專利名稱：一種四氫咔唑酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種醫(yī)藥用的雜環(huán)化合物的制備方法。
經(jīng)檢索，專利號(hào)為85105643的專利文件中公開了一種1、2、3、9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮類和其鹽以及溶劑化物的制備方法。該制備方法包括有將通式Ⅱ′的化合物或它的被保護(hù)的衍生物與通式Ⅲ′的咪唑或其鹽反應(yīng)生成通式Ⅰ′的化合物的反應(yīng)，即 上述反應(yīng)是制備過(guò)程中的主要步驟，在該步驟之前要將通式Ⅳ′的化合物轉(zhuǎn)化為通式Ⅱ′的化合物，
即生成通式Ⅰ的化合物，要經(jīng)兩步反應(yīng)先進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，然后進(jìn)行取代反應(yīng)，操作繁瑣、費(fèi)時(shí)，這樣就不可避免地給減少工業(yè)污染，提高產(chǎn)品的純度，降低成本等工作帶來(lái)一定的困難，因此也就不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一種四氫咔唑酮衍生物的制備方法，該方法制備過(guò)程較簡(jiǎn)單、易于提純、工業(yè)污染小、成本低、產(chǎn)品雜質(zhì)少、利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明是通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)的。制備通式Ⅰ的化合物的方法， (式中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)該制備過(guò)程包括(A)、將通式Ⅱ的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)。

(B)、將通式Ⅱ的化合物或其被保護(hù)衍生物與化學(xué)式Ⅳ的化合物或其鹽起反應(yīng)， 所述的方法(A)中，反應(yīng)是在催化量的胺或其鹽存在條件下進(jìn)行的，反應(yīng)溫度在-20℃-120℃范圍內(nèi)。
所述的方法(B)是以酰胺或醚為溶劑，反應(yīng)是在-20℃-120℃范圍內(nèi)進(jìn)行的。所采用的酰胺如二甲基甲酰胺，所采用的醚如四氫呋喃、乙二醇二甲醚。
所述的方法(B)是在堿性條件下進(jìn)行的，所采用的堿是堿金屬的氫化物或氨基化物。堿金屬的氫化物如NaH、KH;堿金屬的氨基化物如NaNH2、KNH2。
所述的化學(xué)式Ⅳ的化合物是由結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物與多聚甲醛反應(yīng)后經(jīng)取代反應(yīng)得到的。
在結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物與多聚甲醛反應(yīng)中，所適用的溶劑有醇類如甲醇、乙醇，或醚類如四氫呋喃。反應(yīng)溫度0-100℃。在其之后的取代反應(yīng)中，所適用的溶劑有齒代烷如CH2Cl2。反應(yīng)溫度-10℃-250℃。
下面用實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1
將2g的N-甲基咔唑酮溶于50ml冰醋酸中，再加入0.6g的多聚甲醛、1.6g的2-甲基咪唑及微量的二甲胺或其鹽酸鹽，反應(yīng)20小時(shí)左右經(jīng)減壓濃縮、乙酸乙酯萃取，得到約0.7g的產(chǎn)物，再重結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到白色晶體的1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為230℃-232℃。
實(shí)施例2步驟(1)將5g的2-甲基咪唑溶于75ml無(wú)水乙醇中，再加入2.2g多聚甲醛，攪拌回流2小時(shí)后濃縮、冷卻得到6.7g白色固體的2-甲基-1-羥甲基咪唑。該步驟中的收率為98%，該步驟中的產(chǎn)品熔點(diǎn)為90-94℃。
步驟(2)將10ml的SOCl2冰浴冷卻攪拌下，在15-20分鐘內(nèi)慢慢加入5g的步驟(1)得到的2-甲基-1-羥甲基咪唑，在室溫條件下攪拌1小時(shí)，然后回流15分鐘，減壓濃縮至干，再加入50ml丙酮處理，得到5.4g類白色固體的2-甲基-1-氯甲基咪唑。該步驟中的收率為73%，該步驟中的產(chǎn)品熔點(diǎn)為144-148℃。
步驟(3)將1.44g NaH溶于40ml二甲基甲酰胺中，在60℃溫度攪拌下，加入5.2g的步驟(2)得到的2-甲基-1-氯甲基咪唑和8g的N-甲基咔唑酮，反應(yīng)6小時(shí)后，經(jīng)抽濾濃縮得粗品，最后用甲醇重結(jié)晶得到1.2g的白色的1、2、3、9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。
實(shí)施例3將2.5g的NaH溶于50ml的二甲基甲酰胺中，在溫度為60℃并進(jìn)行攪拌情況下加入6.68g的2-甲基-1-氯甲基咪唑鹽酸反應(yīng)約0.5小時(shí)后，再加入8g的N-甲基-4-氫咔唑酮，反應(yīng)8小時(shí)左右，經(jīng)處理，得粗品，甲醇重結(jié)晶得到白色晶體的1，2，3，9-四氫3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑4-酮。該產(chǎn)品的熔點(diǎn)為231℃-232℃。
實(shí)施例4將1.44g NaH溶于20ml的二甲基甲酰胺中，再加入8g的N-甲基-4-氫咔唑酮，攪拌1-2小時(shí)后加入6.68g的2-甲基-1-氯甲基咪唑鹽酸鹽及3.5ml三乙基胺的均勻混合液，加熱反應(yīng)10小時(shí)，經(jīng)過(guò)濾、濃縮后得到1，2，3，9-四氫-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮。
本發(fā)明的一種四氫咔唑酮衍生物的制備方法，制備過(guò)程較為簡(jiǎn)單、易于提純，最終產(chǎn)品含雜質(zhì)少，利于降低成本、減少工業(yè)污染。在方法(A)中通式Ⅱ的化合物與結(jié)構(gòu)式Ⅲ的化合物直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，操作簡(jiǎn)單、省時(shí)、利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的方法的反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1. (式中R表示一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基)其特征在于該制備過(guò)程包括(A)、將通式(Ⅱ)的化合物與甲醛及結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物直接進(jìn)行曼尼希反應(yīng)， 或者(B)、將通式(Ⅱ)的化合物或其被保護(hù)衍生物與化學(xué)式(Ⅳ)的化合物或其鹽起反應(yīng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的方法(A)中，反應(yīng)是在催化量的胺或其鹽存在條件下進(jìn)行的，反應(yīng)溫度在-20℃-120℃范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的方法(B)是以酰胺或醚為溶劑，反應(yīng)是在-20℃-120℃范圍內(nèi)進(jìn)行的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述的方法(B)是在堿性條件下進(jìn)行的，所采用的堿是堿金屬的氫化物或氨基化物。
全文摘要
本發(fā)明是一種醫(yī)藥用的雜環(huán)化合物的制備方法。是制備或其鹽反應(yīng)，本方法簡(jiǎn)單、省時(shí)，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1107474SQ94103369
公開日1995年8月30日 申請(qǐng)日期1994年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月31日
發(fā)明者冉紅星, 丁炬平 申請(qǐng)人:北京四達(dá)生物技術(shù)研究所