專利名稱：用于抑制膽固醇生物合成的八氫萘肟衍生物，其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的八氫萘肟衍生物，這些八氫萘肟衍生物具有抑制膽固醇生物合成的能力。本發(fā)明還提供應(yīng)用這些化合物的方法和組合物以及這些化合物的制備方法。
一些被通稱為7-[取代1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸鹽的化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，其與本發(fā)明化合物最接近的化合物據(jù)認為是具有式(A)
的那些化合物(其中A、R、X和Y基本上與下文關(guān)于本發(fā)明化合物所下的定義相同)。特別是EP314435公開了這些化合物，并且比本文更為詳細地敘述了該類化合物的發(fā)展和前體物。這些結(jié)構(gòu)式(A)的化合物被我們認為是與本發(fā)明化合物最接近的化合物。這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物象本發(fā)明的化合物一樣具有抑制膽固醇生物合成的能力，因此可用于治療和預(yù)防血膽固醇過多引起的各種疾病，例如動脈粥樣硬化以及各種心臟疾病。
類似的其他類型的化合物，其與本發(fā)明的化合物也有某些相似之處，是在日本特許公開昭和60-123445(EP142146)和JournalofMedicinalChemistry32，197(1989)中描述的那些化合物。它們可以用式(B)和(C)表示
其中E表示結(jié)構(gòu)式為-CH2CH2-、-CH＝CH-或-(CH2)3-的基團;A1表示氫原子或低級烷基;A2表示低級烷基;A3表示氫原子或甲基;以及A4、A5和A6，它們可以彼此相同或者彼此不同，各自表示氫原子、鹵原子、低級烷基或未取代苯基。
相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(B)和(C)但在5-位以羥基取代5-氧代基團的化合物也是已知的。已經(jīng)認識到這些化合物具有抑制膽固醇生物合成的能力，而且該抑制能力總是大于相應(yīng)的5-氧代化合物的抑制能力。
現(xiàn)在我們出人預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(A)5-羥基化合物的5-氧代化合物比結(jié)構(gòu)式(A)的5-羥基化合物具有明顯大的膽固醇生物合成抑制活性。
因此本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的新化合物和其藥物上可接受的鹽和酯
其中R表示氫原子、甲基或羥基;
X表示具有1-10個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的烯基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有6-10個碳原子的芳基，芳烷基，其中具有1-6個碳原子的烷基被至少一個帶6-10個碳原子的碳環(huán)芳基取代，或具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和碳原子的雜原子，所述的烷基和烯基或者未被取代、或者帶有至少一個選自取代基A(下面定義)的取代基，并且所述的環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基B(下面定義)的取代基;
A表示單鍵、具有1-10個碳原子的亞烷基、具有3-10個碳原子的亞烯基、具有3-10個碳原子的亞炔基或具有5-10個碳原子的亞二烯基，所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基或亞二烯基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基C(下面定義)的取代基;
Y表示氫原子，具有6-14個碳原子的芳基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，或具有5或6個環(huán)原子并且與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述的芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基D(下面定義)的取代基;
取代基A鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基和保護的羧基;
取代基B
鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基，被保護的羧基，具有1-5個碳原子的烷基和具有1-5個碳原子的鹵代烷基;
取代基C鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有6-14個碳原子的芳氧基，芳基烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有7-15個碳原子的芳香羧酸酰氧基，氨基，具有1-4個碳原子的烷基氨基，每個烷基具有1-4個碳原子的二烷基氨基，具有6-14個碳原子的芳氨基，每個芳基具有6-14個碳原子的二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基，具有7-15個碳原子的芳香羧酸酰氨基，羧基和被保護的羧基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基和芳香羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者帶有至少一個選自取代基E(下面定義)的取代基，并且其中每個所述芳烷氧基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基的芳烷基部分是被至少一個6-10碳原子芳基取代的具有1-6個碳原子的烷基;
取代基D鹵原子，羥基，1-4個碳原子烷氧基，6-14碳原子的芳氧基，芳烷氧基，2-5碳原子脂族羧酸酰氧基，7-15碳原子芳香羧酸酰氧基，巰基，1-4碳原子烷硫基，6-14碳原子芳硫基，芳烷硫基，氨基，1-4碳原子烷基氨基，每個烷基具有1-4個碳原子的二烷基氨基，6-14碳原子芳氨基，每個芳基具有6-14個碳原子的二芳氨基，芳烷氨基，二芳烷氨基，2-5碳原子脂族羧酸酰氨基，7-15碳原子芳香羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，被保護的羧基，1-5碳原子烷基以及具有1-5個碳原子并且被至少一個選自取代基F(下面定義)的取代基取代的烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、二芳烷氨基和芳香羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者帶有至少一個選自取代基E(下面定義)的取代基，并且其中每個所述芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基和二芳烷氨基的芳烷基部分是被至少一個6-10碳原子的芳基取代的具有1-6個碳原子的烷基;
取代基E1-4碳原子烷基，羥基，鹵原子，1-4碳原子烷氧基，羧基，被保護的羧基和氨基;
取代基F鹵原子，羥基和2-5碳原子脂族羧酸酰氧基。
本發(fā)明還提供包括抑制膽固醇生物合成的藥劑及與其相混合的藥用可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物，其中所述的藥劑選自上述定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物及其藥用可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還進一步提供治療患有由于血液膽固醇不平衡引起的疾病的哺乳動物的方法，該方法包括將有效量的抑制膽固醇生物合成的藥劑給藥于所述的哺乳動物，其中所述的藥劑選自上述定義的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物及其藥用可接受的鹽和酯。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法，該內(nèi)容在下文有詳細敘述。
在上述結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，當(dāng)X表示烷基時，它可以是具有1-10個碳原子、優(yōu)選的是1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、1，1-二甲基丙基、新戊基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基-1-乙基丁基、2-甲基-2-乙基丁基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基或3，7-二甲基辛基。這些基團或者未被取代或者被至少一個選自取代基A的取代基取代，取代基A已在上文定義并將在下文給出示例性說明。除了可取代位置的數(shù)目(例如在甲基中是3，在乙基中是5等等)或空間位阻會有限制外，對這些取代基的數(shù)目沒有其他特別的限制。但是，通常優(yōu)選的是1-4、更優(yōu)選的是1-3個取代基。這一原則同樣適用于其他沒有具體取代基數(shù)目的取代基團。優(yōu)選取代烷基的具體實例包括三氯甲基、三氟甲基、氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、羥甲基、羧甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、氨基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羧基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、2-丙氧乙基、2-丁氧乙基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、3-氯丙基、1-氟丙基、3-氟丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、1，1-二氟丙基、3-羥基丙基、3-羧基丙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、1-乙氧羰基-1-甲基乙基、1-氨基-3-甲氧基羰基丙基、1-氟-1-甲基丙基、1-乙基-1-氟丙基、1-氨基-2-甲基丙基、4-羥基丁基、3-乙酰氧基-1，1-二甲基丙基、4-乙酰氧基-1-甲基丁基、3-羥基-1，1-二甲基丙基、4-乙氧羰基-1-甲基丁基、1-氯-1-甲基丙基和4-羥基-1，1-二甲基丁基。
當(dāng)X表示烯基時，它可以是具有3-10個碳原子、優(yōu)選的是3-7個碳原子的直鏈或支鏈烯基。例如，1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-己烯基、1-己烯基、5-庚烯基、2-辛烯基、4-辛烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、3-癸烯基或5-癸烯基。這些基團或者未被取代或者被至少一個選自取代基A的取代基取代，取代基A已在上文定義并將在下文舉例說明。
當(dāng)X表示環(huán)烷基時，它可以是具有3-10個碳原子、優(yōu)選的是3-7個碳原子并且可以是單環(huán)或多環(huán)(如雙環(huán))的環(huán)烷基;在多環(huán)基情況下，它可是稠環(huán)或橋環(huán)烴基。這些基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、冰片基、降冰片基和金剛烷基。在這些基團中，我們特別優(yōu)選具有3-7個環(huán)碳原子的單環(huán)基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
當(dāng)X表示芳基時，它可以是具有6-10個環(huán)碳原子、優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳基。例如苯基、1-萘基和2-萘基，優(yōu)選苯基。這些基團或者未被取代或者被至少一個選自取代基B的取代基取代，取代基B已在上文定義并將在下文舉例說明。優(yōu)選的取代芳基的具體實例包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、3-乙酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基和2，5-二甲基苯基。
當(dāng)X表示芳烷基時，它可以是被至少一個上面定義的芳基取代的1-6個碳原子烷基。它優(yōu)選的是具有總共7-12個碳原子，更優(yōu)選的是具有7-9個碳原子;其烷基部分優(yōu)選具有1-6個碳原子，更優(yōu)選1-3個碳原子，最優(yōu)選1或2個碳原子;其芳基部分優(yōu)選具有6-10個碳原子，更優(yōu)選6或10個碳原子，最優(yōu)選苯基。它可含有1個或多個、優(yōu)選1-3個、最優(yōu)選1個這樣的芳基。這些基團的實例包括芐基、二苯甲基、三苯甲基、α-甲基芐基、α-萘甲基、β-萘甲基、苯乙基、3-苯基丙基、1，1-二甲基芐基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基丙基、5-苯基戊基和6-苯基己基。這些基團或者未被取代或者被至少一個選自取代基B的取代基取代，取代基B定義如上并在下文舉例說明。優(yōu)選取代芳基的具體實例包括上述的未取代基團，其中苯基被一個在上面列舉的與可以用X表示的取代芳基相應(yīng)的取代芳基代替。
當(dāng)X表示雜環(huán)基時，其含有5或6個環(huán)原子，其中1-3個是氧原子和/或硫原子和/或氮原子。當(dāng)該基團含有1或2個雜原子時，雜原子可自由地選自氮、氧和硫雜原子。當(dāng)該基的含有3個雜原子時，我們優(yōu)選1、2或3個這些雜原子是氮原子，相應(yīng)地2、1或0個雜原子是氧或硫原子。它可以是完全不飽和的雜環(huán)基，這些基團的實例包括2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡喃基、4-吡喃基、3-噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基和5-噁唑基。另一方面，它可以是完全或部分飽和的基團，例如2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、1-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-哌嗪基、哌啶子基、2-哌啶基、嗎啉代、3-嗎啉基、2-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、1，4-二噁烷-2-基、1，3-二噁烷-4-基或1，3-二噁烷-5-基。在這些基團中，我們優(yōu)選含1-3個氧原子和/或硫原子和/或氮原子的5元和6元不飽和雜環(huán)基。
當(dāng)X表示烷基或烯基時，這些基團可以被取代也可以不被取代，如果被取代時，取代基選自上述定義的取代基A。除了由可取代位置的數(shù)目和可能由空間位阻決定的限制以外，對X表示的烷基或烯基的取代基數(shù)目原則上沒有限制。但是，通常應(yīng)該有1-4個、優(yōu)選1或2個這樣的取代基。當(dāng)有2個或多個這樣的取代基時，它們彼此可以相同或不同，其實例包括下列基團和原子鹵原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羥基;
1-4碳原子烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和新戊酰氧基;
氨基;
羧基;以及被保護的羧基，其中保護基優(yōu)選下面定義的基團。
羧基保護基在本領(lǐng)域中是眾所周知的，專業(yè)人員在決定使用什么保護基時不存在什么困難。僅僅為了說明問題而言，這些基團的實例包括低級烷基(如具有1-4個碳原子的)，形成諸如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基的保護基;芳烷基(優(yōu)選上面定義的可以用X表示的那些基團)，形成芳烷氧基羰基，如芐氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基和2-硝基芐氧基羰基;低級烯基和鹵代烯基(如具有1-4個碳原子的)，形成烯基氧基羰基或鹵代烯基氧基羰基，如烯丙氧基羰基和2-氯烯丙氧基羰基;低級鹵代烷基(如具有1-4個碳原子的)，形成諸如2，2，2-三氯乙氧羰基和2，2，2-三溴乙氧羰基的鹵代烷氧基羰基;以及三(取代)甲硅基烷基，其中取代基優(yōu)選是1-4碳原子烷基和/或苯基并且其中的烷基具有1-4個碳原子，用來形成諸如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基的甲硅基烷氧基羰基。其他可使用的保護基作為可形成本發(fā)明化合物的酯的酯基團在下文中列出。當(dāng)本文中涉及到“保護的羧基”時，例如有關(guān)取代基A、B、C、D和E中的時，所有的這些保護基都包括在內(nèi)。
在這些取代基中，最優(yōu)選的取代基是鹵原子、羥基、2-5碳原子脂羧酸酰氧基、羧基和被保護的羧基;所有取代中最最優(yōu)選的取代基是鹵原子和羧基。
當(dāng)X表示環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基時，這些基團可以被取代也可以不被取代;如果被取代，那么取代基選自上面定義的取代基B。除了由可取代位置的數(shù)目以及可能由空間位阻所要求的限制外，對X表示的任意環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基的取代基數(shù)目原則上沒有限制。但是，通常應(yīng)該有1-4個、優(yōu)選1或2個這樣的取代基。當(dāng)有兩個或多個這樣的取代基時，它們彼此可以相同或不同，其實例包括下列基團和原子鹵原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羥基;
1-4碳原子烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和新戊酰氧基;
氨基;
羧基;
保護的羥基，其中保護基優(yōu)選如上述取代基A保護基的定義，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、二苯基甲氧羰基、4-硝基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-氯烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三溴乙氧羰基和2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基;
C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和戊基;以及鹵代C1-C5烷基，如三氟甲基。
在這些取代基中，最優(yōu)選的取代基是鹵原子、羥基、1-4碳原子烷氧基、C2-C5脂族羧酸酰氧基、C1-C5烷基和鹵代C1-C5烷基;并且所有取代基中最優(yōu)選的取代基是鹵原子和鹵代C1-C5烷基。
當(dāng)A表示二價飽和非環(huán)烴基時，它可以是含有1-10碳原子、優(yōu)選1-5碳原子亞烷基。該基團可以是直鏈或支鏈的，并且兩個“自由”價鍵可以在同一個碳原子上(在這種情況下，該基團有時被稱作“1，1-亞烷基”基團)或在不同的碳原子上。這些基團的實例包括亞甲基、1，1-亞乙基、亞乙基、1-甲基亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、1-甲基-1，3-亞丙基、2-甲基-1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1-丙基亞乙基、1-乙基-2-甲基亞乙基、1-乙基-1，3-亞丙基、2-乙基-1，3-亞丙基、1，3-二甲基-1，3-亞丙基、1-甲基-1，4-亞丁基、2-甲基-1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1-丁基亞乙基、1-甲基-2-丙基亞乙基、1，2-二乙基亞乙基、1-甲基-1-丙基亞乙基、2-丙基三亞乙基、1-乙基-3-甲基-1，3-亞丙基、1-乙基-1，4-亞丁基、2-乙基-1，4-亞丁基、1，3-二甲基-1，4-亞丁基、1-甲基-1，5-亞戊基、2-甲基-1，5-亞戊基、3-甲基-1，5-亞戊基、1，6亞己基、1-戊基亞乙基、1-丁基-2-甲基亞乙基、1-乙基-2-丙基亞乙基、1-丁基-1，3-亞丙基、2-丁基-1，3-亞丙基、1，3-二乙基-1，3-亞丙基、1-甲基-3-丙基-1，3-亞丙基、1-丙基-1，4-亞丁基、2-丙基-1，4-亞丁基、1-乙基-4-甲基-1，4-亞丁基、3-乙基-1-甲基-1，4-亞丁基、1-乙基-1，5-亞戊基、3-乙基-1，5-亞戊基、1，3-二甲基-1，5-亞戊基、1-甲基-1，6-亞己基、3-甲基-1，6-亞己基、1，7-亞庚基、1-己基亞乙基、1-甲基-2-戊基亞乙基、1-丁基-2-乙基亞乙基、1，2-二丙基亞乙基、1-戊基-1，3-亞丙基、2-戊基-1，3-亞丙基、1-丁基-3-甲基-1，3-亞丙基、1-丁基-2-甲基-1，3-亞丙基、1-乙基-3-丙基-1，3-亞丙基、1，2-二甲基-3-丙基-1，3-亞丙基、1-丁基-1，4-亞丁基、1-丙基-1，5-亞戊基、3-丙基-1，5-亞戊基、2-乙基-4-甲基-1，5-亞戊基、1-乙基-1，6-亞己基、3-乙基-1，6-亞己基、1，3-二甲基-1，6-亞己基、1-甲基-1，7-亞庚基、4-甲基-1，7-亞庚基、1，8-亞辛基和2，6-二甲基-1，8-亞辛基。
當(dāng)A表示二價不飽和非環(huán)烴基時，它可以是具有3-10個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子、最優(yōu)選3-5個碳原子的亞烯基。該基團可以直鏈或支鏈的，并且兩個“自由”價鍵可以在同一個碳原子上也可以在不同的碳原子上。這些基團的實例包括1，3-亞丙-2-烯基、2-甲基-1，3-亞丙-2-烯基、1，4-亞丁-2-烯基、1，4-亞丁-2-烯基、1，5-亞戊-2-烯基、1，5-亞戊-4-烯基、2-甲基-1，4-亞丁-2-烯基、1，6-亞己-2-烯基、1，7-亞庚-2-烯基、3-甲基-1，6-亞己-2-烯基、3-乙基-1，5-亞戊-2-烯基、2-甲基-1，6-亞己-3-烯基、1，8-亞辛-2-烯基、1，8-亞辛-4-烯基、3-甲基-1，7-亞庚-2-烯基、3，5-二甲基-1，6-亞己-2-烯基、1，9-亞壬-2-烯基、3-甲基-1，8-亞辛-2-烯基、3，5-二甲基-1，7-亞庚-3-烯基、1，10-亞癸-2-烯基和3，7-二甲基-1，8-亞辛-2-烯基。另外，它可以是具有5-10個碳原子、優(yōu)選5-8個碳原子的亞二烯基。該基團可以是直鏈或支鏈的，并且兩個“自由”鍵可以在同一個碳原子上也可以在不同的碳原子上。這些基團的實例包括1，5-亞戊-2，4-二烯基、1，6-亞己-2，4-二烯基、4-甲基-1，5-亞戊-2，4-二烯基、1，7-亞庚-2，4-二烯基、1，7-亞庚-2，6-二烯基、3-甲基-1，6-亞己-2，4-二烯基、1，8-亞辛-2，6-二烯基、3-甲基-1，7-亞庚-2，6-二烯基、2-甲基-1，7-亞庚-2，4-二烯基、1，9-亞壬-2，8-二烯基、3-甲基-1，8-亞辛-2，6-二烯基、1，10-亞癸-2，6-二烯基、1，10-亞癸-2，9-二烯基和3，7-二甲基-1，8-亞辛-2，6-二烯基。它還可以是具有3-10個碳原子、優(yōu)選3-5個碳原子的亞炔基。該基團可以是直鏈的或支鏈的，并且兩個“自由”價鍵可以在同一個碳原子上也可以在不同的碳原子上。這些基團的實例包括1，3-亞丙-2-炔基、1，4-亞丁-2-炔基、1，5-亞戊-2-炔基、1，6-亞己-2-炔基、4-甲基-1，5-亞戊-2-炔基、1，7-亞庚-2-炔基、1，8-亞辛-3-炔基和1，10-亞癸-4-炔基。
這些二價的飽和或不飽和非環(huán)烴基可以被取代或不被取代;如果被取代，取代基選自上述定義的取代基C。除了由可取代位置的數(shù)目和可能由空間位阻所施予的限制外，對任意這些基團的取代基數(shù)目原則上沒有限制。但是，通常優(yōu)選應(yīng)該有1-4個，更優(yōu)選1或2個這樣的取代基。當(dāng)有兩個或多個這樣的取代基時，它們彼此可以相同或不同，其實例包括下列基團和原子鹵原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羥基;
含有1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基;
含有6-14個碳原子芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基，其中芳基部分可以是未被取代的或具有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的取代基，這些取代基彼此可以相同或不同，例如含有1-4碳原子的烷基、羥基、鹵原子、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基，如上述關(guān)于取代基A所示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括4-甲苯氧基、4-羥基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-羧基苯氧基、4-甲氧基羰基苯氧基和4-氨基苯氧基;
芳烷氧基，其中烷氧基部分具有1-6個碳原子并且被至少一個具有6-10個、更優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的芳基取代;通常我們優(yōu)選碳原子總數(shù)為7-13、其中芳基部分優(yōu)選為苯基以及烷基部分優(yōu)選為C1-C3的芳烷氧基，如芐氧基或苯乙氧基;芳基部分可以是未取代的或具有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此可以相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括芐氧基、苯乙氧基、1-苯基乙氧基、4-甲基芐氧基、4-羥基芐氧基、4-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-羧基芐氧基、4-甲氧羰基芐氧基和4-氨基芐氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基、尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和新戊酰氧基;
C7-C15芳族羧酸酰氧基，特別是取代或未取代的芐酰氧基和萘酰氧基，其中芳基部分可以未被取代或具有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此可以相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，如上述關(guān)于A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、2-羥基苯甲酰氧基、4-羥基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-羧基苯甲酰氧基、4-甲氧羰基苯甲酰氧基和4-氨基苯甲酰氧基;
氨基;
單-或二-C1-C4烷基取代的氨基，其中在二烷基氨基的情況下，兩個烷基可以相同或不同，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、甲基乙基氨基、甲基丁基氨基和二乙氨基;
單-或二-C6-C14芳基取代的氨基，特別是取代或未取代的苯氨基和萘氨基，其中芳基部分可以是未被取代的也可以帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，例如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基、4-甲苯氨基、4-羥基苯氨基、4-氯苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-羧基苯氨基、4-甲氧羰基苯氨基和4-氨基苯氨基;
單-或二-芳烷基取代的氨基，其中芳烷基是被至少一個含有6-10個環(huán)碳原子的芳基取代的1-6個碳原子烷基，并且該芳烷基最優(yōu)選具有總數(shù)7-9個碳原子;尤其是取代或未取代的芐氨基和苯乙氨基，其中芳基部分或者未取代或者帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括芐氨基、苯乙氨基、4-甲基芐氨基、4-羥基芐氨基、4-氯芐氨基、4-甲氧基芐氨基、4-羧基芐氨基、4-甲氧羰基芐氨基和4-氨基芐氨基;
C2-C5脂族羧酸酰基取代的氨基，尤其是C2-C5烷酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基和新戊酰氨基;
C7-C15芳族羧酸?；〈陌被?，尤其是取代或未取代的苯甲酰氨基和萘甲酰氨基，其中芳基部分或者未被取代或者帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基，保護的羧基，如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基，這些基團的實例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-羥基苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-羧基苯甲酰氨基、4-甲氧羰基苯甲酰氨基和4-氨基苯甲酰氨基;
羧基;以及保護的羧基，其中保護基優(yōu)選上述為取代基A定義的保護基，例如烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基或2-硝基芐氧羰基;烯氧基羰基或鹵代烯氧基羰基，如烯丙氧基羰基或2-氯烯丙氧基羰基;鹵代烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基或2，2，2-三溴乙氧羰基;以及取代的甲硅烷基烷氧羰基，如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基。
在這些基團中，優(yōu)選的基團是鹵原子;羥基;含有1-4個碳原子的烷氧基;含有6-14個碳原子的芳氧基(其中芳基部分可帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基、以及氨基);C2-C5脂族羧酸酰氧基;氨基;單-和二-C1-C4烷基取代氨基;C2-C5脂族羧酸?；〈陌被?C7-C15芳族羧酸酰基取代的氨基(其中芳基部分帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基、以及氨基);羧基和保護的羧基;
更優(yōu)選的基團是鹵原子;羥基;含有1-4個碳原子的烷氧基;氨基;單-或二-C1-C4烷基取代的氨基;和C2-C5脂族羧酸?；〈陌被?以及最優(yōu)選的基團是羥基和含有1-4個碳原子的烷氧基。
當(dāng)Y表示芳基時，它可以是具有6-14個碳原子、優(yōu)選6-10個環(huán)碳原子的芳基，其實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基和菲基，這些基團可以被取代也可以不被取代，如果被取代，側(cè)具有至少一個選自取代基D的取代基，取代基D已在上文定義并在下文示例說明。在這些基團中，苯基和萘基是優(yōu)選的，而苯基是最優(yōu)選的。
其中n和R定義如上。
合適的堿包括金屬氫氧化物或碳酸鹽，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
在存在溶劑的條件下進行此方法比較有利。合適的溶劑包括水和低級醇。
根據(jù)溶劑的性質(zhì)(若溶劑存在)，反應(yīng)宜在20℃-100℃之間進行。
式Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ和Ⅷ的化合物和化合物XY是公知的化合物，它們可通過公知方法的類似工序制備。
式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物是制備具有殺菌活性的通式(Ⅸ)的環(huán)戊烷衍生物有用的中間體，
其中n，R，R1和R2定義如上且A代表氮原子或CH基。某些式Ⅸ的化合物是共同未決專利申請GB-A2-2180236和EP-A2-0267778的主題物質(zhì)。
EP-A2-0267778和GB-A1-2180236公開的化合物以兩種立體異構(gòu)形式存在，它們具有以下結(jié)構(gòu)
此外，它可以是稠合的雜環(huán)基，其中含1-3個氧原子和/或硫原子和/或氮原子的5-或6-元飽和雜環(huán)基與苯環(huán)相稠合。該環(huán)系的雜環(huán)部分可以是完全不飽和的或部分不飽和的，并且該基團可被取代或不被取代。這些未取代基團的實例包括2-苯并呋喃基、2-2H-苯并吡喃基、2-苯并噻吩基、2-二氫吲哚基、3-二氫吲哚基、2-二氫苯并呋喃基、2-苯并二氫吡喃基、1，4-苯并二噁烷-2-基、4-喹啉基和1-異喹啉基。
這些雜環(huán)基優(yōu)選是具有1或2個氧原子和/或氮原子和/或硫原子的5-或6-元不飽和、飽和或稠和雜環(huán)基，最優(yōu)選含有1或2個氧原子和/或氮原子和/或硫原子的5-或6-元飽和或不飽和雜環(huán)基。所有這些雜環(huán)基可被取代或不被取代，并且如果被取代的話，它們帶有至少一個選自取代基D的取代基，取代基D如上文定義并在下文示例說明。
Y表示的這些芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可被取代或不被取代;如果被取代，那么取代基選自上文定義的取代基D。除了由可取代位置的數(shù)目和可能由空間位阻所施予的限制外，這些基團上的取代基數(shù)目原則上沒有限制。但通常優(yōu)選應(yīng)該有1-4個、更優(yōu)選1或2個這樣的取代基。當(dāng)有2個或多個該取代基時，它們彼此可以相同或不同，其實例包括下列基團和原子
鹵原子，如氯、溴、碘和氟原子;
羥基;
含有1-4個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基;
含有6-14個碳原子的芳氧基，如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基，其中芳基部分可以是未被取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羥基，例如上述關(guān)于取代基A示例的那些基團，以及氨基;這些基團的實例包括4-甲苯氧基、4-羥基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-羧基苯氧基、4-甲氧羰基苯氧基和4-氨基苯氧基;
芳烷氧基，其中含有1-6個碳原子的烷氧基被至少一個具有6-10、優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的芳基取代;芳烷氧基優(yōu)選具有總數(shù)7-13個碳原子，其中芳基部分優(yōu)選是苯基、烷基部分優(yōu)選是C1-C3烷基，如芐氧基和苯乙氧基;芳基部分可以是未被取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，這些取代的實例包括含有1-4碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些芳烷氧基的具體實例包括芐氧基、苯乙氧基、1-苯乙氧基、4-甲基芐氧基、4-羥基芐氧基、4-氯芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-羧基芐氧基、4-甲氧羰基芐氧基和4-氨基芐氧基;
C2-C5脂族羧酸酰氧基，尤其是C2-C5烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基和新戊酰氧基;
C7-C15芳族羧酸酰氧基，尤其是取代或未取代的苯甲酰氧基和萘甲酰氧基，其中芳基部分可以不被取代或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基、4-甲基苯甲酰氧基、2-羥基苯甲酰氧基、4-羥基苯甲酰氧基、4-氯苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-羧基苯甲酰氧基、4-甲氧羰基苯甲酰氧基和4-氨基苯甲酰氧基;
巰基;
含有1-4個碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基;
含有6-14個碳原子的芳硫基，尤其是取代或未取代的苯硫基和萘硫基，其中芳基部分可以是未取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、4-甲苯硫基、4-羥基苯硫基、4-氯苯硫基、4-甲氧基苯硫基、4-羧基苯硫基、4-甲氧羰基苯硫基和4-氨基苯硫基;
芳烷硫基，其中含有1-6個碳原子的烷硫基被至少一個具有6-10、優(yōu)選6或10個環(huán)碳原子的芳基取代;芳烷硫基優(yōu)選具有總數(shù)7-13個碳原子;特別優(yōu)選取代或未取代的芐硫基和苯乙硫基;在這些基團中，芳基部分可以是未取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基;這些取代基的實例包括含有1-4個碳原子烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些芳烷硫基的具體實例包括芐硫基、苯乙硫基、4-甲基芐硫基、4-羥基芐硫基、4-氯芐硫基、4-甲氧基芐硫基、4-羧基芐硫基、4-甲氧羰基芐硫基和4-氨基芐硫基;
氨基;
單-或二-C1-C4烷基取代的氨基，如甲氨基、二甲氨基、二乙氨基;
單-或二-C6-C14芳基取代的氨基，特別是取代或未取代的苯氨基和萘氨基，其中芳基部分可以是未被取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基，如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯氨基、1-萘氨基、2-萘氨基、2-甲苯氨基、4-甲苯氨基、4-羥基苯氨基、4-氯苯氨基、4-甲氧基苯氨基、4-羧基苯氨基、4-甲氧羰基苯氧基和4-氨基苯氨基;
單-或二-芳烷基取代的氨基，其中芳烷基部分是被至少一個(優(yōu)選只有一個)芳基取代基取代的含有1-6個碳原子的烷基;特別優(yōu)選的是取代或未取代的芐氨基和苯乙氨基;并且其中的芳基部分可以是未被取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基;這些取代基的實例包括含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些芳烷基氨基的具體實例包括芐氨基、苯乙氨基、4-甲基芐氨基、4-羥基芐氨基、4-氯芐氨基、4-甲氧基芐氨基、4-羧基芐氨基、4-甲氧羰基芐氨基和4-氨基芐氨基;
C2-C5脂族羧酸?；〈陌被?，特別是C2-C5烷酰氨基，如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基和新戊酰氨基;
C7-C15芳族羧酸酰基取代的氨基，特別是取代或未取代的苯甲酰氨基和萘甲酰氨基，其中芳基部分可以是未被取代的或帶有例如1-5個、優(yōu)選1-3個選自取代基E的彼此相同或不同的取代基;如含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵原子、含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基，例如上述關(guān)于取代基A示例的基團，以及氨基;這些基團的實例包括苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、4-甲基苯甲酰氨基、4-羥基苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-甲氧基苯甲酰氨基、4-羧基苯甲酰氨基、4-甲氧羰基苯甲酰氨基和4-氨基苯甲酰氨基;
硝基;
氰基;
羧基;
保護的羧基，其中保護基優(yōu)選如上述為取代A定義的保護基，例如烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基;芳烷氧羰基，如芐氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基芐氧羰基和2-硝基芐氧羰基;烯氧羰基和鹵代烯氧羰基，如烯丙氧基羰基和2-氯烯丙氧基羰基;鹵代烷氧羰基，如2，2，2-三氯乙氧羰基和2，2，2-三溴乙氧羰基;以及取代的甲硅烷基烷氧羰基，如2-(三甲基甲硅基)乙氧羰基;
直鏈或支鏈的C1-C5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基;
直鏈或支鏈的鹵代C1-C5烷基，如三氟甲基;
C1-C5羥烷基，如羥甲基和羥乙基;以及帶有至少一個、并且優(yōu)選僅有一個C2-C5脂族羧酸酰氧基取代基的C1-C5烷基;這些烷基的實例包括上述關(guān)于取代基B示例的基團，這些酰氧基的實例包括上述關(guān)于取代基A示例的基團;這些酰氧烷基的實例包括乙酰氧基甲基、1-和2-丙酰氧基乙基和5-丁酰氧基戊基。
在這些基團中我們優(yōu)選鹵原子;羥基;含有1-4個碳原子的烷氧基;含有6-14碳原子芳氧基(其中芳基部分可以是未取代的或者帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基取代基);含有7-13個碳原子的芳烷氧基(其中芳基部分可以是未取代的或帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基取代基);C2-C5脂族羧酸酰氧基;C7-C15芳族羧酸酰氧基(其中芳基部分可以是未取代的或帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基取代基);巰基;含有1-4個碳原子烷硫基;氨基;單-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;氰基;羧基;保護的羧基;C1-C5烷基;鹵代C1-C5烷基;C1-C5羥烷基;以及C2-C5脂族羧酸酰氧基取代的C1-C5烷基。
在這些基團中更優(yōu)選的取代基是鹵原子;羥基;含有1-4個碳原子烷氧基;含有6-14個碳原子芳氧基(其中芳基部分可以是未被取代的或帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基取代基);含有1-13個碳原子的芳烷氧基(其中芳基部分可以是未被取代的或帶有1-3個彼此相同或不同的取代基，如C1-C4烷基、羥基、鹵素、C1-C4烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基取代基);氨基;單-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;氰基;羧基;保護的羧基;C1-C5烷基;C1-C5鹵代烷基;C1-C5羥烷基;C2-C5脂族羧酸酰氧基取代的C1-C5烷基。
所有這些基團中最優(yōu)選的基團是鹵原子;羥基;含有1-4碳原子的烷氧基;氨基;單-或二-C1-C4烷基取代的氨基;C2-C5脂族羧酸酰氨基;硝基;C1-C5鹵代烷基;和C1-C5羥烷基。
由于本發(fā)明的化合物必須含有至少一個羧基，這些化合物是酸并因此可形成鹽和酯。對這些鹽和酯的性質(zhì)沒有特殊的限制，但當(dāng)它們用于治療目的時，它們必須是“藥物上可接受的”，本領(lǐng)域的技術(shù)熟練的人員都知道，所謂“藥物上可接受的”是指它的與游離酸相比不降低活性(或沒有不可接受的低活性)或者不提高毒性(或沒有不可接受的高毒性)。當(dāng)這些化合物用于非治療目的時，如用作制備其他化合物的中間體，即使這些限制也不再適用了。
酯基的例子包括
含有1至20個碳原子的烷基，優(yōu)選1至10個碳原子的烷基，較優(yōu)選1至7個碳原子的烷基，最優(yōu)選1至5個碳原子的烷基，例如上面舉例說明的與可用X表示的烷基有關(guān)的烷基，和現(xiàn)有技術(shù)中熟知的高級烷基，例如十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基，但是最優(yōu)選的是甲基、乙基和叔丁基;
含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;
芳烷基，其中烷基部分含有1至3個碳原子，芳基部分是含有6至14個碳原子的碳環(huán)芳基，其可以是取代的或未取代的，如果是取代的，含有上面定義和舉例說明的至少一個取代基D，而未取代基團是優(yōu)選的;通常，我們優(yōu)選含有總數(shù)7至9個碳原子的那些芳烷基;上述芳烷基的例子包括芐基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基、三苯甲基、雙(O-硝基苯基)甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲基芐基、4-溴芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、3-硝基芐基、4-甲氧基芐基和3，4-亞甲二氧芐基;
含有2至10個碳原子的烯基，優(yōu)選3至10個碳原子的烯基，較優(yōu)選3至5個碳原子的烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基和1-癸烯基，其中優(yōu)選的是乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基和丁烯基，最優(yōu)選的是烯丙基和2-甲基烯丙基;
含有1至6個碳原子的鹵代烷基，優(yōu)選1至4個碳原子的鹵代烷基，其中烷基部分是如上述定義和舉例說明的有關(guān)烷基，鹵原子是氯、氟、溴或碘，例如氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基;
取代的甲硅烷基烷基，其中烷基如上面定義和舉例說明的，甲硅烷基含有最多3個選自含有1至6個碳原子的烷基和未取代的或含有至少一個選自上面定義和舉例說明的取代基D的取代基的苯基的取代基，例如2-三甲基甲硅烷基乙基;
未取代或取代的苯基，優(yōu)選用至少一個含有1至4個碳原子的烷基或酰氨基取代的苯基，例如苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基;
苯甲酰甲基，可以未取代或帶有至少一個上面定義和舉例說明的取代基D，例如苯甲酰甲基或?qū)︿灞郊柞＜谆?
環(huán)狀和無環(huán)萜烯基，例如香葉基、橙花基、里哪基、植基、
基(特別是間和對
基)、苧基、蒈基、蒎烷基、冰片基、降蒈烷基、降蒎烷基、降冰片基、
烯基、莰烯基和降冰片烯基;
烷氧基甲基，其中烷氧基部分含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，其本身可以被一個未取代的烷氧基取代，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基;
脂族酰氧基烷基，其中?；鶅?yōu)選烷?；?，較優(yōu)選含有2至6個碳原子的烷?；?，而烷基部分含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-異丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基、2-甲基-1-新戊酰氧基丙基、2-新戊酰氧基丙基、1-異丁酰氧基乙基、1-異丁酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-乙酰氧基-2-甲基丙基、1-丙酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基;
環(huán)烷基取代的脂族酰氧基烷基，其中?；鶅?yōu)選烷酰基，較優(yōu)選含有2至6個碳原子的烷酰基，環(huán)烷基取代基含有3至7個碳原子，烷基部分含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，例如(環(huán)己基乙酰氧基)甲基、1-(環(huán)己基乙酰氧基)乙基、1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基、2-甲基-1-(環(huán)己基乙酰氧基)丙基、(環(huán)戊基乙酰氧基)甲基、1-(環(huán)戊基乙酰氧基)乙基、1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-1-(環(huán)戊基乙酰氧基)丙基;
烷氧基羰氧基烷基，特別是1-(烷氧基羰氧基)乙基，其中烷氧基部分含有1至10個碳原子，優(yōu)選含有1至6個碳原子，較優(yōu)選含有1至4個碳原子，烷基部分含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基乙基、1-異丙氧基羰氧基乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-異丁氧基羰氧基乙基、1-仲丁氧基羰氧基乙基、1-叔丁氧基羰氧基乙基、1-(1-乙基丙氧基羰氧基)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，和其他烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基和烷基都含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，例如2-甲基-1-(異丙氧基羰氧基)丙基、2-(異丙氧基羰氧基)丙基、異丙氧基羰氧基甲基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基;
環(huán)烷基羰氧基烷基和環(huán)烷氧基羰氧基烷基，其中環(huán)烷基含有3至10個碳原子，優(yōu)選含有3-7個碳原子，是單環(huán)或多環(huán)的，并任意被至少一個(和優(yōu)選一個)含有1至4個碳原子的烷基(例如選自上面舉例說明的那些烷基)取代，和烷基部分含有1至6個碳原子，較優(yōu)選含有1至4個碳原子(例如選自上面舉例說明的那些烷基)，最優(yōu)選甲基、乙基和丙基，例如1-甲基環(huán)己基羰氧基甲基、1-甲基環(huán)己氧基羰氧基甲基、環(huán)戊氧基羰氧基甲基、環(huán)戊基羰氧基甲基、1-環(huán)己氧基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基乙基、1-環(huán)戊氧基羰氧基乙基、1-環(huán)戊基羰氧基乙基、1-環(huán)庚氧基羰氧基乙基、1-環(huán)庚基羰氧基乙基、1-甲基環(huán)戊基羰氧基甲基、1-甲基環(huán)戊氧基羰氧基甲基、2-甲基-1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基、1-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基、2-(1-甲基環(huán)己基羰氧基)丙基、1-(環(huán)己基羰氧基)丙基、2-(環(huán)己基羰氧基)丙基、2-甲基-1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基、2-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基、1-(環(huán)戊基羰氧基)丙基、2-(環(huán)戊基羰氧基)丙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)乙基、1-(1-甲基環(huán)戊基羰氧基)丙基、金剛烷氧基羰氧基甲基、金剛烷基羰氧基甲基、1-金剛烷氧基羰氧基乙基和1-金剛烷基羰氧基乙基;
環(huán)烷基烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基有一個環(huán)烷基取代基，環(huán)烷基取代基含有3至10個碳原子，優(yōu)選含有3至7個碳原子，并是單環(huán)或多環(huán)的，例如環(huán)丙基甲氧基羰氧基甲基、環(huán)丁基甲氧基羰氧基甲基、環(huán)戊基甲氧基羰氧基甲基、環(huán)己基甲氧基羰氧基甲基、1-(環(huán)丙基甲氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)丁基甲氧基羰氧基)乙基、1-(環(huán)戊基甲氧基羰氧基)乙基和1-(環(huán)己基甲氧基羰氧基)乙基;
萜烯基羰氧基烷基和萜烯氧基羰氧基烷基，其中萜烯基如上面舉例說明的，優(yōu)選環(huán)狀萜烯基，例如1-(
氧基羰氧基)乙基、1-(
基羰氧基)乙基、
氧基羰氧基甲基、
基羰氧基甲基、1-(3-蒎烷氧基羰氧基)乙基，1-(3-蒎烷基羰氧基)乙基、3-蒎烷氧基羰氧基甲基和3-蒎烷基羰氧基甲基;
5-烷基或5-苯基[其可被至少一個上面定義和舉例說明的取代基D取代](2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基，其中每個烷基(可相同或不同)含有1至6個碳原子，優(yōu)選含有1至4個碳原子，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙基;
其他基團，特別是在體內(nèi)易除去的基團，例如2-苯并[C]呋喃酮基、2，3-二氫化茚基和2-氧代-4，5，6，7-四氫-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基;
在上述基團中，我們特別優(yōu)選烷基酯，特別是含有1至6個碳原子的烷基的那些烷基酯，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和戊基酯;烯基酯，特別是含有3或4個碳原子的烯基的那些烯基酯，例如烯丙酯和甲代烯丙基酯;和芳烷基酯，優(yōu)選上文定義的與X有關(guān)的芳烷基，例如芐基和苯乙基酯。其中最優(yōu)選的是甲基、乙基、烯丙基和芐基酯。
式(Ⅰ)羧酸藥物上可接受的鹽的例子包括金屬鹽、氨基酸鹽和胺鹽。金屬鹽的例子包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽;其他金屬鹽，例如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽和鈷鹽。這些鹽中我們優(yōu)選堿金屬鹽、堿土金屬鹽和鋁鹽，最優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽，鈣鹽和鋁鹽。氨基酸鹽的例子包括與堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、組氨酸、α、γ-二氨酸丁酸和鳥氨酸形成的鹽。胺鹽的例子包括叔辛胺、二芐胺、二環(huán)己胺、嗎啉、D-苯基對羥苯基甘氨酸烷基酯和D-葡糖胺的鹽。在這些鹽中優(yōu)選鈉、鉀和鈣鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是(A)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R代表氫原子、甲基或羥基;
X代表含有1至10個碳原子的烷基、含有3至10個碳原子的烯基、含有3至10個碳原子的環(huán)烷基、苯基、含有7至9個碳原子的芳烷基或含有5或6個環(huán)原子的不飽和雜環(huán)基，其中1或2個是選自氧、硫和氮的雜原子，所說烷基和烯基是未取代的或有1至4個選自上面定義的取代基A1的取代基，所說的環(huán)烷基、苯基、芳烷基和雜環(huán)基是未取代的或有1至4個選自上面定義的取代基B中的取代基;
A代表單鍵、含有1至10個碳原子的亞烷基、含有3至10個碳原子的亞烯基、含有5至10個碳原子的亞二烯基或含有3至5個碳原子的亞炔基，其中所說亞烷基、亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未取代的或有1或2個選自下面定義的取代基C1中的取代基;
Y代表含有6至10個碳原子的芳基或含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，其中每個可未取代或有1或2個分別選自下面定義的取代基D1的取代基;
取代基A1鹵原子、羥基、含有1至4個碳原子的烷氧基、含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保護的羧基;
取代基C1鹵原子、羥基、含有1至4個碳原子的烷氧基、含有6至14個碳原子的芳氧基、含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、單或二烷基取代的氨基，其中每個烷基含有1至4個碳原子，含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7至15個碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保護的羧基，其中上述芳氧基和芳族羧酸酰氨基中的芳基是未取代的或有1至3個選自下面定義的取代基E1的取代基;
取代基D1鹵原子、羥基、含有1至4個碳原子的烷氧基、含有6至14個碳原子的芳氧基、含有7至9個碳原子的芳烷氧基、含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7至15個碳原子的芳族羧酸酰氧基、巰基、含有1至4個碳原子的烷硫基、氨基、單或二烷基取代的氨基，其中每個烷基含有1至4個碳原子、含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1至5個碳原子的烷基、含有1至5個碳原子的鹵代烷基、含有1至5個碳原子的羥烷基、酰氧基烷基，其中?；呛?至5個碳原子的脂族羧酸?；榛?至5個碳原子，上述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基中的芳基是未取代的或有1至3個選自下面定義的取代基E1中的取代基;
取代基E1含有1至4個碳原子的烷基、羥基、鹵素、含有1至4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基。
(B)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中，R和X如同上述(A)中的定義;
A代表含有1至10個碳原子的亞烷基、含有3至10個碳原子的亞烯基、含有5至10個碳原子亞二烯基或含有3至5個碳原子的亞炔基，其中所說亞烷基、亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未取代的或有1或2個選自上述(A)中定義的取代基C1中的取代基;
Y代表含有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1至3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，含有5或6個環(huán)原子并與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，雜環(huán)中1至3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，所說雜環(huán)基是未取代的或有1或2個選自上述(A)中定義的取代基D1中的取代基。
(C)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R和X如同上述(A)中的定義;
A代表含有1至10個碳原子的亞烷基、含有3至10個碳原子的亞烯基、含有5至10個碳原子的亞二烯基、含有3至10個碳原子的亞炔基，其中所說亞烷基、亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未取代的或有1或2個選自上述(A)中定義的取代基C1中的取代基;
Y代表氫原子。
本發(fā)明較優(yōu)選的化合物是(D)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R代表氫子、甲基或羥基;
X代表含有1至10個碳原子的烷基、含有3至10個碳原子的烯基、含有3至7個碳原子的環(huán)烷基，其中所說烷基和烯基是未取代的或有1或2個選自上面定義的取代基A2中的取代基、所說環(huán)烷基是未取代的或有1或2個選自下面定義的取代基B1中的取代基;
A代表單鍵、含有1至5個碳原子的亞烷基、含有3至5個碳原子的亞烯基或含有5至8個碳原子的亞二烯基，其中所說亞烷基、亞烯基和亞二烯基是未取代的或有選自下面定義的取代基C2中的取代基;
Y代表含有6至10個碳原子的芳基或含有5至7個碳原子的環(huán)烷基，每個基團可以未取代或有1或2個分別選自下面定義的取代基D2中的取代基;
取代基A2鹵原子、羥基、含有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保護的羧基;
取代基B1鹵原子，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有1至5個碳原子的烷基和具有1至5個碳原子的鹵代烷基;
取代基C2鹵原子，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，氨基，一個和二個烷基取代的氨基，其中每個烷基部分具有1至4個碳原子，和具有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氨基;和取代基D2鹵原子，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，具有6至14個碳原子的芳氧基，具有7至9個碳原子的芳烷氧基，氨基，一個和二個烷基取代的氨基，其中每個烷基部分具有1至4個碳原子，具有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，被保護的羧基，具有1至5個碳原子的烷基，具有1至5個碳原子的鹵代烷基，具有1至5個碳原子的羥烷基和其中的酰基部分為具有2至5個碳原子的脂族羧酸?；屯榛糠志哂?至5個碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基中的芳基是未取代的或具有1至3個選自由上述(A)中定義的取代基E1中的取代基;
(E)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R和X如上述(D)中所定義;
A表示具有1至5個碳原子的亞烷基，具有3至5個碳原子的亞烯基或具有5至8個碳原子的亞二烯基，其中所述的亞烷基、亞烯基和亞二烯基是未取代的或具有1至2個分別選自由上述(D)中所定義的取代基C2中的取代基;和Y表示具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1或2個環(huán)原子是選自氮和氧的雜原子，或具有5或6個環(huán)原子并且與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，其中1或2個環(huán)原子是選自氮和氧的雜原子，所述雜環(huán)基是未取代的或具有1或2個分別選自由上述(D)中所定義的取代基D2中的取代基。
(F)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R和X如上述(D)中所定義;
A表示具有1至10個碳原子的亞烷基，具有3至10個碳原子的亞烯基，或具有5至10個碳原子的亞二烯基，其中所述亞烯基和亞二烯基是未取代的或具有1或2個分別選自上述(D)中所定義的取代基C2中的取代基;和Y表示氫原子。
上面描述的本發(fā)明化合物中，較優(yōu)選的化合物是(G)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R表示氫原子;
X表示具有1至7個碳原子的烷基，具有3至5個碳原子的烯基或具有3至7個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和烯基是未取代的或具有1或2個分別選自由下面定義的取代基A3中的取代基，所述的環(huán)烷基是未取代的或具有至少一個選自由下面定義的取代基B2中的取代基;
A表示一單鍵，具有1至5個碳原子的亞烷基或具有3至5個碳原子的亞烯基，其中每一個可以是未取代的或具有1至2個分別選自由下面定義的取代基C3中的取代基;
Y表示具有6至10個碳原子的芳基或具有5至7個碳原子的環(huán)烷基，其中每一個可以是未取代的或具有1或2個分別選自由下面定義的取代基D3中的取代基;
取代基A3鹵原子和羧基;
取代基B2鹵原子和具有1至5個碳原子的鹵代烷基;
取代基C3羥基和具有1至4個碳原子的烷氧基;
取代基D3鹵原子，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，氨基，被1和2個烷基取代的氨基，其中每個烷基部分具有1至4個碳原子，具有2至5個碳原子的脂族羧酸酰氨基，硝基，具有1至5個碳原子的烷基，具有1至5個碳原子的鹵代烷基和具有1至5個碳原子的羥烷基。
(H)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R和X如上述(G)中定義;
A表示具有1至5個碳原子的亞烷基或具有3至5個碳原子的亞烯基，其中每一個可以是未取代的或具有1或2個分別選自由上面(G)中所定義的取代基C3的取代基;和Y表示具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1或2個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，其可以是未取代的或具有1或2個分別選自由上面(G)中所定義的取代基D3中的取代基。
(I)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R和X如上述(G)中定義;
A表示具有1至10個碳原子的亞烷基，具有3至7個碳原子的亞烯基或具有5至8個碳原子的亞二烯基，其中每一個可以是未取代的或具有1或2個分別選自由上面(G)中所定義的取代基C3中的取代基;和Y表示氫原子。
更優(yōu)選的是(J)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R表示氫原子;
X表示具有1至7個碳原子的烷基;
A表示具有1至5個碳原子的亞烷基;
Y表示具有6至10個碳原子的芳基，或具有5至7個碳原子的環(huán)烷基，它們是未取代的或者被1或2個選自由下面定義的取代基D4中的取代基所取代;
取代基D4鹵原子，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基和具有1至5個碳原子的烷基。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是(K)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R表示氫原子;
X表示具有1至7個碳原子的烷基;
A表示具有1至5個碳原子的亞烷基;
Y表示具有6至10個碳原子的芳基，或是未取代的或是被1或2個選自由下面定義的取代基D5中的取代基所取代;
取代基D5鹵原子和具有1至4個碳原子的烷氧基。
(L)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R、X和A如上面(K)中所定義;
Y表示具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中有1或2個環(huán)原子是選自氮、氧和硫的雜原子，其可以是未取代的或具有1或2個分別選自具有1至5個碳原子的烷基的取代基。
(M)式(Ⅰ)化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，式中R和X如上面(K)中所定義;
A表示具有1至10個碳原子的亞烷基;和Y表示氫原子。
本發(fā)明的具體化合物的例子是那些式(Ⅰ)化合物，其中R、X、Y和A如下面的表1中所定義。在下文中本發(fā)明的化合物相應(yīng)地用在該表中列于它們前面數(shù)字識別。在表中使用下列縮寫Ac乙酰基Ada金剛烷基Bdix1，4-苯并二噁烷-2-基Bfur苯并呋喃基Boz苯甲酰基Bthi苯并噻吩基Bu丁基cBu環(huán)丁基sBu仲丁基tBu叔丁基Bz芐基Chr苯并二氫吡喃基Chre苯并吡喃基Dix二噁烷基1，3-Dix(5)1，3-二噁烷-5-基1，4-Dix(2)1，4-二噁烷-2-基Et乙基Etc乙氧羰基Fur呋喃基Hxe己烯基cHx環(huán)己基
Ind吲哚基Isox異噁唑基Me甲基Mec甲氧羰基Mor嗎啉代Np萘基Ph苯基Pin蒎烷基Pip氮雜環(huán)己基Piz哌嗪基Pn戊基cPn環(huán)戊基tPn叔戊基Pr丙基cPr環(huán)丙基iPr異丙基Pre丙烯基iPre異丙烯基Pyr吡啶基Pyrd吡咯烷基Pyrr吡咯基Quin喹啉基iQuin異喹啉基
Tfm三氟甲基Thf四氫呋喃基Thi噻吩基Thiz噻唑基Thp四氫吡喃基Tht四氫噻吩基Tol甲苯基表1化合物RXYA序號1 H sBu Ph -CH2-2 H tPn Ph -CH2-3 H 3-乙酰氧基-1,1-二甲基丙基 Ph -CH2-4 H sBu 4-ClPh -CH2-5 H sBu 3-HOPh -CH2-6 H sBu 4-MeOPh -CH2-7 H CCl3- 3,4-二甲氧基苯基 -CH2-8 H sBu 2,6-二甲基苯基 -CH2-9 H sBu 2-TfmPh -CH2-10 H sBu 3,4,5-三甲氧基苯基 -CH2-11 H sBu 2-(HOMe)Ph -CH2-12 H tPn 2-(HOMe)Ph -CH2-13 H tPn 3-(HOMe)Ph -CH2-14 H sBu 4-(AcOMe)Ph -CH2-15 H sBu 4-NO2-Ph -CH2-16HsBuPh-17 H sBu Ph -(CH2)2-18 H sBu Ph -(CH2)3-19 H iPre 4-H2N-Ph -(CH2)2-20 H 1-Pre 4-(Me)2N-Ph -(CH2)2-21 H tBu 4-AcHN-Ph -(CH2)2-22 H sBu Ph -(OH)CH-CH2-23 H 1,1-二氟丙基 4-EtcPh -(CH2)3-24 H 1,1-二乙基丙基 2-HOPh -(CH2)2-(Me)CHCH2-25 H Ph 3-HSPh -(CH2)5-26 H 2-MeOPh 3-MeSPh -(CH2)2(Me2N)CHCH2-27H2-HOOC-Et2-AcOPh-(CH2)2(Me)CH(CH2)3(Me)CHCH2-
表1(續(xù))化合物RXYA序號28 H sBu Ph -CH=CHCH2-29 H 1,1-二甲基戊基 3,4-diMeOPh -CH=CHCH2-30 H sBu Ph -C=C-CH2-31 H cPr 4-NC-Ph -CH=CHCH2CH=CHCH2-32 H 1-Et-1-MePr 2,6-diMeOPh -CH2CH=(Me)C-CH2-33 H 1-NH2-2-MePr 2-AcOPh-CH2CH=(Me)C(CH2)2CH=(Me)CCH2-34 H sBu 1-Np -CH2-35 H 2-Fur 5-MeO-1-Np -CH2-36 H 2,6-diMePh 4-HOOC-Ph -CH2-37 H sBu 3-Pyr -CH2-38 H sBu 4-Pyr -CH2-39 H sBu 2-Fur -CH2-40 H iPre 3-Fur -CH2-41 H sBu 2-Fur -CH=CHCH2-42 H 1-Etc-1-MeEt 2-Thi -CH2-43 H 4-TfmPh 2-Thiz -CH2-44 H (Me)2C=CHCH2- 2-Pyrr -CH2-45 H sBu 2-Thf -CH2-46 H MeCH=C(Me)- 2-Tht -CH2-47 H sBu 2-Thp -CH2-48 H cPn 2-Pyrd -CH2-49 H 4-FPh 1-Me-2-Pyrd -CH2-50 H 2,6-diMePh 2-Pip -CH2-51 H cHx 1-Piz -CH2CH2-52 H cHx Mor -CH2CH2-53 H 4-HOPh 1,4-Dix(2) -CH2-54 H sBu 1,3-Dix(2) -CH2-
表1(續(xù))化合物RXYA序號55 H 4-HOBu cPr -CH2-56 H 4-AcOPh 2,2-diMe.cPr -CH2-57 H 4-iPrPh cBu -CH2-58 H 1-F-1-MePr cPn -CH2-(MeO)CH-CH2-59 H 1,1-diMeBu 2-HO-cPn -(CH2)3-60 H sBu cHx -CH2-61 H sBu 4-HO.cHx -CH2-62 H tPn 4-HO.cHx -CH2-63 H 1-Et-1-FPr 4-tBu.cHx -CH2-64 H sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-65 H sBu H -(HO)CH-(Me)C=CHCH2-66 H 4-AcO 1-MeBu H -CH2-(Me)C=CH--(CH2)2-(Me)C=CHCH2-67HsBuH-(HO)CH-(Me)C=CH--(CH2)2(Me)C-CHCH2-68 H 1-Hxe 4-Quin -CH2-69 H 3-Fur 1-iQuin CH2-70 H 2-Thi 4-(2-MeOPhO)Ph -(H2N)CH-CH2-71HsBuH-(2-HOPh)OCOCH--(Me)C=CHCH2-72 H sBu H -(Bz2N)CH-CH2-73 H 1-NH2-3-Mec.Pr 4-BozOPh -CH2-(MeO)CH-CH2-74 H 3-Pyr 4-PhSPh -CH2-(Mec)CH-(CH2)2-75 H Pn 4-(2-Tol-HN)Ph -CH2-(BzO)CH-CH3-76 H SBu H -(4-FPhO)CH-(AcO)CH-CH2-77 H 4-HOOC.Bu 3-PhSPh -(Cl)CH-(CH2)478 H 2-EtcPh 3-PhOPh -CH2-79 H sBu 2-Bfur -CH2-80 H sBu 2-Bfur CH=CHCH2-
表1(續(xù))化合物RXYA序號81 H sBu 2-Chr -CH2-82 H 4-Pyr 2-Bthi -CH2-83 H 4-ClPh 3-Ind -CH2-84H1-EtPr2,3-dihydro--2-Bfur -CH2-85 H sBu 2-Chre -(BozO)CH-CH2-86 H sBu Bdix -CH2-87 H iPre 3-Pin -CH2-88 H 3-HO-2-Me-1-Pre 1-Ada -(AcHN)CH-CH2-89 Me sBu Ph -CH2-90 Me tPn Ph -CH2-91 Me 1,1-diFPr 3-HOPh -CH2-92 Me sBu 3,4-diMeOPh -(CH2)3-93 Me 1,1-diEtPr 2-HOMePh -CH2-94 Me sBu 3-AcOMePh -CH=CHCH2-95 Me 1-F-1-MePr 3-Pyr -CH2-96 Me tPn 2-Fur -CH2-97 Me 3-HO-1,1-diMePr 2-Fur -CH=CHCH2-98 Me tBu 2-Thf -CH2-99 Me 1-EtBu Mor -(CH2)2-100 Me iPre 1,3-Dix(5) -CH2-101 Me 4-Etc-1-MeBu 4-HO.cHx -CH2-102 Me 1-Cl-1-MePr 4-HO.cHx -CH2-103 Me sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-104 Me tPn H -(HO)CH-(Me)C=CHCH2-105 Me sBu H -(PhO)CH-CH2-106 Me iPre H -(4-MeOBzO)CH-CH2-107 Me 1,1-diMe-4-HOBu 2-Bfur -CH2-108 Me sBu Bdix -CH2-
表1(續(xù))化合物RXYA序號109 OH sBu Ph -CH2-110 OH tPn Ph -CH2-111 OH 1-Et-1-MePr 2-TfmPh -CH2-112 OH 1,1-diFPr 2-AcOMePh -CH2-113 OH sBu 3-Pyr -CH2-114 OH sBu 2-Fur -CH2-115 OH 2-MeOEt 2-Fur -CH=CHCH2-116 OH MeCH=C(Me)- cHx -CH2-117 OH sBu H -CH2-(Me)C=CHCH2-118 OH sBu H -(BzO)CH-(Me)C=CHCH2-119 H sBu 3-TfmPh -CH2-120 H sBu 3-HOMePh -CH2-121 H sBu 2-HOPh -(CH2)2-122 H sBu Mor -(CH2)2-123 H sBu 4-Tol -CH2-124 H sBu 2,5-diMePh -CH2-125 H sBu 2-(1-HO-1-MeEt)Ph -CH2-126 H sBu 2-EtOPh -CH2-127 H sBu 4-BuOPh -CH2-128 H sBu 5-Isox -CH2-129 H sBu 4-FPh -CH2-130 H sBu 1,3-Dix(5) -CH=CHCH2-131 H sBu 4,6-diMe-1,3-Dix(5) -CH2-132 H sBu 3-MeOPh -CH2-133 H sBu 4-BrPh -CH2-134 H sBu 4-HOMePh -CH2-135 H sBu 2-ClPh -CH2-136 H sBu 2,6-diClPh -CH2-
表1(續(xù))化合物RXYA序號137 H sBu 2-Thi -CH2-138 H sBu 4-Isox -CH2-139 H sBu 5-Me-3-Isox -CH2-140 H sBu 3-Me-5-Isox -CH2-141 H sBu 3,5-diMe-4-Isox -CH2-142 H sBu H -(CH2)6-上面列入表中的化合物中，優(yōu)選的化合物是化合物1、6、17、18、39、45、47、54、60、61、122、123、124、126、128、129、132、134、135、136、137、138、139、140、141和142;更優(yōu)選的化合物是化合物1、39、54、126、135、136、137、138、139、140、141和142。
最優(yōu)選的具體化合物是下列化合物1.7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
54.7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
137.7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
138.7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
139.7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
140.7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
141.7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸;
和其藥物上可接受的鹽和酯(尤其是烯丙基和芐基酯)。
本發(fā)明的化合物含有或可以含有幾個不對稱碳原子，它們可以產(chǎn)生各種旋光異構(gòu)體。由于存在肟基部分(-NO-A-Y)，本發(fā)明的所有化合物，包括式(Ⅰ)的游離酸和其鹽和酯，也存在順式和反式立體異構(gòu)體。盡管這些異構(gòu)體在本文中都用單一平面式表示，可以被理解的是本發(fā)明涉及單一的被分離的異構(gòu)體和它們的混合物。如果這些化合物用立體專一合成技術(shù)制備，可以制得單一異構(gòu)體。否則，通常會得到異構(gòu)體混合物。在這種情況下，可以使用這種異構(gòu)體混合物或可以用公知的拆分技術(shù)分離單一異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以用各種方法制備，這些方法的一般性技術(shù)在制備該類型的化合物的現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中是公知的。例如，它們可以通過將式(Ⅱ)化合物氧化制備
(式中X、Y、R和A如上面所定義，Ra表示烷基、烯基或芳烷基，它們?nèi)缟厦嫦鄬?yīng)的酯基所定義和舉例說明的)，得到式(Ⅲ)化合物
(式中X、Y、R、Ra和A如上面所定義)，以及，如果需要的話，將式(Ⅲ)化合物除去酯基得到式(Ⅰ)化合物，和，如果需要的話，將所述的式(Ⅲ)或式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成任何其他的酯或鹽。
所提供的制備本發(fā)明化合物的方法用下面的反應(yīng)圖解更詳細地說明
在上面各式中，X、Y、R、Ra和A如上面所定義。
在該反應(yīng)圖解中用作起始原料的式(Ⅳ)化合物是已知的，可以根據(jù)歐洲專利公開314435(該文件在本文中用作參考文獻)中所描述的方法制備，或根據(jù)下面更具體描述的方法制備。
在該反應(yīng)圖解的步驟1中，用公知的方法將式(Ⅳ)化合物的內(nèi)酯環(huán)進行開環(huán)水解并將產(chǎn)物酯化，得到式(Ⅱ)化合物。
內(nèi)酯環(huán)開環(huán)反應(yīng)通過將式(Ⅳ)化合物與至少等摩爾量的，優(yōu)選大于等摩爾量的堿，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰相接觸進行。反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對反應(yīng)或?qū)λ褂玫脑噭]有不利影響以及可以溶解試劑，至少能在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ㄋ?醇類，如甲醇，乙醇，丙醇或乙二醇;醚類，如四氫呋喃;或水與任何一種或多種這些有機溶劑的混合物。
該反應(yīng)可以在大的溫度范圍內(nèi)進行，對于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的。通常，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)在0℃至100℃之間，更優(yōu)選的是在室溫下進行是適宜的。反應(yīng)所需的時間也可變化很大，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)和所用的溶劑。然而，只要反應(yīng)是在上面概述的優(yōu)選的條件下進行，3至48小時，更優(yōu)選的是5至24小時的反應(yīng)周期通常是足夠的。
酯化步驟可以通過從反應(yīng)混合物中除去溶劑，然后將所生成的羧酸的金屬鹽與相應(yīng)于所需的Ra基團的活性酯化試劑，例如烷基鹵化物，鏈烯基鹵化物或芳烷基鹵化物相接觸。反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對反應(yīng)或?qū)λ褂玫脑噭]有不利影響以及可以溶解、至少能在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影０奉?，尤其是甲酰胺化合物，如二甲基甲酰?醚類，如四氫呋喃;二烷基亞砜類，如二甲基亞砜;和酮類，如丙酮。另一種方法，所生成的羧酸的金屬鹽可以溶解在含水溶劑中并通過加入無機酸(例如鹽酸)轉(zhuǎn)化成游離的羧酸，然后將羧酸與重氮烷接觸，重氮烷優(yōu)選地以醚溶液形式使用。
在步驟2中，如步驟1中描述得到的式(Ⅱ)化合物被轉(zhuǎn)化成具有式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的相應(yīng)的酯化合物。該反應(yīng)可以通過常規(guī)的方法將式(Ⅱ)化合物與氧化劑接觸進行。適當(dāng)?shù)难趸瘎┑睦影ɑ钚缘挠袡C鹵化合物，如N-溴代乙酰胺，N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代苯鄰二甲酰亞胺;或一氧化體系，如二甲基亞砜與二環(huán)己基碳化二亞胺結(jié)合物，二甲基亞砜與草酰氯結(jié)合物，二甲基亞砜與三氟乙酸酐結(jié)合物，二甲基亞砜與吡啶和硫酸酐結(jié)合物，氯鉻酸吡啶鎓，重鉻酸吡啶鎓或碳酸銀與Celite(商標)助濾劑結(jié)合物。
當(dāng)使用二甲基亞砜與二環(huán)己基碳化二亞胺結(jié)合物時，也優(yōu)選地使用一種酸催化劑，如磷酸或三氟乙酸。當(dāng)使用二甲基亞砜與草酰氯結(jié)合物，二甲基亞砜與三氟乙酸酐結(jié)合物或二甲基亞砜與吡啶和硫酸酐結(jié)合物時，反應(yīng)優(yōu)選地在堿催化劑，如叔烷基胺(例如三乙胺)存在下進行。
反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對反應(yīng)或?qū)λ褂玫脑噭]有不利影響以及可以溶解、至少在一定程度上溶解試劑，因此優(yōu)選的溶劑將取決于所使用的氧化體系的性質(zhì)。例如，當(dāng)使用有機活性鹵化合物時，適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ê袡C溶劑，如含水醇類(例如叔丁醇)，含水酮類(例如丙酮)或含水胺類(例如吡啶)。當(dāng)使用二甲基亞砜與二環(huán)己基碳化二亞胺結(jié)合物，二甲基亞砜與草酰氯結(jié)合物，二甲基亞砜與三氟乙酸酐結(jié)合，二甲基亞砜與吡啶和硫酸酐結(jié)合物，氯鉻酸吡啶鎓，重鉻酸吡啶鎓或碳酸銀與Celite結(jié)合物時，適當(dāng)?shù)娜軇┌ɡ鐏嗧款悾缍谆鶃嗧?芳烴，如苯或甲苯;和鹵代烴，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿。
該反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，對于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的，盡管優(yōu)選的溫度會根據(jù)所使用的氧化劑的性質(zhì)而變化。通常，如果使用二甲基亞砜與草酰氯結(jié)合物或二甲基亞砜與三氟乙酸酐結(jié)合物，我們發(fā)現(xiàn)在-78℃至40℃，更優(yōu)選的是在-50℃至室溫下進行該反應(yīng)是適宜的;如果使用碳酸銀與Celite結(jié)合物，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度是0℃至100℃，更優(yōu)選的是室溫至100℃;如果使用任何其他氧化劑，適當(dāng)?shù)臏囟仁?℃至50℃，更優(yōu)選的是10℃至30℃。反應(yīng)所需時間也可以變化很大，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所使用的試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面概述的優(yōu)選的條件下進行，10分鐘至12小時的反應(yīng)周期通常是足夠的。
該反應(yīng)完全之后，所需化合物可以通過常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中收集。例如，一種適當(dāng)?shù)幕厥辗椒òㄏ蚍磻?yīng)混合物中加入與水不相溶的有機溶劑，以便萃取所需化合物;然后用水洗滌有機層，蒸出溶劑得到所需化合物。如果需要的話，所需化合物可以通過常規(guī)的方法如重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化。
步驟3是一任選的步驟，在該步中可以制備式(Ⅰ)的羧酸或其鹽。
得到羧酸的反應(yīng)通過用類似于在上面的步驟1中所描述的方法處理式(Ⅲ)的酯化合物進行，在步驟1中式(Ⅳ)的內(nèi)酯化合物被水解。例如，該反應(yīng)可以通過將式(Ⅲ)的酯化合物與至少等摩爾量，優(yōu)選大于等摩爾量的堿，例如堿金屬化合物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫氧化鋰接觸進行。反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對反應(yīng)或?qū)λ玫脑噭]有不利影響以及可以溶解，至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ㄋ?，醇類，如甲醇，乙醇，丙醇或乙二?醚類，如四氫呋喃或二噁烷;或水與任何一種或多種這些有機溶劑的混合物。
反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，對于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的。通常，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至100℃，更優(yōu)選的是在室溫下進行該反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)所需的時間也可以變化很大，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所使用的試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)是在上面概述的優(yōu)選條件下進行，3至48小時，更優(yōu)選的是5至24小時的反應(yīng)周期通常是足夠的。
反應(yīng)完全之后，通過加入無機酸(例如鹽酸)使反應(yīng)溶液呈酸性。然后通過加入與水不相溶的有機溶劑萃取游離的羧酸。萃取液可以用水洗滌，從萃取液中除去溶劑得到所需的羧酸。如果需要的話，所需羧酸可以通過常規(guī)的方法如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化。
另一方面，式(Ⅰ)的羧酸可以通過將其中的Ra表示烯基的式(Ⅲ)的酯化合物與質(zhì)子給體在隋性溶劑中的鈀配合物存在下反應(yīng)制備。該反應(yīng)現(xiàn)在是公知的，所用的試劑可以與公知的這類反應(yīng)中所使用的一樣。例如，可以使用的適當(dāng)?shù)拟Z配合物包括O價鈀與有機磷化合物配位的配合物，如三苯基膦，三丁基膦或三乙基膦，優(yōu)選的是四(三苯基膦)鈀(O)。
適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子給體包括例如有機羧酸，如甲酸，乙酸或苯甲酸;酚類，如苯酚或甲苯酚;和活潑的亞甲基化合物，如丙二酸二乙酯或乙酰乙酸乙酯。在這些質(zhì)子給體中，我們優(yōu)選有機羧酸。
該反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所使用的溶劑的性質(zhì)沒有特殊的限制，只要其對反應(yīng)或?qū)λ褂玫脑噭]有不利影響，以及可以溶解、至少在一定程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影N類，包括脂肪和芳香烴，如己烷或苯;鹵代烴類，尤其是鹵代脂肪烴，如二氯甲烷或氯仿;醚類，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;醇類，如甲基，乙醇或叔丁醇;酮類，如丙酮或甲乙酮;酯類，如乙酸甲酯或乙酸乙酯;酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和亞砜類，如二甲基亞砜。在這些溶劑中，我們優(yōu)選醚類。可以使用單一的這些溶劑或它們的任何二個或多個的混合物。
反應(yīng)優(yōu)選地是在無氧條件下進行，例如在氮氣流中進行。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，對于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的。通常，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至40℃進行該反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)所需時間也可以變化很大，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面概述的優(yōu)選條件下進行，30分鐘至24小時的反應(yīng)周期通常是足夠的。反應(yīng)優(yōu)選地在攪拌或?qū)⒎磻?yīng)混合物放置下進行。
反應(yīng)完全以后，在每個反應(yīng)中得到的所需化合物可以用常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中回收。例如，一種適合的回收方法包括冷卻反應(yīng)溶液并經(jīng)過濾分離得到的結(jié)晶;另一種方法是經(jīng)過濾除去任何不溶性物質(zhì)，加入水，然后用與水不相混溶的有機溶劑萃取該混合物;還有一種方法是加入水，將水層酸化，然后將混合物用與水不相混溶的有機溶劑萃取。如果需要的話，所生成的化合物可以通過常規(guī)的方法如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化。
另一方面，式(Ⅰ)的羧酸可以通過將其中Ra表示芳烷基的式(Ⅲ)的酯化合物在氫氣存在下催化還原制備。所用氫氣的壓力優(yōu)選地為1至5個大氣壓。
可以使用的適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑睦影ㄢZ/碳，氧化鉑和阮內(nèi)鎳，其中我們優(yōu)選鈀/碳。
反應(yīng)通常和優(yōu)選地在溶劑存在下進行。反應(yīng)對所用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對反應(yīng)或所使用的試劑沒有不利影響，以及其能夠溶解，至少在某種程度上溶解試劑。適當(dāng)?shù)娜軇┑睦影ù碱?，如甲醇或乙?醚類，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酰胺類，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;和含水有機溶劑，例如含水有機羧酸如含水甲酸或含水乙酸。其中，我們優(yōu)選地使用含水有機酸或醇。反應(yīng)可以在很寬的溫度范圍內(nèi)進行，對于本發(fā)明精確的反應(yīng)溫度不是至關(guān)重要的。通常，我們發(fā)現(xiàn)在0℃至50℃，優(yōu)選的是在室溫與40℃溫度范圍內(nèi)進行該反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)所需的時間也可以變化很大，取決于許多因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑和溶劑的性質(zhì)。然而，只要反應(yīng)在上面概述的優(yōu)選條件下進行，1至6小時的反應(yīng)周期通常是足夠的。
反應(yīng)完全之后，反應(yīng)混合物可以經(jīng)過濾除去催化劑，然后例如經(jīng)蒸餾除去溶劑，得到所需化合物。如果需要的話，所生成的化合物可以通過常規(guī)的方法如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化。
式(Ⅰ)的羧酸的金屬鹽可以通過將羧酸與金屬氫氧化物或經(jīng)制備的該金屬的碳酸鹽，例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣或碳酸鈉，在水中或適當(dāng)?shù)暮袡C溶劑中，如含水乙醇，含水丙酮或含水二噁烷中接觸制備。金屬化合物的量不是至關(guān)重要的，盡管最好的使用量是相應(yīng)的羧酸的等摩爾量或更大，以便最少地浪費羧酸。通常，我們優(yōu)選地對每摩爾羧酸使用1至1.5摩爾金屬氫氧化物或金屬碳酸鹽。
反應(yīng)完全之后，所需化合物可以通過常規(guī)的方法從反應(yīng)混合物中得到。例如，所需化合物可以通過減壓蒸出溶劑，然后將混合物冷凍干燥從反應(yīng)混合物中回收。如果需要的話，所生成的化合物可以通過常規(guī)的方法如重結(jié)晶，再沉淀或各種色譜技術(shù)，特別是柱色譜法進一步純化。
如上所述，在上面的反應(yīng)圖解中用作起始原料的式(Ⅳ)化合物是已知的，并在日本特許公開昭和58-55443(歐洲專利公開76601)和日本特許公開平成2-255(歐洲專利公開314435)中已經(jīng)描述，可以根據(jù)這些專利所描述的方法制備。起始原料，ML-236B，MB-530B，M-4和M4′，它們可以用于制備式(Ⅳ)化合物，也已經(jīng)在日本特許公開昭和58-55443和日本特許公開平成2-255中描述，但是它們也可以通過下面提到的培養(yǎng)微生物方法得到。
能夠產(chǎn)生ML-236B的微生物菌株的例子是桔青霉(Penicilliumcitrinumthom)SANK13380，它屬于青霉菌屬(Penicillium)，根據(jù)布達佩斯條約(BudapestTreaty)的條款保藏在theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Tokyo，Japan，保藏號FERMBP-4129保藏日，1992年12月22日)。
菌株SANK13380的真菌學(xué)特性如下。
在25℃經(jīng)過生長7天之后在Czapek酵母自溶產(chǎn)物瓊脂(CYA)培養(yǎng)基上的菌落的直徑為1.8cm。其表面顏色為白色(1A1)至淺黃色(2A4)，并覆蓋著白色絮狀氣生菌絲。其背面顏色為白色(1A1)至淺黃色(2A4)，可以觀察到輻射狀皺折。既沒有發(fā)現(xiàn)滲出物也沒有發(fā)現(xiàn)可溶性色素。
在麥芽汁瓊脂(MEA)培養(yǎng)基上的菌落的直徑為1.3cm(在25℃生長7天之后)。其表面顏色為淺黃色(2A3)，并呈現(xiàn)天鵝絨狀至粉狀變化。其背面顏色為橙棕色(7C7)。
在25%(W/V)硝酸甘油酯瓊脂(G25N)培養(yǎng)基上的菌落的直徑為1.6cm(在25℃生長7天之后)。其表面顏色范圍為白色(1A1)至黃白色(1A2)，并覆蓋著絮狀菌絲。其背面顏色為淺黃色(2A3)。
在5℃或37℃在任何這些培養(yǎng)基上沒有觀察到菌株生長。
分生孢子梗的表面是平滑的，和二輪生的。?；鶠閹в幸稽c小囊的圓柱狀，尺寸為9-15×3-4μm。瓶梗為安瓿形，尺寸為8-10×3-4μm。分生孢子為球形的，其表面是平滑的至稍有點粗糙，直徑為2.5至4μm。
將這些菌株的性質(zhì)與那些已知種類的相比較，發(fā)現(xiàn)該菌株的性質(zhì)與被J.I.Pitt在“ThegenusPenicilliumanditsteleomorpholicstates，EupenicilliumandTalaromyces”，P634，AcademiePress(1979)中描述的桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)的性質(zhì)相一致。因此，將該菌株定義為桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)。
顏色色調(diào)的描述根據(jù)A.Kornerup和H.H.Wansher在“MethuenHandbookofColour”(第三版，(1978)，由EyreMethuen(London)出版)中描述準則。
可以理解的是SANK13380，或任何其他能夠產(chǎn)生ML-236B的菌株可以被再培養(yǎng)或生物工藝學(xué)改造或改良產(chǎn)生帶有不同特征的有機體。僅僅需要的是所生成的有機體能夠產(chǎn)生所需化合物。改造可以自然地發(fā)生或人工地，經(jīng)誘變，例如經(jīng)紫外輻射，變頻率波，照射和化學(xué)誘變劑發(fā)生。
這種改造和改良可以采取任何需要的形式，或可以理所當(dāng)然地考慮例如培養(yǎng)條件。菌株可以經(jīng)培養(yǎng)改良，由此選擇到具有這種特征如提高了生長，或在更低/更高溫度下生長的菌株。
生物工藝學(xué)的改良通常是有目的的，并且可以引入可選擇的特征，如抑菌劑抵抗性或靈敏度，或它們的結(jié)合，以便保持純度，或讓培養(yǎng)的，特別是種子培養(yǎng)的純化作用一次接一次地進行。
可以通過遺傳學(xué)控制引入的其他特征是在青霉屬(PenicilliumSPP)中容許的任何特征。例如，可以引入質(zhì)粒編碼抵抗性，或可以除去任何自然發(fā)生的質(zhì)粒。有益的質(zhì)粒包括那些具有營養(yǎng)缺陷性的質(zhì)粒。質(zhì)?？梢詮娜魏芜m當(dāng)?shù)膩碓吹玫?，或可以通過分離天然發(fā)生的青霉屬(Penicillium)質(zhì)粒和插入來自其他來源的所需基因或基因片段建造。天然的質(zhì)粒也可以用被認為是所希望的任何其他方法改良。
任何這種改良的菌株可以在本發(fā)明的方法中使用，只要該菌株能夠產(chǎn)生ML-236B，即一種可以容易用簡單和常規(guī)的實驗方法確定的物質(zhì)。
為了從適當(dāng)?shù)奈⑸锱囵B(yǎng)中得到ML-236B，微生物應(yīng)該在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基中發(fā)酵。這種培養(yǎng)基在本領(lǐng)域中通常是公知的，并且常常是一般用于生產(chǎn)其他發(fā)酵產(chǎn)物類型。
典型地，培養(yǎng)基必需含有可以被相應(yīng)的衍生物吸收的碳源、氮源和一種或多種無機鹽的任何組合物。培養(yǎng)基所需的最小值是其含有微生物生長的必不可少的那些組分。
適當(dāng)?shù)奶荚窗梢员晃⑸镂盏暮嘉镔|(zhì)，例如碳水化合物，如葡萄糖、果糖，麥芽糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、糊精、甘油、濃麥芽糖漿、糖漿、赤糖糊糖漿、燕麥粉、黑麥粉、玉米淀粉、土豆、玉米粉、大豆粉、或麥芽汁;油類或脂肪類，如大豆油、棉籽油、橄欖油、鱈魚肝油，或豬脂油;有機酸類，如檸檬酸、抗壞血酸鈉、蘋果酸、酯酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸或葡糖酸;醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇，或叔丁醇;和氨基酸類，如谷氨酸。這些物質(zhì)可以單獨使用或使用它們的任何兩種或多種的混合物。典型的用量范圍是培養(yǎng)基用量的約1%至10%(W/V)，盡管該用量可以根據(jù)需要和所需要的結(jié)果而變化。
適當(dāng)?shù)牡窗梢员晃⑸镂盏娜魏魏镔|(zhì)，例如任何含蛋白質(zhì)的物質(zhì)，或其他可以容易被吸收的氮源。典型的氮源的例子是來自動物或植物的有機氮源，和可以是來自天然來源的提取物，如大豆粉，麥糠，麥胚，花生粉，棉籽粉，棉籽油，大豆蛋白分離物，酪蛋白氨基酸，酪蛋白水解產(chǎn)物，fermamine，魚粉，玉米浸漬液，胨，肉膏，酵母，酵母自溶產(chǎn)物，酵母提取物，麥芽汁和尿素;氨基酸類，如天冬氨酸，谷氨酰胺，胱氨酸，或丙氨酸;銨鹽類，如硫酸銨，硝酸銨，氯化銨或磷酸銨;和無機氮化合物，如硝酸鈉或硝酸鉀。與碳源一樣，它們可以單獨使用或以任何組合使用。適當(dāng)?shù)挠昧恳话闶桥囵B(yǎng)基用量的約0.2%至6%(W/V)。
適當(dāng)?shù)臒o機鹽養(yǎng)分是那些提供微量元素和主要的鹽成分的無機鹽。優(yōu)選的鹽應(yīng)提供離子如可吸收形式的鈉、鉀、鎂、銨、鈣的磷酸鹽、硫酸鹽、氯化物或碳酸鹽，優(yōu)選的微量金屬如鉬、硼、銅、鈷、錳和鐵。適當(dāng)?shù)幕衔锏睦影然c，氯化錳，氯化鈷，氯化鉀，氯化鈣，碳酸鈣，硫酸鉀鋁，硫酸錳，硫酸銅，硫酸鈷，硫酸鋅，硫酸亞鐵，硫酸鎂，磷酸單鉀，磷酸二鉀，磷酸二鈉，或鉬酸銨。此外，任何其他微生物生長或促進ML-236B形成所需要的任何其他添加劑可以以任何適當(dāng)?shù)慕M合使用。
添加可以被培養(yǎng)基中的微生物吸收的硫化合物有時可以提高所需化合物的生產(chǎn)。適當(dāng)?shù)牧蚧衔锇o機硫化合物，包括硫酸鹽，如硫酸鋅，硫酸銅，硫酸亞鐵或硫酸銨;硫代硫酸鹽，如硫代硫酸銨;和亞硫酸鹽，如亞硫酸銨;或有機硫化合物，包括含硫氨基酸，如胱氨酸，半胱氨酸，或L-噻唑啉-4-羧酸;重金屬硫酸鹽化合物，如硫酸亞鐵或硫酸銅;維生素，如維生素B1或維生素H;和細菌生長促進因素，如維生素B1。
在培養(yǎng)基中可以加入防泡劑如硅油，聚亞烷基二醇醚，植物油，或適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣?。?dāng)微生物以液體培養(yǎng)液發(fā)酵時這種添加是特別恰當(dāng)?shù)摹?br> 當(dāng)用于生產(chǎn)ML-236B時，培養(yǎng)桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)SANK13380的培養(yǎng)基的PH值優(yōu)選的是保持在PH5.0至PH8.0之間，更優(yōu)選的是PH6.0至PH7.0，盡管僅僅需要的是PH值不妨礙微生物生長，或相反，會不可逆地影響最終產(chǎn)物的質(zhì)量。
桔青霉(PenicilliumcitrinumThom)SANK13380通常在15℃至35℃溫度范圍內(nèi)生長，在22℃至30℃生長很好。不落入這些范圍的其他溫度也是可適用的，在這里菌株已經(jīng)被培養(yǎng)成可以在較低或較高的溫度下生長，或者是為了其他特別的目的，如本領(lǐng)域所公知的那樣。對于ML-236B的生長，優(yōu)選的溫度是22℃至26℃，更優(yōu)選的是約24℃。
對用于制備ML-236B的培養(yǎng)技術(shù)沒有特別的限制，任何通常用于細菌生長的培養(yǎng)方法在這里可以同樣地使用。但是，ML-236B理論上通過有氧培養(yǎng)得到，任何適當(dāng)?shù)挠醒跖囵B(yǎng)技術(shù)，例如，固體培養(yǎng)，攪拌培養(yǎng)，靜態(tài)培養(yǎng)，搖動培養(yǎng)或充氣-攪動培養(yǎng)都可以使用。
如果小規(guī)模地進行該培養(yǎng)，則在20℃至30℃，優(yōu)選的是約24℃上搖動培養(yǎng)發(fā)酵數(shù)天通常是優(yōu)選的。
為了開始發(fā)酵培養(yǎng)，優(yōu)選的技術(shù)是采用經(jīng)1或2步制備的初始培菌液，例如，在一愛倫美氏錐形燒瓶中，其優(yōu)選的是配備有緩沖板(水流動控制板)。可以將碳源和氮源組合用于培養(yǎng)基中。接種燒瓶在恒溫箱中在適當(dāng)?shù)臏囟认拢?2℃至26℃，更優(yōu)選的是在約24℃下?lián)u動適當(dāng)長的時間，通常是2至7天，或直到觀察到足夠的生長，優(yōu)選的是3至5天。所生成的接種培養(yǎng)物然后可以用于第二次接種培養(yǎng)，或生產(chǎn)培養(yǎng)。如果進行第二次接種，可以用相似的方式進行，并部分地用于生產(chǎn)培養(yǎng)基的接種。在適當(dāng)?shù)臏囟认?，例?4℃，將在其中進行接種培養(yǎng)的燒瓶搖動適當(dāng)長的時間，例如2至7天，或直到得到最高的產(chǎn)物。當(dāng)接種完成后，燒瓶里面的內(nèi)容物可以經(jīng)離心分離或過濾收集。
如果大規(guī)模地進行培養(yǎng)，在適當(dāng)?shù)某錃?攪動發(fā)酵桶中進行培養(yǎng)是優(yōu)選的。在該方法中，營養(yǎng)培養(yǎng)基可以在發(fā)酵桶中制備。該培養(yǎng)基首先在適當(dāng)高的溫度下，例如約120℃下消毒，此后將其冷卻，并用事先在經(jīng)消毒的培養(yǎng)基中生長的接種物接種。培養(yǎng)優(yōu)選在溫度為20℃至26℃，更優(yōu)選在22℃至24℃，并在攪拌和通氣下進行。該方法合適于得到大量的化合物。
隨著時間的推移，培養(yǎng)所產(chǎn)生的ML-236B的量可以通過取樣和用例如高效液相色譜測定ML-236B的含量來監(jiān)測。ML-236B可以其內(nèi)酯和羥基化物兩種形式存在，通常生產(chǎn)的是這些形式的混合物?？梢酝瑫r測定每種形式的數(shù)量。通常，經(jīng)過72小時至300小時的時間周期之后所產(chǎn)生的ML-236B的量達到最大值。
經(jīng)培養(yǎng)產(chǎn)生的ML-236B存在于培養(yǎng)濾液和細菌細胞中。ML-236B可以以羥基酸形式或者以內(nèi)酯形式存在，并兩種形式可以相互轉(zhuǎn)化。此外，其羥基酸形式可以形成其相應(yīng)的鹽，該鹽是穩(wěn)定的。
因此，通過利用該性質(zhì)并結(jié)合其他性質(zhì)，可以直接萃取和收集ML-236B，舉例如下。
方法1將在培養(yǎng)基中的細菌細胞和其他固體物質(zhì)通過進行離心分離或使用助濾劑如硅藻土進行過濾分離成上層清液和細菌細胞。
(1)上層清液在堿性條件下(優(yōu)選的是在PH12或更高)下將存在于上層清液中的ML-236B分子的內(nèi)酯形式的內(nèi)酯環(huán)水解，因此內(nèi)酯環(huán)打開，所有的ML-236B轉(zhuǎn)化成其羥基酸鹽形式。然后經(jīng)過小心地酸化，將該鹽轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的游離羥基酸;然后通過用與水不相溶的有機溶劑萃取，從該混合物中得到游離羥基酸形式的ML-236B，這種有機溶劑是，例如脂肪烴，如己烷或庚烷;芳香烴，如苯，甲苯或二甲苯;鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯或二氯苯;醚，如乙醚或二異丙醚;酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯或碳酸二乙酯。可以使用這些溶劑中的單一溶劑或任何兩種或多種這些溶劑的混合物。
(2)細菌細胞將細菌細胞與和水相混溶的有機溶劑混合，這些溶劑例如醇，如甲醇或乙醇;酮，如丙酮;腈，如乙腈或異丁腈;酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-methylpyrrolidinone或六甲基磷酸三酰胺。在生成的混合物中的細菌細胞的最終濃度優(yōu)選是50%至90%。然后將所生成的混合物優(yōu)選用類似于上面描述的用于上層清液的方式處理，得到游離羥基酸。
方法2在堿性條件下(優(yōu)選的是在PH12或更高)，在加熱或室溫下處理培養(yǎng)基以破壞這種細胞，并將分子中的內(nèi)酯環(huán)水解并打開。在這時，所有的ML-236B都轉(zhuǎn)化成其羥基酸鹽形式。通過類似于上面的方法1中描述的用于上層清液的處理方法將其鹽形式轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的游離羥基酸形式之后得到游離羥基酸形式的ML-236B。
所生成的游離羥基酸形式可以以鹽的形式溶解在堿金屬堿，例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉的水溶液中。而且，游離羥基酸形式可以轉(zhuǎn)化成可以容易得到的和最穩(wěn)定的鹽形式。
另一方面，游離羥基酸形式生成物可以通過在有機溶劑中加熱脫水作用或環(huán)合轉(zhuǎn)化成其內(nèi)酯形式。
由此得到的游離羥基酸、羥基酸鹽和內(nèi)酯形式的分離和純化可以通過通常用于有機化合物的分離和純化的常規(guī)方法完成。這種方法的例子包括使用合成吸附劑的方法，如使用載體，SephadexLH-20(Pharmacia產(chǎn)品的商標)，AmberliteXAD-11(RohmandHaas產(chǎn)品的商標)或DiaionHP-20(MitsubishiChem.Ind.產(chǎn)品的商標)的分配色譜法。另一方面，可以利用使用硅膠或烷基化硅膠的普通相或反相柱色譜(優(yōu)選的是高效液相色譜)進行分離和純化，然后用適當(dāng)?shù)娜軇┫疵摗?br> 內(nèi)酯形式也可以通過使用載體如硅膠、氧化鋁，或Florisil(一種鎂-硅膠型載體的商標)的吸附柱色譜法純化。
可以用作洗脫劑的溶劑的例子包括脂肪烴，如己烷、庚烷、石油英式石油醚;芳烴，如苯、甲苯或二甲苯;鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯類，如甲酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;和醚類，如乙醚，二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。
另一方面，它可以通過將萃取的溶液通過使用吸附劑的柱子以除去雜質(zhì)得到提純;或通過游離羥基酸形式在這種柱子上的吸附作用，然后用含水醇，如含水甲醇，含水乙醇，含水丁醇或含水異丙醇，或含水酮，如含水丙酮洗脫。可以使用的適當(dāng)?shù)奈絼┌ɑ钚蕴?，或吸附樹脂如AmberliteXASD-2，XAD-4(RohmandHaas產(chǎn)品的商標)或DiaionHP-10，HP-20，CHP-20，HP-50(MitsubishiChem.Ind.產(chǎn)品商標)。
游離羥基酸和羥基酸鹽可以通過常規(guī)的方法相互轉(zhuǎn)化，并且可以用任何所需要的形式純化。
ML-236B也可以根據(jù)下列文獻中描述的方法用化學(xué)手段制備。
1)D.J.Cliveetal.J.Am.Chem.Soc.112，3018(1990)2)C.T.Hsuetal.J.Am.Chem.Soc.105，593(1983)3)N.N.Girotraetal.TetrahedronLett.23，5501(1982)TetrahedronLett.24，3687(1983)TetrahedronLett.25，5371(1984)4)M.Hiramaetal.J.Am.Chem.Soc.104，4251(1982)5)P.A.Griecoetal.J.Am.Chem.Soc.108，5908(1986)6)T.Rosenetal.J.Am.Chem.Soc.107，3731(1985)7)G.E.Kecketal.J.Org.Chem.51，2487(1986)8)A.P.Kozikowskyetal.J.Org.Chem.52，3541(1987)9)S.J.Danishefskyetal.J.Am.Chem.Soc.111，2599(1989)能夠產(chǎn)生MB-530B的微生物包括，例如MonascusrubervanTieghemSANK15679，屬于Monascus屬。根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)則，該菌株已經(jīng)保藏在theResearchInstituteofLifeScienceTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Tokyo，Japan(以前稱為theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry)，其保藏號為FERMBP-4246保藏日1993年3月24日。MonascusrubervanTieghemSANK15679已經(jīng)是第二次被國際保藏，因為該菌株以前已經(jīng)被保藏過，例如在英國專利2046737中作為Monascusruber100.5，并以FERMBP-682被國際儲藏。它的菌學(xué)特征和它的培養(yǎng)方法與該英國專利中描述的相同。
M-4和M-4′可以通過在ML-236B的6位上酶催化立體專一的羥基化作用得到。能夠?qū)L-236B通過羥基化轉(zhuǎn)化為M-4的微生物的一個例子是AmycolataautotrophicaSANK62981，屬于Amycolata屬。該菌株已經(jīng)根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)則在theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry國際保藏，其保藏號FERMBP-4105，儲藏日1992年12月8日。
能夠?qū)L-236B通過羥基化作用轉(zhuǎn)化為M-4′的微生物的例子是SyncephalastrumnigricansVuilleminSANK42372，屬于Syncephalastrum屬。根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)則，該菌株已經(jīng)國際保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechndogy，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，其保藏號FERMBP-4106，保藏日1992年12月8日。
這些菌株的菌學(xué)特征如下。
AmycolataautotrophicaSANK62981的菌學(xué)特征根據(jù)Shirling和Gottlieb[InternationalJournalofSystematicBacteriology16，313-340[1968)]和S.A.Waksman[TheActinomycetes]的方法，觀察菌株14天。
(1)形態(tài)學(xué)特征氣生菌絲端部形狀直的，柔軟的菌絲分岔方式簡單分岔菌絲分裂可以觀察到分裂芽胞表面結(jié)構(gòu)平滑其他器官無(2)各種培養(yǎng)基的分類特征菌株在任何被試驗的培養(yǎng)基上都生長很好。
菌株SANK62981生長呈白褐色至淺黃橙色。繼續(xù)培養(yǎng)，觀察到紫褐色斑點。
在除了酵母提取物-麥芽汁瓊脂培養(yǎng)基之外的其他培養(yǎng)基上，觀察到淺棕灰色氣生菌絲插入物。
沒有觀察到可溶性色素形成。
表2在28℃在各種培養(yǎng)基上培養(yǎng)14天之后的特性培養(yǎng)基項目SANK62981酵母提取物-麥芽汁瓊脂G很好,白褐色(2-9-8)至淺灰紅褐色(ISP2)(4-3-5)AM微量,白色R白褐色(2-9-8)至淺灰紅褐色(4-3-5)SP無燕麥粉瓊脂(ISP3)G很好,暗紅褐色(4-3-4)AM一般,淡紅色(2-8-4)R褐紫色(3-3-2)SP無淀粉-無機鹽瓊脂G很好,褐紫色(3-3-2)(ISP4)AM好,淺褐灰色(2-8-2)R暗紅褐色(4-3-4)SP無甘油-天冬酰胺瓊脂G很好,淺褐色(2-9-9)(ISP5)至褐紫色(3-3-2)AM大量,白色R淺黃橙色(2-9-9)至灰紅褐色(4-3-6)SP無酪氨酸瓊酯(ISP7)G好,灰褐色(4-6-6)AM微量,白色R淺黃橙色(2-9-9)至褐紫色(3-3-2)SP無蔗糖硝酸酯瓊脂G不很好,淺黃橙色(2-9-9)AM一般,白色R淺黃橙色(2-9-9)SP無葡萄糖-天冬酰胺瓊脂G很好,淺黃橙色(2-9-9)至褐紫色(3-3-2)AM一般,白色R淺黃橙色(2-9-9)至灰紅褐色(4-3-6)SP無營養(yǎng)品瓊脂G好,淺黃橙色(2-9-9)AM微量,白色R淺黃橙色(2-9-9)SP無水瓊脂G不很好,淺黃橙色(2-9-9)AM一般,白色R淺黃橙色(2-9-9)SP無馬鈴薯提取物-胡蘿卜G不很好,淺黃橙色提取物瓊脂(2-9-9)AM一般,白色R淺黃橙色(2-9-9)SP無在該表中，G、AM、R和SP分別表示生長情況、氣生菌絲體、背面和可溶性色素。
在上表中顏色色調(diào)根據(jù)由NihonShiksaiKenkyujo出版的[StandardColorTable]中描述的色數(shù)(theColorTipNumbers)表示。
(3)生理學(xué)特硝酸鹽還原陽性淀粉水解陰性類黑色素形成陰性(培養(yǎng)基1)胰化胨·酵母提取物培養(yǎng)物(ISP1)(培養(yǎng)基2)胨·酵母提取物·鐵瓊脂(ISP6)(培養(yǎng)基3)酪氨酸瓊脂(ISP7)(4)各種碳源的同化性通過使用Pridham-Gottlieb瓊脂培養(yǎng)基(ISP9)，在28℃培養(yǎng)14天之后測驗和鑒定碳源的同化作用。
在下表中+表示同化作用，±表示有少許同化作用-表示沒有同化作用D-葡萄糖+L-阿拉伯糖+D-木糖+D-果糖+L-鼠李糖±肌醇+蔗糖-棉子糖-D-甘露糖醇+對照-
(5)細胞內(nèi)成分根據(jù)B.Becker等[AppliedMicrobilogy12，236(1965)]，和M.P.Lechevalier等[TheActinomycetalesbyH.Prauser，P.311(1970)]的方法，利用紙色譜分析這些菌株的細胞的酸水解產(chǎn)物。在細胞壁中發(fā)現(xiàn)內(nèi)消旋-2，6-二氨基庚二酸，阿拉伯糖和半乳糖被指示為該細菌細胞的糖成分，因此該細菌成分被證明為Ⅳ-A型。
沒發(fā)現(xiàn)霉菌酸。
根據(jù)這些結(jié)果，菌株SANK62981被確定為屬于Amycolataautotrophica種。
但是，SANK62981在生長時顯示紫羅蘭色色調(diào)，因此可能是Amycolataautotrophica的亞種。
該菌株根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)則已經(jīng)被保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，Japan，其保藏號為FERMBP-4105。
該菌株根據(jù)國際鏈霉菌方案(theInternationalStreptomycesProject)的標準;[Bergey'sManualofDeterminativeBacteriology，8thEd.];S.A.Waksman的[TheActinomycetes，Vol.2];和最近關(guān)于放線菌的報道鑒定。到目前為止Amycolata屬被分類為Nocardia屬類。然而，由于不同的細菌細胞成分，現(xiàn)在Amycolacta被認為是一種與Nocardia無關(guān)的屬，形成一種新屬[InternationalJournalofSystematicBacteriology36，29(1986)]。
SyncephalastrumnigricansVuilleminSANK42372的菌學(xué)特性生長的菌絲發(fā)育好和生長快。
孢囊梗直立地與菌絲隔開，為淺褐色，帶有假根和不規(guī)則分支，并形成間隔。
有時側(cè)枝明顯地彎曲。
在主軸和側(cè)枝的端部形成囊。囊的形狀為亞球形或卵形，有時是橢圓形，在主軸端部形成的囊直徑為28μm至50μm，在側(cè)枝端部形成的囊直徑為15μm至25μm。
在整個表面形成許多柱孢子囊。孢囊梗是單桿菌，形狀象手指，在一行中常常形成5至10個芽孢。
芽孢幾乎是無色的，其表面光滑，是單細胞的，形狀為亞球形至卵形，直徑為3.5μm至6.5μm。
沒觀察到接合孢子。
與已知菌株特征比較，該菌株的這些特征與在“AnIllustratedBookofFungi，P.303-304(1978)”(KeisukeTsubaki&Shun-ichiUdagawa編輯，Kodansha)中描述的SyncephalastrumnigricansVuillemin的特征非常一致。
該菌株根據(jù)布達佩斯條約的規(guī)則已經(jīng)被保藏于theResearchInstituteofMicrobiologicalTechnology，AgencyofIndustrialScience&Technology，MinistryofInternalTradeandIndustry，其保藏號為FERMBP-4106。
這些微生物可以用于，例如在ML-263B的6位上引入羥基，它通過在轉(zhuǎn)化微生物生長的適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件下培養(yǎng)在含有可以被這種微生物同化的營養(yǎng)品的培養(yǎng)基上的轉(zhuǎn)化微生物，接著利用下面任何一種方法方法1在轉(zhuǎn)化微生物的培養(yǎng)的中間階段，將起始化合物，例如ML-263B，加入培養(yǎng)基中，并在進一步培養(yǎng)時與該微生物接觸。
方法2將轉(zhuǎn)化微生物培養(yǎng)并收集。然后將所生成的細胞與起始化合物接觸。
方法3從轉(zhuǎn)化微生物的細胞制備含活性酶的游離細胞提取物，將沒有細胞的這種提取物的溶液與起始化合物接觸。
含有可以被轉(zhuǎn)化微生物同化的營養(yǎng)物的培養(yǎng)基，一般的培養(yǎng)方法，轉(zhuǎn)化微生物生長的適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基的PH值，轉(zhuǎn)化微生物生長的適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基的溫度，以及分離和純化的條件的例子都與上面描述的關(guān)于生產(chǎn)ML-263B的一樣。
可以理解的是上面提到的菌株，或具有類似活性的任何其他菌株，可以被再培養(yǎng)或生物工藝學(xué)改造或改良以生產(chǎn)具有不同特征的有機體。僅僅需要的是所生成的有機體能夠生產(chǎn)所需的化合物。改良可以自然地發(fā)生或人為地經(jīng)誘變發(fā)生。
這種改造和改良可以采用任何所需的形式，或理所當(dāng)然的考慮例如培養(yǎng)條件。菌株可以經(jīng)培養(yǎng)改良，由此選擇到具有諸如提高生產(chǎn)，或在較低/較高溫度下生長的特征的菌株。
生物工藝學(xué)改良通常是有目的的，可以引入選擇性特征，如制菌劑抵抗性或靈敏度，或它們的結(jié)合，以便保持統(tǒng)純度，或者讓培養(yǎng)，尤其是種子的培養(yǎng)的純化作用一次接一次進行。
可以通過遺傳學(xué)控制引入的其他特征是任何那些上面的菌株種類中所容許的特征。例如，可以摻入質(zhì)粒編碼抗性，或可以除去任何自然發(fā)生的質(zhì)粒。有益的質(zhì)粒包括那些具有營養(yǎng)缺陷性的質(zhì)粒。質(zhì)粒可以從任何適當(dāng)?shù)膩碓吹玫?，或可以通過從其他來源中分離自然發(fā)生的質(zhì)粒和插入所需的基因或基因片段建造。天然質(zhì)粒也可以用任何其他被認為是需要的方式改良。
任何這種改良菌株都可以用于本發(fā)明的方法中，只要該菌株具有所需的活性，這種菌株可以容易地通過簡單的和常規(guī)的實驗方法確定。
生物學(xué)活性本發(fā)明的化合物具有明顯的降低血清膽固醇含量的能力。具體地說，本發(fā)明的化合物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA還原酶(HMG-CoA)抑制在從實驗動物中分離出來的酶系統(tǒng)或培養(yǎng)細胞系統(tǒng)中的膽固醇的生物合成，通過與HMG-CoA相競爭，其比率限制了甾醇生物合成酶。這表明該化合物被用于治療人或其他動物時具有降低血清膽固醇的能力。該化合物的抑制活性的確定使用Kuroda等[“BiochimicaetBiophysicaActa”Vol.486，pp.70-81(1977)]的方法(該方法是已知的D.J.Shapiro等的方法[“AnalyticalBiochemistry”Vol.31，pp.383-390(1969)的改進)和一些改進進行。
結(jié)果列于表3
表3化合物HMG-CoA還原酶IC50(nM)制備例1 化合物的鈉鹽1*18.5實施例1C的化合物16.3制備例9 化合物的鈉鹽2*22.8實施例9C的化合物20.2制備例11 化合物的鈉鹽3*17.3實施例11C的化合物16.33,5-二羥基-7-[2,6-二甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氫-1-萘基]庚酸鈉4*27.03-羥基-5-氧代-7-[2,6-二甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氫-1-萘基]庚酸鹽5*604
3,5-二羥基-7-[2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氫-1-萘基]庚酸鈉6*43.63-羥基-5-氧代-7-[2,6-二甲基-8-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1,2,6,7,8,8α-六氫-1-萘基]庚酸鹽7*487注釋1＊該化合物通過用類似于實施例1b中描述的方法處理制備例1的化合物，然后用類似于實施例1c中所描述的方法處理得到。該化合物與日本特許公開平成-2-255中的實施例1b中描述的相同。
2＊該化合物通過用類似于實施例1b中描述的方法處理制備例9中的化合物，然后用類似于實施例1c中描述的方法處理得到。
3＊該化合物通過用類似于實施例1b中描述的方法處理制備例11的化合物，然后用類似于實施例1c中描述的方法處理得到。
4＊該化合物是在Journal of Medicinal Chemistry 29，849-852(1986)中作為化合物2描述的化合物的鈉鹽，也是日本特許公告昭和-64-1476中包括在表Ⅳ中的其中R是1-甲基丙基的化合物的鈉鹽。
5＊該化合物是上面提到的化合物4＊的5-氧代衍生物。該化合物包括在日本特許公開昭和-60-123445的表Ⅰ中，其中的R7OC-是2-甲基丁?；琑8是-CH3，X是-O-，以及每個a和b都是雙鍵。
6＊該化合物是Journ of Medicinal Chemistry 29，849-852(1986)中作為化合物16描述的化合物的鈉鹽，也是日本特許公告昭和-64-1476中的表Ⅳ中包括的一個化合物的鈉鹽，其中R是1，1-二甲基丙基。該化合物是Sinvastatin(通用名，引自“New Drugs in Japan”)的鈉鹽。
7＊該化合物是上面提到的化合物6＊的5-氧代衍生物。該化合物包括在日本特許公開昭和-60-123445的表Ⅰ中，其中R7OC-是2，2-二甲基丁?；?，R8是-CH3，X是-O-，以及以及每個a和b都是雙鍵。
從表3中可以清楚地看到，本發(fā)明的化合物都比它們可直接比較的羥基等同物具有更好的活性，在經(jīng)氧化化合物4＊和5＊的5位上的羥基得到的相應(yīng)的化合物6＊和7＊中，它們的活性比其原先的羥基化合物的要低得多。在另一方面，在本發(fā)明的取代的八氫萘肟的衍生物中的5-氧代化合物中，其活性比其原先的羥基化合物的更高。
本發(fā)明的化合物的作用是抑制膽固醇的合成，由此降低血液中的類脂類含量。因此，它們可以用于治療，例如，用作低血脂劑或用作動脈硬化預(yù)防劑。
這些化合物可以通過口服或非腸道給藥，例如，以膠囊，片劑，注射劑，或其他常規(guī)的劑量形式。這種化合物的劑量取決于病人的年齡，癥狀和體重，以及癥狀的性質(zhì)和嚴重程度，但我們通常建議成人病人的劑量是每天0.5mg至500mg，可以以單一劑量或者分開劑量給藥，優(yōu)選是分開劑量，如每天2至4次劑量。但是，如果需要的話，可以使用高于該范圍的數(shù)量。
本發(fā)明的化合物可以，并且優(yōu)選地以與一種或多種常規(guī)的賦形劑，載體或稀釋劑相混合的常規(guī)的藥物制劑給藥，象公知的那樣與具有該類活性的化合物一樣使用。
本發(fā)明用下列的實施例進一步說明，這些實施例說明本發(fā)明的化合物的制備。隨后的制備例說明用于制備本發(fā)明的化合物的某些起始原料的制備。
實施例1a7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物1的烯丙基酯)
將182μl(1.3mmole)三氟乙酸酐溶于2ml無水甲苯中，得到的溶液冷卻至-78℃。在氮氣氛下在5分鐘內(nèi)向冷的溶液中逐滴加入溶解121μl(1.71mmole)二甲基亞砜的1ml無水甲苯。然后，混合的溶液攪拌3分鐘，在15分鐘內(nèi)逐滴加入500mg(0.86mmole)7-(5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例1中描述的方法制備的)在3ml無水甲苯中的溶液。該溶液在-78℃攪拌15分鐘，然后在5分鐘內(nèi)逐滴加入0.6ml(4.3mmole)三乙胺。得到的反應(yīng)混合物在-78℃攪拌20分鐘，在0℃再攪拌40分鐘。然后，向反應(yīng)混合物中加入50ml10%(W/V)檸檬酸水溶液?；旌衔镌谑覝叵掠靡宜嵋阴ポ腿　Ｒ宜嵋阴ポ腿∫河蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌。洗滌后用無水硫酸鎂干燥、過濾、用減壓蒸發(fā)濃縮。得到的油狀剩余物用快速硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯和己烷的2∶1(體積)混合物作洗脫液，得到183mg(收率48%)標題化合物。同時還回收166mg未反應(yīng)的原料。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.34-1.81(4H，m);
1.91-2.10(1H，m);
2.15-2.71(10H，m);
2.54(2H，d，J＝6.4Hz);
3.11-3.24(1H，m);
3.28-3.37(1H，m ，可與D2O互換 );
4.40-4.52(1H，m);
4.61(2H，doublet，J＝5.9Hz);
5.13-5.38(2H，m);
5.20(2H，doublet，J＝2.9Hz);
5.43-5.50(1H，m);
5.82-6.00(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.5Hz);
7.28-7.41(5H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1450，1370，1180，1150，1050，980。
質(zhì)譜 m/z＝581(M+)。
實施例1b7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物1)
將239mg(0.4mmole)7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例1a中描述的方法制備的)溶于3.3ml無水四氫呋喃中，向該溶液中加入20.7mg(0.02mmole)四(三苯基膦)合鈀(O)，21.5mg(0.08mmole)三苯基膦和31μl(0.82mmole)甲酸，得到的混合物在氮氣氛下攪拌18小時。然后，反應(yīng)混合物用減壓蒸發(fā)濃縮，剩余物溶于50%(V/V)乙腈溶液中。該溶液用SEP-PAKC-18Cartridge(Waters公司產(chǎn)品的商標)過濾，用乙酸乙酯萃取。得到的乙酸乙酯萃取液用無水硫酸鎂干燥、過濾，用減壓蒸發(fā)濃縮。得到的油狀剩余物用反相低壓柱(RP-18，B型尺寸，Merck)提純，用由乙腈和含有0.001M三乙胺的磷酸水溶解(PH3.0)組成的1∶1(體積)混合物組成的緩沖溶液作洗脫劑，得到106mg(收率48%)油狀標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.35-1.82(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.13-2.70(8H，m);
2.56(2H，d，J＝6.4Hz);
2.65(2H，d，J＝6.1Hz);
2.75-3.70(2H，m ，2H，可與D2O互換 );
3.18(1H，dd，J＝6.3&16.6Hz);
4.41-4.52(1H，m);
5.21(2H，d，J＝2.9Hz);
5.43-5.51(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.5Hz);
7.28-7.41(5H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1450，1410，1370，1180，1150，1010，880。
質(zhì)譜 m/z＝479(M+)。
實施例1c7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸鈉(化合物1的鈉鹽)
將103mg7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(按照實施例1b中描述的方法制備的)溶于2ml二噁烷和水的1∶1(體積)混合物中。在0℃在5分鐘內(nèi)向該溶液中逐滴加入1.8ml0.1N氫氧化鈉水溶液，溶液在室溫下攪拌1小時。然后，溶液進行冷凍干燥，得到107mg標題化合物，無色濕度敏感的粉末。
實施例2a7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物39的烯丙基酯)
重復(fù)與實施例1a中描述的相類似的方法，但是用1.33g7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例2中描述的方法制備的)，得到599mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.22-1.86(4H，m);
1.90-2.72(11H，m);
2.55(2H，d，J＝6.4Hz);
3.07-3.20(1H，m);
3.28-3.39(1H，m，可與D2O互換 );
4.40-4.52(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.9Hz);
4.98-5.38(2H，m);
5.12(2H，d，J＝2.0Hz);
5.43-5.50(1H，m);
5.85-6.00(1H，m);
6.32-6.43(2H，m);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz);
7.42-7.44(1H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1500，1460，1410，1380，1350，1180，1150，1010，980，920，880。
質(zhì)譜 m/z＝571(M+)。
實施例2b7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物39)
重復(fù)與實施例1b中描述的相類似的方法，只是用490mg7-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例2a中描述的方法制備的)，得到329mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30-1.82(4H，m);
1.90-2.74(11H，m);
2.56(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.23(1H，1m );
3.24-4.82(2H，m ，2H，可與D2O互換 );
4.41-4.53(1H，m);
4.98-5.20(2H，m);
5.44-5.51(1H，m);
6.32-6.45(2H，m);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.43-7.44(1H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1500，1460，1410，1380，1350，1290，1180，1150，1080，1000，980，920，880。
質(zhì)譜 m/z＝469(M+-62)。
實施例3a7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物54的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用10.6g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例3中描述的方法制備的)，得到4.3g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.31-1.82(5H，m ，1H，可與D2O互換 );
1.91-2.73(12H，m);
2.54(2H，d，J＝5.9Hz);
3.04-3.19(1H，m);
3.75(2H，dd，J＝5.9&11.7Hz);
3.99(1H，d，J＝3.9Hz);
4.03(1H，d，J＝3.4Hz);
4.25(2H，d，J＝6.8Hz);
4.41-4.54(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
4.81(1H，d，J＝5.9Hz);
4.89(1H，d，J＝5.9Hz);
5.23-5.39(2H，m);
5.45-5.52(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1730，1660，1460，1370，1290，1260，1180，1150，1030，980，970，930，880。
質(zhì)譜 m/z＝591(M+)。
實施例3b7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物54)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用4.9g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例3a中描述的方法制備的，得到3.1g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.32-1.83(4H，m);
1.94-2.88(14H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.55(2H，d，J＝6.2Hz);
3.04-3.19(1H，m);
3.75(2H，dd，J＝6.4&11.7Hz);
3.99(1H，d，J＝3.4Hz);
4.04(1H，d，J＝3.9Hz);
4.25(2H，d，J＝6.8Hz);
4.41-4.54(1H，m);
4.85(2H，dd，J＝5.9&20.0Hz);
5.46-5.52(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2920，2850，1720，1660，1550，1460，1410，1370，1390，1260，1180，1150，1090，1030，970，930，880。
質(zhì)譜 m/z＝551(M+)。
實施例4a7-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物126的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用670mg7-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例4中描述的方法制備的)，得到205mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.40(3H，t，J＝7.3Hz);
1.45-1.78(6H，m ，1H，可與D2O互換 );
1.96-2.07(2H，m);
2.17-3.56(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.02-4.10(2H，m);
4.44-4.50(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.36(4H，m);
5.47(1H，s);
5.84-5.96(1H，m);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.85-6.96(2H，m);
7.23-7.33(2H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1490，1450，1180，1150，1010，1020，990，900，840。
質(zhì)譜 m/z＝625(M++1)。
實施例4b7-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物126)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用191mg7-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例4a中描述的方法制備的)，得到164mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.12(3H，d，J＝7.3Hz);
1.41(3H，t，J＝6.8Hz);
1.45-2.67(15H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.57(2H，d，J＝13.1Hz);
2.64(2H，d，J＝4.8Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.06-4.16(2H，m);
4.43-4.52(1H，m);
5.29(2H，s);
5.48(1H，s);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.86-6.96(2H，m);
7.23-7.33(2H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2975，1725，1660，1490，1450，1375，1240，1180，1150，1010。
質(zhì)譜 m/z＝556(M+-29)。
實施例5a7-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物135的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用960mg7-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例5中描述的方法制備的)，得到334mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.37-1.79(6H，m ，1H，可與D2O互換 );
1.95-2.07(2H，m);
2.19-2.71(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.44-4.53(1H，m);
4.60(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.36(4H，m);
5.47(1H，s);
5.84-5.96(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz);
7.24-7.41(4H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13000，2950，1725，1660，1440，1410，1180，1150，1090，1010。
質(zhì)譜 m/z＝616(M+)。
實施例5b7-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物135)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用289mg7-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例5a中描述的方法制備的)，得到209mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.5Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝6.8Hz);
1.33-1.83(4H，m);
1.94-2.67(11H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.55(2H，d，J-6.3Hz);
2.64(2H，d，J＝4.3Hz);
3.16-3.24(1H，m);
4.43-4.52(1H，m);
5.32(2H，s);
5.48(1H，s);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.23-7.48(4H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1440，1410，1375，1260，1180，1150，1010。
質(zhì)譜 m/z＝577(M++1)。
實施例6a7-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物136的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用1.32g7-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例6中描述的方法制備的)，得到481mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.31-1.90(5H，m ，2H，可與D2O互換 );
1.91-2.10(2H，m);
2.10-2.73(9H，m);
2.53(2H，d，J＝6.4Hz);
3.03-3.19(1H，m);
4.39-4.52(1H，m);
4.60(2H，d，J＝5.9Hz);
5.21-5.57(3H，m);
5.50(2H，d，J＝6.8Hz);
5.83-6.00(1H，m);
6.56(1H，d，J＝2.4Hz);
7.18-7.38(3H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2930，2900，1720，1660，1580，1560，1440，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990。
質(zhì)譜 m/z＝631(M+-19)。
實施例6b7-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物136)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用465mg7-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例6a中描述的方法制備的)，得到339mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.30-1.81(4H，m);
1.91-2.91(11H，m ，2H，可與D2O互換);
2.58(2H，d，J＝5.9Hz);
2.66(2H，d，J＝5.4Hz);
3.05-3.19(1H，m);
4.41-4.53(1H，m);
5.40-5.58(3H，m);
6.55(1H，d，J＝2.9Hz);
7.18-7.39(3H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1580，1560，1460，1430，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990。
質(zhì)譜 m/z＝445(M+-165)。
實施例7a7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物140的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用727mg7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例7中描述的方法制備的)，得到298mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.29-1.34(4H，m);
1.91-2.12(1H，m);
2.14-2.73(11H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.31(3H，s);
2.54(2H，d，J＝6.4Hz);
3.08-3.22(1H，m);
4.40-4.54(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.06-5.39(2H，m);
5.20(2H，s);
5.44-5.51(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.13(1H，s);
6.43(1H，s，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1610，1410，1380，1360，1290，1180，1030，1000，900。
質(zhì)譜 m/z＝587(M++1)。
實施例7b7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物140)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用285mg7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例7a中描述的方法制備的)，得到148mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J-7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.32-1.85(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.15-3.02(10H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.32(3H，s);
2.57(2H，d，J＝6.8Hz);
2.61(2H，d，J＝5.9Hz);
3.08-3.23(1H，m);
4.42-4.54(1H，m);
5.20(2H，s);
5.43-5.51(1H，m);
6.13(1H，s);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1600，1410，1380，1290，1180，1150，1130，1000。
質(zhì)譜 m/z＝546(M+)。
實施例8a7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物137的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用1.27g7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照在制備例8中描述的方法制備的)，得到450mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.5Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.80(6H，m ，1H，可與D2O互換 );
1.94-2.08(2H，m);
2.14-2.71(8H，m);
2.62(2H，d，J＝4.3Hz);
3.08-3.17(1H，m);
4.42-4.51(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.8Hz);
5.235.36(4H，m);
5.46(1H，s);
5.86-5.99(1H，m);
6.56(1H，d，J＝2.4Hz);
6.97-7.00(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.32(1H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1725，1660，1460，1410，1180，1150，1000。
質(zhì)譜 m/z＝587(M+)。
實施例8b7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物137)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用355mg7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例8a中描述的方法制備的)，得到311mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.08(3H，d，J＝6.8Hz);
1.37-1.80(4H，m);
1.95-2.66(11H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.55(2H，d，J-6.3Hz);
2.64(2H，d，J＝4.3Hz);
3.09-3.17(1H，m);
4.42-4.52(1H，m);
5.33(2H，d，J-0.9Hz);
5.47(1H，s);
6.57(1H，d，J-2.9Hz);
6.97-7.01(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.33(1H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1725，1660，1460，1430，1375，1220，1180，1150，1000。
質(zhì)譜 m/z＝485(M+-62)。
實施例9a7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物138的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用630mg7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例9中描述的方法制備的)，得到208mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.40-1.72(4H，m);
1.98-2.04(2H，m);
2.20-2.56(9H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.61-2.65(2H，m);
3.04-3.12(1H，m);
3.33(1H，s ，可與D2O互換 );
4.45-4.49(1H，m);
4.60-4.63(2H，m);
5.09(2H，s);
5.84-5.97(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.4Hz);
6.48(1H，s);
8.34(1H，s)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1710，1660，1370，1180，980。
質(zhì)譜 m/z＝515(M+-57)，474，452，434，389，354，342。
實施例9b7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物138)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用196mg7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例9a中描述的方法制備的)，得到171mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.95(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.38-1.79(5H，m);
1.97-2.09(2H，m);
2.16-2.67(10H，m);
4.00(2H，broad，2H，可與D2O互換 );
4.44-4.49(1H，m);
5.09(2H，s);
5.49(1H，s);
6.50(1H，d，J＝2.4Hz);
6.48(1H，s);
8.34(1H，s)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13525，2950，1710，4660，1370，1180，980。
質(zhì)譜 m/z＝485(M+-47)，435，393，372，322，314。
實施例9c7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸鈉(化合物138的鈉鹽)
將151mg7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(按照在實施例9b中描述的方法制備的)溶于2.5ml二噁烷和水的1∶1(體積)混合物中。在0℃在5分鐘內(nèi)向該溶液中逐滴加入2.7ml0.1N氫氧化鈉水溶液，得到的混合物在室溫下攪拌1小時。然后，該溶液進行冷凍干燥，得到153mg標題化合物，無色濕度敏感的粉末。
實施例10a7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物139的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用843mg7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例10中描述的方法制備的)，得到310mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.33-1.85(4H，m);
1.92-2.11(1H，m);
2.15-2.74(11H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.44(3H，s);
2.54(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.21(1H，m);
4.41-4.54(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.9Hz);
5.14-5.39(2H，m);
5.21(2H，s);
5.44-5.51(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.05(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1460，1380，1300，1180，1150，1040，1010，980。
質(zhì)譜 m/z＝587(M++1)。
實施例10b7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物139)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用290mg7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例10a中描述的方法制備的)，得到201mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.33-2.54(14H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.44(3H，s);
2.57(2H，d，J＝6.4Hz);
2.66(2H，d，J＝5.9Hz);
3.11-3.20(1H，m);
3.27-3.83(1H，m ，可與D2O互換);
4.42-4.53(1H，m);
5.20(2H，s);
5.45-5.52(1H，m);
6.04(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1600，1380，1340，1290，1180，1150，1040，1000，970，900。
質(zhì)譜 m/z＝484(M+-62)。
實施例11a7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物141的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用243mg7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例11中描述的方法制備的)，得到95mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.34-1.78(4H，m);
1.91-2.68(12H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.28(3H，s);
2.41(3H，s);
2.53(2H，d，J＝6.4Hz);
3.04(1H，dd，J＝6.8&17.9Hz);
4.41-4.52(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.4Hz);
4.94(2H，s);
5.22-5.38(2H，m);
5.43-5.49(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.47(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2830，1720，1660，1460，1420，1180，1150，1000。
高分辨率質(zhì)譜計算值 (C32H44O9N2)600.3031(M+).
實測值600.3033。
實施例11b7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物141)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用218mg7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例11a中描述的方法制備的)，得到155mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.38-1.80(4H，m);
1.92-3.20(11H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.28(3H，s);
2.41(3H，s);
2.56(2H，d，J＝6.4Hz);
2.65(2H，d，J＝6.3Hz);
3.04(1H，dd，J＝6.8&17.9Hz);
4.41-4.53(1H，m);
4.95(2H，s);
5.42-5.50(1H，m);
6.48(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1720，1660，1460，1420，1380，1260，1180，1150，1000。
質(zhì)譜 m/z＝498(M+-62)。
實施例11c7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸鈉(化合物141的鈉鹽)
將139mg7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(按照在實施例11b中描述的方法制備的)溶于2.7ml二噁烷和水的1∶1(體積)混合物中。在0℃在5分鐘內(nèi)向該溶液中逐滴加入2.35ml0.1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時。然后，該溶液進行冷凍干燥，得到140mg標題化合物，無色濕度敏感的粉末。
實施例12a7-[5-己基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(化合物142的烯丙基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用515mg7-[5-己基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯(按照制備例12中描述的方法制備的)，得到149mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.4Hz);
1.00(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.23-1.80(12H，m);
1.93-2.09(3H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.13-2.56(9H，m);
2.61-2.72(2H，m);
3.09-3.17(1H，m);
4.11-4.21(2H，m);
4.43-4.50(1H，m);
4.60-4.63(2H，m);
5.23-5.37(2H，m);
5.47(1H，s);
5.85-5.97(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13525，2925，1720，1660，1460，1380，1180，1150，1020，980。
高分辨率質(zhì)譜計算值 (C32H49O9N2)576.3502(M++1);
實測值576.3498。
實施例12b7-[5-己基甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸(化合物142)
重復(fù)與在實施例1b中描述的相類似的方法，只是用140mg7-[5-己基甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸烯丙基酯(按照實施例12a中描述的方法制備的)，得到106mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.4Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.23-1.81(13H，m);
1.98-2.10(2H，m);
2.14-2.67(10H，m);
3.09-3.19(1H，m);
3.72(2H，b ，1H，可與D2O互換 );
4.08-4.24(2H，m);
4.44-4.53(1H，m);
5.49(1H，s);
6.53(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1720，1660，1460，1380，1180，1150，1020，900。
質(zhì)譜 m/z＝473(M+-62)，432，371，340。
實施例137-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸芐基酯(化合物54的芐基酯)
重復(fù)與在實施例1a中描述的相類似的方法，只是用11.7g7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸芐基酯(按照制備例13中描述的方法制備的)，得到5.3g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
0.99(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝7.3Hz);
1.37-1.72(4H，m);
1.90-2.09(2H，m);
2.13-2.72(12H，m);
3.04-3.18(1H，m);
3.33(1H，bs ，可與D2O互換);
3.75(2H，dd，J＝6.3&11.6Hz);
4.02(2H，dd，J＝4.0&11.9Hz);
4.25(2H，d，J＝6.6Hz);
4.42-4.54(1H，m);
4.85(2H，AB-q，J＝5.9&19.8Hz);
5.15(2H，s);
5.48(1H，bs);
6.49(1H，d，J＝2.0Hz);
7.36(5H，s)。
制備例17-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
將0.98g(1.87mmole)｛2-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮溶于20ml二噁烷和水的1∶1(體積)混合物中。在0℃在2.5小時內(nèi)向該溶液中逐滴加入19.6ml0.1N氫氧化鈉溶液;反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌1小時。然后，該溶液進行冷凍干燥。得到的鈉鹽溶于11ml二甲基甲酰胺中，加入1.62ml(18.7mmole)烯丙基溴，混合物在氮氣氛下攪拌17小時。然后，用減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去二甲基甲酰胺。向剩余物中加入40ml水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(二次，每次用30ml)。乙酸乙酯萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，用減壓蒸發(fā)濃縮。得到的油狀剩余物用快速硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯和己烷的2∶1(體積)混合物作洗脫劑，得到0.90g(收率84%)標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.04(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-1.84(8H，m);
1.91-2.08(1H，m);
2.16-2.79(8H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.52(2H，d，J＝6.4Hz);
3.10-3.22(1H，m);
3.78-3.86(1H，m);
4.21-4.32(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.12-5.39(2H，m);
5.20(2H，d，J＝2.9Hz);
5.47-5.53(1H，m);
5.82-6.01(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.5Hz);
7.29-7.43(5H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2940，1720，1660，1450，1370，1180，1150，1010，980，910。
Mass spectrum m/z＝583(M+)。
制備例27-[5-(呋喃基-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用1.31g｛2-[5-(呋喃-2-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到1.34g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.09(3H，d，J＝7.3Hz);
1.13-1.84(8H，m);
1.91-2.68(11H，m ，2H，可與D2O互換);
3.07-3.20(1H，m);
3.73-3.88(1H，m);
4.20-4.33(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.03-5.39(4H，m);
5.45-5.55(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.32-6.56(3H，m);
7.43(1H，d，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2850，1720，1660，1500，1430，1370，1350，1320，1180，1150，1080，1000，980，920，880。
質(zhì)譜 m/z＝556(M+-17)制備例37-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用10.0g｛2-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到10.6g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-2.08(11H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.19-2.60(7H，m);
2.52(2H，d，J＝5.9Hz);
3.12(1H，dd，J＝5.9&16.1Hz);
3.71-3.87(1H，m);
3.74(2H，dds，J＝6.4&11.7Hz);
3.98-4.07(2H，m);
4.22-4.32(1H，m);
4.25(2H，d，J＝7.3Hz);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
4.81(1H，d，J＝6.6Hz);
4.88(1H，d，J＝5.9Hz);
5.23-5.38(2H，m);
5.50-5.55(1H，m);
5.86-5.98(1H，m);
6.49(1H，d，J＝2.2Hz)。
紅外吸收光譜 (CHC3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1720，1660，1460，1370，1290，1180，1150，1030，980，930，880，840。
質(zhì)譜 m/z＝593(M+)制備例47-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用690mg｛2-[5-(2-乙氧基芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到680mg標題化合物。
核磁共振譜 -(CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.81(12H，m);
1.92-2.04(2H，m);
2.17-2.60(8H，m ，1H，可與D2O互換 );
3.15-3.25(1H，m);
3.78-3.83(1H，m);
4.02-4.16(2H，m);
4.24-4.29(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.37(4H，m);
5.51(1H，s);
5.84-5.99(1H，m);
6.54(1H，d，J＝2.4Hz);
6.86-6.96(2H，m);
7.23-7.34(2H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，1725，1660，1490，1450，1180，1150，1010。
質(zhì)譜 m/z＝627(M+)。
制備例57-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用970mg｛2-[5-(2-氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到970mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.5Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.36-1.82(8H，m);
1.94-2.01(1H，m);
2.19-2.60(10H，m ，1H，可與D2O互換 );
3.15-3.25(1H，m);
3.76-3.85(1H，m);
4.22-4.31(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.23-5.37(4H，m);
5.51(1H，s);
5.84-5.99(1H，m);
6.52(1H，d，J＝2.4Hz);
7.24-7.42(4H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1720，1660，1440，1180，1150，1010。
質(zhì)譜 m/z＝541(M+-77)。
制備例67-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用1.41g｛2-[5-(2，6-二氯芐氧基亞氨基)-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到1.33g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.08(3H，d，J＝7.3Hz);
1.13-1.30(1H，m);
1.31-1.84(9H，m ，2H，可與D2O互換 );
1.92-2.08(1H，m);
2.12-2.60(6H，m);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.05-3.19(1H，m);
3.72-3.89(1H，m);
4.20-4.32(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.9Hz);
5.21-5.57(3H，m);
5.50(2H，d，J＝7.3Hz);
5.83-6.00(1H，m);
6.55(1H，d，J＝2.4Hz);
7.18-7.38(3H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，2930，2900，1720，1660，1580，1560，1440，1370，1290，1180，1150，1090，1020，990，900，840。
質(zhì)譜 m/z＝549(M+-103)。
制備例77-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用700mg｛2-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到736mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.15-1.27(1H，m);
1.34-1.85(7H，m);
1.93-2.70(9H，m ，2H，可與D2O互換);
2.32(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.07-3.21(1H，m);
3.73-3.90(1H，m);
4.20-4.34(1H，m);
4.62(2H，d，J＝5.4Hz);
5.10-5.39(2H，m);
5.20(2H，s);
5.48-5.55(1H，m);
5.83-6.00(1H，m);
6.14(1H，s);
6.49(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2950，1730，1660，1600，1370，1360，1180，1150，1070，1030，1000，980。
質(zhì)譜 m/z＝571(M+-17)。
制備例87-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用1.37g｛2-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到1.28g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.85(3H，t，J＝7.3Hz);
1.03(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.33-1.80(8H，m);
1.95-2.58(9H，m);
3.09-3.18(1H，m);
3.59(1H，s ，可與D2O互換 );
3.79-3.83(2H，m ，1H，可與D2O互換 );
4.26-4.29(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.8Hz);
5.22-5.38(4H，m);
5.50(1H，s);
5.89-5.99(1H，m);
6.57(1H，d，J＝2.5Hz);
6.97-7.01(1H，m);
7.07-7.09(1H，m);
7.30-7.33(1H，m)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1725，1660，1460，1180，1150，980。
質(zhì)譜 m/z＝513(M+-76)。
制備例97-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用600mg｛2-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到630mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝6.8Hz);
1.16-1.79(7H，m);
1.96-2.09(2H，m);
2.15-2.60(10H，m ，2H，可與D2O互換 );
2.61-2.65(2H，m);
3.09(1H，dd，J＝6.4&16.1Hz);
3.78-3.84(1H，m);
4.23-4.32(1H，m);
4.61-4.64(2H，m);
5.09(2H，s);
5.24-5.37(2H，m);
5.51(1H，s);
5.85-5.99(1H，m);
6.50(1H，d，J＝2.4Hz);
8.34(1H，s);
8.48(1H，s)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1715，1660，1180，980。
質(zhì)譜 m/z＝538(M+-36)，476，436，374，356。
制備例107-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用800mg｛2-[-5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到857mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.17-1.89(8H，m);
1.89-2.80(9H，m ，2H可與D2O互換 );
2.43(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.3Hz);
3.08-3.22(1H，m);
3.70-3.90(1H，m);
4.19-4.33(1H，m);
4.61(2H，d，J＝5.9Hz);
5.13-5.39(2H，m);
5.21(2H，s);
5.45-5.56(1H，m);
5.82-6.00(1H，m);
6.05(1H，s);
6.51(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2900，1720，1660，1600，1370，1180，1150。
1070，1030，1000，980.
質(zhì)譜 m/z＝589(M++1)。
制備例117-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用1.01g｛2-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到1.02g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
1.01(3H，d，J＝7.3Hz);
1.10(3H，d，J＝7.3Hz);
1.16-1.27(1H，m);
1.36-1.83(7H，m);
1.93-2.04(1H，m);
2.12-2.76(8H，m ，1H，可與D2O互換 );
2.29(3H，s);
2.42(3H，s);
2.51(2H，d，J＝6.4Hz);
3.05(1H，dds，J＝6.8&16.6Hz);
3.75-3.86(1H，m);
4.22-4.33(1H，m);
4.63(2H，d，J＝5.9Hz);
4.95(2H，s);
5.23-5.38(2H，m);
5.48-5.54(1H，m);
5.84-6.00(1H，m);
6.48(1H，d，J＝2.9Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2940，1720，1660，1460，1420，1180，1150，1000。
高分辨率質(zhì)譜計算值 (C32H46O9N2)602.3181(M+);
實測值602.3183制備例127-[5-己基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸烯丙基酯
重復(fù)與在制備例1中描述的相類似的方法，只是用750mg｛2-[5-己基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]乙基｝-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，得到563mg標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.86(3H，t，J＝7.3Hz);
0.89(3H，d，J＝6.8Hz);
1.02(3H，d，J＝7.3Hz);
1.11(3H，d，J＝6.8Hz);
1.19-1.81(17H，m ，1H，可與D2O互換 );
1.96-2.02(1H，m);
2.16-2.30(2H，m);
2.36(1H，q，J＝6.8Hz);
2.46-2.55(4H，m);
3.13(1H，dd，J＝6.4&16.1Hz);
3.59(1H，s ，可與D2O互換);
3.78-3.84(2H，m);
4.24-4.30(1H，m);
4.61-4.64(2H，m);
5.24-5.37(2H，m);
5.52(1H，s);
5.85-5.99(1H，m);
6.53(1H，，J＝2.4Hz)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2925，1730，1660，1460，1380，1180，1150，1020，980。
高分辨率質(zhì)譜計算值 (C32H51O8N2)577.3623(M+);
實測值577.3623。
制備例137-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3，5-二羥基庚酸芐基酯
將10.0g(18.7mmole)2-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基)乙基]-4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮溶于230ml二噁烷和水的1∶1(體積)混合物中。在3.5小時內(nèi)向該溶液中逐滴加入196ml0.1N氫氧化鈉水溶液，得到的混合物在0℃攪拌1小時，接著在室溫再攪拌1小時。然后溶液冷凍干燥。得到的鈉鹽溶于110ml二甲基甲酰胺中，加入6.67ml(56.1mmole)芐基溴，混合物在氮氣氛下攪拌17小時。接著用減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去二甲基甲酰胺。將400ml水加入剩余物中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(二次，每次用300ml)。用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，用減壓蒸發(fā)濃縮。得到的油狀剩留物用快速硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯和己烷的1∶2(體積)混合物作洗脫液，得到11.7g標題化合物。
核磁共振譜 (CDCl3，270MHz)δppm0.88(3H，t，J＝7.3Hz);
1.03(3H，d，J＝7.3Hz);
1.12(3H，d，J＝6.6Hz);
1.15-1.85(11H，m ，2H，可與D2O互換 );
1.92-2.07(1H，m);
2.13-2.58(4H，m);
2.53(2H，d，J＝5.9Hz);
3.11(1H，ddJ＝5.9&15.8Hz);
3.72-3.88(3H，m);
4.03(2H，dd，J＝4.0&11.9Hz);
4.22-4.33(1H，m);
4.27(2H，d，J＝7.3Hz);
4.83(1H，d，J＝5.9Hz);
4.90(1H，d，J＝5.9Hz);
5.18(2H，s);
5.51-5.57(1H，m);
6.51(1H，d，J＝2.6Hz);
7.38(5H，s)。
紅外吸收光譜 (CHCl3)νmaxcm-13500，2960，2930，2850，1720，1660，1460，1380，1290，1180，1150，1030，970。
質(zhì)譜 m/z＝518(M+-123)。
制備例14O-糠基羥胺鹽酸鹽14(ⅰ)N-糠氧基鄰苯二甲酰胺亞胺將43.5gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺加入31.1g糠基氯在80ml二甲基甲酰胺中的溶液中，混合物冷卻到0℃。向該混合物中逐滴加入40.6ml三乙胺，反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，接著在室溫下攪拌24小時。然后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中。用過濾收集得到的無色結(jié)晶，得到53.1gN-糠氧基鄰苯二甲酰亞胺，熔點145-147℃。
14(ⅱ)O-糠基羥胺鹽酸鹽將4.28gN-糠氧基鄰苯二甲酰亞胺[按照上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]溶于20ml乙醇中，向得到的溶液中加入1.37g丁胺?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后加入乙醚?；旌衔锿ㄟ^加入10%(體積)氯化氫的甲醇溶液進行酸化，用過濾收集得到的結(jié)晶，得到2.62g標題化合物。
核磁共振譜 (CD3OD，270MHz)，δppm5.07(2H，s);
6.54(1H，dd，J＝2&3Hz);
6.72(1H，dJ＝3Hz);
7.67(1H，d，J＝2Hz)。
制備例15O-鄰氯芐基羥胺鹽酸鹽15(ⅰ)N-鄰氯芐氧基鄰苯二甲酰亞胺重復(fù)與在制備例14(ⅰ)中描述的相類似的方法，只是用8.10g鄰氯芐基氯，得到7.63gN-鄰氯芐氧基鄰苯二甲酰亞胺，無色結(jié)晶，熔點161-163℃。
15(ⅱ)O-鄰氯芐基羥胺鹽酸鹽按照與在制備例14(ⅱ)中描述的相類似的方法，只是用2.87gN-鄰氯芐氧基鄰苯二甲酰亞胺[按照上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]，得到1.54g標題化合物，無色結(jié)晶，熔點143-145℃。
制備例16O-(2，6-二氯芐基)羥胺鹽酸鹽16(ⅰ)N-(2，6-二氯芐氧基)鄰苯二甲酰亞胺重復(fù)與在制備例14(ⅰ)中描述的相類似的方法，只是用9.86g2，6-二氯芐基氯，得到8.31gN-(2，6-二氯芐氧基)鄰苯二甲酰亞胺，無色結(jié)晶，熔點201-206℃。
16(ⅱ)O-(2，6-二氯芐基)羥基鹽酸鹽按照在制備例14(ⅱ)中描述的相類似的方法，只是用3.22gN-(2，6-二氯芐氧基)鄰苯二甲酰亞胺[按照在上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]，得到2.11g標題化合物，無色結(jié)晶，熔點165-167℃。
制備例17O-(3-甲基異噁烷-5-基)甲基羥胺鹽酸鹽17(ⅰ)N-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺將8.17gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺和23.9g三苯基膦加入5.15g5-羥甲基-3-甲基異噁唑在245ml四氫呋喃中的溶液中。在室溫和氮氣氛下，向得到的溶液中逐滴加入13.3g偶氮二羧酸二甲酯在20ml四氫呋喃中的溶液。然后，使混合物靜置30分鐘，接著用減壓蒸餾除去溶劑。得到的剩余物用快速硅膠柱色譜提純，用己烷和乙酸乙酯的4∶1(體積)混合物作洗脫液，得到7.21gN-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，熔點129-131℃。
17(ⅱ)O-(3-甲基異噁唑-5-基)甲基羥胺鹽酸鹽將2.04g丁胺加入7.21gN-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺[按照上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]在80ml乙醇中的溶液中，混合物在60℃攪拌1小時。然后使反應(yīng)混合物的溫度降至室溫，反應(yīng)混合物用300ml乙醚稀釋，在0℃用加入10%(體積)氯化氫的甲醇溶液酸化。用過濾收集得到的結(jié)晶，得到3.22g標題化合物，熔點193-198℃。
制備例18O-(2-噻吩甲基)羥胺鹽酸鹽將20.3ml三乙胺和9.0ml甲磺酰氯在冰冷卻和攪拌下加入8.31g2-噻吩甲醇在80ml乙酸乙酯中的溶液中，混合物在0℃攪拌1小時，接著在室溫下再攪拌3小時。然后，反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用10%(W/V)鹽酸水溶液，飽和硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。萃取液用無水硫酸鈉干燥，然后，用減壓蒸餾除去溶劑，得到1.39g油狀剩余物。將1.07g該油狀剩余物溶于5ml二甲基甲酰亞胺中，向得到的溶液中加入0.91gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺?；旌衔锢鋮s至0℃，加入0.85g三乙胺，混合物在0℃攪拌2小時，在室溫攪拌20小時，在60℃攪拌1小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用水稀釋。水溶液用加入10%(W/V)鹽酸水溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用5%(W/V)碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用硫酸鈉干燥?；旌衔锝?jīng)過濾，用減壓蒸餾除去溶劑，得到7.23g油狀剩余物。該油狀剩余物溶于36ml二甲基甲酰胺中，向得到的溶液中加入6.14gN-羥基鄰苯二甲酰亞胺。混合物用冰冷卻，加入5.8ml三乙胺。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌17小時。然后，混合物用水稀釋，用加入10%(W/V)鹽酸水溶液酸化。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用5%(W/V)碳酸鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥，并過濾。用減壓蒸餾從濾液中除去溶劑，得到9.87gN-(2-噻吩基甲氧基)鄰苯二甲酰亞胺。將得到的全部化合物溶于75ml乙醇中，向得到的溶液中加入4.20ml丁胺?；旌衔镌?0℃攪拌3小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用乙醚稀釋。在冰冷卻下用加入10%氯化氫的甲醇溶液酸化。用過濾收集得到的結(jié)晶，得到5.79g標題化合物，無色結(jié)晶，熔點164-167℃。
實施例19O-(異噁唑-4-基)甲基羥胺鹽酸鹽
19(ⅰ)4-羥甲基異噁唑在-78℃和13分鐘內(nèi)，將60ml1.0M氫化二異丁基鋁的己烷溶液加到2.00g異噁唑-4-羧酸乙酯在20ml二氯甲烷中的溶液中?；旌衔镌谙嗤瑴囟认聰嚢?分鐘，然后加入4ml甲醇，使混合物溫度升至室溫。向反應(yīng)混合物中加入10ml二氯甲烷和3ml飽和的氯化鈉水溶液，混合物用Celite(商標，硅藻土)填料過濾。濾液用無水硫酸鈉干燥，并用過濾除去干燥劑。用減壓蒸餾除去溶劑，得到781mg油狀剩余物，通過用蒸餾球管蒸餾(120℃/7mmHg)提純，得到510mg4-羥甲基異噁唑。
19(ⅱ)N-(異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺按照與在制備例17(ⅰ)中描述的相類似的方法，只是用505mg4-羥甲基異噁唑[按著上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]，得到621mgN-(異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，熔點133-135℃。
19(ⅲ)O-(異噁唑-4-基)甲基羥胺鹽酸鹽按照與在制備例17(ⅱ)中描述的相類似的方法，只是用597mgN-(異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺[按照在上面步驟(ⅱ)中描述的方法制備的]，得到338mg標題化合物。
核磁共振譜 (CD3OD，60MHz)，δppm4.6-5.3(2H，b);
5.1(2H，s);
8.64(1H，s);
9.0(1H，s).
紅外吸收光譜(Nujol-商標)νmaxcm-13123，3099，2656，2002，1615，1173，1120，1004。
制備例20O-(5-甲基異噁唑-3-基)甲基羥胺鹽酸鹽20(ⅰ)N-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺重復(fù)與在制備例17(ⅰ)中描述的相類似的方法，只是用565.6mg3-羥甲基-5-甲基異噁唑，得到1.13gN-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺。
20(ⅱ)O-(5-甲基異噁唑-3-基)甲基羥胺鹽酸鹽將9.27gN-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺[按照上面步驟(ⅰ)中描述的方法制備的]用與在制備例17(ⅱ)中描述的相類似的方法處理，得到5.32g標題化合物，熔點195-196℃。
制備例21O-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基羥胺鹽酸鹽21(ⅰ)N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺按照與在制備例14(ⅰ)中描述的相類似的方法，只是用291mg4-氯甲基-3，5-二甲基異噁唑，得到362mgN-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，熔點144-146℃。
21(ⅱ)O-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基羥胺鹽酸鹽重復(fù)與在制備例14(ⅱ)中描述的相類似的方法，只是用14.8gN-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基鄰苯二甲酰亞胺，得到8.93g標題化合物，熔點165-169℃。
制備例22ML-263B的制備(1)培養(yǎng)接種培養(yǎng)基甘油30g葡萄糖20g大豆粉20gMikuni蛋白胨8g(MikuniChemicalIndustriesInc.)硝酸鈉2g硫酸鎂1g自來水至1000ml(pH.6.0-6.5)將50ml含有上述組合物的接種培養(yǎng)基加入500ml愛倫美氏燒瓶中，在接種微生物之前，在120℃高壓滅菌30分鐘。從桔青霉(PenicilliumCitrinum)ThomSANK13380(FERMBP-4129)斜面培養(yǎng)中的一個白金圈在無菌情況下放入含有該培養(yǎng)基的燒瓶中。接種的燒瓶在速度為210rpm的旋轉(zhuǎn)搖動器上在24℃保溫3天。
含有700ml接種培養(yǎng)基的2000ml愛倫美氏燒瓶在120℃高壓滅菌30分鐘。然后，用得到的全部發(fā)酵培養(yǎng)液(約50ml)如同上述方法進行接種。該燒瓶在速度為210rpm的旋轉(zhuǎn)搖動器上在24℃保溫2天，制得第二代培養(yǎng)基。
制備培養(yǎng)基(1)將足夠的自來水加入150g甘油和600g液體Sanmalt(SanwaStarchIndustry，Ltd.)中，溶液總體積調(diào)至5升。制備培養(yǎng)基(1)在120℃高壓滅菌30分鐘。
制備培養(yǎng)基(2)混合下列組分大豆粉300gMikuni蛋白胨150g(MikuniChemicalIndustriesCo.)HonenCSL300g(HonenCorporation)谷蛋白粉150g(NihonFoodProceseingCo.)硫酸鎂15g用加入10%(W/V)氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0-6.5，用加入自來水將總體積調(diào)至10升。制備培養(yǎng)基(2)在120℃高壓滅菌30分鐘。
喂養(yǎng)液A將自來水加入1600g甘油和6400gSanmaltS(SanwaStarchIndustry，Ltd)的混合物中，混合物加熱至90℃以上。在SanmaltS完全溶解后向溶液中加入自來水使總體積至10升。該溶液在120℃高壓滅菌30分鐘。
喂養(yǎng)液B600mlSannickspp2000(SanyoChemicalIndustriesCo.，Ltd.)培養(yǎng)基在120℃高壓滅菌30分鐘。
高壓滅菌后，將5升制備培養(yǎng)基(1)和10升制備培養(yǎng)基(2)放入30升不銹鋼發(fā)酵罐中。
使用按照上述方法制備的含有第二代培養(yǎng)液的愛倫美氏燒瓶(約700ml)中的全部內(nèi)容物接種在發(fā)酵罐中的高壓滅菌的制備培養(yǎng)基。發(fā)酵罐在自動控制轉(zhuǎn)數(shù)260～500rpm攪拌下于24℃保溫，同時以流速7.5升/分和壓力0.5Kg/cm2通入空氣，以便保持溶解的氧濃度量3～5ppm。
在保溫開始后的第三天至第六天中每天向培養(yǎng)基中一次加入150ml喂入液B(總共4次)。在估算還原糖濃度不大于1%后，連續(xù)加入喂入液A，以便保證培養(yǎng)液的pH值保持在約4。
14天后收集得到的培養(yǎng)液。
(2)分離用加入800ml6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)培養(yǎng)液(40升)的pH值至12，得到的混合物在室溫下攪拌60分鐘。然后，培養(yǎng)液與1.5Kg硅藻土助濾劑(Celite＃545，Johns-ManvilleProductsCorp.產(chǎn)品的商標)混合，攪拌混合物。形成的混合物用壓濾法過濾得到濾液。
將850ml6N鹽酸水溶液小心地加到上述濾液中，調(diào)節(jié)混合物的pH值至5.0。向形成的溶液中加入80升乙酸乙酯，攪拌混合物以萃取目的產(chǎn)物。分離出有機層，水層用40升乙酸乙酯處理并攪拌以萃取目的產(chǎn)物。合并的乙酸乙酯萃取液用10升3%(W/V)碳酸氫鈉水溶液萃取。分離出水層，有機層再用3%(W/V)碳酸氫鈉水溶液萃取。
將1600ml6N鹽酸水溶液小心地加入合并的含水萃取液中，調(diào)節(jié)混合物的pH值至5.0。向得到的混合物中加入20升乙酸乙酯，攪拌混合物以萃取目的產(chǎn)物。分離出有機層，水層用10升乙酸乙酯處理并攪拌以萃取目的產(chǎn)物。合并的乙酸乙酯萃取液用15升10%(W/V)氯化鈉水溶液洗滌。萃取液用3000g無水硫酸鈉干燥，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下蒸發(fā)至干除去溶劑，得到油狀剩余物。
油狀剩余物溶于1000ml乙酸乙酯中。向溶液中加入0.5ml三氟乙酸，混合物在裝有回流冷凝器的容器中回流加熱30分鐘。內(nèi)容物冷卻到10℃，依次用3%(W/V)碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，每次用500ml，用500ml10%(W/V)氯化鈉水溶液洗滌1次。有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓蒸發(fā)至干除去濾液中的溶劑，得到50g油狀剩余物。
全部油狀剩余物溶于500ml乙腈中，得到的溶液分成5份。每份用ODS反相柱色譜[ODS-1050-20SR，10cm(內(nèi)徑)×50cm，15-30μm(粒子大小);KuritaKogyoCo.，Ltd]提純。用70%(體積)乙腈水溶液作為流動相洗脫色譜柱，流速200ml/分。從柱中回收的級分用紫外吸收光譜檢測，根據(jù)檢測的峰值收集保留時間30至36分鐘的級分。
這些級分的純度由高速液相柱色譜(ODS-262，SenshuKagakuCo.，Ltd.)測定，用70%(體積)乙腈水溶液作為流動相，流速1.0ml/分，同時用紫外吸收光譜在236nm監(jiān)測級分。保留時間11分的級分顯示特征紫外吸收峰的單峰。
從反相柱色譜分離得到的保留時間30至36分的級分用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下蒸餾除去乙腈進行濃縮。濃縮物用其體積一半的乙酸乙酯萃取2次。合并乙酸乙酯萃取液，用減壓蒸發(fā)至干進行濃縮，得到30g油狀剩余物。
油狀剩余物用乙醇和水的混合物研制以誘發(fā)結(jié)晶。得到17g標題化合物，無色結(jié)晶。
該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)是已知的，與日本特許公告昭和56-12114(相當(dāng)于英國專利1453425)和其他文獻中描述的相同。
制備例23M-4鈉鹽的制備酵母MY培養(yǎng)基酵母萃取液(Difco)0.3%(W/V)麥芽萃取液(Difco)0.3%(W/V)
多種蛋白胨(Polypepton)0.5%(W/V)(DaigoNutritionChemicalsCo.)葡萄糖1.0%(W/V)自來水平衡量(pH未調(diào)節(jié))裝有100ml上述酵母MY培養(yǎng)基的500ml愛倫美氏燒瓶用從AmycolataautotrophicaSANK62981(FERMBP4150)斜面培養(yǎng)的白金圈接種。該燒瓶在速度為200rpm的旋轉(zhuǎn)振動器上于28℃保溫。
在3天后，將每個燒瓶裝有100ml酵母MY培養(yǎng)基的20個500ml愛倫美氏燒瓶分別用5ml接種培養(yǎng)的燒瓶內(nèi)容物接種。培養(yǎng)液在速度200rpm的旋轉(zhuǎn)搖動器上于28℃保溫。2天后加入ML-263B鈉鹽水溶液，使最終鈉鹽濃度為0.1%，混合物在速度200rpm的旋轉(zhuǎn)搖動器上于28℃保溫5天。
然后，酵母培養(yǎng)液進行過濾，濾液用200ml非離子樹脂DiaionHP-20(商標)吸收。該樹脂用300ml蒸餾水洗滌，含有標題化合物的級分用800ml50%(V/V)丙酮水溶液洗脫。
洗脫液用減壓蒸發(fā)濃縮至干，濃縮物用制備ODS柱色譜(ODS-H-5251)提純，用乙腈，水和乙酸的480∶520∶1(體積)的混合物作洗脫液，同時用紫外吸收光譜在237nm監(jiān)測。收集目的級分，用加入氫氧化鈉的水溶液調(diào)節(jié)其pH值至8.0?；旌衔镉脺p壓蒸發(fā)濃縮。濃縮物溶于水中，得到的水溶液用50mlDiaionHP-20處理。該樹脂用100ml蒸餾水洗滌，然后用200ml50%(V/V)丙酮水溶液洗脫，得到618mg標題化合物。
該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)是已知的，與日本特許公開昭和61-13699(相當(dāng)于英國專利2077264)和其他文獻中描述的相同。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯
其中R表示氫原子、甲基或羥基；X表示具有1-10個碳原子的烷基，具有3-10個碳原子的烯基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有6-10個碳原子的芳基，芳烷基，其中具有1-6個碳原子的烷基被至少一個帶6-10個碳原子的碳環(huán)芳基取代，具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫原子的雜原子，所述的烷基和烯基或者未被取代、或者帶有至少一個選自取代基A(下面定義)的取代基，并且所述的環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基B(下面定義)的取代基；A表示單鍵、具有1-10個碳原子的亞烷基、具有3-10個碳原子的亞烯基、具有3-10個碳原子的亞炔基或具有5-10個碳原子的亞二烯基，所述的亞烷基、亞烯基、亞炔基或亞二烯基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基C(下面定義)的取代基；Y表示氫原子，具有6-14個碳原子的芳基，具有3-10個碳原子的環(huán)烷基，具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，或具有5或6個環(huán)原子并且與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，其中1-3個環(huán)原子是選自氮、氧和硫雜原子的雜原子，所述的芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基或者未被取代或者帶有至少一個選自取代基D(下面定義)的取代基；取代基A鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基和保護的羧基；取代基B鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，氨基，羧基，保護的羧基，具有1-5個碳原子的烷基和具有1-5個碳原子的鹵代烷基；取代基C鹵原子，羥基，具有1-4個碳原子的烷氧基，具有6-14個碳原子的芳氧基，芳基烷氧基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基，具有7-15個碳原子的芳香羧酸酰氧基，氨基，具有1-4個碳原子的烷基氨基，每個烷基具有1-4個碳原子的二烷基氨基，具有6-14個碳原子的芳氨基，每個芳基具有6-14個碳原子的二芳基氨基，芳烷基氨基，二芳烷基氨基，具有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基，具有7-15個碳原子的芳香羧酸酰氨基，羧基和和被保護的羧基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基和芳羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者帶有至少一個選自取代基E(下面定義)的取代基，并且其中每個所述芳烷氧基、芳烷基氨基和二芳烷基氨基的芳烷基部分是被至少一個6-10碳原子芳基取代的具有1-6個碳原子的烷基；取代基D鹵原子，羥基，1-4個碳原子烷氧基，6-14碳原子的芳氧基，芳烷氧基，2-5碳原子脂族羧酸酰氧基，7-15碳原子芳香羧酸酰氧基，巰基，1-4碳原子烷硫基，6-14碳原子芳硫基，芳烷硫基，氨基，1-4碳原子烷基氨基，每個烷基具有1-4個碳原子的二烷基氨基，6-14碳原子芳氨基，每個芳基具有6-14個碳原子的二芳氨基，芳烷氨基，二芳烷氨基，2-5碳原子脂羧酸酰氨基，7-15碳原子芳香羧酸酰氨基，硝基，氰基，羧基，保護的羧基，1-5碳原子烷基以及具有1-5個碳原子并且被至少一個選自取代基F(下面定義)的取代基取代的烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基、芳香羧酸酰氧基、芳硫基、芳烷基硫基、芳氨基、二芳氨基、芳烷氨基、二芳烷氨基和芳羧酸酰氨基的芳基或者是未被取代或者帶有至少一個選自取代基E(下面定義)的取代基，并且其中每個所述芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷氨基和二芳烷氨基的芳烷基部分是被至少一個6-10碳原子的芳基取代的具有1-6個碳原子的烷基；取代基E1-4碳原子烷基，羥基，鹵原子，1-4碳原子烷氧基，羧基，保護的羧基和氨基；取代基F鹵原子，羥基和2-5碳原子脂族羧酸酰氧基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子烯基，含有3-10碳原子的環(huán)烷基、苯基、含有7-9個碳原子的芳烷基或不飽和的具有5個或6個環(huán)原子的雜環(huán)基，環(huán)原子中的1個或2個是氧和/或硫和/或氮原子，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1-4個下面定義的取代基A1取代，并且所述的環(huán)烷基、苯基、芳烷基和雜環(huán)基是未取代的或是被1-4個權(quán)利要求1中定義的取代基B取代;A表示單鍵、含有1-10個碳原子的亞烷基、含有3-10個碳原子的亞烯基、含有5-10個碳原子亞二烯基或含有3-5個碳原子的亞炔基，其中所述的亞烷基、亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基C1取代;Y表示含有6-10個碳原子的芳基或含有3-8個碳原子環(huán)烷基，該芳基或環(huán)烷基可以是未被取代的或被1或2個下面定義的取代基D1取代;取代基A1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保護的羧基;取代基C1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15個碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基、保護的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基中的芳基部分未被取代的或是被1-3個下面定義的取代基E1取代;取代基D1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有7-9個碳原子的芳烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、7-15個碳原子的芳族羧酸酰氧基、巰基、含有1-4個碳原子的烷硫基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基、含有1-5個碳原子的羥烷基、酰基部分是含有2-5個碳原子的脂族羧酸?；⑶彝榛糠趾?-5個碳原子的酰氧烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或是被1-3個下面定義的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵素，含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基和氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子的烯基，含有3-10個碳原子的環(huán)烷基、苯基、含有7-9個碳原子的芳烷基或含有5或6個環(huán)原子其中1或2個環(huán)原子是氧和/或硫和/或氮原子的不飽和雜環(huán)基，其中所述的烷基或烯基是未取代的或被1-4個下面定義的取代基A1取代，所述的環(huán)烷基、苯基、芳烷基和雜環(huán)基是未取代的或是被1-4個權(quán)利要求1中定義的取代基B取代;A表示含有1-10個碳原子的亞烷基、含有3-10個碳原子的亞烯基、含有5-10個碳原子亞二烯基或含有3-5個碳原子的亞炔基，其中所述的亞烷基、亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未被取代的或被下面定義的1或2個取代基C1取代;以及Y表示含有5或6個環(huán)原子，其中1-3個是氮和/或氧和/或硫雜原子或表示具有5或6個環(huán)原子，其中1-3個是氮和/或氧和/或硫雜原子，并且與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基D1取代;取代基A1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保護的羧基;取代基C1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15個碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保護的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基的芳基是未取代的或被1-3個下面定義的取代基E1取代;取代基D1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有7-9碳原子芳烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7-15個碳原子的芳族羧酸酰氧基、巰基、含有1-4個碳原子的烷硫基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基、含有1-5個碳原子的羥烷基、以及酰基部分是含有2-5個碳原子的脂族羧酸?；⑶彝榛糠趾?-5個碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或被1-3個下面定義的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵素，含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基、以及氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子的烯基，含有3-10個碳原子的環(huán)烷基、苯基、含有7-9個碳原子的芳烷基、含有5或6個環(huán)原子且其中1個或2個是氧和/或硫和/或氮雜原子的不飽和雜環(huán)基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1-4個下面定義的取代基A1取代，所述的環(huán)烷基、苯基、芳烷基和雜環(huán)基是未取代的或是被1-4個權(quán)利要求1中定義的取代基B取代;A表示含有1-10個碳原子的亞烷基、含有3-10個碳原子亞烯基、含有5-10個碳原子亞二烯基或含有3-10個碳原子的亞炔基，其中所述的亞烯基、亞二烯基和亞炔基是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基C1取代;以及Y表示氫原子;取代基A1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、羧基和保護的羧基;取代基C1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、含有7-15個碳原子的芳族羧酸酰氨基、羧基和保護的羧基，其中所述芳氧基和芳族羧酸酰氨基的芳基是未被取代的或是被1-3個下面定義的取代基E1取代;取代基D1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有7-9碳原子芳烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有7-15個碳原子的芳族羧酸酰氧基、巰基、含有1-4個碳原子的烷硫基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基，含有2-5碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基、含有1-5個碳原子的羥烷基和?；糠质呛?-5個碳原子的脂族羧酸?；⑶彝榛糠趾?-5個碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或是被1-3個下面定義的取代基E1取代;以及取代基E1含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵素，含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基、以及氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子的烯基或含有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述的烷基和烯基是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基A2取代，并且所述的環(huán)烷基是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基B1取代;A表示單鍵、含有1-5個碳原子的亞烷基、含有3-5個碳原子亞烯基或含有5-8個碳原子亞二烯基，其中所述的亞烷基、亞烯基和亞二烯基是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基C2取代;Y表示含有6-10個碳原子的芳基或含有5-7碳原子的環(huán)烷基，該芳基和環(huán)烷基可以是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基D2取代;取代基A2鹵原子、羥基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保護的羧基;取代基B1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5個碳原子的烷基和含有1-5個碳原子鹵代烷基;取代基C2鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、單-和二-C1-C4烷基取代的氨基和含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基;以及取代基D2鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有7-9個碳原子的芳烷氧基、氨基、單-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基、含有1-5個碳原子的羥烷基和酰基部分是含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基并且烷基部分含有1-5個碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未取代的或是被1-3個下面定義的取代基E1取代;取代基E1含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵素，含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基、和氨基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子的烯基或含有3-7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或是被1或2個下面定義的取代基A2取代，并且所述的環(huán)烷基是未取代的或是被1或2個下面定義的取代基B1取代;A表示含有1-5個碳原子的亞烷基、含有3-5個碳原子亞烯基或含有5-8個碳原子亞二烯基，其中所述的亞烷基、亞烯基和亞鏈二烯基是未被取代的或是被下面定義的1或2個取代基C2取代;以及Y表示具有5或6個環(huán)原子，其中1或2個個環(huán)烷子是氮和/或氧雜原子的雜環(huán)基或表示具有5或6個環(huán)原子，其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧雜原子并且與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基D2取代;取代基A2鹵原子、羥基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保護的羧基;取代基B1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5個碳原子的烷基和含有1-5個碳原子鹵代烷基;取代基C2鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、單-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基;以及取代基D2鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有6-14個碳原子的芳氧基、含有7-9個碳原子芳烷氧基、氨基、單-和二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、氰基、羧基、保護的羧基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基、含有1-5個碳原子的羥烷基和酰基部分是含有2-5個碳原子的脂羧酸?；⑶彝榛糠趾?-5個碳原子的酰氧基烷基，其中所述芳氧基、芳烷氧基和芳族羧酸酰氧基的芳基是未被取代的或被1-3個下面定義的取代基E1取代;取代基E1含有1-4個碳原子的烷基、羥基、鹵素，含有1-4個碳原子的烷氧基、羧基、保護的羧基、以及氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子、甲基或羥基;X表示含有1-10個碳原子的烷基、含有3-10個碳原子的烯基或含有3-7個碳原子環(huán)烷基，其中所述的烷基和烯基是未取代的或被1或2個下面定義的取代基A2取代，并且所述的環(huán)烷基是未取代的或是被1或2個下面定義的取代基B1取代;A表示含有1-10個碳原子的亞烷基、含有3-10個碳原子的亞烯基或含有5-10個碳原子的亞二烯基，其中所述的亞烯基和亞二烯基是未取代的或被1或2個下面定義的取代基C2取代;Y表示氫原子;取代基A2鹵原子、羥基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、羧基和保護的羧基;取代基B1鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氧基、含有1-5個碳原子的烷基和含有1-5碳原子鹵代烷基;以及取代基C2鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基和含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基、含有3-5個碳原子的烯基或含有3-7碳原子的環(huán)烷基，所述的烷基和烯基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基A3取代，并且所述的環(huán)烷基或者未被取代或者被至少一個下面定義的取代基B2取代;A表示單鍵、含有1-5個碳原子的亞烷基或含有3-5個碳原子的亞烯基，該亞烷基和亞烯基可以是未被取代的或被1或2個下面定義的取代基C3取代;Y表示含有6-10個碳原子的芳基或含有5-7個碳原子的環(huán)烷基，每個基團可以是未被取代的或被1或2個下面定義的取代基D3取代;取代基A3鹵原子或羧基;取代基B2鹵原子和含有1-5碳原子的鹵代烷基;取代基C3羥基和含有1-4個碳原子的烷氧基;取代基D3鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基和含有1-5碳原子羥烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7碳原子的烷基、含有3-5個碳原子的烯基或含有3-7個碳原子的環(huán)烷基，所述的烷基和鏈烯基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基A3取代，并且所述的環(huán)烷基或者未被取代或者被至少一個下面定義的取代基B2取代;A表示含有1-5個碳原子亞烷基或含有3-5個碳原子的亞烯基，每個基團可以是未被取代的或被1或2個下面定義的取代基C3取代;Y表示具有5或6個環(huán)原子、并且其中1或2個環(huán)原子是氮和或氧和/或硫雜原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基可以是未被取代的或是被1或2個下面定義的取代基D3取代;取代基A3鹵原子和羧基;取代基B2鹵原子和含有1-5個碳原子的鹵代烷基;取代基C 3 羥基和含有1-4個碳原子的烷氧基;取代基D3鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、氨基、單-或二-C1-C4烷基取代的氨基、含有2-5個碳原子的脂族羧酸酰氨基、硝基、含有1-5個碳原子的烷基、含有1-5個碳原子的鹵代烷基和含有1-5碳原子的羥烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基、含有3-5個碳原子的烯基或含有3-7碳原子的環(huán)烷基，所述的烷基和烯基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基A3取代，并且所述的環(huán)烷基或者未被取代或者被至少一個下面定義的取代基B2取代;A表示含有1-10個碳原子的亞烷基、含有3-7個碳原子的亞烯基或含有5-8個碳原子亞二烯基，每個基團或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基C3取代;以及取代基A3鹵原子和羧基;取代基B2鹵原子和含有1-5個碳原子的鹵代烷基;以及取代基C3羥基和含有1-4個碳原子的烷氧基;Y表示氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基;A表示含有1-5個碳原子的亞烷基;Y表示含有6-10個碳原子的芳基或含有5-7個碳原子的環(huán)烷基，每個基團或者未被取代或者被1或2個選自下面定義的取代基D4取代;取代基D4鹵原子;羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基和含有1-5個碳原子的烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基;A表示含有1-5個碳原子的亞烷基;Y表示含有6-10個碳原子的芳基，該芳基或者未被取代或者被1或2個下面定義的取代基D5取代;取代基D5鹵原子和含有1-4個碳原子的烷氧基;
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基;A表示含有1-5個碳原子的亞烷基;Y表示具有5或6個環(huán)原子并且其中1或2個環(huán)原子是氮和/或氧和/或硫原子的雜環(huán)基，該雜環(huán)基或者未被取代或者被1或2個選自含有1-5個碳原子的烷基的取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和其藥物上可接受的鹽和酯，其中R表示氫原子;X表示含有1-7個碳原子的烷基;A表示含有1-10碳原子的亞烷基;以及Y表示氫原子。
15.7-[5-芐氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
16.7-[5-(1，3-二噁烷-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
17.7-[5-(2-噻吩基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
18.7-[5-(異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
19.7-[5-(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
20.7-[5-(3-甲基異噁唑-5-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
21.7-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基亞氨基-2-甲基-8-(2-甲基丁酰氧基)-3-氧代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-1-萘基]-3-羥基-5-氧代庚酸及其藥物上可接受的鹽和酯。
22.一種藥物組合物，其包括抑制膽固醇生物合成的活性化合物及與之相混合的藥物上可接受的載體或稀釋劑，其中所述的活性化合物是至少一個權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所要求保護的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或酯。
23.一種治療由血液膽固醇不平衡引起的哺乳動物疾病的方法，該方法包括將有效量的抑制膽固醇生物合成的活性化合物給藥于所述的哺乳動物，其中所述的活性化合物是至少一個權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所要求保護的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或酯。
24.一種制備權(quán)利要求1-21中任一權(quán)利要求所要求保護的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽或酯的方法，該方法包括下列步驟氧化結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物
(其中X、Y、R和A同權(quán)利要求1中的定義，并且Ra表示烷基、烯基或芳烷基)，得結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物
(其中X、Y、R、Ra和A同權(quán)利要求1中的定義)，以及如果需要，對結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物去酯化，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，以及如果需要，將所述的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)或(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)化為其他任意的酯或鹽。
25.一種基本上純凈的微生物桔青霉(Penicillium citrinumThom)SANK 13380(FERM BP-4129)的培養(yǎng)物。
26.一種制備ML-236B的方法，包括在有利于ML-236B生產(chǎn)的條件下培養(yǎng)微生物桔青霉SANK 13380(FERM BP-4129)，然后再從培養(yǎng)基中分出ML-236B。
27.一種制備MB-530B的方法，包括在有利于MB-530B生產(chǎn)的條件下培養(yǎng)微生物紅單胞菌(Monascus ruber)van Tieghem SANK 15679(FERM BP 4246)，然后從培養(yǎng)介質(zhì)中分出MB-530B。
28.一種基本純凈的微生物Amycolata autotrophica SANK 62981(FERM BP-4105)的培養(yǎng)物。
29.一種制備M-4的方法，該方法包括使用微生物Amycolata autotrophica SANK 62981(FERM BP-4105)或其培養(yǎng)物或其活性酶提取物對ML-236B進行酶催化羥基化作用。
30.一種基本上純凈的微生物Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372(FERM BP-4106)的培養(yǎng)物。
31.一種制備M-4的方法，該方法包括使用微生物Syncephalastrum nigricans Vuillemin SANK 42372(FERM BP-4106)或其培養(yǎng)物或其活性酶提取物對ML-236B進行酶催化羥基化作用。
全文摘要
具有抑制膽固醇生物合成的能力的結(jié)構(gòu)式(1)化合物。(其中R是氫、甲基或羥基；X是烷基、烯基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、或雜環(huán)基；A是單鍵、亞烷基、亞烯基、亞炔基或亞二烯基；Y是氫、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基)。因此該化合物可用于治療和預(yù)防與血液膽固醇含量高有關(guān)的疾病。
文檔編號C07D295/088GK1084162SQ93107589
公開日1994年3月23日 申請日期1993年5月15日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月15日
發(fā)明者古源寬, 倉林正明, 古賀貞一郎, 駒井亨, 巖淵晴男 申請人:三共株式會社