四氫苯并噻唑-7-酮肟藥物,制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要關(guān)于一種四氨苯并唾挫-7-酬目虧類化合物抗腫瘤方面的生物活性，并 對其進(jìn)行合成、結(jié)構(gòu)鑒定、活性測試及分析，最終確定此類化合物具有一定的體外抗胃癌活 性。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)在《世界癌癥報告2014》中研究表明，惡性腫瘤已成為危害 人類公共健康的主要問題，其中肺癌、乳腺癌和胃癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和死亡率一直 是排在前=。自20世紀(jì)70年代W來，我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出持續(xù)增長趨勢。 全國腫瘤登記中屯、的陳萬青對我國腫瘤登記數(shù)據(jù)及第S次全國死因調(diào)查資料的匯總和分 析發(fā)現(xiàn)，我國惡性腫瘤發(fā)病率在近20年間呈明顯上升趨勢，特別是后10年變化尤其顯著， 目前每年腫瘤新發(fā)病例約309萬，死亡196萬，肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌是最 常見的惡性腫瘤，占腫瘤死亡占全部死因的1/4(陳萬青，鄭榮壽，曾紅梅，鄒小農(nóng)，張思 維，赫捷.2011年中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析中國腫瘤，2015, 24, 1-10)。面對如此嚴(yán)峻 的抗癌形勢，研究及開發(fā)抗腫瘤的新型藥物是醫(yī)藥工作者的重要任務(wù)。
[0003] 苯并唾挫類化合物是一類具有廣泛生物活性的含氮、硫雜環(huán)化合物，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn) 上可用于抗真菌（如；2-氨基-4-氯代苯并唾挫）、除草（例如：苯唾草胺）、植物生長調(diào) 節(jié)劑（如2-S氯甲基苯并唾挫）等。例如侯仲柯等在《精細(xì)化工中間體》上報道了 "N-苯 并唾挫N'-特了基酷阱類化合物的合成及生物活性研究"（2002年第32卷，第4期，19-20 頁），合成了一系列苯并唾挫基酷脫類化合物并進(jìn)行了殺蟲、殺菌生物活性測試，發(fā)現(xiàn)該類 化合物通過影響和干擾害蟲的正常生理活動來控制病害蟲的發(fā)生。苯并唾挫類化合物在 材料領(lǐng)域可用于橡膠硫化促進(jìn)劑、紫外吸收劑、液晶顯示材料、電致發(fā)光材料W及突光探針 等。苯并唾挫類化合物在醫(yī)學(xué)上可用于抗菌（如頭抱唾朽鋼）、抗結(jié)核病、抗寄生蟲、抗風(fēng) 濕病和抗病毒等廣泛的生物活性。李娜等通過化學(xué)合成得到2-氯基-3-(4-甲基苯并[d] 唾挫-2-氨基）-3-苯基丙締酸醋類化合物，發(fā)現(xiàn)其對黃瓜花葉病毒及煙草花葉病毒具有 治療活性，抑制率達(dá)到56. 31% (李娜，魏學(xué)，范會濤，畢亮，李向陽，楊松，胡德禹， 宋寶安.2-氯基-3-(4-甲基苯并[d]唾挫-2-氨基）-3-苯基丙締酸醋類化合物的合成 及抗病毒活性，有機(jī)化學(xué)，2011年第31卷第8期1300-1311頁）。孫芳在碩±學(xué)位論文 中對治療帕金森藥物普拉克索的關(guān)鍵中間體2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫進(jìn)行了 化學(xué)合成，（長江大學(xué)碩±學(xué)位論文，2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫的合成工藝研 究，2012)。哪劍勇設(shè)計合成了一系列苯并唾挫類化合物，并篩選了它們的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn) 3- (4-化enzo[d]thiazol-2-yl)-l-phenyl-lH-pyrazol-3-yl)phenylacetate值PB-5)具 有較高的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制是通過ROS介導(dǎo)的AIF信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡（浙江大學(xué) 博±學(xué)位論文，苯并唾挫抗腫瘤藥物的合成、篩選及其作用機(jī)理，2010)。綜上所述，苯并唾 挫的衍生物具有良好的生物活性，而且隨著越來越多的苯并唾挫抗腫瘤藥物的研發(fā)，苯并 唾挫己經(jīng)成為抗腫瘤藥物研究中一個不可缺少的母環(huán)。
[0004] 四氨苯并唾挫類雜環(huán)的合成方法主要包括W下兩大類；一是通過分子間反應(yīng)合成 苯并唾挫衍生物，最常用的原料是鄰氨基硫酪，目前較常見的是將其與醒、酷氯、醋、駿酸、 酸酢和膳等作用得到目的物，反應(yīng)過程中大多需要使用催化劑，如多聚磯酸、多聚磯酸醋 //五氧化二磯、甲橫酸和=氯化磯等。二是通過分子內(nèi)自身環(huán)化合成苯并唾挫衍生物，采 用硫代酷胺或硫脈W及相應(yīng)衍生物作為原料，由于硫代酷胺或硫脈可W根據(jù)實際需要自行 設(shè)計，故產(chǎn)物中的取代基可選擇范圍更大、結(jié)構(gòu)多樣，但缺點是反應(yīng)需多步完成，反應(yīng)時間 一般較長。例如，侯益華等研究了 2-氨基四氨苯并唾挫和芳香醒的縮合反應(yīng)，合成了 5個 N-四氨苯并唾挫亞胺化合物，再分別與琉基己酸反應(yīng)制備了 5個4-唾挫燒酬類化合物（侯 益華，白銀娟，路軍，楊秉勤，馬懷讓.N-四氨苯并唾挫亞胺的合成及反應(yīng)研究，西北大 學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），1999年第29卷第1期27-29頁）。李凱W 4-苯二甲酯亞胺環(huán)己 醇為起始原料，經(jīng)Ca (CIO)2/TEMPO/NaBr體系氧化、皿r/H2〇2體系漠代、Hantzsch環(huán)合、水解 合成抗帕金森藥物鹽酸普拉克索的重要中間體2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫（李 凱，牛杰.2, 6-二氨基-4, 5, 6, 7-四氨苯并唾挫的合成工藝改進(jìn)，浙江化工，2013年第44 卷第9期4-6頁）。
[0005] 文獻(xiàn)研究表明，四氨苯并唾挫是一類具有中藥生物活性的化合物，已在農(nóng)藥、醫(yī)藥 和材料領(lǐng)域重要用途，但利用該類化合物作為抗胃癌藥物用途未見文獻(xiàn)報道。本專利旨在 通過有機(jī)合成方式制備四氨苯并唾挫-4-酬目虧離類化合物，開發(fā)其作為抗胃癌藥物的用 途，W藥理學(xué)實驗和計算化學(xué)方式探明其抗胃癌機(jī)制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種四氨苯并唾挫-7-酬目虧藥物，該藥物的結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
【主權(quán)項】
1. 一種四氫苯并噻唑-7-酮肟藥物，其特征在于含三唑亞甲基取代基，該藥物的結(jié)構(gòu) 式為：
該結(jié)構(gòu)式包括四氫苯并噻唑-7-酮肟的順式異構(gòu)體及反式異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式為：
該藥物還包括上述順反異構(gòu)體藥學(xué)上可接受的鹽（HX)，可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽或硫酸鹽中的任意一種。
2. -種四氫苯并噻唑-7-酮肟衍生物藥物，其特征在于，該藥物的結(jié)構(gòu)式為：
其中，該衍生物的結(jié)構(gòu)式包括順式異構(gòu)體及反式異構(gòu)體，R1為烷基，R2為烷基或芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟衍生物藥物，其特征在于，R 1為甲基、 乙基、正丙基、正丁基、異丙基或芐基中的任意一種，R2為
中的
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟衍生物藥物，其特征在于，R 1為CH 3_、 R2關(guān)
5. 權(quán)利要求1-4任一項所述的含四氫苯并噻唑-7-酮肟的藥物的組合物，其特征在于， 該組合物包括權(quán)利要求1~4任一項所述的藥物，以及藥學(xué)上可接受的輔料或載體。
6. -種四氫苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： 1) 將2-溴環(huán)己烷-1，3-二酮（原料1)與硫代酰胺或R1C⑶順2溶于吡啶溶劑中，在 氮氣保護(hù)下，攪拌、混勻，加熱至70-90 °C，反應(yīng)1. 5-3h后，洗滌、真空除吡啶，得到產(chǎn)物，將 產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，純化后得到2-取代-5, 6-二氫苯并[d] 噻唑-7(4H)-酮（中間體2); 2) 在氮氣保護(hù)下，將中間體2在干燥的吡啶中溶解，加熱至100-120°C，攪拌I. 5-3h后 冷卻至常溫后倒入冰-水混合物中，得到白色沉淀物，過濾沉淀物并干燥，分離，得到2-取 代-5, 6-二氫苯并[d]噻唑-7(4H)_酮肟的順反異構(gòu)體混合物（中間體3)，為白色固體，分 離純化得到反式異構(gòu)體（中間體3a)和順式異構(gòu)體（中間體3b); 3) 將中間體3溶解于無水乙腈溶劑中，加入無水碳酸鉀和炔丙基溴，在70-90°C下攪拌 0. 5-1. 5h，除去溶劑乙腈，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取后，干燥，真空濃縮，得到黃色粗產(chǎn)物，分 離純化得到2-取代四氫苯并噻唑-7-酮肟醚（中間體4); 4) 取中間體4與疊氮或R2N3在研缽中混合均勻，加入碘化亞銅，室溫下研磨10分鐘直 到反應(yīng)物完全消耗，將反應(yīng)混合物用冷卻水稀釋，加乙酸乙酯萃取有機(jī)物，經(jīng)無水硫酸鈉干 燥，蒸干后得到白色固體，即為四氫苯并噻唑-7-酮肟藥物或四氫苯并噻唑-7-酮肟衍生物 藥物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物藥物的制備方法，其特征 在于， 步驟1)中，吡啶溶劑還可以為甲醇、乙醇或甲苯中的任意一種； 步驟3)中，乙腈溶劑還可以為甲苯、苯、四氫呋喃、或二氧六環(huán)中的任意一種； 步驟4)中，乙酸乙酯萃取劑還可以為氯仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物藥物的制備方法，其特征 在于，步驟1)中，原料1與硫代酰胺的摩爾比為I :1-1. 3 ; 步驟3)中，中間體3、無水碳酸鉀、炔丙基溴的摩爾比為I :1. 2-2. 5 :1-1. 5 ; 步驟4)中，中間體4、疊氮、碘化亞銅的摩爾比為：10 :8-15 :0. 8-1. 5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟或其衍生物藥物的制備方法，其特征 在于， 步驟1)中，原料1與硫代酰胺的摩爾比為I :1 ; 步驟3)中，中間體3、無水碳酸鉀、炔丙基溴的摩爾比為1 :2 :12 ; 步驟4)中，中間體4、疊氮、碘化亞銅的摩爾比為：10 :10 :1。
10.權(quán)利要求1-9任一項所述的四氫苯并噻唑-7-酮肟及其組合物、四氫苯并噻 唑-7-酮肟衍生物及其組合物、或其鹽在制備治療抗胃癌藥物上的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及四氫苯并噻唑-7-酮肟化合物，該藥物的結(jié)構(gòu)式包括四氫苯并噻唑-7-酮肟的順式異構(gòu)體及反式異構(gòu)體：藥物還包括上述順反異構(gòu)體藥學(xué)上可接受的鹽(HX)。具體制備步驟為2-溴代-1,3-環(huán)己二酮(原料1)和硫代酰胺在乙醇作溶劑的條件下回流過夜，得到2-取代四氫苯并噻唑-7-酮(中間體2)；將中間體2與鹽酸羥胺在冰乙酸鈉作用下無水乙醇溶劑中回流，得到2-取代四氫苯并噻唑-7-酮肟(中間體3)；將中間體3和溴丙炔溶解在無水乙腈中，在氫化鈉的作用下，攪拌反應(yīng)得到2-取代四氫苯并噻唑-7-酮肟醚(中間體4)；將中間體4在CuI作催化劑與疊氮中間體發(fā)生1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到四氫苯并噻唑-7-酮肟類藥物。并將其應(yīng)用于制備治療抗胃癌藥物上。
【IPC分類】A61P35-00, C07D417-12
【公開號】CN104725367
【申請?zhí)枴緾N201510111459
【發(fā)明人】黃年玉, 汪鋆植, 曹成橋, 王文彬, 閆喜明, 張凡
【申請人】三峽大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月13日