專利名稱：：作為食欲素受體拮抗劑的四氫噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的#斤穎四氬p塞峻書(shū)卞生物及其4乍為藥物的用途。本發(fā)明還涉及相關(guān)方面，包括制備該等化合物的方法、含有一或多種式(I)化合物的藥物組合物及尤其其作為食欲素受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
：食名炎素(食名爻素A或OX-A及食名炎素B或OX-B)是在1998年由兩個(gè)研究組所發(fā)現(xiàn)的新穎神經(jīng)肽，食名欠素A為33胺基酸肽，而食欲素B為28胺基酸肽(Sak畫(huà)iT.等人，Cell，1998，92,573-585)。食名夂素在夕卜偵'J下丘月鹵的離散神經(jīng)元中產(chǎn)生并與G-蛋白偶合受體(OXi及OX2受體)結(jié)合。食欲素-l受體(OXi)對(duì)OX-A具有選擇性，且食欲素-2受體(OX2)能夠與OX-A以及OX-B結(jié)合。已發(fā)現(xiàn)食名夂素刺激大鼠的食物消耗，這表明該種肽具有在調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的中樞反饋機(jī)制中作為介質(zhì)的生理學(xué)作用(SakuraiT.等人，Cell,1998,92,573-585)。另一方面，還已觀察到，食名炎素調(diào)節(jié)睡眠及覺(jué)醒狀態(tài)，這開(kāi)辟了發(fā)作性睡病以及失眠癥及其它睡眠障礙的潛在新穎治療途徑(ChemelliR.M.等人，Cell,1999,98，437-451)。已在哺乳動(dòng)物大腦中發(fā)現(xiàn)食名大素受體且如自文獻(xiàn)中所知其可負(fù)fe與病理學(xué)纟及為相關(guān)。23本發(fā)明提供了作為人類食欲素受體的非肽拮抗劑的四氫p塞哇4汁生物。該種化合物尤其具有治療精神及神經(jīng)病癥中的(例如)進(jìn)食障-尋、々史食障石尋、睡目民障^竽或i/v知功能障礙的潛在用途。迄今為止，已知數(shù)種低分子量化合物具有特異性拮抗OX!或OX2或同時(shí)拮抗兩種受體的效力。可用作食名夂素受體拮抗劑的六氳處啶衍生物揭示于WOO1/96302中?？捎米魇秤厥荏w拮抗劑的嗎啉衍生物揭示于WO02/44172中?？捎米魇秤厥荏w拮抗劑的iV-芳酰基環(huán)胺書(shū)t生物揭示于WO02/90355中。本發(fā)明第一次闡述作為食名夂素受體拮抗劑的四氫"塞峻衍生物。
發(fā)明內(nèi)容i)本發(fā)明第一方面由式(I)化合物組成X代表O或S;R2代表(d-4)烷基；D代表芳基，其未經(jīng)耳又代、經(jīng)獨(dú)立選自由(Cb4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基及卣素組成的群的取代基單取代、二取代或三取代；R"代表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群苯基_、萘基-、2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4/f-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基、2/7-苯并p比喃基-、二氫苯并吡喃基-、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基-及3-聯(lián)苯基，其中該基團(tuán)為未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基、卣素及硝基組成的群的取代基單取代、二取代或三耳又代；或Ri代表雜芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(d-"烷氧基、由素、羥基-(d—4)烷基及三氟甲基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代。術(shù)語(yǔ)"卣素"表示氟、氯或溴，優(yōu)選氟或氯。術(shù)語(yǔ)"(d—4)烷基"表示具有l(wèi)個(gè)至4個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈烷基。(Cb4)烷基的實(shí)例為曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。優(yōu)選甲基及乙基。最優(yōu)選為甲基。術(shù)語(yǔ)"(CL4)烷氧基"表示術(shù)語(yǔ)"(Ci.4)烷基"具有先前指定意義的式(C^4)烷基-0-基團(tuán)。(C"4)烷氧基的實(shí)例為25曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。優(yōu)選曱氧基及乙氧基。最優(yōu)選曱氧基。代表"芳基"的"D"表示未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或三取代的萘基或(優(yōu)選地)苯基(優(yōu)選經(jīng)單或二取代的苯基)，其中取代基獨(dú)立選自由(Cw)烷基、(C!-4)烷氧基、三氟曱基及鹵素組成的群；最優(yōu)選選自(C")烷基、(C!-4)烷氧基及卣素。代表"芳基"的"D"的實(shí)例為苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、3,4-二曱基苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3-三氟曱基苯基及4-三氟曱基苯基。代表"芳基"的"R1"表示選自由下列組成的群的基團(tuán)苯基、萘基、2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氫苯并吡喃基-或3,4-二氫-2/7-苯并[1,4]噁。秦基及3-聯(lián)苯基基團(tuán)。"R"'所用的上述芳基未經(jīng)取代、經(jīng)單:^又代、二取代或三取代，其中取代基獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(C")烷氧基、三氟甲基、囟素及硝基組成的群；優(yōu)選選自(Ci—4)烷基、(d-4)烷氧基、三氟甲基及鹵素；最優(yōu)選選自(Ci-4)烷基、(d—4)烷氧基及鹵素。在一個(gè)子實(shí)施方式中，代表"芳基"的"R"'表示萘基-或(優(yōu)選地)苯基，該基團(tuán)為未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或三取代(優(yōu)選經(jīng)單取代)，其中取代基獨(dú)立選自由(Cb4)烷基、(Cw)烷氧基、三氟甲基、鹵素及硝基組成的群；尤其選自(d-"烷基、(Cb4)烷氧基、鹵素及三氟曱基(優(yōu)選鹵素)。另外，在另一子實(shí)施方式中，代表"芳基"的"R"'表示2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氳-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4i7-苯并[l,3]二氧雜環(huán)己烯基畫(huà)、2H-苯并吡喃基-、二氫苯并p比喃基-或3,4-二氫畫(huà)2i/畫(huà)苯并[1,4]噁嗪基(尤其2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-或4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基)。該子實(shí)施方式的該種芳基未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或三取代(優(yōu)選未經(jīng)耳又、經(jīng)單耳又〃氏或二耳又4戈)，其中耳又基獨(dú)立選自由(d—4)烷基、(C^-4)烷氧基、三氟曱基及鹵素組成的群；優(yōu)選選自(Ci-4)烷基、(Cb4)烷氧基及卣素。在優(yōu)選子實(shí)施方式中，2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4//-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基-、2//-苯并他喃基-、二氫苯并吡喃基-及3-聯(lián)苯基優(yōu)選未經(jīng)取代。3,4-二氫-2^-苯并[1，4]噁。秦基優(yōu)選未經(jīng)取代或經(jīng)(d.4)烷基(尤其甲基)單耳又。在另一優(yōu)選子實(shí)施方式中，2,3-二氫-苯并呋喃基還可經(jīng)獨(dú)立選自卣素及(d-4)烷氧基的取代基二取代。代表"芳基"的Ri的實(shí)例為萘基、3-溴苯基、3-硝基苯基、3-聯(lián)苯基、2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基、4i7-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-5-基、4//-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-8-基、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基、苯并吡喃-5-基、二氫苯并p比喃-5-基、二氫苯并他喃-8-基、3,4-二氫誦2if誦苯并[1,4]噁溱-5-基、4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[l,引噁嗪-5-基、3，4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-基及4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁喚-8-基。優(yōu)選2，3-二氫-苯并呋喃27-4-基、2，3-二氫-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-基、二氫苯并吡喃-5-基、二氬苯并。比喃-8-基、3,4-二氪-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-5-基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基及4-曱基-3，4-二氫-2H-苯并[1,4]噁，秦-8-基。在另一實(shí)施方式中，代表"芳基"的W的優(yōu)選實(shí)例為2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基及3-溴苯基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"表示含有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立選自氧、氮及碌u的雜原子的5-至10-元單環(huán)或二環(huán)(優(yōu)選為8-至9-元二環(huán))芳環(huán)。該種雜芳基的實(shí)例為呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異漆唑基、p塞二唑基、處咯基、口米唑基、他峻基、三唑基、p比口定基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、p比峻并[1，5-a]p比口定基、p比口坐并[1,5-a]口密口定基、口米口坐并[1，2-a]吡啶基及咪唑并口，l-b]噻唑基。除上文列示夕卜，其它實(shí)例為苯并異噻唑基及吡咯并[2，l-b]噻唑基。優(yōu)選實(shí)例為漆吩基、噻唑基、他唑基、p比咬基、吲咮基、苯并呋喃基、巧l唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二哇基、苯并p塞二哇基、咪唑并[l，2-a]p比。定基、。米峻并[2,1-b]p塞喳基、苯并異pl唑基及吡p各并[2，l-bp塞唑基。在另一實(shí)施方式中，優(yōu)選實(shí)例為苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、咪唑并[l，2-a]p比口定基、咪唑并[2,1-b]虔唑基、苯并異p塞唑基及p比p各并[2,l-b]p塞唑基。上述雜芳基未經(jīng)耳又^^、經(jīng)單耳又代、二耳又7氏或三取代(優(yōu)選未經(jīng):f又代、經(jīng)單取J戈或二耳又^)，其中取代基獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(d-4)烷氧基、鹵素、羥基-(d-4)烷基及三氟曱基組成的群；尤其選自(Cw)烷基、(d-4)烷氧基、鹵素及三氟曱基；優(yōu)選選自(C")烷基、鹵素及三氟曱基。在另一實(shí)施方式中，該種雜芳基的優(yōu)選實(shí)例為噻吩基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基及咪唑并p,l-b]噻唑基，該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)單取代、二取代或三取代(優(yōu)選未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或二:f又代，最優(yōu)選未經(jīng)取代或經(jīng)單:f又代)，其中取代基獨(dú)立選自由(Cw)烷基、(C^4)烷氧基、鹵素及三氟曱基(優(yōu)選(Ci-4)烷基及卣素)組成的群。具體而言，取代基"R"'所用的上述"雜芳基"基團(tuán)優(yōu)選以如下方式取代噻吩基被卣素取代；噻唑基被(d-"烷基二取代；吡唑基被((^-4)烷基二取代；吡啶基被鹵素單取代；吲哚基被(C^4)烷基(尤其曱基)單取代；吲唑基未經(jīng)取代或經(jīng)(d-4)烷基(尤其曱基)單取代；苯并噁唑基未經(jīng)取代或經(jīng)(d.4)烷基(尤其曱基)單取代；苯并噻唑基未經(jīng)取代或經(jīng)卣素單取代；苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基及苯并異遂唑基未經(jīng)取^C;。米唑并[lj-a]吡咬基未經(jīng)取代或經(jīng)(d-4)烷基(尤其曱基)單取代；吡咯并[2,1-b]噻唑基未經(jīng)取代或經(jīng)(d—4)烷基(尤其甲基)單取代；且咪唑并[2,l-b]噻唑基經(jīng)(d—4)烷基(尤其曱基)單取代；苯并呋喃基優(yōu)選未經(jīng)取代、經(jīng)單取^代或二取代，其中取代基獨(dú)立選自(Cw)烷基、卣素、羥基-(C"4)烷基及三氟甲基，尤其選自(C^4)烷基、鹵素及三氟甲基。該種苯并吹喃基的實(shí)例為苯并呋喃-4-基、7-氯-苯并呋喃-4-基、7-氟-苯并呋喃-4-基、2-氟-苯并呋29喃_4-基、3-曱基-苯并呋喃-4-基、2-曱基-苯并吹喃-4-基、2-羥基曱基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-曱基-苯并呋喃_4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呔喃-4-基、6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-基、2,3-二曱基-苯并呋喃-4-基、2-三氟曱基—苯并呋喃-4-基、7-三氟曱基-苯并呋喃-4-基、2-曱基-6-三氟曱基-苯并呋喃—4-基及2-曱基-7-三氟曱基-苯并咬喃-4-基。ii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)的式(I)的四氫p塞"坐書(shū)亍生4勿，其中四氫p塞p坐環(huán)上的立體中心呈(R)-構(gòu)型。iii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)或ii)中任一實(shí)施方式的四氪蓉唑衍生物，其中A代表x、或N、。iv)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至iii)中4壬一實(shí)施方式的四氬p塞哇書(shū)亍生4勿，其中v)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至iv)中4壬一實(shí)施方式的四氳p塞唾書(shū)t生物，其中A代表X代表S。vi)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及3。實(shí)施方式i)至iv)中4壬一實(shí)施方式的四氫p塞唑書(shū)f生物，其中x代表o。vii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及3。實(shí)施方式i)至vi)中4壬一實(shí)施方式的四氬"塞"坐書(shū)f生物，其中112代表甲基。viii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)或ii)的四氫p塞p坐4汙生物，其中ix)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及》口實(shí)施方式i)至viii)中^f壬一實(shí)施方式的四氫p塞唑4汙生物，其中D4義表未經(jīng)耳又代、經(jīng)單取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基獨(dú)立選自由(d—4)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及鹵素組成的群。x)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及^實(shí)施方式i)至ix)中4壬一實(shí)施方式的四氬p塞峻書(shū)于生物，其中Ri代表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群2，3-A代表二氫-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基、2//-苯并吡喃基-、二氫苯并吡喃基-及3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦基，其中該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C^4)烷基、(Ci-4)烷氧基及卣素組成的群的取代基單耳又代或二耳又代；或RM戈表雜芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(Cl4)烷基、(C^-4)烷氧基、卣素、羥基-(d—4)烷基及三氟曱基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代。xi)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至x)中任一實(shí)施方式的四氫p塞唑衍生物，其中R/代表雜芳基，其中該雜芳基選自由下列組成的群噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪哇并[2,1-bp塞唑基、苯并異p塞唑基及吡咯并[2，l-b]p塞唑基，其中該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)單:f又代、二:f又代或三取代(優(yōu)選未經(jīng)取代、經(jīng)單耳又代或二取代)，其中取代基獨(dú)立選自由(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、鹵素、羥基-(d—4)烷基及三氟曱基組成的群。xii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至x)中任一實(shí)施方式的四氫噻唑衍生物，其中R^代表雜芳基，其中該雜芳基選自由下列組成的群苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并p塞二唑基、。米唑并[1，2-a]吡^定基、咪唑并[2，1-b]遙峻基、苯并異噻唑基及吡咯并[2，1-b]噻唑基，其中該種基團(tuán)未經(jīng):f又代、經(jīng)獨(dú)立選自由(Ci-4)烷基、32(d—4)烷氧基、閨素及三氟曱基組成的群的取代基單耳又代或二取代。xiii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至xi)中任一實(shí)施方式的四氳瘞唑衍生物，其中，在RM氣表雜芳基的情況下，其代表選自以下的基團(tuán)及苯并呋喃基，該苯并呋喃基未經(jīng)耳又代、經(jīng)獨(dú)立選自(C!—4)烷基、卣素、羥基-(d.4)烷基及三氟甲基的取代基單取代或二耳又代。xiv)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至xi)中任一實(shí)施方式的四氫遙唑衍生物，其中W代表雜芳基，其中該雜芳基選自由噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基及咪唑并[2，l-bp塞唑基組成的群，其中該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(C^4)烷氧基、卣素及三氟曱基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代。xv)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及3。實(shí)施方式i)至ix)中4壬一實(shí)施方式的四氫p塞唑書(shū)f生物，其中R1代表未經(jīng)耳又代、經(jīng)單取代、二取代或三取代(優(yōu)選經(jīng)單取代)的萘基-或苯基(優(yōu)選)，其中取代基獨(dú)立選自由(C!-4)烷基、(C!-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素及》肖基組成的群(尤其選自(C")烷基、(d—4)烷氧基、鹵素及三氟甲基(優(yōu)選鹵素))。xvi)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至x)中爿f壬一實(shí)施方式的四氯p塞唑書(shū)f生物，其中RM、表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基、2//-苯并他喃基-、二氫苯并吡喃基-及3，4-二氫-2//-苯并[1，4]噁。秦基，其中該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C"4)烷基、(d—4)烷氧基及卣素組成的群的取代基單取代或二取代。xvii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至x)或xvi)中<壬一實(shí)施方式的四氬卩塞峻々亍生物，其中在RM<表芳基的情況下，該芳基選自由2，3-二氫-苯并呋喃基-、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、二氫苯并吡喃基-及3,4-二氫-2i7-苯并[l,4]噁嗪基組成的群，其中該種基團(tuán)未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C!-4)烷基、(C!—4)烷氧基及卣素組成的群的取代基單取代或二取代。xviii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至x)或xvi)中任一實(shí)施方式的四氫遙唑冬T生物，其中在RM<表芳基的情況下，該芳基選自由2,3-二氬-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環(huán)己烯基-或4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基組成的群，其中所述基團(tuán)未經(jīng)取代。xix)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及3。實(shí)施方式i)至xi)中4壬一實(shí)施方式的四氬p塞唑書(shū)f生物，其中RM戈表選自以下的基團(tuán)xx)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至xi)中任一實(shí)施方式的四氫噻唑書(shū)t生物，其中RM戈表選自以下的基團(tuán)xxi)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及^實(shí)施方式i)至xi)中任一實(shí)施方式的四氫p塞唑書(shū)t生物，其中R^代表選自以下的基團(tuán)35xxii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)至xi)或xxi)中任一實(shí)施方式的四氫噻唑衍生物，其中RM戈表xxiii)本發(fā)明又一實(shí)施方式涉及如實(shí)施方式i)或ii)的式(I)的四氬"塞唑書(shū)1"生物，其中A代表X代表S或O;D代表未經(jīng)取代、經(jīng)單取代或二取代的苯基，其中取代基為獨(dú)立選自由(Cw)烷基、(Ci-4)烷氧基、三氟曱基及卣素組成的群；且RM義表選自以下的基團(tuán)2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-5-基、二氫苯并p比喃-5-基、二氫苯并p比喃-8-基、3，4-二氫-2//畫(huà)苯并[1,4]噁漆-5-基、4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_5_基、3,4-二氫-2/f-苯并[1,4]噁嗪-8-基及4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]噁嗪-8-基；或RM&表選自以下的基團(tuán)及苯并呋喃基，該苯并呋喃基未經(jīng)耳又代、經(jīng)獨(dú)立選自(d-4)烷基、鹵素、羥基-(d—4)烷基及三氟曱基的取代基單耳又或二耳又4戈；或RM戈表經(jīng)卣素或硝基單取代的苯基、萘基、經(jīng)卣素單取代的吡啶基、經(jīng)鹵素單取代的P塞吩基、經(jīng)(Cb4)烷基二取代的p塞唑基或經(jīng)(d-4)烷基二取代的他唑基(Ri尤其代表，經(jīng)卣素單取d氣的苯基、經(jīng)卣素單耳又^的吡咬基或經(jīng)卣素單取代的遙吩基)。式(I)化合物可含有一或多個(gè)立體或不對(duì)稱中心，例如一或多個(gè)不對(duì)稱石友原子。除非另有說(shuō)明，否則雙4建上的取代基可以Z-或￡-構(gòu)型存在。因此式(I)化合物可以立體異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選以純立體異構(gòu)體形式存在?？梢员绢I(lǐng)域4支術(shù)人員所已知的方式分離立體異構(gòu)體的混合物。當(dāng)化合物、鹽、藥物組合物、疾病及例如此類以復(fù)數(shù)形式<吏用時(shí)，此還意指單一化合物、鹽或例如此類。若合適且方便，對(duì)式(I)化合物的任何提及都應(yīng)理解為還提及該種化合物的鹽(且尤其藥學(xué)上可接受的鹽)。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指無(wú)毒無(wú)機(jī)或有機(jī)酸及/或減力口成鹽。可參考"Saltselectionforbasicdrugs",/wf.丄尸/2arw.(1986)，33,201-217。如實(shí)施方式i)的伊二選式(IM匕合物的實(shí)例選自由下列組成的群苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4_羰基]_四氫漆峻-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫漆哇-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基一遙唑-4-羰基]-四氬遙哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯38基)—噻唑_4-羰基]-四氬瘞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-#炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基一噻唑-4-羰基]-四氫p塞，，坐-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氫遙唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)曱苯基-噁唑-4-卞炭基)-四氫"塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫蓬唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-4-對(duì)曱苯基-噻唑-5一炭基)-四氫^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噁唑-4一炭基)-四氫^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基_噁唑_4-,炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫卩塞唑-4-基甲基]-酰胺；39苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3',4'-二曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'四氬噢唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氫-苯并[1,4]二KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-4-基曱基}-酰胺；-曱氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)--氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-氧雜環(huán)己》希-5-曱酉菱_遙唑-4-羰基]-四氫瘞唑苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'虔唑—4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-p塞唑-4-羰基)-四氬噻唑-4-基甲基]-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-p塞峻一4-,炭基)-四氪p塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氯嚷唑-4-基曱基]-酰胺；l畫(huà)甲基-lH-吲唑-3-曱酸KR)國(guó)3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-。引唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基_噻唑—4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫蓉唑-4-基甲基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-口引唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對(duì)曱苯基-噻唑_4-羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；l畫(huà)甲基-1H-吲唑-3-甲酸UR)腸3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-要炭基]-四氫瘞唑-4-基甲基)-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基卜四氬噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-p引哇-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)甲苯基-41噁唑—4-羰基)-四氫蓬唑-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_噁唑_4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基國(guó)lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3畫(huà)(2-曱基畫(huà)4-對(duì)甲苯基畫(huà)噻唑-5-羰基)-四氬噻唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噁唑_4-#炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-1H-口引唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氬噻唑-4-基甲基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)_2_曱基_噁唑_4-羰基]-四氳p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫鑲唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3'，4'-二曱基-聯(lián)苯基-2-#炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-，塞唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3'-曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-巧l唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-聯(lián)苯基-2-豐炭基)-四氫^塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫蓉卩坐-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-曱氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫^塞峻-4-基曱基}-苯曱酰胺；1-曱基-lH-口引哚-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4j炭基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；4畫(huà)溴-逸吩畫(huà)2-曱酸((R)-3國(guó)[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫蓬唑-4-基甲基}-酰胺；6-溴-吡啶-2-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-#炭基]-四氬p塞唑-4-基曱基}-酰胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯_5-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]畫(huà)酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻口坐_4-,炭基]-四氫p塞峻-4-基甲基}-酰胺；N-[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫瘞哇-4-基甲基]-3-溴-苯甲酰胺；1-曱基-lH-吲咮-2-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四43氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-吲哇-3-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氬蓬唑-4-基甲基]-酰胺；4國(guó)溴-p塞吩-2-曱酸[(R)畫(huà)3畫(huà)(聯(lián)苯基-2畫(huà)羰基)畫(huà)四氬p塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-溴-吡咬-2-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；及苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-瘞唑—4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺。如實(shí)施方式i)的優(yōu)選式(I)化合物的其它實(shí)例選自由下列組成的群萘-l-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫蓬唑-4-基甲基}-酰胺；5-叔丁基畫(huà)2畫(huà)曱基-2//-他唑畫(huà)3誦曱酸{(R)-3-[5-(4-氟畫(huà)苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；2.3-二氫-苯并呋喃-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-要炭基]-四氫^塞峻-4-基曱基}-酰胺；2.4-二曱基-蓬唑-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；7V-((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱酰胺；苯并[6]噻吩-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基卜四氪p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基畫(huà)噻唑—4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基畫(huà)p塞唑—4畫(huà)羰基)-四氬噻唑-4畫(huà)基曱基]-酰胺；咪唑并[1，2-"]吡咬_3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氬漆峻-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基甲基]-酰胺；2.3-二甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；3.4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；4-曱基-3，4-二氫-277-苯并[1,4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫^塞唑-4-基甲基]-酰胺；二氫苯并吡喃-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑—4-羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；二氫苯并吡喃-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑一4-,炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁噪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基—5-間曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氫漆哇-4-基曱基]-酰胺；4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙哇-4-基曱基卜酰胺；苯并[《異噁唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氬噢哇-4-基曱基]-酰胺；苯并["]異p塞唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氪蓬峻-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-1//-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-P塞峻_44炭基)-四氫p塞哇-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫漆唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基卜四氫嚷唑-4-基曱基}-酰胺；咪唑并[1,2-"]吡啶-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；2畫(huà)曱基-。米。坐并[1，2-a]p比。定-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；462.3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氬遙唑-4-基曱基}-酰胺；3.4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國(guó)苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基卜四氫謹(jǐn)」峻-4-基曱基}-酰胺；4國(guó)曱基一3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；二氫苯并吡喃-5-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基畫(huà)噻唑-4-羰基]畫(huà)四氫漆哇畫(huà)4畫(huà)基甲基}-酰胺；二氫苯并吡喃-8-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基_噻唑_4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；3,4-二氫-2if-苯并[1,4]噁。秦-8-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；4-甲基-3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫蓬唑-4-基曱基}誦酰胺；2,3-二氫-苯并吹喃-4-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑_4-羰基)-四氬塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；472-曱基-苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基_噻唑_4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基卜酰胺；2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基一漆唑_4-#炭基]—四氫遙唑-4-基甲基}-酰胺；苯并瘞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-，塞唑一4-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基卜酰胺；苯并噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氬遙哇-4-基曱基}-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氪遙唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氬遙哇-4-基曱基]-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；吡咯并[2,l-6p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-p塞唑一D炭基)-四氬p塞唑-4-基曱基]-酰胺；吡咯并[2，1-6]卩塞唑-7-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-吡咯并[2,1-6]噻唑-7畫(huà)甲酸[(R)-3誦(2畫(huà)曱基國(guó)5國(guó)間曱苯基-p塞唑-4-l炭基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；6畫(huà)曱基-口比咯并[2，l國(guó)6]p塞唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟陽(yáng)苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氯-2-曱氧基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基_5_間曱苯基-噻唑—4-羰基)-四氫"塞唑-4-基曱基]-酰胺；7_氯-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-氯-苯并蓉唑-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；2-氯-苯并噻唑-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_瘞唑-4-羰基]-四氫蓉唑-4-基曱基}-酰胺；苯并蓬哇-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑_4-,炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑陽(yáng)4國(guó)羰基〗-四氫謹(jǐn)唑-4-基甲基}-酰胺；苯并[2,l,3]遙二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基甲基]-酰胺；苯并[2,1,3]遙二哇-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；7-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫p塞哇-4-基曱基}-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基一噻唑-4-羰基)-四氫*唑-4-基曱基]-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基—噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并[2,l,3]噁二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基_蓬唑_4一炭基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并[2,l，3]噁二唑-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-羥基甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噢唑-4-基曱基]-酰胺；2-羥基曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基—p塞唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；5-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噢唑-4-基曱基}-酰胺；7_氯_2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫p塞哇-4-基曱基]-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙哇-4-基曱基]-酰胺；2-曱基—7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫蓬唑-4-基曱基]-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-嚷唑-4-羰基)-四氫蓬唑-4-基甲基]-酰胺；2-甲基-6-三氟曱基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-逸唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呔喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基)一2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氫噢唑-4-基曱基}-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基卜四氫"塞唑-4-基曱基}-酰胺；2_甲基_7_三氟曱基_苯并呋喃_4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氬噢唑-4-基曱基}-酰胺；6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯51基)_2—曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；2_曱基_6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；及2-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-曱基-5-間曱苯基—噻唑—4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺。如實(shí)施方式i)的優(yōu)選式(I)化合物的其它實(shí)例選自由f歹'J纟且A的6-甲基-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；6陽(yáng)曱基-n米峻并[2,l-b]plp*-5-甲酸[(11)-3-(2-甲基隱5畫(huà)苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-卩米峻并[2，1-1^塞哇-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪峻并[2,l-b]遙哇-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基_5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫遙唑-4-基甲基}畫(huà)酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l曙b]遙哇-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟誦苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3，4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氬瘞唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪哇并[2,1-b]謹(jǐn)峻-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-15]蓉峻-5-曱酸((R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫遙唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b"塞唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基_5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2，l-b]遙哇-5-曱酸《(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫蓉唑-4-基曱基}-酰胺；6誦曱基-咪哇并[2，l-6]p塞峻-5-甲酸((R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪哇并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對(duì)曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]瘞哇-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-1)]蓉哇-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4隱對(duì)曱苯基-噻唑-5-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6一曱基-。米哇并[2,1-bp塞哇-5-曱酸[(10-3-(2-曱基畫(huà)5-間曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫瘞峻-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓬哇-5-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基畫(huà)咪唑并[2,l畫(huà)b]遙唑-5-甲酸[(R)-3畫(huà)(4'-甲基畫(huà)聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]，塞唑-5-甲酸[(R)-3-(3',4'-二甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l畫(huà)b]p塞唑-5-甲酸[(R)-3-(3，-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪哇并[2，l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-bp塞唑-5-曱酸[(R)-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；546-曱基-咪峻并[2,l-b]p塞峻-5-曱酸[(R)-3-(4，-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；及6—曱基畫(huà)咪哇并[2,l畫(huà)b]蓉唑隱5畫(huà)甲酸[(R)國(guó)3畫(huà)(聯(lián)苯基誦2畫(huà)羰基)-四氫噢唑-4-基曱基]-酰胺。式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作(例如)呈用于腸內(nèi)或腸胃外施用的藥物組合物形式的藥劑。藥物組合物的制備可以任一本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方式(參見(jiàn)侈'J^口Remington,772e5*c/ewcea"t//Vac/7ce。/尸/2"r畫(huà)cy，第21版，(2005),第5部分，"PharmaceuticalManufacturing"[由LippincottWilliams&Wilkins出版])通過(guò)將所述式I化合物或其藥學(xué)上可4妾受的鹽(可選地與其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)連同適宜無(wú)毒惰性治療相容性固體或液體載體材料及(若需要)常用醫(yī)藥佐劑制成蓋侖制劑施用形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療本文所提及疾病或病癥的方法，其包含向個(gè)體施用醫(yī)藥活性量的式(I)化合物。式(I)化合物可用于制備藥劑并適用于預(yù)防或治療選自由下列組成的群的疾病心境惡劣障礙，包括重性抑郁及循環(huán)性情感疾病、情感性神經(jīng)病、所有類型的5喿郁癥、妄想癥、精神障礙、精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、妄想性偏執(zhí)狂、適應(yīng)障礙及所有人格障礙群；情感性分裂癥；焦慮癥，包4舌廣泛'I"生焦慮癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后壓力障礙、驚恐發(fā)作、所有類型的恐懼性焦慮及逃避；分離焦慮；所有興奮物質(zhì)的<吏用、濫用、尋求及復(fù)發(fā)；所有類型的心理或身體癖嗜、包括多重人4各癥4吳群及心因性遺忘的分離性障礙；性及生殖功能障石竽；心理性功能異常及癬嗜；對(duì)麻醉品的耐受性或麻醉品戒斷癥；麻醉性風(fēng)險(xiǎn)增加、麻醉性反應(yīng)性；下丘腦-腎上&良功能減退；生物及生理節(jié)律紊亂；由例如包4舌^中經(jīng)性疼痛及下月支不寧癥4芙群的一中經(jīng)病癥等疾病引起的睡目民障礙；睡眠呼吸暫停；發(fā)作性睡病；'隄性疲勞癥<夷群；與精神病癥有關(guān)的失眠癥；所有類型的特發(fā)性失眠癥及深眠狀態(tài)；包括時(shí)差癥的睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙；健康族群及精神及神經(jīng)病癥中的所有癡呆及認(rèn)知功能障礙；衰老的心理功能障礙；所有類型的健忘癥；重度精神發(fā)育遲纟爰；運(yùn)動(dòng)失調(diào)及月幾肉疾病；月幾痙攣^!犬態(tài)、顫4+、運(yùn)動(dòng)障礙；自發(fā)性及藥物療法-秀導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；神經(jīng)變性病癥，包4舌亨庭頓氏癥(Huntington'sdisease)、克雅氏病(Creutzfeld-Jacob'sdisease)、阿茲海默氏癥(Alzheimer'sdisease)及妥瑞氏(Tourette)癥4矣群；月幾萎縮側(cè)索石更4匕；巾白金森氏病(Parkinson'sdisease);庫(kù)辛氏癥候群(Cushing'ssyndrome);外傷'性損害；脊ft創(chuàng)傷；頭創(chuàng)傷；圍產(chǎn)期4氐氧癥；聽(tīng)力損失；耳鳴；脫ft鞘疾??；脊神經(jīng)及腦一中經(jīng)疾?。籅艮睛損傷；浮見(jiàn)網(wǎng)月莫病變；癲癇；癲癇發(fā)作；失神發(fā)作、復(fù)合部分發(fā)作及全身發(fā)作；Lennox-Gastaut癥4矣群；<扁頭痛及頭痛；疼痛P章石導(dǎo)；感覺(jué)擊夾失及鎮(zhèn)痛；7十疼痛壽丈感性增強(qiáng)或夸大，例3。痛覺(jué)過(guò)*文、灼性神經(jīng)痛及異常性疼痛；急性痛；燒傷痛；非典型顏面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜性局部疼痛癥<'矣群I及II;關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；牙痛；與感染相關(guān)的疼痛(例如感染HIV);化學(xué)療法后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；神經(jīng)痛；骨關(guān)節(jié)炎；由例如腸激燥癥^f矣群等內(nèi)臟痛引起的病狀；進(jìn)食障礙；糖尿?。恢卸炯按x紊亂病癥，包4舌腦擊夾氧、#唐尿病神經(jīng)病變及酒津青中毒；食欲、味覺(jué)、進(jìn)食或飲食障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心；吐；胃運(yùn)動(dòng)失調(diào)；胃潰瘍；卡爾曼氏癥4'美群(Kallman'ssyndrome)(嗅覺(jué)喪失)；葡萄糖耐受不良；腸*需動(dòng)'f生運(yùn)動(dòng)失調(diào)；下浮見(jiàn)丘病；l畝下垂體疾病；過(guò)熱癥候群、發(fā)燒、熱性癲癇發(fā)作、特發(fā)性生長(zhǎng)缺陷；侏儒癥；巨人癥；肢端月巴大癥；嗜堿性腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血癥；腦月中瘤、腺瘤；良性前列腺月巴大、前列癌；子宮內(nèi)l莫癌、乳癌、結(jié)腸癌；所有類型的睪丸功能障礙、節(jié)育；生殖激素異常；熱潮紅；下丘腦性性腺功能減退癥、功能性及精神性閉經(jīng)；膀胱失禁；譯喘；過(guò)敏癥；所有類型的皮炎、痤瘡及嚢腫、皮脂腺功能異常；心血管病癥；心臟及月市疾病、急性及充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂異常、血脂質(zhì)過(guò)多、胰島素抗性；尿滯留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌才更塞；心率失常、冠心病、左心室月巴大；缺血性或出血性中風(fēng)；所有類型的腦血管障礙，包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出血性中風(fēng)及血管性癡呆；慢性腎臟功能衰竭及其它腎臟疾?。煌达L(fēng)；腎癌；尿失禁；及其它與一般性食欲素系統(tǒng)功能障>礙有關(guān)的疾病。式(I)化合物尤其適用于治療選自由下列組成的群的疾病或病癥所有類型的睡眠障礙、與壓力相關(guān)的癥候群、興奮物質(zhì)的使用及濫用、健康族群及精神及神經(jīng)病癥中的i^知功能障礙、進(jìn)食或々大食障礙。進(jìn)食障礙可定義為包括代謝功能障礙；食名夂控制失調(diào)；強(qiáng)迫性月巴胖癥；貪食癥(emeto-bulimia)或4申經(jīng)性厭食。病理學(xué)改變的食物攝取可因食欲(好食或厭食)紊57亂；能量平衡(攝取對(duì)消耗)改變；食物性能(高脂肪或碳水化合物、高適口性)感知紊亂；食物才聶耳又(無(wú)限制々大食或剝奪)紊亂或水分平衡紊亂造成。飲食障礙包括精神病癥中的多飲及所有其它類型的過(guò)度液體攝取。睡眠障礙包括所有類型的深眠狀態(tài)、失眠癥、發(fā)作性睡病及其它過(guò)度想睡病癥、睡眠有關(guān)的張力失調(diào)；下月支不寧癥4夷群；睡眠呼吸暫停；時(shí)差癥候群；倒班工作癥候群、睡眠期延后或^是前癥候群或與精神病癥有關(guān)的失眠癥。失眠癥定義為包4舌與衰老有關(guān)的睡眠障-礙；'隄性失眠癥的間歇治療；環(huán)境性暫時(shí)失眠癥(新環(huán)境、，噪聲)或由于壓力、悲痛、疼痛或疾病的殺豆期失眠癥。失眠癥還包4舌與壓力相關(guān)的癥候群，包括創(chuàng)傷后壓力障礙以及例如廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作及所有類型的恐'l"具性焦慮及逃避等其它焦慮癥類型及亞型；興奮物質(zhì)的<吏用、濫用、尋求及復(fù)發(fā)定義為所有類型的心理或身體癖嗜及其有關(guān)耐受性及依賴性癥狀。認(rèn)知功能障礙包括在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短暫或慢性發(fā)生以及在4青^申病癥、^申經(jīng)病癥、心臟血管病癥及免疫病癥中4豆暫或慢性發(fā)生的所有類型的注意力、學(xué)習(xí)及記憶功能缺陷。在本發(fā)明的又一優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)化合物尤其適用于治療選自由睡眠障礙組成的群的疾病或病癥，該種睡眠障;礙包含所有類型的失眠癥、發(fā)作性睡病及其它過(guò)度想睡病癥、睡眠有關(guān)的張力失調(diào)、下月支不寧癥<夷群、睡眠呼吸暫停、時(shí)差癥候群、倒班工作癥候群、睡眠期延后或提前癥候群或與精神病癥有關(guān)的失眠癥。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)化合物尤其適用于治療選自由i人知功能障礙-纟且成的群的疾病或病癥，該種認(rèn)知功能障礙包含在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短暫或慢性發(fā)生以及在精神病癥、神經(jīng)病癥、心臟血管病癥及免疫病癥中短暫或'隄性發(fā)生的所有類型的注意力、學(xué)習(xí)及記憶功能缺陷。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)化合物尤其適用于治療選自由進(jìn)食障礙組成的群的疾病或病癥，該種進(jìn)食障礙包含代謝功能障礙；食欲控制失調(diào)；強(qiáng)迫性肥胖癥；貪食癥或神經(jīng)性厭食。在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)化合物尤其適用于治療選自由興奮物質(zhì)的4吏用及濫用纟且成的群的疾病或病癥，該興奮物質(zhì)的<吏用及濫用包含所有類型的心理或身體癖嗜及其有關(guān)耐受性及依賴性癥狀。具體實(shí)施例方式式(I)化合物的制備本發(fā)明的又一方面為制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明式(I)化合物可按照下文反應(yīng)圖中所概述的一般反應(yīng)順序制備，其中A、D、X、Ri及R2如式(I)中的定義。還可將所獲得的化合物以本來(lái)已知的方式轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。一般而言，所有化學(xué)轉(zhuǎn)化均可4姿照文獻(xiàn)中所述或下文步驟中所述的熟知標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)施。59反應(yīng)圖1:式(I)化合物的制備式(I)的四氫p塞唑書(shū)f生物可通過(guò)在例如DMF、THF、DCM等極性非質(zhì)子〉容劑中于RT下在例如TBTU、EDC/HOAt、HATU等偶合試齊'J存在下于例如TEA、DIPEA、DMAP等石威存在下4吏結(jié)構(gòu)(3)的四氫p塞峻書(shū)亍生物與通式A-COOH的酸反應(yīng)制備。通式A-COOH的酸市面有售或4要照下文所述方法合成。結(jié)構(gòu)(3)的四氫p塞唑書(shū)f生物可通過(guò)在二氧雜環(huán)己烷、含于DCM中的TFA、純TFA中于RT下用例如HC1等酸3于結(jié)構(gòu)(2)化合物實(shí)施處理制備。結(jié)構(gòu)(3)化合物可以其游離石威或例如鹽酸鹽等鹽形式4吏用。結(jié)構(gòu)(2)化合物可通過(guò)在例如DMF、THF、DCM等極性非質(zhì)子溶劑中于RT下于TBTU、EDC、HATU等偶合試劑存在下在存在或不存在例如HOBt、HOAt等添加劑下于例如TEA、DIPEA、DMAP等石成存在下4吏市售的結(jié)構(gòu)(l)的4-胺基曱基-四氫瘞唑-3-曱酸叔丁基酯與通式R匸COOH的酸反應(yīng)制備。通式R'COOH的酸市面有售或4姿照下文所述方法合成。羧酸A-COOH的制備其中A代表噻唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH60市面有售或可纟要照反應(yīng)圖2合成。so？d一cho919R2人NH2n2n2,n/co。hci^A門(mén)，-A^An/-^r乂Jl——"r乂叉r。dS人dS人d(5)(6)(7)(8)反應(yīng)圖2:其中A代表漆唑-4-基書(shū)亍生物的羧酸A-COOH通過(guò)在例如KOfBu等石威存在下于例如THF等非質(zhì)子杉L性溶劑中在RT下使二氯乙酸曱酯(5)與式D-CHO的醛反應(yīng)獲得3-氯-2-氧-丙酸酯書(shū)f生物(6)。結(jié)構(gòu)(6)化合物可通過(guò)在RT下于例如MeCN等溶劑中與市售石危代酰胺R2-C(S)-NH2反應(yīng)轉(zhuǎn)化以^是供逸哇-4-曱酸酯衍生物(7)。利用本領(lǐng)域才支術(shù)人員所已知的例如在例如曱醇等溶劑中用例如氫氧化鈉等石成處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化4是供對(duì)應(yīng)p塞唑-4-甲酸衍生物(8)。式D-CHO的醛市面有售或?yàn)楸尽╉?yè)i或#支術(shù)人員所熟^口。其中A代表漆唑-5-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或4安照反應(yīng)圖3合成。。^VDVVRNH2,力cid人(9)(10)(11)(12)反應(yīng)圖3:其中A代表蓬唑-5-基衍生物的羧酸A-COOH的合成通過(guò)在例如CHCl3等溶劑中使市售3-氧-丙酸酯衍生5、s.r61物(9)與S02Cl2—起回流可獲得對(duì)應(yīng)2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(10)。結(jié)構(gòu)(1O)化合物可通過(guò)在回流溫度下在例如THF等〉容劑中于例如NaHC03等石咸存在下與市售碌"戈酰胺R、C(S)-NH2反應(yīng)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)漆唑-5-曱酸酯衍生物(11)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的例如在例如乙醇等:容劑中用例如KOH等石威處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂4匕才是供只十應(yīng)p塞p坐-5-甲酸書(shū)f生物(12)。其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或4姿照反應(yīng)圖4合成。oo反應(yīng)圖4:其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸A-COOH的合成通過(guò)在例如冰乙酸等酸存在下<吏市售3-氧-丙酸酉旨書(shū)亍生物(13)與亞硝酸鈉水溶液反應(yīng)可獲得對(duì)應(yīng)肟衍生物(14)。2-乙酰胺基-3-氧-丙酸酯衍生物(1"可使用乙酸酐在例如水乙酸等酸及催化量的例如汞氯化物等金屬氯化物及鋅^分末存在下自結(jié)構(gòu)(14)化合物合成。至對(duì)應(yīng)噁哇-4-曱@吏酯書(shū)于生物(16)的環(huán)反應(yīng)可在例如的亞碌u酰氯等脫水條件下于氯仿中達(dá)成。利用本領(lǐng)域:技術(shù)人員戶斤已^口的例^口在例^口乙醇/7jc等〉容劑〉、昆合4為中用^口NaOH等石威處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化才是供對(duì)應(yīng)噁唑-4-甲酸書(shū)f生物(17)。其中A代表苯基-2-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH市面有售或可按照反應(yīng)圖5合成?；駾-BrorD-(18)Pd(PPh3)4Na2C03D-B(OH)2Pd(PPh3)4Na2C03反應(yīng)圖5:其中A代表苯基-2-基衍生物的狻酸A-COOH的合成在例如Pd(PPh3)4等催化劑及例如Na2C03等石成存在下在加熱條件下于例如曱苯、二氧雜環(huán)己烷、THF等溶劑中使市售(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(18)或其酯與式D-Br或D-I的市售芳基-溴化物或芳基-碘化物反應(yīng)提供對(duì)應(yīng)苯基-2-曱酸書(shū)f生物(19)(若需要，利用熟知方法對(duì)酯實(shí)施皂4匕)?；蛘撸蒙鲜鰲l^f牛^使市售2-溴-或2-石典-苯曱酸或其酯與式D-B(OH)2的市售硼酸書(shū)f生物反應(yīng)^是供對(duì)應(yīng)苯基-2-甲酸書(shū)f生物(19)。羧酸R、COOH的合成式R、COOH的羧酸市面有售或?yàn)楸绢I(lǐng)域4支術(shù)人員63所熟知(文獻(xiàn)例如WO2001/96302;T.Eicher,S.Hauptmann"ThechemistryofHeterocycles:Structure,Reactions,Syntheses,andApplications",第2版，2003,Wiley,ISBN978-3-527-30720-3)。代表咪唑并[2,1-b]p塞唑-2-曱酸書(shū)t生物的羧酸書(shū)亍生物R^-COOH市面有售或可按照反應(yīng)圖6合成。途徑A:通過(guò)使2-氯-3-氧-丁酸曱基酯(20)與硫脲反應(yīng)可獲得胺基-p塞唑(21)。至酯(22)的轉(zhuǎn)化可用可在酸性條件下自溴乙醛二乙縮醛原位產(chǎn)生的溴乙醛完成。在用例如氫氧化鈉等^威皂化后可獲得期望酸(23)。途徑A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>0:H02CDBURb人S(27)NaOH-NR(28)反應(yīng)圖6:4戈表。米唑并[2,1-b]p塞唑-2-甲酸4汙生物的羧酸RZ-COOH的合成途徑B:通過(guò)在例如曱苯等溶劑中力。熱結(jié)構(gòu)(24)化合物與TV，TV-二甲基曱酰胺二曱縮醛可獲得甲脒衍生物(25)。可用溴乙酸乙酯對(duì)其實(shí)施烷基4匕產(chǎn)生各自的p塞唑鐵溴化物(26),并用例如DBU等強(qiáng)堿將其環(huán)化成酯(27)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的例如在例如乙醇/水等溶劑中用例如NaOH等石威處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化才是供對(duì)應(yīng)咪唑并[2，1-b]瘞唑-2-曱酸衍生物(28)。4戈表p比p各并[2，1-6]p塞唑-7-曱酸彩亍生物的羧酸書(shū)亍生物R、COOH可按照反應(yīng)圖7合成。通過(guò)4吏2-曱基石克基p塞唑(29)與三氟甲石黃酸三甲基曱石圭烷基甲酯反應(yīng)繼而通過(guò)在氟化4色存在下與丙炔酸乙酯反應(yīng)將所得噻唑鎗鹽環(huán)化可獲得吡咯并[2，1-6]噻唑(30)。矛J用本々頁(yè)i或#支術(shù)人員戶斤已^口的侈'J^口在<列^口EtOH/水等溶劑中用例如NaOH等石成處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化提供對(duì)應(yīng)吡咯并[2,1-6]虔唑-7-甲酸書(shū)于生物(31)(BerryC.R.等人，(9rg函c丄e〃e^，2007,9，21，4099-4102)。65<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>反應(yīng)圖7:代表吡咯并[2，1-b]噻哇-7-曱酸書(shū)f生物的羧酸R1-COOH的合成通過(guò)與NBS反應(yīng)將(30)溴化，繼而通過(guò)在例如Pd(dppf)Cl2等4巴催化劑存在下與二曱基鋅反應(yīng)對(duì)所得并且6-溴-吡咯并[2,l-6;r塞唑-7-曱酸乙酯實(shí)施曱基化得到酉旨(32)。利用本4頁(yè)i或4支術(shù)人員戶斤已^口的例^口在例^口EtOH/水等溶劑中用例如NaOH等堿處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化提供對(duì)應(yīng)6-甲基-吡咯并[2，1-6]蓉唑-7-甲商爽矛;f生物(33)。代表3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪基-或3-氧-3,4-二氫苯并[1,4]噁。秦基-曱酸衍生物的羧酸衍生物R匕COOH可按照文獻(xiàn)4安照反應(yīng)圖8及9合成。在EtOH中用濃碌u酸將3-羥基-鄰胺基苯甲酸(34)酉旨化提供對(duì)應(yīng)乙基酯(35)。在例如K2C03等石咸存在下于例如DMF等〉容劑中用乙酰氯環(huán)化^是供3-氧-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦衍生物(36)。結(jié)構(gòu)(36)化合物可可選地在例如K2C03等堿存在下用例如^典曱烷等烷基化試劑進(jìn)行烷基化。在例如EtOH/水等溶劑中用例如NaOH等石咸實(shí)施皂化產(chǎn)生對(duì)應(yīng)酸(37)或(38)。在BFr二乙醚合物存在下用NaBH4將結(jié)構(gòu)(36)化合物還原產(chǎn)生對(duì)應(yīng)3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁,衍生物，其可可選地如上所述經(jīng)烷基化及/或急化以4是供對(duì)應(yīng)酸(40)或(41)(KuroitaT.等人，C/2e附/ca/P/zar/wacew"ca/^6M〃e"w1996，44,4,756-764)。(40)(39)(41)反應(yīng)圖8:代表3，4-二氫-27/-苯并[1,4]噁嗪基-或3-氧-3,4-二氫-2^-苯并[1,4]噁嗪基-曱酸衍生物的羧酸R、COOH的合成67反應(yīng)圖9:代表3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪基-曱酸衍生物的羧酸RLCOOH的合成在鈀催化劑存在下3-硝基水楊酸曱酯(42)氫化提供苯胺書(shū)于生物(43),可如上所述用氯乙酰氯將其環(huán)化成酯(44)。在BFr二乙醚合物存在下用NaBH^夸結(jié)構(gòu)(44M匕合物還原產(chǎn)生對(duì)應(yīng)3，4-二氫-2//-苯并[1，引噁。秦4汙生物，其可選地如上所述經(jīng)烷基化及/或急化以^是供對(duì)應(yīng)酸(45)或(46)(KuroitaT.等人,C/e附/c"/P/zarwaceM〃ca/Bw〃e""1996，44，4,756-764)。表苯并噁唑-4-曱酸4汙生物的羧酸書(shū)f生物R、COOH可4安照文獻(xiàn)按照反應(yīng)圖10及11合成。反應(yīng)圖10:表苯并噁峻-4-曱酸杏f生物的羧酸R、COOH的合成Hoo68通過(guò)在PPTS及TEA存在下用乙酰氯對(duì)2-胺基-3-羥基苯曱酉臾乙酉旨(47)實(shí)施環(huán)可獲4尋酯(48)(GoldsteinS.W.等人,Jowr"a/o///"eroc_yc//cC/ze脂.sfry,1990,27,335-336)。矛J用本4頁(yè)i或^支術(shù)人員戶斤已^口的<列^口在仿J^口EtOH/7K等；;容劑中用例如NaOH等石咸處理等方法對(duì)酉旨官能團(tuán)實(shí)施皂化#是供對(duì)應(yīng)2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸書(shū)f生物(49)。OEt0、vOH+OEtOEtPTSA,OEtOwOHH+OEtOEtPTSA》(52)(50)(51)反應(yīng)圖11:代表苯并噁哇-7-曱酸衍生物的羧酸R^-COOH的合成通過(guò)在PTSA存在下用原曱酸三乙酯對(duì)3-胺基水楊酸(50)實(shí)施環(huán)化可獲得苯并噁唑-7-曱酸(51)(WO2006/069155)。通過(guò)在PTSA存在下用原乙酸三乙酉旨對(duì)3-胺基水楊酸(50)實(shí)施環(huán)化可獲得2-曱基-苯并噁唑-7-曱酸(52;)(WO2006/069155)。代表苯并漆唑-7-甲酸衍生物的羧酸衍生物R、COOH可按照文獻(xiàn)按照反應(yīng)圖12合成。69反應(yīng)圖12:表苯并p塞唑-7-曱酸書(shū)f生物的羧酸R、COOH的合成通過(guò)在碌u酸及冠醚18-C-6存在下4吏3-胺基苯曱酸曱酯(53)與碌u氰酸鉀反應(yīng)可獲得發(fā)u脲(54)。通過(guò)在乙酸中與溴反應(yīng)環(huán)化提供2-胺基-苯并噻唑衍生物(55)。通過(guò)與亞硝'酸異戊酯反應(yīng)分裂胺基纟是供酯(56)(WO2005/092890)。矛J用本4頁(yè)i或才支術(shù)人員戶斤已^口的侈寸^口在例如MeOH/水等溶劑中用例如NaOH等石成處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化提供對(duì)應(yīng)苯并p塞唑-7-曱酸書(shū)f生物(57)。代表苯并吹喃-4-曱酸衍生物的羧酸衍生物R匸COOH可按照文獻(xiàn)按照反應(yīng)圖13及14合成。通過(guò)4吏3-羥基苯曱酸曱酯(58)與3-氯-2-丁酮反應(yīng)可獲得酯(59)。經(jīng)石危酸環(huán)化^是供2，3-二甲基-苯并呋喃書(shū)亍生物(60)(KawaseY.等人，Bw〃e〃wo/f/zeC/ze附z'ca/Soc/a^yo/~aw，1967,40,5,1224-1231)。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的例如在例如MeOH/水等；容劑中用例如NaOH等石威處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化才是供對(duì)應(yīng)2，3-二甲基-苯并p夫喃-4-甲酸書(shū)卞生物(61)。另一方面，4吏3-羥基苯曱酸曱酯(58)與巴豆基溴化物反應(yīng)4是供酯(62),其在于N,N-二曱基苯胺中反應(yīng)后提供酯(63)。臭氧分解繼而與PTSA反應(yīng)得到3-曱基-苯并吹喃書(shū)亍生物(64)(MohamadiF.等人,Jo紅wa/o/"Med/c/wa/C/zew1994,37,232-239及歐；州專矛J第58906號(hào))。矛J用本4貞i或#支術(shù)人員所已知的例如在例如MeOH/水等溶劑中用例如NaOH等石咸處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化才是供對(duì)應(yīng)3-曱基苯并p夫喃-4-曱S殳書(shū)于生物(65)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>反應(yīng)圖13:表2,3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸4汙生物的羧酸RLCOOH的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>反應(yīng)圖14:表2-曱基苯并呋喃-4-曱酸書(shū)f生物的羧酸rLcooh的合成通過(guò)在i,4-苯醌及氯4里存在下用例如乂又(乙腈)二氯4巴等釔催化劑對(duì)2-烯丙基-3-羥基苯甲醛(66)實(shí)施環(huán)化可獲得2-曱基-苯并呋喃曱醛(67)(DanheiserR.L.等人，Orga"/c丄e〃ers,2005,7，18,3905-3908)。在侈寸^口2-曱基-2-丁烯等清除劑存在下用亞氯酸鈉對(duì)醛官能團(tuán)實(shí)施氧化才是供對(duì)應(yīng)2-曱基苯并呋喃-4-曱酸(68)。代表苯并吹喃-4-甲酸衍生物且R代表C1、F或CF3的羧酸衍生物R、COOH可按照文獻(xiàn)按照反應(yīng)圖15合成。(73)反應(yīng)圖15:表經(jīng)耳又苯并呋喃-4-甲酸4汙生物的羧酸R、COOH的合成72通過(guò)在例如碌l^酸等酸存在下用EtOH對(duì)苯酚書(shū)f生物(69)實(shí)施酉旨化繼而通過(guò)在K2C03及KI存在下與烯丙基溴化物反應(yīng)烷基化可獲得烷基-醚書(shū)f生物(70)。通過(guò)與N，N-二曱基苯胺反應(yīng)的克蘭森重4非(Claisenrearrangement)提供苯酚衍生物(71)。臭氧分解繼而與PTSA反應(yīng)提供苯并呋喃衍生物(72)。另一方面，在MeOH存在下的。1)的臭氧分解提供二氫-苯并呋喃衍生物(74)。利用本領(lǐng)域才支術(shù)人員所已知的例如在例如EtOH/水等〉容劑中用例如NaOH等石咸處理等方法對(duì)(72)及(74)的酯官能團(tuán)實(shí)施皂化提供對(duì)應(yīng)苯并呋喃-4-甲S臾衍生物(73)及(75)。而且，在1,4-苯醌及氯化鋰存在下用例如雙(乙腈)二氯釔等鈀催化劑對(duì)(71)實(shí)施環(huán)化可獲得2-曱基苯并呋喃衍生物(76)(DanheiserR丄.等人，(9rgam'c丄e〃m,2005,7,18，3905-3908)。矛J用本4貞i或4支術(shù)人員戶斤已一、口的<列^口在侈'J^口EtOH/水等溶劑中用例如NaOH等石威處理等方法對(duì)(76)的酯官能團(tuán)實(shí)施皂化4是供對(duì)應(yīng)2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸書(shū)亍生物(77)。代表苯并呔喃-4-曱酸衍生物的羧酸衍生物R、COOH可4姿照文獻(xiàn)4姿照反應(yīng)圖16合成。73反應(yīng)圖16:表2-羥基曱基苯并呋喃-4-曱酸書(shū)f生物的羧酉吏RLCOOH的合成通過(guò)在K2C03及KI存在下用烯丙基溴化物對(duì)2-羥基苯曱酸甲酯(58)實(shí)施烷基化繼而通過(guò)與N,N-二曱基苯胺反應(yīng)的克蘭森重排可獲得苯酚衍生物(78)。通過(guò)在例如NaHC03等石咸存在下與wCPBA反應(yīng)環(huán)4是供期望的二氬-苯并吹喃書(shū)f生物(79)。通過(guò)與乙酸酐反應(yīng)乙酰4b繼而用DDQ氧化提供對(duì)應(yīng)苯并呋喃衍生物(80)。通過(guò)與K2C03反應(yīng)分裂乙?；?，繼而利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的例如在例如MeOH/水等溶劑中用例如NaOH等石威處理等方法對(duì)酯官能團(tuán)實(shí)施皂化4是供對(duì)應(yīng)2-羥基甲基苯并吹喃-4-曱酸布f生物(81)。表2-氟苯并p夫喃-4-甲@吏書(shū)f生物的羧S吏書(shū)f生物R、COOH可按照文獻(xiàn)4要照反應(yīng)圖17合成。通過(guò)與#又丁基4里反應(yīng)繼而與NFSI反應(yīng)(TorradoA.等人5z'oorg"m.cMed/c/"a/C/zew/5"/^_y2004，12，5277-5295及DifferlingE.等人S"/""1991,1,187-189)的苯并吹喃-4-甲酸(82)的特定親電氟4匕(EissenstatM.A.等人，Jo群"a/o/Afed/c/wo/C/ze脂'"ry1995,38,16,3094-3105)才是供期望的2-氟苯并呔喃-4-曱t復(fù)(83)。反應(yīng)圖17:4戈表2-氟苯并呋喃-4-曱酸書(shū)于生物的羧酸R、COOH的合成含有2-三氟甲基苯并呋喃部分的化合物可4姿照文獻(xiàn)按照反應(yīng)圖18合成。nnh7卿Boc1)CF3c02Et2)tfa3)a-c02h/tbtu/dipea,4)飽和k2c03o"oh"Ut-BuLi2)l2(82)(84)a'n>0nh2(86)q、hnntbtu/dipeaa'>0(87)fs02CF2c02MeCul/HMPA/DMF(88)反應(yīng)圖18:含有2-三氟曱基-苯并呋喃部分的化合物75的合成通過(guò)與^又丁基4里反應(yīng)繼而與石輿反應(yīng)的苯并呋喃-4-曱酉吏(82)的4爭(zhēng)定親電-典^^是供期望的2-石輿-苯并p夫喃-4-曱酸(84)。利用經(jīng)典方法(即TBTU/DIPEA)的與n-?；?四氫噢哇(86)衍生物的酰胺偶合提供雙-N-?；?四氫蓉唑中間體(87)。N-?；?四氫p塞唑書(shū)亍生物(86)可如下制備用三氟乙S臾乙酯對(duì)市售(R)4-胺基甲基-四氫漆唑-3-曱酸詐又丁基酯(85)實(shí)施三氟乙酰化，繼而用TFA移除Boc-保護(hù)基團(tuán)，利用經(jīng)典酰胺偶合方法(TBTU/DIPEA)用A-C02H?；⒆詈笸ㄟ^(guò)與飽和K2C03反應(yīng)移除三氟乙?；?呆護(hù)基團(tuán)。在石與化亞銅(I)存在下于HMPA/DMF混合物中用(氟磺?；?二氟乙S吏曱酯對(duì)(s"實(shí)施三氟曱基化(ChenQ.等人J"owr冊(cè)/6>/C/2e附/ca/Soc/e/少C/2e腦'ca/Co柳m關(guān)/ca"ows1989,11,705-706及ChenQ.等人Jowrwa/o/F/woWweC/zemz'Wr,1991，55，3,291-298)提供2-三氟甲基-苯并呋喃四氫噻唑衍生物(88)。然而，式(I)化合物以對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式獲得，該種對(duì)映異構(gòu)體可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法分離例如通過(guò)形成并分離非對(duì)映異構(gòu)鹽或通過(guò)對(duì)例如RegisWhelk-Ol(R,R)(10,)柱、DaicelChiralCelOD-H(5-10nm)柱或DaicelChiralPakIA(10拜)或AD-H(5(im)柱等手性固定相實(shí)施HPLC。手性HPLC的典型條件為洗脫液A(乙醇，在存在或不存在例如TEA、二乙胺等胺下)與洗脫液B(己烷)的等梯度混合物，流速為0.8至150mL/min。實(shí)驗(yàn)部分縮寫(xiě)(本文所用及在上文闡述中):aq.水性Boc^又丁氧基,炭基BSA牛血清白蛋白CHO中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢cone.纟至5農(nóng)纟宿的d天DBU1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-蹄DCM二氯甲烷DDQ2,3-二氯誦5,6-二氰基-l，4-苯醌DIPEA二異丙基乙胺DMAP4誦二曱基胺基p比"定DMFiV，7V-二曱基甲酰胺dppf二苯基膦基二茂鐵EDC1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺eq當(dāng)量ES電噴霧Et乙基醚二乙醚EtOAc乙酉吏乙酉旨FCS小牛血清FLIPR熒光成^f象平纟反讀耳又器h小時(shí)HATU(0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-l，1，3,3-四曱基-脲鎗六氟磷酸鹽HBSS漢克氏平衡鹽溶液(Hank'sbalancedsaltsolution)HC1鹽酸HEPES4-(2-羥基乙基)-六氫吡噪-l-乙石黃酸HMPA六曱基石粦酰胺HOAtl-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt1-羥基-苯并三哇HPLC高效液相層析KOtButR丁醇4甲LC液相層析M體積摩爾濃度Me曱基MeCN乙腈wCPBA間氯過(guò)氧苯曱酉吏MeOH曱醇min分鐘MS質(zhì)譜NBSN-溴琥珀酰亞胺NFSI7V-氟苯石黃酰亞胺prep.制備型PPTS吡p定鑰4-甲苯石黃酸鹽PTSA對(duì)甲苯石黃酸RT室溫79tR保留時(shí)間TBTU0-(苯并三唑漏l-基)-N,N,N',N'-四曱基脲餘^四氟硼lg臾鹽TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫p夫喃I(xiàn)-化學(xué)所有溫度均以°C表述。化合物通過(guò)下歹'J來(lái)表征力-NMR(300MHz:VarianOxford或400MHz:BrukerAvance;4匕學(xué)^f立移為以相乂于于所用溶劑的ppm纟會(huì)出；多重性s二單峰，d二乂又峰，t二三重峰，p二五重峰，hex二六重峰，hept二七重峰，m二多重峰，br二寬峰，偶合常凄t以Hz纟合出)；LC-MS(具有HP1100Binary二元泵及DAD的FinniganNavigator,柱4.6x50mm,ZorbaxSB-AQ,5(am,120A,-使用兩種條件堿性洗脫液A:MeCN,;先脫液B:含于7K中的；農(nóng)NH3(1.0mL/L)，5%至95%CH3CN;酸'I"生洗脫液A:MeCN,洗脫液B:含于水中的TFA(0.4mL/L),5%至95%CH3CN)，tR為以min給出；TLC(來(lái)自Merck的TLC—反，^i:!^60F254);或溶點(diǎn)。通過(guò)硅膠上的柱層析或通過(guò)制備型HPLC(柱X-terraRP18，50x19mm,5，梯度含于含有0.5%曱酸的？K中的10-95%MeCN)純化化合物。以下實(shí)施例闡釋本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物的制備，<旦才艮本不限制其范圍。前體及中間體的制備A.l逸哇-曱酸f汴生物的合成A.l.l3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步驟)將各自的苯甲醛4汙生物D-CHO(338mmol,1.0eq)及二氯乙酸甲酯(338mmol,1.0eq)含于THF(100mL)中的；容液逐滴添力口至KOtBu(335mmol,1.0eq)含于THF(420mL)中的；令(-60。C)懸浮液中。在4h后，4吏〉'昆合物達(dá)到RT,攪拌過(guò)夜并在真空中濃縮。添加DCM及冰冷水，分離各層并用DCM將水性層萃取兩次。將合并的有才幾層用冰冷水及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥并在真空中濃縮以；彈到乂于應(yīng)3-氯-2-氧-丙S交曱基酯彩f生物，其未經(jīng)進(jìn)一步純4匕即4吏用。3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲基酯通過(guò)<吏苯甲醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-2-氧-3-間甲苯基-丙酸甲基酯通過(guò)4吏3-曱基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制備。813-氯-2-氧-3-對(duì)曱苯基-丙酸曱基酯通過(guò)使4-曱基-苯曱醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通過(guò)使3-氟-苯甲醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通過(guò)^f吏3,4-二氯-苯曱醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通過(guò)<吏3，4-二氟-苯曱醛與二氯乙酸曱S旨反應(yīng)制備。3-氯-3-(3，4-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸甲基西旨通過(guò)4吏3,4-二曱基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通過(guò)使2-氟-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(4-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通過(guò)使4-曱氧基-苯曱醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通過(guò)使3-甲氧基-苯曱醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯通過(guò)4吏2-曱氧基-苯甲醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯通過(guò)使4-氟-苯曱醛與二氯乙酸曱酯反應(yīng)制備。3-氯-2-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基西旨通過(guò)4吏3-三氟甲基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制備。3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲基酯通過(guò)4吏4-三氟甲基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應(yīng)制備。A.1.22-曱基-噻唑-4-曱酸甲基酯衍生物的合成(一般步驟)^l奪碌b^乙酰胺C132mmol,1,0eq)含于MeCN(250mL)中的、溶'液添力。至各自的3-氯-2-氧國(guó)丙@灸曱基酉旨書(shū)亍生物(132mmol，1.0eq)與分子篩(4A，12g)含于MeCN(60mL)中的混合物中。攪拌5h后，在冰浴中冷卻該混合物并過(guò)濾出所獲4尋的沉淀。將殘留物用冷MeCN洗滌、干燥、溶解于MeOH(280mL)中并在50。C下攪拌6h。在真83空中移除溶劑以得到對(duì)應(yīng)2-曱基-蓬唑-4-甲酸曱基酯衍生物。2_甲基_5-間曱苯基-漆唑-4-甲酸甲基酯通過(guò)使3-氯-2-氧-3-間曱苯基-丙酸甲基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.94min;[M+H]+=248.0。2-甲基-5-對(duì)甲苯基-漆喳-4-甲酸甲基酯通過(guò)使3-氯-2-氧-3-對(duì)曱苯基-丙酸曱基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.93min;[M+H]+=24802。5-(3-氟-苯基)-2-曱基-漆哇-4-甲酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.91min;[M+H]+=252.1。5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)制備。iH誦NMR(CDC13):5=2.75(s，3H);3.84(s，3H);7.10(m,2H);7.47(m,2H)。5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)制備。LC畫(huà)MS:tR=0.90min;[M+H]+=251.99。2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-瘞唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯與辟u(mài)代乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.99min;[M+H]+=301.99。2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酯通過(guò)使3-氯-3-(4-三氟曱基-笨基)-2-氧-丙酸甲基酯與石克代乙酰胺反應(yīng)制備。LC國(guó)MS:tR=0.99min;[M+H]+=301.99。2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(3,4-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與石克代乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.96min;[M+H]+=262.34。2-曱基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)4吏3-氯-3-(3,4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯與碌l乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.99min;[M+H]+=302.22。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與好u乙酰胺反應(yīng)制備。LC國(guó)MS:tR=0.92min;[M+H]+=270.29。5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與85石克4戈乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.90min;[M+H]+=263.93。5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱基酯通過(guò)使3-氯-3-(3-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱基酯與碌u乙酰胺反應(yīng)制備。LC國(guó)MS:tR=0.90min;[M+H]+=263.87。5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯通過(guò)使3-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯與碌u4戈乙酰胺反應(yīng)制備。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=264.05。5-苯基-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱基酉旨通過(guò)使3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸曱基酯與硫代乙酰胺反應(yīng)命J備。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=234.23。A.1.3漆唑-4_甲酸衍生物的合成(一般步驟)o將各自的含于THF(150mL)中的蓬哇-4-曱酸曱基酯(96.2mmol)與MeOH(50mL)混合物的；容液用1MNaOH水溶液(192mL)處理。攪拌3h后，形成白色懸浮液并在真空中移除有才幾4軍發(fā)物。將剩余混合物用水(100mL)稀釋，在;水浴中冷卻并通過(guò)添力口1MHC1水5容液酸化(PH=3-4)。過(guò)濾懸浮液并用,令7jC洗滌殘留物。在干夂?jiǎn)缀螳@得對(duì)應(yīng)2-曱基-噻唑-4-曱酸衍生物。2_曱基_5-間曱苯基-漆喳-4-甲酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-曱g吏曱基酯實(shí)施急4匕制備。LC-MS:tR=0.83min;[M+H]+=233.99。2-曱基_5-對(duì)曱苯基-噻唑-4-甲酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-對(duì)甲苯基-噻唑-4-甲酸曱基酯實(shí)施急4匕制備。LC畫(huà)MS:tR=0.83min;[M+H]+=234.0。5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸通過(guò)對(duì)5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸曱基酯實(shí)施急化制備。LC-MS:tR=0,82min;[M+H]+=238.1。5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-曱酸曱基酯實(shí)施皂制備。iH-NMR(DMSO-d6):S=2.67(s,3H);7.27(m,2H);7.53(m,2H);12.89(br.s,1H)。2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸甲基酉旨實(shí)施皂4匕制備。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=287.99。2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨實(shí)施急制備。LC-MS:tR=0.90min;[M+H]+=287.99。2-曱基-5-(3，4-二曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-(3,4-二曱基-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨實(shí)施急4匕制備。LC畫(huà)MS:tR=0.97min;[M+H]+=382.38。2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-遙哇-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-甲基-5-(3,4-二氯-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基商旨實(shí)施急4匕制備。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=288.22。2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-漆喳-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-(3,4-二氟-苯基)-噻唑-4-曱酸曱基酉旨實(shí)施急4匕弗'j備。LC畫(huà)MS:tR=0.82min;[M+H]+=256.25。2-曱基-5-(2-曱氧基-苯基)-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基西旨實(shí)施急化制備。LC-MS:tR=0.78min;[M+H]+=249.98。2-曱基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸曱基酉旨實(shí)施鬼4匕制備。LC-MS:tR=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸88通過(guò)對(duì)2-甲基-5-(4-曱氧基-苯基)-，塞唑-4-甲酸曱基酉旨實(shí)施急制備。LC-MS:tR=0.80min;[M+H]+=250.04。2-甲基-5-苯基-塞唑-4-曱酸通過(guò)對(duì)2-曱基-5-苯基-噻唑-4-曱酸曱基酯實(shí)施皂化制備。LC-MS:tR=0.78min;[M+H]+=220.01。A.1.42-曱基-4-對(duì)曱苯基-遂唑-5-甲酸的合成將4-甲基苯甲酰基乙酸酯(5.52mmol)、石黃酰氯(5.52mmol)含于氯仿(3.3ml)中的混合物保持回流過(guò)^復(fù)。在冷卻至室溫后，將有^/L相用水洗滌、經(jīng)MgS04干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于THF(12.0ml)中并添力。碌u代乙酰胺(6.75mmol)及固體NaHC03(6.07mmol)。^)奪該混合物加熱至回流，并保持6h并隨后過(guò)濾。移除溶劑并通過(guò)柱層析使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫液系統(tǒng)純化粗產(chǎn)物以提供2-曱基-4-對(duì)曱苯基-噻唑-5-曱酸甲基酯(2.67mmol)。將2-曱基-4-對(duì)曱苯基-噻唑-5-曱酸曱基酉旨(2.67mmol)及固體KOH(5,35mmol)〉容解于乙醇(1.04mL)及水(0.26mL)中并回流力口熱3小時(shí)。冷卻后，在減壓下蒸發(fā)溶劑并向殘留物中添加水水，繼而用己烷洗滌。將水性層用1NHC1水溶液酸化并通過(guò)過(guò)濾收集由此沉淀的晶體，用水洗滌并隨后干燥以提供2-曱基-4-對(duì)甲苯基-p塞p坐-5國(guó)曱酉吏。LC-MS:tR=0,83min;[M+H]+=234.02。A.22-曱基-噁唾-4-曱酸f汴生物的合成A.2.12-乙?；坊?3-氧-丙酸甲基酯衍生物的合成(一般步驟)將各自的3-氧-丙酸曱基酉旨書(shū)f生物(4.8mmol,1.0eq.)含于冰乙酸(1.9mL)中的溶液冷卻至10°C并在該溫度下添力口NaN02(5.6mmol，1.16eq.)含于7JC(0.68mL)中的；容液。添力口完成后(15min),<吏溶液升溫至室溫并攪拌2h。隨后將該溶液傾倒入水(IOmL)中并在數(shù)分鐘后開(kāi)始出現(xiàn)晶體。在冰浴中冷卻該懸浮液并通過(guò)過(guò)濾收集晶體。將濾餅用冷水洗滌數(shù)次并通過(guò)在真空中的曱苯-水共沸混合物移除水以4尋到2-羥基亞胺基-3-氧-丙酸甲基酯書(shū)于生物，將其溶解于乙酸酐(1.375mL)與冰乙酸(1.8mL)的'混合物中。向該溶液中添力口乙f復(fù)#1(0.296mmol,0.06eq.)及HgCh(0.01mmol，0.002eq.)。3奪i亥';昆合物回i:危1h,F逸后；令卻至室溫并過(guò)濾。用醚沖^先固體，移除有4幾濾液，用水洗滌3次并用1M水;容液K2C03洗滌一次。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析純化粗產(chǎn)物以提供對(duì)應(yīng)2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸曱基酯書(shū)f生物。2-乙?；坊?3-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯才安照一般步-驟A.2.1自3-氧-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯制備。2-乙?；坊?huà)3誦氧-3畫(huà)間曱苯基畫(huà)丙酸曱基酯按照一4殳步驟A.2.1自3-氧-3-間甲苯基-丙酸曱基酯制備。2畫(huà)乙酰基胺基-3畫(huà)氧-3畫(huà)對(duì)曱苯基-丙酸曱基酯4姿照一4殳步驟A.2.1自3-氧-3-對(duì)曱苯基-丙酸曱基酯制備。2-乙?；坊?3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸甲基酯按照一般步驟A.2.1自3-氧-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲基酯制備。2-乙?；坊?3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧-丙酸曱基酯4妄照一^殳步駛艮A.2.1自3-氧-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸甲基酯制備。A.2.22-曱基-噁喳-4-甲酸f汴生物的合成(一般步驟)在冰/NaCl浴中將各自的2-乙?；坊?3-氧-丙酸曱基酯書(shū)亍生物(0.63mmol,1.0eq,)含于氯仿(0.4mL)中的溶液冷卻至0。C。向經(jīng)攪拌溶液中添力。SOCl2(0.88mmol,1.4eq.)并將溫度維持在0。C達(dá)30分鐘。隨后將該溶液攪4半并回流1小時(shí)。添力卩另一0.25eq.SOC丄2并將反應(yīng)混合物再回流1小時(shí)。用1MK2C03水溶液淬滅過(guò)量的SOCl2。將水性層用醚萃耳又兩次。爿奪合并的有才幾相用？K洗滌一次并經(jīng)MgS04干燥、過(guò)濾并濃縮產(chǎn)生對(duì)應(yīng)2-曱基-噁唑-4-曱酸曱基酯衍生物。將各自的2-曱基-噁唑-4-曱酸曱基酯衍生物溶解于乙醇(0.7ml)與2NNaOH水;容液(0.7mL,2.5eq.)的混合物中。將該混合物在RT下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用醚洗滌一次并丟棄該有才幾層。隨后將水性層用濃HC1酸化并用醚萃耳又兩次。將兩4分有4幾層合并、經(jīng)MgS04干燥并在真空中濃縮以提供對(duì)應(yīng)2-曱基-噁唑-4-甲酸書(shū)f生物。2_甲基_5-間曱苯基-噁喳-4-曱酸按照一般步驟A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-間曱苯基國(guó)丙臥支曱基酉旨制備。LC畫(huà)MS:tR=0.51min;[M-H]+=216.33。2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸才姿照一4殳步艱《A.2.2自2-乙?；坊?3-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸曱基酯制備。LC國(guó)MS:tR=0.55min;[M-H]+=270.24。2-甲基-5-對(duì)甲苯基-噁峻-4-甲酸按照一般步驟A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-對(duì)曱苯基-丙酉臾曱基酉旨制備。LC-MS:tR=0.55min;[M-H]+=216.34。5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-甲酸按照一般步驟A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(4-氟-苯基)一3-氧-丙酸曱基酉旨制備。LC畫(huà)MS:tR=0.49min;[M-H]+=220.30。5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-甲酸按照一般步驟A.2.2自2-乙?；坊?3-(4-曱氧基-苯基)一3畫(huà)氧國(guó)丙酸甲基酉旨制備。LC畫(huà)MS:tR=0.77min;[M+H]+=234.31。5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-曱酸按照一般步驟A.2.2自2-乙?；坊?3-(3-甲氧基-苯基)_3-氧-丙酸甲基西旨制備。LC-MS:tR=0.49min;[M+H]+=232.30。A.3聯(lián)苯基-2-甲酸衍生物以下耳關(guān)苯基-2-曱酸書(shū)f生物市面有售聯(lián)苯基-2-曱酸；4'-曱基-聯(lián)苯基-2-曱酸；3，-曱基-聯(lián)苯基-2-甲酸；3，，4'-二曱基-聯(lián)苯基-2-曱酸；4，-甲氧基-聯(lián)苯基-2-曱酸；3，-曱氧基-聯(lián)苯基-2-甲酸；4，-氟-聯(lián)苯基-2-曱酸。A.44畫(huà){[?；?huà)胺基]國(guó)曱基}畫(huà)四氯漆峻矛汙生物的合成A.4.14-{[?；?胺基]-甲基}-四氫漆唑-3-曱酸^又丁基酯衍生物的合成(一般步驟)在攪拌下向各自的羧酸R^COOH(其中R13。式(I)中所定義)(4.6mmol，1.0eq.)、4畫(huà)胺基曱基畫(huà)四氫口塞唾畫(huà)3畫(huà)曱酸詐又丁基酯(4.6mmol,1.0eq.)及DMAP(2.3mmol,1.0eq.)含于DCM(25mL)中的溶液中添力。固體EDC(4.7mmol,1.02eq.)。持續(xù)攪拌過(guò)夜。隨后向反應(yīng)混合物中添力口々包和NaHC03水;容液(6mL)并繼續(xù)4覺(jué)4半30min。分離有機(jī)相，除去溶劑產(chǎn)生對(duì)應(yīng)粗4-{[?；?胺基]-曱基}-四氪p塞唑-3-曱酸#又丁基酯衍生物。以下中間體為按照一4殳步驟A,4.1自市售(R)-4-胺基曱基-四氫噻唑-3-曱酸叔丁基酯及各自的羧酸R^COOH(其市面有售或^t姿照上文所述方法合成)合成+H00CR中間體命名[M+H〗十11(11)-4-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-曱基}-四氫瘞唑-3-曱酸井又丁基酯363.060.9612(R)_4_{[(6-曱基-咪唑并[2,1-15]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-四氫遙哇-3-曱S菱A又丁基酯383.030.8113(R)-4-{[(1-曱基-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-四氫噻p坐-3-曱酸一又丁基酯377.070.9714(R)-4-《[(2,3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯-5-羰基)-胺基]-曱基}-四氫噻唑-3-曱酸叔丁基酯381.060.9415(R)—4-[(3-溴-苯曱?；坊?-甲基]-四氫噻唑-3-曱酸^又丁基酯402.811.0016(R)-4-{[(1-曱基-1H-吲哚-2-羰基)-胺基]-甲基}-四氫噻哇-3-曱酸一又丁基酯376.081.0217(R)-4-{[(4-溴-噻吩-2-羰基)-胺基]-曱基}-四氫噻唑-3-甲酸^又丁基酯408.930.9918(R)-4-《[(6-溴-p比啶-2-羰基)-胺基]-曱基}-四氫噻唑-3-曱商臾^又丁基酯403.970.98A.4.24畫(huà){[?；?胺基]-甲基}畫(huà)四氬遙哇矛汴生物的合成將各自的4-{[?；?胺基]-曱基}-四氫噻唑-3-曱酸叔丁基酉旨書(shū)亍生物(0.15mmol，1.0eq."容解于無(wú)水MeOH(0.33mL)與含于二氧雜環(huán)己烷(0.75mL,20eq.)中的4MHC1的混合物中。在振蕩2h后，蒸發(fā)溶劑并將殘留物用無(wú)水MeOH(1mL)處理，繼而蒸發(fā)并在真空中干燥14h以提供對(duì)應(yīng)4-{[?；?胺基]-甲基}-四氫噻唑衍生物鹽酸鹽。實(shí)例制備(一般步驟l)將對(duì)應(yīng)噻唑-曱酸衍生物(方法A.1的中間體)、2-曱基國(guó)噁峻-4-曱酸衍生物(方法AJ的中間體)或聯(lián)苯基-2畫(huà)曱酸書(shū)f生物(方法A,3的中間體)(0.15mmol,1.0eq.)在才覺(jué)拌下分另'J溶解于無(wú)水DMF(1.0mL)與DIPEA(0.58mmol，3.9eq.)的混合物中。添力口固體HATU(0.15mmol,1.0eq.)并才覺(jué)4半10min。一夸i亥；容液添力口至各自的斗且4-{[醜基-胺基]_曱基}_四氫噻唑衍生物鹽酸鹽(方法A.4的中間體)中并將混合物攪拌過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)DMF并通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以提供最終化合物。表1中所給出的以下實(shí)例為按照上文所給出的一般步-驟1合成表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>A.5.14-[(2，2，2-三氟畫(huà)乙酰基胺基)國(guó)甲基]畫(huà)四氬蓉喳-3-曱酸7f又丁基酯的合成向(R)-4-胺基曱基-四氫蓬唑-3-曱酸叔丁基酯(19mmol)含于無(wú)水THF(56mL)中的溶液中緩t曼添加三氟乙酸乙酯(22.8mmol,1.2eq)。將反應(yīng)混合物在rt下攪拌20h并濃縮以產(chǎn)生并且標(biāo)題〗t合物，其未經(jīng)進(jìn)一步純4匕即用于下一步驟。LC-MS:tR=0.94min;[M+H]+=315.04。A.5.22，2，2-三氟畫(huà)7V國(guó)四氫蓉哇誦4畫(huà)基曱基-乙酰胺(三氟乙酸鹽)的合成向4-[(2,2，2-三氟-乙?；坊?-甲基]-四氫噻唑-3-曱酸7f又丁基西旨(19mmol)含于無(wú)水DCM(10mL)中的；令(0°C)溶液中逐滴添力。TFA(133mmol,7eq)。將反應(yīng)混合物4覺(jué)拌20h并在真空中濃縮以得到標(biāo)題4匕合物。LC-MS:tR=0.24min;[M+H]+=214.99。A.5.33-?；?(4-胺基曱基)-四氫漆唑f汴生物的合成(一般步驟)將各自的羧酉吏A畫(huà)COOH(4.6mmol，1eq)、TBTU(4.6mmol,1eq)、DIPEA(23mmol,5eq)含于無(wú)水DMF(15mL)中的溶液在rt下攪拌30min。隨后，添加含于無(wú)水DMF(0.5mL)中的2,2,2扁三氟-7V畫(huà)四氫漆唑-4-基曱基-乙酰胺(三氟乙酸鹽)(4.6mmol，1.0eq.)。持續(xù)攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物分配于々包和NaHC03水溶液/EtOAc的間。將有才幾相用鹽水洗滌、干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮以得到對(duì)應(yīng)N-(四氫p塞哇畫(huà)4-基曱基)國(guó)2,2，2國(guó)三氟畫(huà)乙酰胺書(shū)亍生物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。向上述產(chǎn)物(4.6mmol)含于無(wú)水MeOH(32mL)中的溶液中添力口々包和K2CC)3(32mL)。將反應(yīng)混合物在rt下4覺(jué)拌20h。添力口二乙醚，并用25。/oHCl，1NHC1洗滌有機(jī)相。將水相用30%NaOH石威化并用DCM萃耳又。將合并的有才幾萃耳又物用鹽水洗滌、干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮以得到對(duì)應(yīng)3-?；鵢(4-胺基曱基)-四氫噻唑衍生物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。以下中間體為按照一般步驟A.5.3自市售(R)-4-胺基甲基-四氫噻唑-3-甲酸叔丁基酯及各自的羧酸A-COOH(其市面有售或4姿照上文所述方法合成)合成<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實(shí)例制備(一般步驟2)一尋只十應(yīng)酉臾R^COOH(0.15mmol，1.0eq.)在4覺(jué)拌下；容解于無(wú)水DMF(1.0mL)與DIPEA(0.75mmol,5eq.)的混合物中。添力。固體TBTU(0.15mmol,1.0eq.)并4覺(jué)4半15min。隨后添加各自的3-?；?(4-胺基曱基)-四氫^塞唑書(shū)亍生物(0.15mmol，1eq)(方法A.5.3的中間體)含于無(wú)？jcDMF(0.5mL)中的溶液并將混合物攪拌過(guò)^復(fù)。在真空中蒸發(fā)DMF并通過(guò)制備型HPLC純化粗產(chǎn)物以提供最終化合物。表2中所*會(huì)出的以下實(shí)例為4要照上文所癥合出的一般步驟2合成表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>a)2陽(yáng)硤畫(huà)苯并吹喃國(guó)4誦曱酸向苯并咬喃-4-曱酸(100mg)含于無(wú)水二乙醚(1.2mL)中的冷(-78。C)溶液中逐滴添力口詐又丁基4里(1.7M含于戊烷中，0.8mL，2.2eq)。將反應(yīng)混合物在-78。C下于氮?dú)庵袛嚢?0min，隨后逐滴添加硪(172.2mg,1.2eq)含于醚(l.9mL)中的溶液。將反應(yīng)在-:78。C下攪拌30min并<吏其升溫至rt。將該反應(yīng)混合物分配于々包和NH4C1與二乙醚之間，將水相再用二乙醚萃取一次。將合并的有機(jī)萃取物用飽和石克代碌^酸鈉、水洗滌、干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮以產(chǎn)生4且褐色固體。FC(DCM/MeOH:99/1至97/3)提供粉紅色固體狀標(biāo)題化合物(40mg,23%)。LC-MS:tR=0.89min;[M+H]+=288.99。b)2-》典-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-間曱苯基-漆哇國(guó)4誦羰基)國(guó)四氬漆峻_4-基甲基]畫(huà)酰胺將2-石典-苯并呋喃-4-曱酸(29.5mg)、TBTU(34mg,1eq)、DIPEA(0,087mL,5eq)含于無(wú)7j^DMF(0,325mL)中的溶液在rt下攪拌15min。隨后，添加含于無(wú)水DMF(0.325mL)中的(4-胺基甲基-四氫噻唑-3-基)-(2-甲基-5-間曱苯基-遙唑-4-基)-甲酮(34mg，1.0eq.)。4寺續(xù)4覺(jué)4半過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物分配于々包和NaHC03水溶'液/EtOAc的間。將有才幾相用鹽7K洗滌、干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮以得到2-硤-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-間曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氬p塞唑-4-基甲基]-酰胺(57mg,93%),其未經(jīng)進(jìn)一步純即用于下一步艱《。LC-MS:tR=0.89min;[M+H]+=288.99。109c)2-三氟甲基-苯并p夫喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基-酰胺將2-碘-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑_4-羰基)-四氫"塞唑-4-基曱基]-酰胺(57mg)、碘化亞銅(I)(91mg,5eq)、2,2-二氟-2-(氟石黃?；?乙酸曱酯(0.08mL,6.5eq)、HMPA(0.17mL，10eq)含于無(wú)水DMF(2.5mL)中的混合物在80。C下于氮?dú)庵袛嚢?6小時(shí)。在冷卻至rt后，將反應(yīng)混合物分配于水與EtOAc之間，將有機(jī)相再次用水洗滌、干》喿(MgS04)、過(guò)濾并在真空中；農(nóng)縮以產(chǎn)生粗黃才登色油狀物。FC(A103，EtOAc/正庚烷7/3)得到白色固體狀標(biāo)題化合物(4.2mg,8%)。LC-MS:tR=1.08min;[M+H]+=546.22。II-生物學(xué)分才斤浮##》、浙式(I)化合物的食欲素受體拮抗活性按照以下實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定。實(shí)驗(yàn)方法細(xì)月包內(nèi)4丐測(cè)量使分別表達(dá)人類食欲素-l受體及人類食欲素-2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)纟田月包在含有300jxg/mlG418、100U/ml青霉素、100pg/ml鏈霉素及10%滅活月臺(tái)牛血清(FCS)的培養(yǎng)基(含有L-谷氨酰胺的HamF-12)中生長(zhǎng)。將該種細(xì)胞以80，000個(gè)細(xì)胞/孔4妄種至已用含于漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)中的1%明膠預(yù)涂覆的96孔黑色透明無(wú)菌底板(Costar)上。所有試劑皆購(gòu)自GibcoBRL。將已接種的板在37°C下于5%C02中孵育過(guò)4復(fù)。作為激動(dòng)劑的人類食欲素-A作為含于曱醇水(1:1)中的lmM儲(chǔ)備溶液制備，將其稀釋于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)及2mMHEPES的HBSS中以使用于分4斤的最終濃度為10nM。拮抗劑以含于DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液制備，隨后-希禾奪于96孑L+反中，首先于DMSO中，隨后于含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)及2mMHEPES的HBSS中。在分析當(dāng)天，將100jil裝載培養(yǎng)基(含有1%FCS、2mMHEPES、5mM丙石黃舒(Sigma)及3nM焚光4丐才旨示劑fluo-3AM(含于含有10%普流羅尼酸(pluronicacid)(MolecularProbes)的DMSO中的1mM^f諸備5容液)的HBSS)添力口至每一孑L中。將該種96孑l^反在37°C下于5%C02中孵育60min。隨后抽出裝載溶液并將細(xì)胞用200pl含有2.5mM丙石黃舒、0.1%BSA、2mMHEPES的HBSS洗滌3次。每一孑L中剩余100(il該纟爰沖劑。在熒光成/f象平斧反讀耳又器(FLIPR，MolecularDevices)內(nèi)，將拮抗劑以50fil體積添加至4反中，聘育20min并最后添力卩100pl激動(dòng)劑。每隔1秒測(cè)量每一孑L的熒光，并將每一熒光峰的高度與通過(guò)含有緩沖劑代替拮抗劑的10nM食欲素-A所資導(dǎo)的熒光峰高度進(jìn)行比較。測(cè)定每一拮抗劑的ICso值(抑制50%激動(dòng)反應(yīng)所需要的化合物的濃度)。對(duì)于OXi及/或OX2受體，化合物的拮抗活性在低于1000nM的毫孩i摩爾范圍內(nèi)。對(duì)于OXl受體，162種例示化合物的拮抗活性(ICso值)在0.9-7245nM范圍內(nèi)，平均<直為181nM。對(duì)于OX2受體，164種例示化合物的IC50<直在0.7-1285nM范圍內(nèi)，平均^f直為96nM。所選4奪化合物的拮抗活性顯示于表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>權(quán)利要求1.一種式(I)化合物其中A代表X代表O或S；R2代表(C1-4)烷基；D代表芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及鹵素組成的群的取代基單取代、二取代或三取代；R1代表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群苯基-、萘基-、2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基-、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氫苯并吡喃基-、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪基-及3-聯(lián)苯基，其中該等基團(tuán)為未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、鹵素及硝基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代；或R1代表雜芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、羥基-(C1-4)烷基及三氟甲基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中四氫遙唑環(huán)上的立體中心呈(R)-構(gòu)型。3.3口一又利要求l或2的4匕合物，其中A4義表x、或N、；或其藥學(xué)上可接受的鹽。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X代表S;或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.3口斗又利要,夂l或2的4匕合物，其中A4&表或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.如權(quán)利要求l至5中任一項(xiàng)的化合物，其中D代表未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(Ci-4)烷基、(d-4)烷氧基、三氟甲基及卣素組成的群的取代基單取代、二取代或三取代的苯基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。7.如4又利要求l至6中4壬一項(xiàng)的化合物，其中W代表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群2，3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[l,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4//-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯基、2//-苯并吡喃基-、二氬苯并吡喃基-及3，4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪基，其中該等基團(tuán)為未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(d")烷氧基及囟素組成的群的取代基單取代或二取代；或Ri代表雜芳基，其未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(Cb4)烷基、(C^4)烷氧基、鹵素、羥基-(C^4)烷基及三氟甲基組成的群的取代基單取代、二取代或三取代；或其藥學(xué)上可^妻受的鹽。8.如4又利要求l至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表雜芳基，其中該雜芳基選自由下列組成的群噻吩基、噻唑基、p比峻基、p比咬基、口引咮基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡咬基、咪唑并[2,l-b]漆唾基、苯并異漆唑基及吡咯并[2，l-bp塞唑基，其中該等基團(tuán)為未經(jīng)取代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d-4)烷基、(Ci—4)烷氧基、鹵素、羥基-(C^4)烷基及三氟曱基組成的群的取代基單耳又代、二耳又代或三取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。9.如權(quán)利要求l至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R^代表芳基，其中該芳基選自由下列組成的群2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯基-、2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯基-、4/f-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己丈希基、2//-苯并p比喃基-、二氫苯并他喃基-及3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪基，其中該等基團(tuán)為未經(jīng)耳又代、經(jīng)獨(dú)立選自由(d—4)烷基、(d-4)烷氧基及卣素組成的群的取代基單取代或二取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。10.如權(quán)利要求1的化合物，其選自由下列組成的群苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑—4-,炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基一噻唑—4-羰基]-四氫漆哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫謹(jǐn):哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸UR)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基一噻唑—4-羰基]-四氫p塞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基_口塞唑-4->發(fā)基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)_噁唑-4-羰基]-四氫瘞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對(duì)甲苯基-噁唑_4-要炭基)-四氫p塞哇-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑—4-羰基]-四氬塞唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-4-對(duì)甲苯基-p塞唑-5-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噁唑—4—羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-曱基一p塞唑—4-羰基]-四氫漆哇-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸"R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基_噁哇—4-#炭基]-四氬p塞，，坐-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'-甲基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氬逸哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3',4'-二曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫^塞哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫^塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3，-曱氧基-聯(lián)苯基-2-,炭基)-四氬遂哇-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'-曱氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫p塞哇-4-基曱基]-酰胺；2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唑-4-羰基]-四氫p塞唑-4-基甲基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑—4一炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氫蓬唑-4-基甲基]-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘙唑-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)曱苯基一p塞唑—4-羰基)-四氫漆唑-4-基曱基]-酰胺；l畫(huà)曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基—苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；l-曱基-lH-。引唑-3-甲酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基—p塞唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基J塞唑-4-要炭基]-四氫漆唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-。引唑-3-曱酸((R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基畫(huà)p塞唑-4-羰基]-四氫蓬唾-4-基曱基}畫(huà)酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫漆峻-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫遙唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)甲苯基-噻唑_4-#炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氬噻唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)曱苯基_噁唑_4-|發(fā)基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；l畫(huà)曱基-lH-吲唑-3-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-l炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；1-曱基-lH-吲峻-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-對(duì)曱苯基_噻唑-5_羰基)_四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噁唑_4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；l陽(yáng)曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；l國(guó)曱基畫(huà)1H-吲唑-3國(guó)曱酸[(R)-3-(4'隱曱基畫(huà)聯(lián)苯基-2畫(huà),炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基國(guó)lH-吲哇-3-曱酸[(R)畫(huà)3畫(huà)(3',4'畫(huà)二曱基國(guó)聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫。塞峻-4-基曱基}-酰胺；1-甲基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱基-聯(lián)苯基-2-,炭基)-四氫。塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3'-曱氧基-聯(lián)苯基-2-1炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-lH-口引唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫漆哇-4-基曱基卜酰胺；1-曱基-lH-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-漆唑-4-羰基]-四氫蓉唑-4-基曱基}-苯甲酰胺；1-甲基-lH-吲哚-2-曱酸《(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基_虔唑一4-#炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；4-溴」塞吩-2-甲酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑一4-羰基]-四氫p塞峻-4-基曱基}-酰胺；6-溴-吡咬-2-曱酸.KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑_4-要炭基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；2，3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-,炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-甲酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑_4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；N-[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-3-溴-苯甲酰胺；1-甲基-lH-卩引咮-2-甲酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫漆唑_4-基甲基]-酰胺；1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氬蓉唑-4-基曱基]-酰胺；4-溴-遂吩-2-曱酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑—4-基甲基]-酰胺；6-溴-p比咬-2-甲酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并呋喃-4-曱酸KR)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-曱基-瘞唑_4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；萘-l-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫漆唑-4-基曱基}-酰胺；5-第三丁基-2-曱基-2//-他哇-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-7-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2,4-二甲基-噻唑-5-甲酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫漆唑-4-基曱基}-酰胺；7V-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱酰胺；苯并[6]噻吩-2-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氫p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-瘞唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；咪唑并[1,2-"]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基—5-間曱苯基-p塞唑-4-羰基)-四氫蓉唑-4-基甲基]-酰胺；/2-甲基-咪唾并[1,2-a]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫"塞唑-4-基曱基]-酰胺；/2.3-二甲基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫蓬唑-4-基曱基]-酰胺；/3.4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫漆唑-4-基曱基]-酰胺；/4-曱基-3,4-二氫苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；二氬苯并吡喃-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞哇-4-基曱基]-酰胺；二氫苯并吡喃-8-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；/3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁。秦-8-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氪p塞唑-4-基甲基]-酰胺；/4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酰胺；苯并[d]異噁唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫^塞喳-4-基甲基]-酰胺；苯并["]異噢唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-，塞唑-4-羰基)-四氳。塞唑-4-基曱基]-酰胺；1-曱基-l/f-p引唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基_漆唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；2，3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-遙唑—4—羰基)-四氫瘞哇-4-基甲基]-酰胺；2,3-二氬-苯并[1,4]二氧雜環(huán)己烯-5_曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]畫(huà)酰胺；2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫虔唑-4-基甲基}-酰胺；咪唑并[1，2-"]吡啶-3-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫漆唑-4-基甲基}-酰胺；2-曱基-咪唑并[1,2-"]p比，定-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；2，3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羰基]-四氫漆唑-4-基曱基}-酰胺；3，4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；4國(guó)曱基畫(huà)3，4-二氫畫(huà)2//-苯并[1，4]噁漆-5-甲酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-遂唑-4-羰基]-四氫^塞唑一4-基曱基}-酰胺；二氫苯并吡喃-5-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唑-4-羰基卜四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；二氫苯并吡喃-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基一遙唑-4-羰基]-四氫噢唑-4-基甲基}-酰胺；3,4-二氫-2/f-苯并[l,4]噁。秦-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；4-曱基-3，4-二氫-2//-苯并[1，4]噁溱-8-曱酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氳p塞哇-4-基曱基}-酰胺；2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫蓉峻-4-基曱基}-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-p塞唑_4-,發(fā)基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氳遙峻-4-基曱基}-酰胺；苯并p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基」塞唑_4-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑_7_曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑一4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-遙唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；7-氯-苯并呋喃-4-曱酸UR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-蓬唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-漆哇_4-羰基)-四氬噻唑-4-基曱基]-酰胺；7-氟-苯并呋喃-4-曱酸{(^0-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基匿噻唑—4畫(huà)羰基]國(guó)四氫遙哇-4-基曱基}畫(huà)酰胺；p比咯并[2,1-6]p塞峻-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑—4-羰基)-四氫p塞唾-4-基曱基]-酰胺；吡咯并[2,1-6]噻唑-7-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噢峻-4-基曱基}-酰胺；6畫(huà)曱基-吡卩各并[2,l-6p塞唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-蓬唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-吡p各并[2，1-6"塞峻-7-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國(guó)苯基)—2_甲基_噻唑_4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；7-氯-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；7_氯—2-曱氧基-2,3-二氬-苯并呋喃-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫^塞唑一4-基曱基}-酰胺；2-氯-苯并逸唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-P塞唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；2-氯-苯并遙唑-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-p塞唑-4-羰基]-四氬p塞哇-4-基曱基}-酰胺；苯并P塞唑一4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-p塞哇-4-，炭基)-四氫p塞峻-4-基曱基]-酰胺；苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氫噢峻-4-基曱基}-酰胺；苯并[2，l,3]p塞二哇-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-漆唑-4-羰基)-四氫p塞唾-4-基曱基卜酰胺；苯并[2,1,3]p塞二唑-4-曱酸{(R)—3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基)-酰胺；7-三氟曱基-苯并吹喃-4-曱S交[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫壘唑-4-基曱基]-酰胺；7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)一2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-蓬唑-4-羰)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；3-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-四氫p塞唑-4-基曱基}-酰胺；苯并[2，l,3]噁二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-漆唑—4-羰基)-四氫漆哇-4-基曱基]-酰胺；苯并[2,1，3]噁二哇-4-曱酸((R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；2-羥基甲基-苯并吹喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-p塞唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；2-羥基曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羰基]-四氫遙哇-4-基曱基}-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基畫(huà)塞唑-4國(guó)羰基)畫(huà)四氬塞哇陽(yáng)4國(guó)基曱基]畫(huà)酰胺；5-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基甲基]-酰胺；7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噢唑-4-羰基)-四氫口塞唑-4-基曱基]-酰胺；2—甲基_7_三氟曱基_苯并呋喃—4—甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-瘞唑-4-羰基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基甲基]-酰胺；6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噢哇-4-基曱基]-酰胺；2-曱基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-p塞唑-4-羰基)-四氫逸唑-4-基甲基]-酰胺；5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；7-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-瘞唑-4-羰基卜四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)一2-甲基-蓬唑-4-羰基]-四氫遙唑-4-基曱基}-酰胺；2-曱基-7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(RO-S-l^-W-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基卜四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；6-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；6-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基曱基}-酰胺；2-甲基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}國(guó)酰胺；2-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫漆哇-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-。米唾并[2，l-b]p塞"坐-5-曱酸((R)-3-[5-(4-氟國(guó)苯基)-2-曱基-噢唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-。米哇并[2,l-b]p塞唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基_5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]逸唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]瘞唑-5-甲酸{(R)-3-[2-曱基一5_(4_三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,l-b]噻唑-5-曱酸((R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6畫(huà)曱基-咪唑并[2,1-1)]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,1-b]p塞峻-5-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-。米唑并[2,l-b]塞唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]瘞唑-5-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸((R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫瘙唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-，咪唑并[2，1-6"塞唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]漆唑-5-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氫瘞唑-4-基甲基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]蓉唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對(duì)曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫遙唑-4-基曱基]-酰胺；6隱甲基-。米唾并[2,l-b]p塞哇-5-甲酸KR)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6-曱基-咪唑并[2,l-b]瘞唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基—4-對(duì)曱苯基-噻唑-5-羰基)-四氫瘞唑-4-基曱基]-酰胺；6-甲基-。米哇并[2,l-b]p塞唾-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噁唑-4一炭基)-四氫^塞唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-n米哇并[2,l-b]p塞哇-5-曱酸((R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}畫(huà)酰胺；6—曱基-。米唾并[2,l-b"塞，，坐-5-甲酉吏{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基卜四氫噻唑-4-基曱基}-酰胺；6國(guó)曱基畫(huà)咪唑并[2,1畫(huà)b]漆唑-5-曱酸[(R)-3畫(huà)(4'畫(huà)甲基國(guó)聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫蓬唑-4-基曱基]-酰胺；6-曱基-。米哇并[2，l-b"塞哇-5-曱酸[(R)-3-(3'，4'畫(huà)二曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪峻并[2，l-b]p塞哇-5-甲酸[(R)-3-(3'-曱基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-。米唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(3，-甲氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(4'-氟-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-酰胺；6-曱基-，咪唑并[2,l-b]p塞唑-5-曱酸[(R)-3-(4，-曱氧基-聯(lián)苯基-2-羰基)-四氫漆唑-4-基曱基]-酰胺；及6-曱基-咪唑并[2,l-b"塞唑-5-甲酸[(R)-3-(聯(lián)苯基-2一炭基)-四氫p塞唑-4-基曱基]-酰胺；或該化合物的藥學(xué)上可沖妄受的鹽。11.如沖又利要求1至10中4壬一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥劑。12.—種^口一又矛J要，,1至10中<壬一工貞的合4勿或其藥學(xué)上可4妻受的鹽的用途，其用于制備用以預(yù)防或治療選自由下列組成的群的疾病的藥劑心境惡劣障礙，包括重性抑郁及循環(huán)性情感疾病、情感性神經(jīng)病、所有類型的i喿郁癥、妄想癥、^青神障礙、精神分裂癥、緊張型4青神分裂癥、妄想性偏#丸狂、適應(yīng)障礙及所有人格障礙群；情感性分裂癥；焦慮癥，包4舌廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后壓力障)礙、驚恐發(fā)作、所有類型的恐懼性焦慮及逃避；分離焦慮；所有興奮物質(zhì)的使用、濫用、尋求及復(fù)發(fā)；所有類型的心理或身體癖嗜、包括多重人才各癥候群及心因性遺忘的分離性障礙；性及生殖功能障礙；心理性功能異常及癬嗜；對(duì)麻醉品的耐受性或麻醉品戒斷癥；麻醉性風(fēng)險(xiǎn)增力。、麻醉性反應(yīng)性；下丘腦-腎上&泉功能減退；生物及生理節(jié)4聿紊亂；由例如包4舌神經(jīng)性疼痛及下肢不寧癥候群的神經(jīng)病癥等疾病引起的睡眠障礙；睡眠呼卩及暫停；發(fā)作性睡病；'隄性疲勞癥<吳群；與4青4申病癥有關(guān)的失眠癥；所有類型的特發(fā)性失眠癥及深眠狀態(tài)；包4舌時(shí)差癥的睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙；健康族群及精神及神經(jīng)病癥中的所有癡呆及認(rèn)知功能障礙；衰老的心理功能障礙；所有類型的健忘癥；重度精神發(fā)育遲緩；運(yùn)動(dòng)失調(diào)及月幾肉疾??；月幾痙攣^j犬態(tài)、顫抖、運(yùn)動(dòng)障f竽；自發(fā)性及藥物療法-秀導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)；—申經(jīng)變性病癥，包:括亨庭頓氏癥、克雅氏病、阿茲海,默氏癥及妥瑞氏癥候群；肌萎縮側(cè)索硬化；帕金森氏??；庫(kù)辛氏癥候群；外傷性損害；脊髓創(chuàng)傷；頭創(chuàng)傷；圍產(chǎn)期<氐氧癥；聽(tīng)力損失；耳鳴；脫髓鞘疾??；脊神經(jīng)及腦一申經(jīng)疾??；目艮睛4員傷；—見(jiàn)網(wǎng)月莫病變；癲癇；癲癇發(fā)作；失神發(fā)作、復(fù)合部分發(fā)作及全身發(fā)作；Lennox國(guó)Gastaut癥^f夷群；<扁頭痛及頭痛；疼痛障石竽；感覺(jué)缺失及鎮(zhèn)痛；對(duì)疼痛敏感性增強(qiáng)或夸大，例如痛覺(jué)過(guò)壽文、灼性神經(jīng)痛及異常性疼痛；急性痛；燒傷痛；非典型顏面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù)雜性局部疼痛癥<夷群I及II;關(guān)節(jié)炎疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷疼痛；牙痛；與感染相關(guān)的疼痛(例如感染HIV);化學(xué)療法后疼痛；中風(fēng)后疼痛；手術(shù)后疼痛；一中經(jīng)痛；骨關(guān)節(jié)炎；由例如腸激燥癥4'美群等內(nèi)臟痛引起的病狀；進(jìn)食障礙；糖尿病；中毒及代謝紊亂病癥，包括腦缺氧、糖尿病神經(jīng)病變及酒精中毒；食名夂、p未覺(jué)、進(jìn)食或々欠食障礙；軀體形式障礙，包括:疑病癥；嘔吐/惡心；吐；胃運(yùn)動(dòng)失調(diào)；胃潰瘍；卡爾曼氏癥候群(嗅覺(jué)喪失)；葡萄糖耐受不良；腸蠕動(dòng)性運(yùn)動(dòng)失調(diào)；下纟見(jiàn)丘??；腦下垂體疾??；過(guò)熱癥候群、發(fā)燒、熱性癲癇發(fā)作、特發(fā)性生長(zhǎng)缺陷；侏儒癥；巨人癥；月支端月巴大癥；嗜石威性&泉瘤；4崔乳素瘤；高催乳素血癥；腦腫瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列&隹癌；子宮內(nèi)月莫癌、乳癌、結(jié)腸癌；所有類型的睪丸功能障礙、節(jié)育；生殖激素異常；熱潮紅；下丘腦性性腺功能減退癥、功能性或精神性閉經(jīng)；膀胱失禁；哞喘；過(guò)每文癥；所有類型的皮炎、痤瘙7爻嚢腫、皮脂&，功能異常；心血管病癥；心臟及肺疾病、急')"生及充血'性心力衰竭；^氐血壓；高血壓；血脂異常、血脂質(zhì)過(guò)多、胰島素抗性；尿滯留；骨質(zhì)發(fā)u+〉癥；心絞痛；心月幾4更塞；心率失常、冠心病、左心室月巴大；缺血性或出血性中風(fēng)；所有類型的腦血管障礙，包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出血性中風(fēng)及血管性癡呆；'l"曼性腎臟功能衰竭及其它腎臟疾??；痛風(fēng)；腎癌；尿失禁；及其它與一般性食欲素系統(tǒng)功能障;礙有關(guān)的疾病。13.—種如4又利要求1至10中<壬一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可4妄受的鹽的用途，其用于制備用以預(yù)防或治療選自由下列組成的群的疾病的藥劑所有類型的睡眠障礙、與壓力相關(guān)的癥候群、興奮物質(zhì)的4吏用及濫用、康族群及精神及神經(jīng)病癥中的i人知功能障礙、進(jìn)食或々大食障礙。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新穎四氫噻唑衍生物。其中A及R¹如說(shuō)明書(shū)中所闡述，及其作為藥劑(尤其作為食欲素(orexin)受體拮抗劑)的用途。文檔編號(hào)C07D277/04GK101641342SQ200880009648公開(kāi)日2010年2月3日申請(qǐng)日期2008年3月25日優(yōu)先權(quán)日2007年3月26日發(fā)明者克里斯托弗·博斯,拉爾夫·科貝爾施泰因,汗默德·艾薩維,蒂埃里·西弗朗,馬庫(kù)斯·古德申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司