一種奧比沙星的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種奧比沙星的合成方法，特別是由司帕沙星經(jīng)重氮化和氟代反應(yīng)制 備奧比沙星的方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 奧比沙星為第三代氟喹諾酮類動物專用抗菌藥物。國外將該藥用作治療豬和牛 等家畜的肺炎與腹瀉病的特效藥，但不用于治療禽病。奧比沙星的生物利用度高達(dá)89~ 100%，高于恩諾沙星和單諾沙星，臨床應(yīng)用的藥物動力學(xué)參數(shù)顯著優(yōu)于恩諾沙星和單諾 沙星，特別是峰藥濃度與藥時效面積遠(yuǎn)較后兩者大，而消除半衰期與休藥期卻短于后兩者， 并且用藥后吸收及組織穿透性好，無體內(nèi)積蓄，無殘留。因而，奧比沙星是一個具有特殊效 果的動物專用抗菌藥?；瘜W(xué)名稱為1-環(huán)丙基-5, 6, 8三氟-7-[順式-3, 5-二甲基-1-哌 嗪基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧比沙星的合成方法，其特征在于所述方法為：（1)以司帕沙星為原料，在鹽酸 和亞硝酸鈉的作用下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，獲得重氮鹽溶液；(2)向步驟（1)制備的重氮鹽溶液 中滴加四氟硼酸，-l〇°C進(jìn)行氟代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，取濾餅用乙醚洗滌后干 燥，干燥后的產(chǎn)物加熱至無氣體產(chǎn)生，獲得奧比沙星粗品，將奧比沙星粗品純化，獲得奧比 沙星。
2. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于步驟（1)所述鹽酸以質(zhì)量濃度 30%鹽酸水溶液的形式加入，所述鹽酸水溶液體積用量以司帕沙星物質(zhì)的量計為262. 5mL/ mol，所述亞硝酸鈉以12mol/L亞硝酸鈉水溶液的形式加入，所述亞硝酸鈉水溶液的體積用 量以硝酸鈉物質(zhì)的量計，所述亞硝酸鈉與司帕沙星物質(zhì)的量之比為1. 5:1。
3. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于步驟（1)所述重氮化反應(yīng)條件 為0~5°C條件下攪拌反應(yīng)完全。
4. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于所述四氟硼酸的用量以硼酸物 質(zhì)的量計，硼酸與司帕沙星物質(zhì)的量之比為1. 5 :1。
5. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于步驟（2)所述四氟硼酸由硼酸 和質(zhì)量濃度25%的氫氟酸混合制成。
6. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于步驟（2)所述四氟硼酸的制備 方法為：將硼酸和質(zhì)量濃度25%的氫氟酸混合，25°C下攪拌至完全溶解，制得四氟硼酸；所 述25%的氫氟酸體積用量以硼酸質(zhì)量計為3. 2mL/g。
7. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于步驟（2)所述奧比沙星粗品 純化的方法為：將奧比沙星粗品用無水乙醇加熱溶解、活性炭脫色、過濾、濾液結(jié)晶、再次過 濾，晶體干燥，獲得奧比沙星。
8. 如權(quán)利要求1所述奧比沙星的合成方法，其特征在于所述方法按如下步驟進(jìn)行：（1) 將司帕沙星和質(zhì)量濃度30%鹽酸水溶液混勻成混合液，在0~5°C冰鹽浴冷卻條件下將 12mol/L亞硝酸鈉水溶液滴加到混合液中，滴加完畢，攪拌，用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn)重氮化 反應(yīng)終點(diǎn)，獲得重氮鹽溶液；所述鹽酸水溶液體積用量以司帕沙星物質(zhì)的量計為262. 5mL/ mol，所述亞硝酸鈉水溶液的用量以亞硝酸鈉物質(zhì)的量計，亞硝酸鈉與司帕沙星物質(zhì)的量之 比為1.5:1 ;(2)將硼酸和質(zhì)量濃度25%的氫氟酸混合，25°C下攪拌至完全溶解，制得四氟 硼酸，冷卻至〇°C;所述25%的氫氟酸體積用量以硼酸質(zhì)量計為3. 2mL/g;向步驟（1)制備 的重氮鹽溶液中滴加〇°C的所述四氟硼酸，滴加完畢，-KTC放置5h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液 過濾，濾餅用乙醚洗滌后干燥，干燥后的產(chǎn)物加熱分解至無氣體產(chǎn)生，獲得奧比沙星粗品， 將奧比沙星粗品用無水乙醇加熱溶解、活性炭脫色、過濾、濾液結(jié)晶、再次過濾，晶體干燥， 獲得奧比沙星；所述四氟硼酸的用量以硼酸物質(zhì)的量計，所述硼酸與司帕沙星物質(zhì)的量之 比為1. 5 :1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧比沙星的合成方法，所述方法為：以司帕沙星為原料，在鹽酸和亞硝酸鈉的作用下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，獲得重氮鹽溶液；向重氮鹽溶液中滴加四氟硼酸，-10℃進(jìn)行氟代反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過濾，取濾餅用乙醚洗滌后干燥，干燥后的產(chǎn)物加熱至無氣體產(chǎn)生，獲得奧比沙星粗品，將奧比沙星粗品純化，獲得奧比沙星；本發(fā)明首次利用司帕沙星為起始原料，采用重氮化和氟化反應(yīng)制備奧比沙星，工藝路線新，產(chǎn)物收率高，反應(yīng)成本低，反應(yīng)時間短，是經(jīng)濟(jì)實(shí)用的一項(xiàng)新技術(shù)。
【IPC分類】C07D401-04
【公開號】CN104817533
【申請?zhí)枴緾N201510095643
【發(fā)明人】孫莉, 裴文, 王海濱, 楊振平
【申請人】浙江工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月4日