本發(fā)明涉及一種喘可治霧化吸入用溶液制劑及其制備方法，屬于制劑學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

哮喘病是一種常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，哮喘病在全球的患病率為0.3％-9.2％，在我國(guó)患病率為0.5％-4％，其中成人患病率為1％左右，兒童患病率為3％左右，據(jù)測(cè)算我國(guó)有2500萬(wàn)哮喘病患者。

喘可治注射液具有溫陽(yáng)補(bǔ)腎，平喘止咳的作用，能抗過(guò)敏、增強(qiáng)體液免疫與細(xì)胞免疫，主治哮證屬腎虛挾痰證，癥見(jiàn)喘促日久，反復(fù)發(fā)作，面色蒼白，腰酸肢軟，畏寒，汗多；發(fā)時(shí)喘促氣短，動(dòng)則加重，喉有痰鳴，咳嗽，痰白清稀不暢，以及支氣管炎哮喘急性發(fā)作期間見(jiàn)上述癥候者。但是近年來(lái)隨著臨床用藥人群的增加，其不良反應(yīng)報(bào)道也日益增多，因此，研究開(kāi)發(fā)療效確切、作用迅速的新型藥物具有重要實(shí)際意義。

本發(fā)明是以喘可治注射液為基礎(chǔ)，研究開(kāi)發(fā)出不良反應(yīng)小，起效迅速的喘可治霧化吸入用溶液制劑。專利檢索得到，專利號(hào)為zl03121891.1“一種治療哮喘和輔助治療腫瘤、艾滋病的復(fù)方中藥制劑及其制備方法”(以下稱對(duì)比專利)是與本發(fā)明專利申請(qǐng)相類似的發(fā)明專利。對(duì)比專利的實(shí)施例4雖然也記載了喘可治霧化劑的制備方法，但它與本發(fā)明還是有本質(zhì)的區(qū)別的，主要體現(xiàn)在二者的有效成分不同，藥效作用不同等方面。

本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，用量少，起效迅速，可充分發(fā)揮藥效等，都是本發(fā)明的亮點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種安全、有效、質(zhì)量?jī)?yōu)異的喘可治霧化吸入用溶液制劑；本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。

本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種喘可治霧化吸入用溶液制劑，包括：

(1)喘可治有效成分；

(2)等滲劑及溶劑；

還可以加入緩沖液。

其中，有效成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1-1∶5。

有效成分是由下列組分制備而成的：

巴戟天5-50份、淫羊藿30-120份；

優(yōu)選為：

巴戟天15-40份、淫羊藿40-110份；

更優(yōu)選為：

巴戟天28份、淫羊藿75份。

有效成分的制備方法為：

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入4-8倍量50-95％的乙醇浸泡2-6小時(shí)，超聲提取2-4次，每次10-25分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)稍?，加水提?-5次，每次1-6小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇中的一種。

緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉、檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉、檸檬酸-氫氧化鈉、枸櫞酸-磷酸氫二鈉中的一種。

霧化吸入溶液的ph值是3.0-8.5；優(yōu)選ph值是4.0-7.0。

霧化吸入溶液的用量是喘可治注射液用量的0.1-0.8倍；優(yōu)選用量是喘可治注射液用量的0.3-0.6倍。

本發(fā)明所述的喘可治霧化吸入用溶液制劑可以用于治療支氣管炎、哮喘等。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是提供了一種優(yōu)于喘可治注射液的新劑型，該制劑直接由呼吸道吸入，在局部聚集成較高濃度，并直接作用于氣道表面的感受器或靶受體而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，該給藥方式可以將藥效成分直接遞送至病灶，安全有效，生物利用度高，能夠?qū)崿F(xiàn)低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢(shì)。

本發(fā)明制備的溶液制劑彌補(bǔ)了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的空白，可以杜絕因缺乏吸入治療專用的制劑藥物，使用喘可治注射液替代用于吸入治療而產(chǎn)生的安全性隱患。而且本發(fā)明制備的溶液制劑是專為霧化吸入用患者設(shè)計(jì)，與霧化器配套使用，使用過(guò)程便捷，與喘可治注射液相比，給藥途徑不同，使用劑量減少，安全性提高。

以下通過(guò)試驗(yàn)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的有益效果：

試驗(yàn)例一

制備支氣管炎大鼠模型60只，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、藥物組1、藥物組2、藥物組3、藥物組4，每組10只，其中，正常對(duì)照組給予等量生理鹽水靜脈注射；陽(yáng)性對(duì)照組給予喘可治注射液靜脈注射；藥物組1、2、3、4分別給予喘可治霧化吸入溶液(用量分別為喘可治注射液的0.1倍、0.3倍、0.6 倍、0.8倍)，連續(xù)給藥5天，觀察經(jīng)過(guò)治療后，各組的治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率，以及末次給藥后肺組織和血液中的藥峰濃度。具體見(jiàn)表1：

表1各組治療后的情況

由此可以看出，各藥物組對(duì)支氣管炎大鼠均有較好的治療作用，其中藥物組2、3、4的治療效果明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照組，且沒(méi)有不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上可知，藥物組用藥劑量小，不良反應(yīng)少，且藥物主要在肺部聚集成較高濃度，有利于藥效成分直接作用于病灶，生物利用度高，實(shí)現(xiàn)了低劑量而快速有效的治療，因而具有明顯優(yōu)勢(shì)。

同樣，藥物組在治療哮喘等的效果也明顯優(yōu)于喘可治注射液。

本發(fā)明喘可治霧化吸入溶液的治療效果明顯優(yōu)于喘可治注射液，填補(bǔ)了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的喘可治專用霧化吸入溶液的空白，與喘可治注射液相比，使用劑量大大減少，是喘可治注射液的0.1-0.8倍，優(yōu)選為0.3-0.6倍，同時(shí)改變了給藥途徑，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，本發(fā)明具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

試驗(yàn)例二

與發(fā)明專利zl03121891.1(以下稱對(duì)比專利)比較

1、有效成分不同：

本發(fā)明與對(duì)比專利有效成分的提取方法不同，因此所得到的有效成分也不同，采取高效液相色譜法測(cè)定二者有效成分中淫羊藿苷的含量(測(cè)定方法參考喘可治注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))，可以得到以下結(jié)果：本發(fā)明有效成分中淫羊藿苷的含量為92％，對(duì)比專利有效成分中淫羊藿苷的含量為68％，由此可以判定，二者有效成分含量差別較大，本發(fā)明與對(duì)比專利相比，有效成分含量大大提高，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

2、藥效作用不同：

本發(fā)明按照實(shí)施例1制備得到喘可治霧化吸入用溶液，分別稀釋成0.1倍、 0.3倍、0.5倍、0.8倍、1倍，即為藥物組1、藥物組2、藥物組3、藥物組4、藥物組5；

對(duì)比專利按照實(shí)施例4制備得到喘可治霧化劑，即為對(duì)照組；

按照試驗(yàn)例一中的試驗(yàn)方法進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2

表2各組治療后的情況

與對(duì)照組比較，*p＜0.05

由表2可知，本發(fā)明制備得到的喘可治霧化吸入用溶液在肺組織中的藥峰濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)比專利，且藥物組3與對(duì)照組藥峰濃度相當(dāng)，即使用0.5倍體積本發(fā)明喘可治霧化吸入用溶液即可達(dá)到對(duì)照組的藥峰濃度。因此，本發(fā)明與對(duì)比專利比較，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。

具體實(shí)施方式

以下藥物制劑實(shí)施例的制劑過(guò)程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

(1)有效成分的制備：

巴戟天28份、淫羊藿75份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量70％的乙醇浸泡4小時(shí)，超聲提取3次，每次20分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)稍?，加水提?次，每次4小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例2

(1)有效成分的制備：

巴戟天35份、淫羊藿100份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量50％的乙醇浸泡6小時(shí)，超聲提取2次，每次25分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至4.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例3

(1)有效成分的制備：

巴戟天30份、淫羊藿75份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入4倍量95％的乙醇浸泡2小時(shí)，超聲提取4次，每次10分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆茫惶崛∫簽V過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)稍?，加水提?次，每次6小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48 小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例4

(1)有效成分的制備：

巴戟天5份、淫羊藿120份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入5倍量60％的乙醇浸泡3小時(shí)，超聲提取3次，每次15分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈣和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例5

(1)有效成分的制備：

巴戟天50份、淫羊藿30份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量70％的乙醇浸泡5小時(shí)，超聲提取2次，每次20分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)稍?，加水提?次，每次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取檸檬酸鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至6.0-7.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例6

(1)有效成分的制備：

巴戟天20份、淫羊藿110份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入6倍量70％的乙醇浸泡5小時(shí)，超聲提取3次，每次15分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次4小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取葡萄糖和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至4.5-5.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例7

(1)有效成分的制備：

巴戟天40份、淫羊藿40份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量80％的乙醇浸泡6小時(shí)，超聲提取2次，每次25分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)稍?，加水提?次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取木糖醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取氫氧化鈉適量，加適量注射用水配制成0.1mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至3.0-5.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例8

(1)有效成分的制備：

巴戟天15份、淫羊藿75份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入5倍量90％的乙醇浸泡5小時(shí)，超聲提取3次，每次15分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆?；提取液濾過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和磷酸二氫鉀，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至7.5-8.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例9

(1)有效成分的制備：

巴戟天35份、淫羊藿50份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入7倍量70％的乙醇浸泡2小時(shí)，超聲提取4次，每次15分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆茫惶崛∫簽V過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次4小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取山梨醇和檸檬酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.0，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例10

(1)有效成分的制備：

巴戟天40份、淫羊藿60份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量60％的乙醇浸泡5小時(shí)，超聲提取3次，每次10分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆茫惶崛∫簽V過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次5小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鈉和枸櫞酸，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.2mol/l的溶液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至5.0-6.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。

實(shí)施例11

(1)有效成分的制備：

巴戟天25份、淫羊藿90份

按照上述重量份稱取兩味藥，粉碎，放入超聲提取罐中，加入8倍量60％的乙醇浸泡3小時(shí)，超聲提取3次，每次20分鐘，合并提取液，殘?jiān)鼈溆茫惶崛∫簽V過(guò)，減壓回收乙醇至無(wú)醇味，0-4℃靜置24小時(shí)，取上清液備用；取上述殘?jiān)?，干燥，加水提?次，每次3小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液靜置24-48小時(shí)，取上清液備用；取上述上清液混合，靜置，濾過(guò)，濾液濃縮，干燥，得到本發(fā)明的有效成分。

(2)喘可治霧化吸入用溶液的制備：

按處方量稱取有效成分，加入適量注射用水，攪拌均勻，得溶液1；取氯化鎂，加入適量注射用水，攪拌使溶解，得溶液2；將溶液1與溶液2合并，攪拌均勻，得溶液3；另取磷酸氫二鈉適量，加適量注射用水配制成0.4mol/l的溶 液，攪拌緩慢加入到溶液3中，調(diào)節(jié)ph值至6.5-8.5，加注射用水1000ml，灌裝、封口，即得。