一種四氫吲哚-4-酮肟類藥物,制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類四氫吲哚-4-酮肟類抗癌藥物的合成方法、結(jié)構(gòu)鑒定、抗癌活性， 該類化合物乳腺癌、胃癌細(xì)胞均表現(xiàn)出高選擇性抗增殖作用，可為腫瘤化療的提供替代藥 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤疾病已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重?fù)p害人類健康的"頭號殺手"，人體大部分組 織器官均可發(fā)生腫瘤，在腫瘤發(fā)生早期往往不易及時發(fā)現(xiàn)，而腫瘤一旦產(chǎn)生后發(fā)展速度快， 因此腫瘤治療一直是醫(yī)藥界的研宄熱點。乳腺癌是危害婦女健康的最常見惡性腫瘤之一， 其發(fā)病率和致死率居全球女性腫瘤的首位，臨床上主要有手術(shù)、放療、化療和內(nèi)分泌等手段 治療乳腺癌，其中化療在整個治療中占有重要地位，目前用于乳腺癌化療藥物有環(huán)磷酰胺 (CTX)、氨甲蝶呤（MTX)、氟脲嘧啶（5-FU)、阿霉素（ADM)、表阿霉素（EPI)等（劉賢銘.乳腺 癌化療藥物的研宄進(jìn)展及臨床應(yīng)用評價.中國醫(yī)院用藥評價與分析，2005年第5卷第4期 214-216頁）。近年來，分子靶向藥物具有治療特異性強、效果顯著且毒副作用小的特點，在 阻斷癌細(xì)胞產(chǎn)生的信號傳導(dǎo)通路、改變癌基因表達(dá)、抑制或殺死癌細(xì)胞方面表現(xiàn)出顯著優(yōu) 勢，是乳腺癌治療的又一新秀（董良，李海金.乳腺癌新型分子靶向藥物治療研宄進(jìn)展，中 國新藥與臨床雜志，2013年第32卷第5期335-342頁）。
[0003] 吲哚（Indole)是一類重要的精細(xì)化工產(chǎn)品和醫(yī)藥中間體，因其結(jié)構(gòu)獨特而具有 廣泛的生物活性，例如內(nèi)源性植物生長素0-吲哚乙酸、天然的抗腫瘤藥物長春堿等（習(xí) 利平，宋新波，張麗娟.長春堿類抗腫瘤藥的研宄進(jìn)展，藥物評價研宄，2011年第34卷 第1期59-62頁）。氫化吲哚酮是將吲哚分子中苯環(huán)部分或者吡咯環(huán)部分氫化、氧代得到 的雜環(huán)化合物，近年研宄表明含有吲哚酮母核的小分子化合物具有廣泛的生物活性，可作 為c-Met激酶抑制劑（王潔穎.2-吲哚酮類c-Met激酶抑制劑化合物的分子設(shè)計和活性評 價.北京工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文，2013年）、酪氨酸激酶抑制劑（金輝.基于受體酪氨酸激 酶抑制作用的2-吲哚酮類化合物的分子設(shè)計合成與藥理活性篩選.安徽醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué) 位論文，2011年）、抗腫瘤試劑（張屹，孟霞，秦大偉，張娟，劉文濤，段洪東.吲哚類 抗腫瘤藥物的研宄進(jìn)展，化工中間體，2011年第1期15-18頁）。因此，該類化合物的合 成方法一直是化學(xué)領(lǐng)域的研宄熱點。王維平采用乙烯基吡咯與不飽和醛在三甲基硅基保護(hù) 的L-脯氨醇催化下以中等產(chǎn)率和較高對映選擇性得到了系列多取代手性四氫吲哚衍生物 (王維平.有機小分子催化的不對稱"4+2"環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑四氫吲哚類化合物的研宄，蘭 州大學(xué)碩士學(xué)位論文，2011年），徐大國以2, 5-二氯硝基苯為起始原料，經(jīng)丙二酸二乙酯 縮合、還原、環(huán)合，最后與乙酰氯進(jìn)行傅-克?；磻?yīng)制得5-(2-氯乙?；?6-氯-1，3-二 氫吲哚-2-酮，還與三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到5- (2-氯乙基）-6-氯-1，3-二氫-吲 哚酮衍生物（徐大國，蔣成君.5-(2_氯乙基）-6_氯-1，3-二氫-吲哚酮的合成，浙江化 工，2013年第44卷第7期14-16頁）。
[0004]肟醚是一類具有顯著生理活性的化合物，具有很好的殺蟲、殺螨、除草、抗菌、抗病 毒等生物活性（范磊，崔建國，韋英亮，黃燕敏.具有生物活性的肟醚類化合物的研宄 進(jìn)展，現(xiàn)代農(nóng)藥，2008年第7卷第2期6-12頁）。此外，由于大多肟醚具有高效、低毒、低 殘留等優(yōu)點，因此肟醚類化合物還是一類作用機制獨特的農(nóng)藥，例如肟醚類殺菌劑霜脲霉 (Cymoxan)和除草劑禾草滅（Alloxydim)、對尖音庫蚊和家幡具有較高活性的昆蟲生長調(diào) 節(jié)劑S-21149和S-21150、對梨紅蜘蛛、柑橘紅蜘蛛活性頗高的唑螨酯（Fenpyroximate)、對 許多主要的一年生和多年生禾本科雜草有較好防除效果的喔草醋（Propaquizafop)等（柳 愛平，姚建仁.肟醚（酯）農(nóng)藥活性化合物的研宄與開發(fā)進(jìn)展，農(nóng)藥，2004年第43卷第 5期196-200頁）。近年來以肟醚為主要藥效團(tuán)，研宄開發(fā)的抗腫瘤活性化合物也有較多 報道，例如黃燕敏從膽留醇、豆留醇為原料，制備得到3-取代、6-取代及22-取代甲氧基肟 醚和芐氧基肟醚留體化合物，抗腫瘤活性測試發(fā)現(xiàn)22-降-3 0 -羥基-22-芐氧肟基-豆 甾-6-縮胺硫腙對人鼻咽癌細(xì)胞CNE-2的半數(shù)抑制濃度值為5. 7ymol/L(黃燕敏，蘇紹烊， 賈琳怡，甘春芳，林啟福，孔二斌，崔建國.留體肟醚化合物的合成及抗腫瘤活性研宄， 有機化學(xué).2014年第34卷1816-1828頁）；張耀洲通過2-巰基-5-取代基-1，3, 4-噻二 唑經(jīng)與0 -氯苯丙酮取代、鹽酸羥胺肟化和氯甲基噁二唑醚化反應(yīng)，制備了六種3- (5-取代 基-1，3, 4-噻二唑-2-硫代基）-1-苯基丙酮-0- (5-苯基-1，3, 4-噁二唑-2-甲基）肟醚 化合物，活性測試發(fā)現(xiàn)該肟醚類對人黑色素瘤細(xì)胞株B16、人白血病細(xì)胞株HL60和人肝癌 細(xì)胞株SMMC-7721的體外細(xì)胞毒活性（張耀洲，肖穎，楊俊杰，胡國強.肟醚噻二唑硫醚 化合物的合成及其抗腫瘤活性，應(yīng)用化學(xué)，2013年第30卷第4期383-388頁）。
[0005] 鑒于此，本專利采用環(huán)化、縮合、醚化和點擊合成的方式制備了 一系列四氫吲 哚-4-酮肟類化合物，通過核磁共振、質(zhì)譜和紅外等波譜分析手段鑒定了產(chǎn)物的化學(xué)和立 體結(jié)構(gòu)，利用細(xì)胞毒活性實驗測試了化合物的抗腫瘤活性，篩選出高選擇性的活性藥物分 子，為腫瘤的化療提供了新型參考藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] -種四氫吲哚-4-酮肟類藥物，該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種四氫吲哚-4-酮肟類藥物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
該結(jié)構(gòu)包括四氫吲哚-4-酮肟類化合物的順式異構(gòu)體及反式異構(gòu)體，R1包括甲基、芐 基、氫中的任意一種；R2包括甲基、乙基、正丙基中的任意一種；R3包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、炔丙基、正丁基、芐基中的任意一種；R 4包括芐基、苯基、氰亞甲基、取代苯甲酰亞甲 基、丙酮基、乙氧羰基亞甲基中的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物，其特征在于，該藥物還包括藥學(xué)上 可接受的鹽，四氫吲哚-4-酮肟類藥物藥學(xué)可接受的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫 酸鹽或草酸鹽中的任意一種。
3. 權(quán)利要求1-2任一項所述的含四氫吲哚-4-酮肟類藥物的組合物，其特征在于，該組 合物包括權(quán)利要求1~2任一項所述的藥物，以及藥學(xué)上可接受的輔料或載體。
4. 一種四氫吲哚-4-酮肟類藥物的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 四氫吲哚-4-酮肟（中間體2)的合成：在反應(yīng)器中，將四氫苯并吲哚-4-酮（中間 體1)和冰乙酸鈉溶于無水乙醇溶劑中，分批加入鹽酸羥胺，攪拌直至原料完全反應(yīng)（薄層 色譜檢測反應(yīng)進(jìn)程），將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌析出白色固體，抽濾得到具有順反異構(gòu)體 的四氫吲哚-4-酮肟中間體2,該順反式酮肟的分離采用柱色譜法分離（淋洗劑：乙酸乙酯 /石油醚=1:5); 2) 四氫吲哚-4-酮肟醚（中間體3)的合成：在反應(yīng)器中，將中間體2溶解在無水乙 腈溶劑中，再加入溴丙炔，最后加入氫化鈉，攪拌直至原料完全反應(yīng)（薄層色譜檢測反應(yīng)進(jìn) 程），將反應(yīng)液倒入到冰水中，攪拌析出固體即為含順反異構(gòu)體的四氫吲哚-4-酮肟醚的中 間體3,該順反式肟醚的分離采用柱色譜法分離（淋洗劑：乙酸乙酯：石油醚=1:7); 3) 四氫吲哚-4-酮肟類藥物（目標(biāo)產(chǎn)物4)的合成：在研缽中依次加入中間體3和疊 氮R4N3，再依次加入三乙胺、乙酸，攪拌均勻后再加入碘化亞銅，室溫研磨10~20分鐘，再 向混合物中加入乙酸乙酯浸提，抽濾除去濾渣，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥、濃縮、真空干燥得 到目標(biāo)產(chǎn)物4 ; 合成路線如下圖：
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物的合成方法，其特征在于，步驟1) 中中間體1、冰乙酸鈉、鹽酸羥胺的摩爾比為：1 :1. 05-1. 25 :1. 05-1. 25,溶劑無水乙醇還可 以替換為甲醇、吡啶或甲苯中的任意一種；步驟2)中中間體2、溴丙炔、氫化鈉的摩爾比為 1 :0. 95-1. 25 :0. 9-1. 05,溶劑無水乙腈還可以替換為乙醚、四氫呋喃、甲苯或苯中的任意 一種；步驟3)中中間體3、疊氮R4N 3、碘化亞銅的摩爾比為I :0.95-1.2 :0. 1-0. 3,其中，三 乙胺、乙酸的加入量小于該步驟中所有原料總重量的1/1000 ;乙酸乙酯浸提劑還可以為氯 仿、二氯甲烷、乙醇或甲醇中的任意一種。
6. 權(quán)利要求1~5任一項所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物在制備治療胃癌藥物上的應(yīng) 用。
7. 權(quán)利要求1~5任一項所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物在制備治療乳腺癌藥物上的 應(yīng)用。
8. 權(quán)利要求1~5任一項所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物在制備治療乳腺癌藥物 上的應(yīng)用，其特征在于，該藥物為（Z)-2-(2-甲基-4-((1-苯基-1H-1，2, 3-三唑-4-基） 甲氧基亞氨基）_4,5,6,7_四氫-IH-吲哚-1-基）乙酸甲酯或（E)-2-(4-((l-(2-(3-羥 基苯基）-2-氧代乙基）-1H-1，2, 3-三唑-4-基）甲氧基亞氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四 氫-IH-吲哚-1-基）乙酸甲酯。
9. 權(quán)利要求1~5任一項所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物在制備治療肝癌藥物上的應(yīng) 用。
10. 權(quán)利要求1~5任一項所述的四氫吲哚-4-酮肟類藥物在制備治療肝癌藥物 上的應(yīng)用，其特征在于，該藥物為（E)-2-(4-(((l-芐基-1H-1，2,3-三唑-4-基）甲氧 基）亞氨基）-2-甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲哚-1-基）乙酸甲酯、（2)-2-(4-(((1-芐 基-1H-1，2, 3-三唑-4-基）甲氧基）亞氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吲哚-1-基） 乙酸甲酯、（Z)-2-(4-(l-(氰基甲基）-lH-l，2,3-三唑-4-基）甲氧基亞氨基）-2-甲 基-4,5,6,7-四氫-111-吲哚-1-基）乙酸甲酯或（2)-2-(4-(1-(4-(疊氮基甲基）芐 基）-lH-l，2, 3-三唑-4-基）甲氧基亞氨基）-2-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吲哚-1-基） 乙酸甲酯中的任意一種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種四氫吲哚-4-酮肟類藥物，結(jié)構(gòu)式為：其制備方法是以四氫苯并吲哚-4-酮(中間體1)為原料，與鹽酸羥胺縮合得到相應(yīng)的酮肟(中間體2)，經(jīng)分離提純后分別得到順、反式酮肟異構(gòu)體；將酮肟中間體2與炔丙基溴烷基化得到炔丙基肟醚(中間體3)，最后分別和不同類型的原料疊氮R4N3經(jīng)銅催化的環(huán)加成反應(yīng)合成1,2,3-三氮唑基取代的吲哚并環(huán)己酮肟類藥物4。本發(fā)明還將該類藥物應(yīng)用于制備治療胃癌藥物、乳腺癌藥物、肝癌藥物。
【IPC分類】C07D403-12, A61P35-00
【公開號】CN104817544
【申請?zhí)枴緾N201510118757
【發(fā)明人】黃年玉, 劉明國, 李榮坤, 汪鋆植, 楊權(quán)力, 張凡
【申請人】三峽大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年4月21日