本發(fā)明涉及一種參附霧化吸入用溶液制劑及其制備方法，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

參附注射液具有回陽救逆、益氣固脫的功效，主要用于陽氣暴脫的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)，也可用于陽虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等。但是近年來隨著臨床用藥人群的增加，其不良反應(yīng)報道也日益增多，因此，研究開發(fā)療效確切、作用迅速的新型藥物具有重要實際意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種安全、有效、質(zhì)量優(yōu)異的參附霧化吸入用溶液制劑；本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種參附霧化吸入用溶液制劑，包括：

(1)參附有效成分；

(2)等滲劑及溶劑；

還可以加入緩沖液。

其中，參附有效成分是指紅參提取物和附子提取物的混合物；

參附有效成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1-1∶5。

等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種。

緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉中的一種。

霧化吸入溶液的ph值是3.0-8.5；優(yōu)選ph值是4.0-7.0。

霧化吸入溶液的用量是參附注射液用量的0.1-0.8倍；優(yōu)選用量是參附注射液用量的0.3-0.6倍。

本發(fā)明中紅參提取物是通過以下任意一種方法制備得到的：

(1)將紅參50-200重量份用4-12倍量50-90％乙醇提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，濾液加乙醇使含醇量達70-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加適量水溶解，超濾，收集超濾液，用乙醚萃取2-4次，收集水相，水相加正丁醇萃取2-7次，收集正丁醇液，脫水，回收正丁醇，干燥，得紅參提取物；

(2)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，上大孔樹脂柱吸附，用堿化的 10-50％乙醇溶液洗滌樹脂，并用純化水洗至中性，用50-90％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，加適量水溶解，超濾，收集超濾液，加正丁醇萃取2-7次，收集正丁醇液，脫水，回收正丁醇，干燥，得紅參提取物；

(3)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(4)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(5)將紅參50-200重量份加4-12倍量水超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(6)將紅參50-200重量份加4-12倍量水回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物。

附子提取物是通過以下任意一種方法制備得到的：

(1)將附子100-400重量份加4-12倍量水提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，濾液適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(2)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，適當(dāng)濃縮后離心，取上清液過大孔樹脂柱，用4-6倍柱體積的水洗脫，再用1-10倍柱體積50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(3)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇超聲提取1-4次，每 次10-50分鐘，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(4)將附子100-400重量份加4-12倍量水或酸水超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，減壓回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(5)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(6)將附子100-400重量份加4-12倍量水或酸水回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物。

本發(fā)明所述的參附霧化吸入用溶液制劑可以用于治療陽氣暴脫的厥脫癥(感染性、失血性、失液性休克等)，也可用于陽虛(氣虛)所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄瀉、痹癥等。

本發(fā)明的優(yōu)點是提供了一種優(yōu)于參附注射液的新劑型，該制劑直接由呼吸道吸入，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，該給藥方式可以將藥效成分直接遞送至病灶，安全有效，生物利用度高，能夠?qū)崿F(xiàn)低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢。

本發(fā)明制備的溶液制劑彌補了目前國內(nèi)市場上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的制劑藥物，使用參附注射液替代用于吸入治療而產(chǎn)生的安全性隱患。而且本發(fā)明制備的溶液制劑是專為霧化吸入用患者設(shè)計，與霧化器配套使用，使用過程便捷，與參附注射液相比，給藥途徑不同，使用劑量減少，安全性提高。

以下通過試驗例進一步說明本發(fā)明的有益效果：

制備喘咳大鼠模型60只，隨機分為正常對照組、陽性對照組、藥物組一、藥物組二、藥物組三、藥物組四，每組10只，其中，正常對照組給予等量生理鹽水靜脈注射；陽性對照組給予參附注射液靜脈注射；藥物組一、二、三、四分別給予參附霧化吸入溶液(用量分別為參附注射液的0.1倍、0.3倍、0.6倍、0.8倍)，連續(xù)給藥5天，觀察經(jīng)過治療后，各組的治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及末次給藥后肺組織和血液中的藥峰濃度。具體見下表：

表各組治療后的情況

由此可以看出，各藥物組對喘咳大鼠均有較好的治療作用，其中藥物組二、三、四的治療效果明顯優(yōu)于陽性對照組，且沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上可知，藥物組用藥劑量小，不良反應(yīng)少，且藥物主要在肺部聚集成較高濃度，有利于藥效成分直接作用于病灶，生物利用度高，實現(xiàn)了低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢。

同樣，藥物組在治療其他適應(yīng)癥的效果也明顯優(yōu)于參附注射液。

本發(fā)明參附霧化吸入溶液的治療效果明顯優(yōu)于參附注射液，填補了目前國內(nèi)市場上的參附專用霧化吸入溶液的空白，與參附注射液相比，使用劑量大大減少，是參附注射液的0.1-0.8倍，優(yōu)選為0.3-0.6倍，同時改變了給藥途徑，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，本發(fā)明具備創(chuàng)造性和突出的實質(zhì)性特點及顯著的進步。

具體實施方式

以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-7.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例2

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至4.0-7.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例3

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例4

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈣和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.5，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例5

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取檸檬酸鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至6.0-7.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例6

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取葡萄糖和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至4.5-5.5，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例7

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取木糖醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取氫氧化鈉適量，加適量注射用水配制成0.1mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至3.0-5.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例8

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和磷酸二氫鉀，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至7.5-8.5，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例9

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取山梨醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.0，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例10

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.5，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

實施例11

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至6.5-8.5，加注射用水適量，灌裝、封口，即得。

以上實施例1-11中有效成分是指紅參提取物和附子提取物的混合物；

其中紅參提取物是通過以下任意一種方法制備得到的：

(1)將紅參50-200重量份用4-12倍量50-90％乙醇提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，濾液加乙醇使含醇量達70-90％，靜置，濾過，濾液回收乙醇，加適量水溶解，超濾，收集超濾液，用乙醚萃取2-4次，收集水相，水相加正丁醇萃取2-7次，收集正丁醇液，脫水，回收正丁醇，干燥，得紅參提取物；

(2)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，上大孔樹脂柱吸附，用堿化的10-50％乙醇溶液洗滌樹脂，并用純化水洗至中性，用50-90％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，加適量水溶解，超濾，收集超濾液，加正丁醇萃取2-7次，收集正丁醇液，脫水，回收正丁醇，干燥，得紅參提取物；

(3)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(4)將紅參50-200重量份加4-12倍量50-90％乙醇超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱， 先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(5)將紅參50-200重量份加4-12倍量水超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物；

(6)將紅參50-200重量份加4-12倍量水回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得紅參提取物。

附子提取物是通過以下任意一種方法制備得到的：

(1)將附子100-400重量份加4-12倍量水提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，濾液適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，靜置，取上清液回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(2)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，適當(dāng)濃縮后離心，取上清液過大孔樹脂柱，用4-6倍柱體積的水洗脫，再用1-10倍柱體積50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(3)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(4)將附子100-400重量份加4-12倍量水或酸水超聲提取1-4次，每次10-50分鐘，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，減壓回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(5)將附子100-400重量份加4-12倍量50-90％乙醇回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物；

(6)將附子100-400重量份加4-12倍量水或酸水回流提取1-4次，每次1-3小時，濾過，合并濾液，適當(dāng)濃縮，加入乙醇使含醇量達60-80％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，加入乙醇使含醇量達70-90％，冷藏，濾過，回收乙醇至無醇味，濾過，濾液通過大孔樹脂柱，先用4-6倍量水或20％以下濃度的乙醇洗脫，洗脫液棄去，再用1-10倍量50-90％乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏，干燥，得附子提取物。