一種匹多莫德吸入粉霧劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種匹多莫德吸入粉霧劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 匹多莫德的活性成分為（R)-3-[⑶-(5-氧-2-吡咯烷基）羧基1 -四氫噻 唑-4-羧酸。分子式為：C9H12N204S :分子量為：224. 26。
[0003] 匹多莫德為免疫調(diào)節(jié)劑，適用于反復發(fā)作的上下呼吸道感染（咽炎、氣管炎、支氣 管炎、扁桃體炎）、反復發(fā)作的感染（鼻炎、鼻竇炎、耳炎）、泌尿系感染及婦科感染?？蓽p少 急性發(fā)作的次數(shù)，縮短病程，減輕發(fā)作的程度，還可作為急性感染時抗生素的輔助治療。
[0004] 匹多莫德是一種合成的胸腺二肽結(jié)構(gòu)的新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，在動物和人中都有 免疫刺激活性，既能促進非特異性免疫反應(yīng)又促進特異性免疫反應(yīng)。匹多莫德可促進巨噬 細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起 的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞（CD4+)與抑制性T細胞（CD8+) 的比值升高恢復正常；通過刺激白介素-2和y-干擾素促進細胞免疫反應(yīng)。動物試驗及臨 床試驗均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進 可發(fā)揮顯著的治療細菌（肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等）及病毒（流感病 毒、單純皰瘆病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等）感染的療效。
[0005] 目前國內(nèi)外上市的匹多莫德制劑主要有：顆粒劑、片劑、口服液、膠囊劑和分散片 等口服制劑?？诜苿╇m然有較好的服藥依從性，但是，絕對生物利用度較低?？诜苿┙^ 對生物利用度低的可能原因是，胃腸道消化酶的破壞和藥物在腸道的存在形式。
[0006] 因此，提供一種給藥便捷、生物利用度高的匹多莫德吸入粉霧劑具有重要的現(xiàn)實 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種制備工藝新穎、簡單且具有良好穩(wěn)定性的匹多莫德吸 入粉霧劑；該劑型以微粉形式經(jīng)口腔用肺吸入，避免了腸道降解作用，上皮屏障較薄及膜通 透性高，生物利用度高，藥效顯著提高，使用方便。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明公開了一種匹多莫德吸入粉霧劑，包括匹多莫德超微粉和藥學上可接受的 輔料，所述匹多莫德超微粉的平均粒徑為1 y m~5 y m ;最大粒徑不超過10 y m。
[0010] 在本發(fā)明的一些實施方案中，匹多莫德吸入粉霧劑中所述輔料包括載體和附加 劑；
[0011] 所述載體包括糖類、氨基酸和多元醇中的一種或兩者以上的混合物；
[0012] 所述附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或兩者以上的混合物。
[0013] 在本發(fā)明的一些實施方案中，匹多莫德吸入粉霧劑中所述載體為乳糖。
[0014] 在本發(fā)明的一些實施方案中，匹多莫德吸入粉霧劑中所述輔料為乳糖微粉，所述 乳糖微粉的平均粒徑為60 y m~80 y m，所述乳糖微粉的最大粒徑不超過120 y m。避免輔 料太細，可使匹多莫德與輔料在呼吸道中易于分離。
[0015] 在本發(fā)明的一些實施方案中，匹多莫德吸入粉霧劑中所述匹多莫德與所述輔料的 質(zhì)量比為（200~400) : (50~200)。
[0016] 優(yōu)選的，匹多莫德吸入粉霧劑中所述匹多莫德與所述輔料的質(zhì)量比為200:200、 200:150、300:100、300:150、400:50 或 400:100。
[0017] 在本發(fā)明的一些實施方案中，匹多莫德吸入粉霧劑中所述匹多莫德吸入粉霧劑中 所述匹多莫德的含量為（200~400)mgA350~500)mg。
[0018] 本發(fā)明還提供了匹多莫德吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟：
[0019] 步驟1 :取所述匹多莫德經(jīng)超微粉碎，獲得所述匹多莫德超微粉；
[0020] 步驟2 :取所述輔料粉碎；
[0021] 步驟3 :取所述匹多莫德超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，混勻，用 膠囊分裝。
[0022] 在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明所述的一種匹多莫德吸入粉霧劑的制備方 法，包括以下步驟：
[0023] 步驟1 :將匹多莫德研細，用超微粉碎機進行超微粉碎，得到超微粉：
[0024] 步驟2 :將輔料中的組分用高速研磨粉碎機，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0025] 步驟3 :將處方量的匹多莫德超微粉與輔料微粉混勻，填充膠囊。
[0026] 在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟1中，得到的匹多莫德超微粉的平均粒徑為 1 u m ~ 5 u m。
[0027] 在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟2中，所述輔料的微粉平均粒徑為60 ym~ 80 u m〇
[0028] 本發(fā)明所述的匹多莫德吸入粉霧劑藥用載體為乳糖，化學名：a _乳糖一水合 物，分子式為C12H24012，分子量為360. 31。乳糖（a -乳糖一水合物）微粉化后的平均粒徑 60 y m~80 y m，最大粒徑不超過120 y m。
[0029] 在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟3中，將所得匹多莫德超微粉與輔料微粉混勻， 用適宜型號的膠囊進行分裝。
[0030] 通過該方法制成的匹多莫德吸入粉霧劑能夠有效提高粉碎后的匹多莫德和輔料 粒徑的均勻性，提高二者混合的均勻程度。
[0031] 本發(fā)明所述的匹多莫德的微粉化方法可以采用高速研磨法，流化床超音速氣流粉 碎法、球磨法、流能磨法、溶劑法等，優(yōu)選高速研磨法。
[0032] 本發(fā)明所述的匹多莫德吸入粉霧劑，干粉可以填充0號、1號膠囊。作為優(yōu)選，每粒 膠囊含活性成分匹多莫德200mg、300mg、400mg，含乳糖50mg~200mg，經(jīng)專用吸入裝置經(jīng)口 腔吸入經(jīng)肺部給藥。
[0033] 在本發(fā)明的一些實施案例中，本發(fā)明提供的匹多莫德吸入粉霧劑的使用方法：使 用本發(fā)明所提供的匹多莫德吸入粉霧劑時，將分裝好的膠囊裝入膠囊型粉霧劑吸入裝置 內(nèi)，患者使用膠囊型粉霧劑吸入裝置上設(shè)置的吸嘴直接吸入粉霧劑，粉霧劑能夠被直接吸 入肺部起效。
[0034] 本發(fā)明公開了一種匹多莫德吸入粉霧劑，包括匹多莫德超微粉和藥學上可接受的 輔料，所述匹多莫德超微粉的平均粒徑為1 y m~5 y m ;最大粒徑不超過10 y m。本發(fā)明提 供的匹多莫德吸入粉霧劑，能夠使匹多莫德超微粉很好的吸附在載體表面，用藥時經(jīng)氣流 吸入，從粒徑較大的載體表面脫附，進入肺部，有更好的沉積率，而較大粒徑的載體微粉則 被截留在口喉部，避免了吸入肺部產(chǎn)生不良反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種匹多莫德前所未有的 劑型和肺部給藥方式，本發(fā)明提供的匹多莫德吸入粉霧劑的藥物以微粉形式主動吸入，直 接將藥物運至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便，價格亦較為低廉，藥物的穩(wěn) 定性也較好。匹多莫德吸入粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥具有吸收表面積大，吸收部位血流豐富， 可避免肝臟的首過效應(yīng)，酶活性較低，上皮屏障較薄及膜通透性高等優(yōu)點。使用方便，消除 了患者的針劑給藥疼痛感，提高了患者的依從性；對病毒性上呼吸道感染的治療具有藥物 吸收迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高等特點；同時，本發(fā)明產(chǎn)品還具有不易受潮等優(yōu)點。本 發(fā)明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進行吸入。生物利用度較 高，藥效顯著提高。
[0035] 本發(fā)明提供的匹多莫德吸入粉霧劑的藥物以微粉形式主動吸入，直接將藥物運至 肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便，價格低廉，藥物的穩(wěn)定性也較好。匹多莫德 吸入粉霧劑肺部吸入給藥具有以下優(yōu)點：
[0036] ①無胃腸道降解作用；
[0037] ②無肝臟首過效應(yīng)；
[0038] ③藥物吸收迅速，給藥后起效快；
[0039] ④藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥；
[0040] ⑤藥物吸收后直接進入體循環(huán)，達到全身治療的目的；
[0041] ⑥患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進行長期注射治療的病人；
[0042] ⑦起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，毒