細(xì)辛腦的霧化吸入劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及細(xì)辛腦的制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及細(xì)辛腦的霧化吸入劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)辛腦是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，化學(xué)名為2, 4, 5-三甲氧基-1-丙烯基 苯，分子式為C12H1603，分子量為208. 26。細(xì)辛腦具有平喘、止咳、解痙、抗痙攣、抗驚厥及降 血脂等多種藥理作用，在臨床上主要用于呼吸道感染、肺炎、哮喘和癲癇大發(fā)作等疾病，具 有良好的療效。目前細(xì)辛腦已經(jīng)實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成，藥品成本隨之降低，應(yīng)用更加廣泛。
[0003] 目前市面上銷(xiāo)售的細(xì)辛腦制劑有片劑、膠囊型和注射劑。由于細(xì)辛腦的水溶性差， 脂溶性強(qiáng)，導(dǎo)致片劑及膠囊劑經(jīng)口服使用后，生物利用度低，一般僅為2~5%，治療效果不 理想。細(xì)辛腦注射劑患者順應(yīng)性差，而且工藝復(fù)雜，即使通過(guò)霧化吸入也存在霧化效果差、 療效低等諸多缺點(diǎn)，且細(xì)辛腦注射劑已經(jīng)被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局列為高風(fēng)險(xiǎn)品種。
[0004] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的第一目的在于提供一種細(xì)辛腦的霧化吸入劑，所述的細(xì)辛腦的霧化吸入 劑與現(xiàn)有技術(shù)中的其它制劑相比，不僅療效和霧化效果大幅提高，并且還解決了現(xiàn)有制劑 順應(yīng)性差、溶解性差的問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明的第二目的在于提供一種所述的細(xì)辛腦的霧化吸入劑的制備方法，該方法 工藝簡(jiǎn)單、所用設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0008] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑，每升注射用水中，主要含有以下成分：
[0009] 細(xì)辛腦0. 5-6g、有機(jī)溶劑l-100g、增溶劑l-30g、金屬離子絡(luò)合劑0. 01-0. 2g、以及 適量的pH調(diào)節(jié)劑。
[0010] 上述細(xì)辛腦的霧化吸入劑為溶液形態(tài)，其由細(xì)辛腦與溶劑、增溶劑和金屬離子絡(luò) 合劑以科學(xué)的配比組成，為細(xì)辛腦的應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了一種新給藥劑型。其中，增溶劑的加入是為 了保證細(xì)辛腦有足夠的溶解度，以保證藥物的霧化吸入量對(duì)疾病能顯效；金屬離子絡(luò)合劑 是為了消除細(xì)辛腦中的金屬離子，保證藥物的質(zhì)量安全。另外，該藥劑中還包含了 pH調(diào)節(jié) 劑，以保證溶液的pH值（一般為6. 0~7. 5)適宜人口腔吸入，同時(shí)提高藥劑的穩(wěn)定性，以 保證藥劑中細(xì)辛腦的含量穩(wěn)定。
[0011] 該細(xì)辛腦的霧化吸入劑可用噴射式霧化器、呼吸驅(qū)動(dòng)式霧化器或超聲波霧化器來(lái) 給藥于個(gè)體，通常為口腔吸入，并且霧化前不需要再進(jìn)行配液等處理過(guò)程，即拿即用。
[0012] 經(jīng)霧化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上述細(xì)辛腦的霧化吸入劑可吸入微粒比高達(dá)78%，用于治療肺 炎時(shí)總有效率為100%，其中顯效率為29%，有效率為14. 7%，與傳統(tǒng)劑型相比療效顯著提 尚。
[0013] 進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400中的一種或多種；這 些有機(jī)溶劑對(duì)細(xì)辛腦都有較高的溶解度，其中優(yōu)選乙醇，相比其它溶劑，乙醇具有價(jià)格低 廉、無(wú)毒等優(yōu)點(diǎn)。
[0014] 進(jìn)一步地，所述增溶劑為聚乙二醇酯、吐溫40、吐溫60、吐溫80、泊洛沙姆188中 的一種或多種；加入增溶劑可以提高細(xì)辛腦的溶解度，保證藥物的霧化吸入量對(duì)疾病能顯 效。其中優(yōu)選聚乙二醇酯，其與吐溫80相比，在高溫滅菌的過(guò)程中，增溶的能力不會(huì)減弱， 細(xì)辛腦不會(huì)析出，且吐溫80還會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏和溶血等不良反應(yīng)。且聚乙二醇酯優(yōu)選采用聚乙 二醇-12-羥基硬脂酸酯。
[0015] 進(jìn)一步地，所述金屬離子絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸鹽、依地酸鈉鈣、去鐵敏等中的一 種或多種；這幾種絡(luò)合劑對(duì)金屬離子都有較強(qiáng)的絡(luò)合能力，且絡(luò)合的粒子種類眾多，其中優(yōu) 選乙二胺四乙酸鹽（例如鈣鹽、鈉鹽），尤其優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na)，因?yàn)槠淇?以提高細(xì)辛腦溶液耐受高溫滅菌，避免細(xì)辛腦的含量降低。
[0016] 進(jìn)一步地，還包括以下中的一種或多種：抗氧化劑（例如硫酸鈉、亞硫酸鈉、半胱 氨酸）、滲透壓調(diào)節(jié)劑（例如氯化鈉、氯化鈣、氯化鉀）；加入抗氧化劑可以延長(zhǎng)藥物的保質(zhì) 期，并且由于細(xì)辛腦是弱堿性物質(zhì)，選用偏堿性的亞硫酸鈉作為抗氧化劑，有利于細(xì)辛腦的 穩(wěn)定。
[0017] 進(jìn)一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸溶液，和/或氫氧化鈉溶液，這兩種物質(zhì)較為常 見(jiàn)，且價(jià)格低廉。
[0018] 進(jìn)一步地，所述細(xì)辛腦的霧化吸入劑的pH值為6. 5-7. 5。
[0019] 研宄表明，溶液的酸堿度對(duì)溶液的穩(wěn)定性會(huì)有不同程度的影響，這直接就會(huì)影響 到主藥的含量。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，pH值為6. 5-7. 5時(shí)，細(xì)辛腦的霧化吸入劑的穩(wěn)定性較高。
[0020] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑的制備方法，包括下列步驟：
[0021] 步驟A :將金屬離子絡(luò)合劑溶于適量注射用水中，得到溶液a ;
[0022] 步驟B :用有機(jī)溶劑將細(xì)辛腦溶解，再加入增溶劑，得到溶液b ;
[0023] 步驟C:將所述溶液a和所述溶液b混合，得到溶液c;
[0024] 步驟D:用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述溶液c的pH值，再加入剩余量的注射用水，得到細(xì) 辛腦的霧化吸入劑。
[0025] 上述細(xì)辛腦的霧化吸入劑的制備方法只需要幾步混合即可完成制備，省去了傳統(tǒng) 制備方法中均質(zhì)、噴霧干燥、造粒等復(fù)雜步驟，極大簡(jiǎn)化了工藝。另外，由于工藝簡(jiǎn)化，方法 所用的設(shè)備也簡(jiǎn)單化，成本隨之降低，只需簡(jiǎn)單的混合攪拌設(shè)備即可，不需要均質(zhì)機(jī)、噴霧 干燥機(jī)、造粒機(jī)等又昂貴占地面積又大的設(shè)備。
[0026] 另外，先將金屬離子絡(luò)合劑溶解后再加入細(xì)辛腦溶液中，有利于細(xì)辛腦的溶解。
[0027] 進(jìn)一步地，所述步驟C中，將所述溶液c的pH值調(diào)至6. 5-7. 5,以提高制劑的穩(wěn)定 性。
[0028] 進(jìn)一步地，所述步驟D之后，還包括：過(guò)濾，以除去雜物，在過(guò)濾之前還可以加入活 性炭吸附雜物。
[0029] 進(jìn)一步地，所述步驟D之后，還包括：充氮灌裝。充氮可以防止藥物被氧化。另外， 在包裝時(shí)還要常規(guī)滅菌。
[0030] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0031] (1)用藥劑量小、見(jiàn)效快、副作用少，使用方便，可直接作用于病人的患處，療效顯 著，是一種理想劑型。
[0032] (2)與片劑相比，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度提高了。
[0033] (3)與注射劑相比，消除了注射給藥給患者帶來(lái)的痛苦，提高了患者的依從性。
[0034] (4)制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì) 理解，下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可以通過(guò)市售購(gòu)買(mǎi)獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0036] 注：下文中各成分的含量百分比指質(zhì)量體積濃度，例如，細(xì)辛腦0.05~0.6%是指 100mL溶液中含細(xì)辛腦0. 05~0. 6g。所用水為符合醫(yī)用規(guī)定的注射用水。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0039] 細(xì)辛腦0.05%、乙醇0. 1%、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯0. 1%、乙二胺四乙酸二 鈉0? 001 %，pH為6. 0,水定容。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0042] 細(xì)辛腦0. 1%、乙醇1%、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯0.6%、乙二胺四乙酸二鈉 0.01%，pH 為 6. 5,水定容。
[0043] 實(shí)施例3
[0044] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0045] 細(xì)辛腦0.3%、乙醇5%、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯1.5%、乙二胺四乙酸二鈉 0.014%，pH 為 6. 5,水定容。
[0046] 實(shí)施例4
[0047] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0048] 細(xì)辛腦0.5%、乙醇8%、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯2%、乙二胺四乙酸二鈉 0. 018%，pH為7,水定容。
[0049] 實(shí)施例5
[0050] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0051] 細(xì)辛腦0.6%、乙醇10%、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯3%、乙二胺四乙酸二鈉 0? 02%，pH為7,水定容。
[0052] 實(shí)施例6
[0053] 細(xì)辛腦的霧化吸入劑由以下成分組成：
[0054] 細(xì)辛腦0? 6 %、丙二醇10 %、泊洛沙姆1883 %、依地酸鈉鈣0? 02 %，pH為7. 5，水定 容。
[0055] 實(shí)施