專利名稱：取代的氫醌衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有涉及以游離形式或鹽的形式存在的具有下式Ⅰ的新的氫醌衍生物
其中R4是低級烷基，其它基團(tuán)有兩種情況或者是R1是羥基，鹵素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)，或具有通式Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或具有通式Ⅰd
的基團(tuán)，R3是氫或鹵素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫并且R3是鹵素;每個(gè)R5和R6可彼此獨(dú)立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是芐基，芐氧基，苯基或苯氧基，這時(shí)在每個(gè)R5或R6的苯環(huán)上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素;每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或者R7，R8和R9可獨(dú)立地是呋喃基，X-是氫鹵酸，低級烷磺酸，鹵代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或鹵素一元取代的苯磺酸的負(fù)離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個(gè)化學(xué)鍵，并且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺酰基，鹵代低級烷磺?；?，在它的苯環(huán)上未被取代，一取代或二取代的芐基;苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或R10是未被取代或被低級烷基或鹵素一取代的苯磺?；?Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團(tuán)或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基團(tuán)，并且這時(shí)R10是鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，鹵代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，芐基，芐氧基或芐硫基，在每個(gè)這類基團(tuán)的苯環(huán)上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基團(tuán)，其中的每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫;進(jìn)一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫;本發(fā)明也有關(guān)于制備這些化合物的方法，有關(guān)于這些化合物的應(yīng)用，以及有關(guān)于應(yīng)用這些化合物的方法。
以鹽的形式存在的化合物Ⅰ主要是與酸加成形成的相應(yīng)的鹽(化合物Ⅰ至少有一個(gè)堿性中心)，與堿形成的相應(yīng)的鹽(化合物Ⅰ至少有一個(gè)酸性中心)，最好是藥物上可接受的相應(yīng)的鹽。與酸加成形成的鹽可以通過與，例如強(qiáng)的無機(jī)酸諸如硫酸、磷酸或氫鹵酸這類無機(jī)酸;或強(qiáng)的有機(jī)羧酸諸如低級烷羧酸例如醋酸;不飽和或飽和的二元羧酸例如草酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，鄰苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿?羥基羧酸例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸;氨基酸諸如天冬酸或谷氨酸;或苯甲酸、或有機(jī)磺酸諸如低級烷磺酸、未取代或取代的苯磺酸例如甲烷磺酸或?qū)妆交撬岬冗M(jìn)行反應(yīng)而生成。與堿生成的合適的鹽有，例如金屬鹽諸如堿金屬或堿土金屬鹽，如鈉、鉀、鎂鹽、或是與氨或有機(jī)胺形成的鹽，諸如與嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、四氫吡咯、一，二或三-低級烷基胺如乙基一，叔丁基一，二乙基一，二異丙基一，三乙基一，三丁基一，或二甲基丙基胺，或一，二或三羥基低級烷基胺，如一，二或三-乙醇胺等形成的鹽?；衔铫褚部梢詢?nèi)鹽的形式存在，例如當(dāng)R1是Ⅰb基團(tuán)時(shí)。本發(fā)明也包括不適宜于醫(yī)藥用途的鹽，它們可被用來，例如，拆離和/或提純游離的化合物Ⅰ和它的藥物上可接受的鹽?？紤]到化合物Ⅰ的游離形式和它們的鹽的形成之間緊密的關(guān)系，在此前或以后任何提到液游離的化合物Ⅰ或它們的鹽的時(shí)候，都應(yīng)理解為包括相應(yīng)的鹽或游離的化合物Ⅰ，只要是合適和方便。
除非另外指明，此前和以后所用的一般術(shù)語都具有以下的定義。
除非另外指明，基團(tuán)或化合物當(dāng)被稱為“低級的”，應(yīng)理解為是指含有至多7個(gè)，特別是至多4個(gè)碳原子的基團(tuán)或化合物。
低級烷基是C1-C4烷基，即甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基或叔丁基，也包括C5-C7烷基，即相應(yīng)的戊基，己基和庚基。
低級烷氧基是C1-C4烷氧基，即甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基，也包括C5-C7烷氧基，即相應(yīng)的戊氧基，己氧基和庚氧基。
低級烯氧基是，例如，烯丙氧基;苯基-低級烯氧基如3-苯基-丙-2-烯基。
低級烷硫基是C1-C4烷硫基，即甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，第二丁硫基，或叔丁硫基，也包括C5-C7烷硫基，即相應(yīng)的戊硫基，己硫基和庚硫基。
鹵素特指氯和溴，也指氟和碘。
N，N-二低級烷基氨基是指那些兩個(gè)N-低級烷基相同或不同的N，N-二低級烷基氨基，其中每個(gè)低級烷基的定義與前相同，諸如N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基，N，N-二異丙胺基，N-丁基-N-甲基胺基，N，N-二戊胺基或N-戊基-N-甲基胺基。
鹵代低級烷基-與低級烷基比較-是指在它的某一個(gè)碳原子上有一，二或三個(gè)相同的或不同的鹵素原子代替了原來的氫原子;鹵代低級烷基中低級烷基的定義與前面對低級烷基的定義相同，鹵素的定義與前面對鹵素的定義相同，諸如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
鹵代低級烷氧基-與低級烷氧基比較-是指在它的某個(gè)碳原子上有一，二或三個(gè)相同或不同的鹵素原子代替了原來的氫原子;鹵代低級烷氧基中低級烷氧基的定義與前面對低級烷氧基的定義相同，鹵素的定義與前面對鹵素的定義相同，諸如三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-碘乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3，3，3-三氟丙氧基。
低級烷磺?；荂1-C4烷磺酰基，諸如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺?；?，丁烷磺酰基或叔丁烷磺?；⑶乙舶–5-C7烷磺?；?，即相應(yīng)的戊烷磺?；?，己烷磺酰基和庚烷磺?；?。
鹵代低級烷磺?；?與低級烷磺?；容^-是指在它的某個(gè)碳原子上有一，二或三個(gè)相同的或不同的鹵素原子代替了原來的氫原子;鹵代低級烷磺?；械图壨榛酋；亩x與前面對低級烷磺?；亩x相同，鹵素的定義與前面對鹵素的定義相同，諸如三氟甲烷磺?；?，三氟甲烷磺?；?，2，2，2-三氟乙烷磺?；?，3，3，3-三氟丙烷磺?；?。
氫鹵酸的負(fù)離子(鹵化物離子)特指氯和溴的負(fù)離子，也包括氟和碘的負(fù)離子。
低級烷磺酸的負(fù)離子(低級烷磺根離子)是這樣的負(fù)離子，其中低級烷磺?；亩x與前面對低級烷磺?；亩x又相同，而低級烷磺酸結(jié)構(gòu)是基于低級烷磺酰基的，諸如甲烷磺酸根離子，乙烷磺酸根離子，丙烷磺酸根離子，丁烷磺酸根離子或叔丁烷磺酸根離子。
鹵代低級烷磺酸的負(fù)離子(鹵代低級烷磺酸根離子)-與低級烷磺酸的負(fù)離子(低級烷磺酸根離子)比較-是指在它的某個(gè)碳原子上有一，二或三個(gè)相同的或不同的鹵素原子代替了原來的氫原子，並且是這樣的負(fù)離子，其中低級烷磺酰基的定義與前面對低級烷磺?；亩x相同，而低級烷磺酸根的部份結(jié)構(gòu)是基于低級烷磺?；?，鹵素的定義與前面對鹵素的定義相同;諸如三氟甲烷磺酸根離子，三氟甲烷磺酸根離子，2，2-三氟乙烷氧酸根離子或3，3，3-三氟丙烷磺酸根離子。
未取代的或被低級烷基或鹵素-取代的苯磺酸的負(fù)離子(未取代的或被低級烷基或鹵素-取代的苯磺酸根離子)是這樣的負(fù)離子，其中低級烷基的定義與前面對低級烷基的定義相同，鹵素的定義與前面對鹵素的定義相同;諸如苯磺酸根離子，對甲苯磺酸根離子或?qū)β缺交撬岣x子。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，優(yōu)選的化合物是其中的R4是低級烷基，R1或者是羥基，鹵素，基團(tuán)Ⅰa或基團(tuán)Ⅰb，M是亞甲基，R2是氫或基團(tuán)Ⅰd，R3是氫或鹵素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是鹵素;每個(gè)R5和R6可彼此獨(dú)立的是低級烷氧基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基或呋喃基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)并且R10是低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烯氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團(tuán)，X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，進(jìn)一步的前提條件是，在化合物Ⅰ中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫并且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，特別優(yōu)選的化合物是其中的R1是羥基或Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基，每個(gè)R7、R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)，R10是低級烷氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團(tuán)，X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，進(jìn)一步的前提條件是在化合物Ⅰ中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，更特別優(yōu)選的化合物是其中的R1是羥基或Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子諸如氯負(fù)離子或溴負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)并且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，非常特別地優(yōu)選的化合物是其中的R1是Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子諸如氯負(fù)離子或溴負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)并且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物中，最特別地優(yōu)選的化合物是其中的R1是Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個(gè)R7R8和R9是未取代的苯基并且X-是氫鹵酸的負(fù)離子諸如氫負(fù)離子或溴負(fù)離子。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，具體的經(jīng)優(yōu)選的，以游離形式或鹽的形式存在的具有式Ⅰ的化合物，被敘述于實(shí)例中。
本發(fā)明也涉及制備以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物的方法，它包括a)為制備一種式Ⅰ化合物，其中的R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是鹵素，R4是低級烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子，或?yàn)橹苽溥@種式Ⅰ化合物的鹽，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定義同上，或這種化合物的鹽，在R1O-C(＝0)-基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化，和/或b)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基，前提條件是當(dāng)R4是甲基或乙基時(shí)R3不是氫，可把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
鹵素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是甲?；然虻图壨檠豸驶?，R3是鹵素并且R4是低級烷基，進(jìn)行還原，把X1基團(tuán)還原成羥甲基，和/或c)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是鹵素，M是亞甲基，R2是氫并且R3是氫或鹵素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羥甲基轉(zhuǎn)化為鹵甲基，或者把一個(gè)具有下式(Ⅲ)的化合物
與多聚甲醛或三氧雜環(huán)上烷及氫鹵酸一起進(jìn)行反應(yīng)，和/或d)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與上述式Ⅰ中的定義相同，前提條件是當(dāng)R1是(Ⅰb)基團(tuán)，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子時(shí)，R3不是氫;或把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是鹵素，R3是氫或鹵素并且R4是低級烷基，與具有下式Ⅶa，Ⅶb，Ⅶc的化合物
或它們的鹽進(jìn)行反應(yīng)，或者把(Ⅵ)先和鎂進(jìn)行反應(yīng)，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
進(jìn)行反應(yīng)，其中R5，R6，R7，R8和R9的定義與式(Ⅰ)中的相同，并且X3是鹵素，和/或e)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團(tuán)，或具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是鹵素，R4是低級烷基，并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的定義相同，可把一種具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R4是低級烷基，在R1-M基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化反應(yīng)，和/或f)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是具有通式為
的基團(tuán)，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的定義相同，與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進(jìn)行反應(yīng)，其中的X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基或低級烷酰基或具有通式(Ⅹa)的基團(tuán)
R10和Y的定義與式Ⅰ中的相同，并且如果需要，可把得到的化合物轉(zhuǎn)化為不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本發(fā)明方法可得到的異構(gòu)體混合物可分離成它們的純凈的組份，并在每種情況下折離出優(yōu)選的異構(gòu)體，和/或按照本方法可制得的游離化合物可被轉(zhuǎn)化為它的鹽，或者按照本方法制得的鹽可被轉(zhuǎn)化為它的游離形式的化合物。
本方法的反應(yīng)和新的原料和中間體的制備，是按照與已知的原料和中間體的反應(yīng)和生成方法相類似的方法來進(jìn)行的。在那些反應(yīng)中，即使以下的敘述中沒有提到，在每種情況下也都采用了通常的輔助試劑和條件，諸如催化劑，縮合劑，溶劑解試劑和/或溶劑式稀釋劑，反應(yīng)條件諸如溫度和壓力條件以及在合適時(shí)，采用保護(hù)氣體。
與方法步驟a)一致的式Ⅱ化合物的鹵化反應(yīng)，是通過，例如，用元素態(tài)的鹵素，特別是溴，最好是在一種有機(jī)溶劑中，例如在一種脂肪醇，特別是低級烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)的。鹵化反應(yīng)最好是在常溫或稍為降低的溫度下進(jìn)行，例如在大約0°至大約30°的溫度范圍內(nèi)，特別是在大約0°至大約20°的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，當(dāng)羧酸Ⅱ被用作原料時(shí)，羧基同時(shí)以所希望的方式被酯化而形成相應(yīng)的低級烷氧羰基。
方法步驟a)的原料是已知的。
與方法步驟b)一致的式Ⅲ化合物與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷的反應(yīng)，可通過，例如，在一種酸性縮合劑諸如弱的Lewis酸特別是無水硼酸存在的條件下來進(jìn)行。酸最好是用一種可以與水形成恒沸混合物的溶劑，例如甲苯，通過恒沸蒸餾在現(xiàn)場產(chǎn)生。反應(yīng)最好是在稍為升高的溫度下，例如在大約60°至大約120℃，特別是在大約80°至大約100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在式Ⅳ化合物中的甲?；?，羧基和低級烷氧羰基X1的還原反應(yīng)，可通過用一種二一輕金屬氫化物例如氫化鋰鋁特別是硼氫化鈉來進(jìn)行。反應(yīng)最好是在一種醚溶劑，諸如脂肪或環(huán)狀脂肪醚例如二乙醚，甲氧基丁烷，四氫呋喃或二噁烷中進(jìn)行，或者，當(dāng)使用硼氫化鈉時(shí)，可在一種脂肪醇類諸如低級烷醇，例如甲醇或乙醇中，在常溫或最好是在稍為降低的溫度，例如在大約0°至大約40℃，特別是在大約5°至大約20℃的條件下進(jìn)行的。
式Ⅲ化合物以及X1是甲?；氖舰艋衔锏脑鲜且阎?，X1是羧基或低級烷氧羰基的式Ⅳ化合物的原料最好按照方法步驟a)的程序來制備。
與方法步驟c)一致的把羥甲基轉(zhuǎn)化為鹵甲基的方法，是用通常的方法，例如通過與一種氫鹵酸諸如氯化氫或特別是溴化氫，或者與一種能產(chǎn)生鹵化氫的化合物進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。適當(dāng)?shù)睦佑宣u化銨諸如溴化銨，或者考慮到在方法步驟d)中進(jìn)一步的用途，特別是鹵化，諸如具有通式HP+(R7)(R8)R9X-的化合物。反應(yīng)最好是在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，諸如脂肪族羧酸或一種低級烷基酯或由它衍生的腈類，例如在乙酸，乙酸乙酯或乙腈中進(jìn)行反應(yīng)。但選擇溶劑並不是最重要的，例如甲苯和苯也可以使用。
R3是氫，R4是甲基或乙基的式Ⅴ化合物的原料是已知的;具有式Ⅴ的其它化合物可以，例如按照方法步驟b)來制得。
與方法步驟d)一致的式Ⅵ中間體與式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的反應(yīng)是以通常的方式進(jìn)行。例如，式Ⅵ化合物與式Ⅶ或式Ⅶb化合物的反應(yīng)最好是在升溫的條件下進(jìn)行，例如在大約100°至大約200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好是在大約120°至大約140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行(Michaelis-Arbusow方法)。
式Ⅵ化合物與式Ⅶc化合物的反應(yīng)最好是在一種有機(jī)溶劑或稀釋劑存在的條件下進(jìn)行，諸如在一種低級烷羧酸酯或低級烷羧酸腈，諸如乙酸乙酯或乙腈中進(jìn)行，如果必需可伴隨加熱，例如在大約30°至大約100℃，更好是在大約40°至大約80℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
在一個(gè)經(jīng)過優(yōu)選的實(shí)施方案中，方法步驟c)和d)被結(jié)合在一起，式Ⅵ中間體最好是由相應(yīng)的式Ⅴ化合物通過用氫鹵酸例如氯化氫處理在現(xiàn)場制備，或者用式Ⅶc化合物的鹵化氫鹽的形式，并且無需拆離即進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)。
通過先把式Ⅵ化合物與鎂反應(yīng)，然后與式Ⅶd化合物反應(yīng)從而引入式Ⅰc基團(tuán)的反應(yīng)，最好是在一種醚溶劑，諸如二低級烷基醚或低級亞烷基醚，如二乙醚，甲氧基丁烷或四氫呋喃中進(jìn)行，如果必需可伴隨冷卻，例如在大約-25°至室溫，特別是在大約0°至大約20℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
與方法步驟e)一致的式Ⅷ化合物的鹵化反應(yīng)，是通過例如與元素態(tài)鹵素，特別是溴，最好是在一種有機(jī)溶劑例如在一種脂肪醇類特別是低級烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇中進(jìn)行反應(yīng)而完成的。
式Ⅷ化合物，其中X4是具有式Ⅰc的基團(tuán)，M是亞甲基，R7R8和R9是未取代的苯基，X-是溴負(fù)離子并且R4是甲基，它的原料是已知的其它式Ⅷ化合物可按照例如方法步驟d)或者c)+d)來制備。
與方法步驟f)一致的式Ⅸ和式Ⅹ化合物的反應(yīng)，最好是在一種堿性縮合劑，諸如一種有機(jī)含氮堿如芳香含氮堿，例如吡啶或喹啉，或一種脂肪胺，特別是一種三-低級烷基胺諸如三乙胺存在的條件下進(jìn)行，最好是在一種有機(jī)溶劑如一種低級烷羧酸酯或低級烷羧酸腈，諸如乙酸乙酯或乙腈中進(jìn)行。如果必需可伴隨加熱，例如在大約25°至大約100℃的溫度范圍，最好是在大約40°至大約80度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)X5是鹵素時(shí)具體是指氯或溴，當(dāng)X5是低級烷磺酰氧基時(shí)具體是指甲烷磺酰氧基，當(dāng)X5是低級烷氧羰氧基時(shí)具體是指乙氧或叔丁氧羰氧基。
按照本方法可制得的化合物通過通常的方式能被轉(zhuǎn)化成不同的式Ⅰ化合物。
得到的鹽可用實(shí)際上是已知的方法轉(zhuǎn)化成游離的化合物，例如通過用堿，諸如堿金屬氫氧化物，金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽或氨處理，或用一種在開始敘述過的不同的形成鹽的堿處理，或用一種酸諸如無機(jī)酸如鹽酸處理，或用一種在開始敘述過的不同的形成鹽的酸處理。
得到的鹽可用實(shí)際上是已知的方法轉(zhuǎn)化成不同的別的鹽，例如與酸加成的鹽可以在一種溶劑中用適當(dāng)?shù)牧硪环N酸的金屬鹽諸如鈉鹽，鋇鹽或銀鹽處理，在這種溶劑中反應(yīng)形成的無機(jī)鹽是不溶解的，因而不參與到反應(yīng)平衡中;對于堿鹽則可游離出游離狀態(tài)的酸并把它再轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
式Ⅰ化合物，包括它們的鹽，也可以水合物的形式被制得，或包含結(jié)晶時(shí)所用的溶劑分子。
考慮到以游離形式存在的新化合物和它們的鹽的形式存在的新化合物之間緊密的關(guān)系，此前和以后任何提及游離化合物或它們的鹽的地方都應(yīng)被理解為各自包括相應(yīng)的鹽或游離的化合物，只要是合適和方便。
得到的非對映異構(gòu)體的混合物和外消旋體的混合物可按已知的方法，根據(jù)它們的組成之間的物理和化學(xué)的差異性而析分成純的非對映。異構(gòu)體和消旋體，例如可通過層析和/或分步結(jié)晶。
得到的外消旋體也可按已知的方法拆分成光活性對映體，例如可通過由光活性溶劑中重結(jié)晶，借助于微生物，或者用一種光活性的輔助化合物把得到的非對映異構(gòu)體的混合物或消旋體，例如按照在式Ⅰ化合物中包含的酸性、堿性或可修飾的官能團(tuán)，用一種光活性的酸或堿或一種光活性的醇，轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體或官能團(tuán)衍生物，諸如酯類的混合物，并把這混合物拆分成為各個(gè)非對映異構(gòu)體，再按通常的方法由它游離出所需的具體對映體。為這一目的所用的適當(dāng)?shù)膲A、酸和醇類有，例如，光活性的生物堿類諸如馬錢子堿，辛可寧堿或番木堿，或D或L(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黃堿，苯異丙胺以及類似的可通過合成得到的堿類，光活性的羧酸或磺酸，諸如辛可酸或D或L-酒石酸，D或L-二-O-甲苯甲酰酒石酸，D或L-蘋果酸，D或L-苦杏酸，或D或L-樟腦磺酸以及光活性的醇類諸如冰片或D或L(1-苯基)乙醇。
本發(fā)明也涉及方法的形式，其中在方法的任一步中作為中間體得到的化合物被用來作為原料并進(jìn)行其余各步反應(yīng)，或者其中一種原料是以它的鹽的形式來使用，或者特別是該原料是在反應(yīng)條件下形成的。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明化合物而特別開發(fā)的新原料，特別是那些將導(dǎo)致在開始時(shí)敘述過的那些優(yōu)選的式Ⅰ化合物的原料，有關(guān)于制備它們的方法和它們作為中間體方面的用途。
式Ⅰ化合物，包括那些其中的R1是Ⅰb基團(tuán)，其中每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是未取代的苯基，X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3是氫的式Ⅰ化合物，可用來制備具有下式(Ⅺ)的化合物
其中R3，R4，R10和Y的定義如前。這些化合物是制備相應(yīng)的具有抗抑郁活性的式(Ⅻ)化合物
的有價(jià)值的中間體，特別是brofaromine(即R3＝Br;R4＝CH3的化合物)，這可以用已知的方法除去-Y-R10基團(tuán)而轉(zhuǎn)化成它。
制備brofaromine的傳統(tǒng)的方法包括一個(gè)復(fù)雜的八步合成步驟，如下面的反應(yīng)圖式A1-A8所示，作為原料的5-甲氧基水楊醛必須按Reimer-Tiemann(A1)由4-甲氧基酚經(jīng)甲?；A(yù)先制得，然后把它溴化(A2)。得到的3-溴-5-甲氧基-水楊醛再與4-氯甲基吡啶縮合(A3)，得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶進(jìn)行N-甲基化而形成N-甲基吡啶鎓鹽(A4)，把它用硼氫化鈉還原形成N-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶(A5)，并氫化成1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶(A6)。最后提到的化合物通過與鹵甲酸酯反應(yīng)脫去甲基而形成相應(yīng)的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸酯(A7)，它最后被斷裂而形成brofaromine(A8)。
這方法有著明顯的缺點(diǎn)。特別是從原料4-甲氧基苯酚制成brofaromine的最高總收率只有理論產(chǎn)量的12.7%。導(dǎo)致形成3-溴-5-甲氧基-水楊醛的步驟A1和A2是損失很高的兩步，并且從工業(yè)的觀點(diǎn)來看它們是不容易控制的(產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的45%)。
由于這方法的步驟太多以及下述不利事實(shí)，即在A6一步中有多達(dá)10%的不希望有的脫溴產(chǎn)物形成，它必須通過費(fèi)力的反復(fù)重結(jié)晶才能除去，使得從3-溴-5-甲氧基水楊醛轉(zhuǎn)化為brofaromine(A3-A8)的過程復(fù)雜化並且損失很高(產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的27.4%)。
上面這些問題都可歸咎于下述事實(shí)，即環(huán)化縮合物的第A3步的產(chǎn)率不能增加到理論產(chǎn)量的45%以上。還有，在接著進(jìn)行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，5，6-四氫吡啶的氫化一步以及隨后進(jìn)行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)哌啶的去甲基化反應(yīng)中(A6-A8)，產(chǎn)物的收率也只有理論產(chǎn)量的64%。
于是，本發(fā)明應(yīng)解決的問題是，發(fā)展一種由4-R4O-酚制備式Ⅻ化合物的方法，它能完全或部分地避免已知方法中的這些缺點(diǎn)。
這一問題通過本發(fā)明的方法已得到解決，本發(fā)明方法提供了一種提供式Ⅻ化合物，特別是brofaromine的途徑，在它的重要步驟或作為整體來說都是新的，并具有生態(tài)學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)兩方面的優(yōu)點(diǎn)。
例如，由5-溴水楊醛開始，如下面為制備brofaromine(R4＝甲基)的圖式B1-B5所指出的，結(jié)合方法步驟b)，c)+d)和f)以及隨后除去-Y-R10基團(tuán)的一步;產(chǎn)物的收率已經(jīng)提高一倍以上，由理論產(chǎn)量的27.4%提高到理論產(chǎn)量的62%(B1＝理論產(chǎn)量的91%;B2＝理論產(chǎn)量的89%;B3+B4＝理論產(chǎn)量的86%;B5＝理論產(chǎn)量的89%)。
但是，尤其重要的是本發(fā)明方法使得按下述圖式C1-C3，把方法步驟b)，c)+d)和e)結(jié)合起來成為可能
或者按圖式D1-D3，把方法步驟a)，b)，和c)+d)結(jié)合起來
或者按圖式E1-E4，把方法步驟a)，b)和c)+d)結(jié)合起來
從而在制備(3-溴-2-羥基-5-甲氧基芐基)鹵化鏻的過程中避免了損失很高而且費(fèi)力的經(jīng)過醛的步驟，把產(chǎn)率從理論產(chǎn)量的34.5%進(jìn)一步分別增加到理論產(chǎn)量的37.9%(C1-C3)，理論產(chǎn)量的41.8%(D1-D3)和理論產(chǎn)量的50.2%(E1-E4)。
用4-甲氧基苯酚作為原料，按照本發(fā)明可以容易地達(dá)到下面的合成brofaromine鹽酸鹽的總收率經(jīng)步驟B1-B527.8%經(jīng)步驟C1-C3，B3-B529.0%經(jīng)步驟D1-D3，B3-B532.0%經(jīng)步驟E1-E4，B3-B538.4%按此，本發(fā)明也有關(guān)于制備具有下式Ⅻ的化合物及其鹽類的新方法
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，在這方法中g(shù))把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R1是低級烷氧基，R4是低級烷基，通過在低級烷醇中用元素態(tài)的鹵素處理，在羧基的間位進(jìn)行鹵化，并把存在的R1-C(＝0)羧基酯化成低級烷氧羰基，并把得到的具有下式Ⅳ的化合物或它的鹽
其中X1是低級烷氧羰基，R3是鹵素，R4是低級烷基，分子中的X1基團(tuán)還原成羥甲基，或者把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，并把得到的具有下式Ⅴ的化合物
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，在具有通式HX2的氫鹵酸存在的條件下與具有下式Ⅶc的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基或未取代的或一取代、二取代的苯基或雜環(huán)芳基，其中苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素;或者與式Ⅶc化合物和具有通式HX2的氫鹵酸所形成的酸加成鹽進(jìn)行反應(yīng);或者把具有下式ⅩⅢ的化合物
其中R4是低級烷基，每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基或未取代的或一取代或二取代的苯基或雜環(huán)芳基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，通過用低級烷醇中的元素態(tài)鹵素處理，在具有通式R7(R8)(R9)P+CH2-基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化，并且在每種情況下
h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進(jìn)行反應(yīng)，其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基或低級烷?；蚓哂邢率?Ⅹa)的基團(tuán)
Y是具有通式-(C＝0)-(Ⅰe)的基團(tuán)，R10是低級烷氧基，低級烯氧基或芐氧基，后者的苯環(huán)上是未取代的或一取代或二取代的，其中苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素。
i)得到的具有下式(ⅩⅥ)的化合物
被環(huán)化即形成具有下式(ⅩⅧ)的化合物
以及j)除去上述化合物中的具有通式-C(＝0)-R10的基團(tuán)，並且如果需要，可把得到的游離化合物轉(zhuǎn)化成為與酸加成的鹽，或把得到的與酸加成的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或其它的與酸加成的鹽。
本方法的反應(yīng)，是按照類似于那些反應(yīng)和形成具有通式Ⅲ至Ⅸ的原料和中間體的方法，特別是那些在上面的方法變種a)至f)中敘述過的產(chǎn)生式Ⅰ化合物的方法來進(jìn)行的。在那些反應(yīng)中，即使以下的敘述中沒有提到，在每種情況下也都采用了通常的輔助試劑和條件，諸如催化劑，縮合劑，溶劑解試劑和/或溶劑或稀釋劑，反應(yīng)條件諸如溫度和壓力條件，以及在合適時(shí)，采用保護(hù)氣體。
按照方法變種g)，用鹵素處理式Ⅲ和式ⅩⅢ化合物的反應(yīng)是，例如，分別按上述方法變種a)和e)中敘述的方法進(jìn)行的;式Ⅳ化合物的還原以及式Ⅲ化合物與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷的反應(yīng)，是，例如，按上述方法變種b)中敘述的方法進(jìn)行的，而式Ⅴa化合物和式Ⅶc的反應(yīng)是按照，例如，上述方法變種d)中敘述的方法進(jìn)行的。
與方法變種h)一致，式ⅩⅣ化合物與Ⅹ的反應(yīng)是按照，例如，類似于上面為方法變種f)指出的方法來進(jìn)行的。
與方法變種i)一致，環(huán)化反應(yīng)是，例如，在一種堿性縮合劑，諸如一種堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在的條件下，在一種低級烷酸的酯或腈，諸如乙腈中，最好是用通過往粗產(chǎn)物在芳香脂肪烴，諸如甲苯中形成的溶液中加入脂肪烴，諸如C5-C10烷烴如己烷，而作為二步產(chǎn)物沉淀出來的鹵化鏻鹽來進(jìn)行反應(yīng)。
與方法變種j)一致，除去具有通式-C(＝O)-R10基團(tuán)的反應(yīng)是按通常的方式，例如通過用堿，特別是在乙二醇中的氫氧化鉀處理來完成的。
本發(fā)明也有關(guān)于那些前面敘述的方法的具體實(shí)施方案，按照這實(shí)施方案，人們可從本方法的任何一步中得到的中間體開始，實(shí)施其余的步驟，或者在這些實(shí)施方案中的原料是以鹽的形式被使用的，或者特別是，是在反應(yīng)條件下形成的。
特別為制造本發(fā)明的式Ⅰ化合物而開發(fā)的新原料，例如新的具有式ⅩⅤ的化合物以及它們的鹽
其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基，低級烷?；蚴且粋€(gè)具有下式ⅩⅤa的基團(tuán)
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，后者的苯環(huán)上是未被取代的或者被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或鹵素所取代;它們的制造方法以及它們作為中間體的應(yīng)用，也都是本發(fā)明的主題。
在化合物ⅩⅤ中鹵素具體是指氯或溴，低級烷磺酰基是，例如，C1-C4烷磺?；缂淄?或乙烷磺酰基，低級烷酰基是，例如，C1-C7-烷?；缫阴；?，丙酰基，丁酰基或新戊?；图壨檠豸驶?，例如，C1-C4烷磺?；缂籽豸驶?，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第二丁氧羰基或叔丁乙氧羰基;低級烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基諸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基;低級烯氧基具體是指烯丙氧基，苯基-低級烷氧基具體是指芐氧基。
本發(fā)明涉及，例如，那些式ⅩⅤ化合物和它們的鹽，其中X5代表鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺酰基或低級烷氧羰基，X6代表低級烷氧基，有關(guān)于它們的制造方法以及它們作為中間體的應(yīng)用。
本發(fā)明特別涉及在實(shí)例中指明的那些式ⅩⅤ化合物、它們的制造方法以及作為中間體的應(yīng)用。
制造式ⅩⅤ化合物的方法的特征是，把一個(gè)具有式ⅩⅧ的化合物或它的鹽
其中X6的定義同前，與一種能引入X5基團(tuán)的試劑進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要，把得到的化合物轉(zhuǎn)化成為另外的式ⅩⅤ化合物，和/或把按照本方法制得的游離化合物轉(zhuǎn)化成它的鹽，或把按照本方法制得的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
能夠引入X5基團(tuán)的試劑有，例如，鹵化試劑諸如硫或磷的含氧酸的酰鹵，如亞硫酰氯，亞硫酰溴，三氯化磷或五氯化磷，或具有通式X7-X5(ⅩⅨ)的化合物，其中X5和X7的定義與前相同，諸如相應(yīng)的低級烷磺酰鹵(ⅩⅤ;X7＝低級烷磺酰基，X5＝鹵素)，低級烷羧酸的酰鹵或低級烷羧酸酐(ⅩⅤ;X7＝低級烷?；琗5＝鹵素或-OX7)或鹵代甲酸低級烷基酯(ⅩⅤ;X7＝低級烷氧羰基，X5＝鹵素)。
反應(yīng)是按已知的方法來進(jìn)行的，例如，在一種堿性縮合劑諸如三級有機(jī)含氮堿，如吡啶存在的條件下，或一種脂肪或環(huán)狀脂肪胺例如三乙胺，哌啶或N-甲基嗎啉存在的條件下，最好是在一種芳香脂肪或鹵代脂肪溶劑，諸如甲苯或二氯甲烷中，在合適地是-25℃至50℃的溫度范圍內(nèi)，例如在合適地是0℃至25℃的溫度下進(jìn)行的。
下面的實(shí)施例是用來解釋本發(fā)明的，給出的溫度為攝氏度數(shù)，壓力為毫巴(mbar)。
實(shí)例1把81.8克2-溴-4-甲氧基苯酚和24.9克硼酸在55毫升甲苯中形成的懸浮液用分水器回流加熱，直到?jīng)]有水進(jìn)一步分出為止(約需12小時(shí))。稀薄的淺棕色懸浮液然后冷卻到90℃并在40分鐘內(nèi)分部份加入13克多聚甲醛，反應(yīng)混合物在90℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻到70℃;加入100毫升水，再把混合物進(jìn)一步冷卻到20℃，并用作氫氧化鈉溶液把PH值調(diào)節(jié)到8.5，棕色懸浮液攪拌30分鐘后用濃硫酸把PH值調(diào)節(jié)到2.5，抽吸過濾，得到的殘余物每次用50毫升乙酸乙酯洗滌兩次，匯合的濾液充分混合后分出有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮，留下的油狀殘余物在硅膠上層析，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑。這樣得到的3-溴-2-羥基-5-甲氧基-芐醇具有0.3的Rf值;收率為理論產(chǎn)量的50%。
實(shí)例2在5至10℃，于1小時(shí)內(nèi)把18克硼氫化鈉分成幾部份加到160克3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醛在800毫升乙醇中形成的溶液中。用硫酸(10%)把得到的懸浮液的PH值調(diào)節(jié)到2.5并把混合物的體積減壓濃縮到500毫升。往其中加入200毫升乙酸乙酯，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取兩次，每次用100毫升乙酸乙酯，匯合的有機(jī)相用水洗，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮，得到的油狀殘余物由甲苯中結(jié)晶即產(chǎn)生3-溴-2-羥基-5-甲氧基。芐醇，為無色結(jié)晶[熔點(diǎn)76°;IR(KBr)3500，3280，2930，1580，1470，1425，1285，1235，1190，1165，1125，1060，1050，1040cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3)2.40(寬的單峰，1H，CH2OH)，3.75(單峰，3H，OCH3)，4.74(單峰，2H，CH2OH)，6.34(寬的單峰，1H，OH)，6.73(雙重峰，1H)，6.97(雙重峰，1H)ppm];收率為理論產(chǎn)量的91%。
實(shí)例3在40至60℃，于30分鐘內(nèi)把67克氯化氫氣通入459克三苯基膦和387克3-溴-2-羥基-5-甲氧基芐醇在600毫升乙酸乙酯中形成的溶液中，反應(yīng)混合物在75℃攪拌5小時(shí)，30分鐘后產(chǎn)物即開始結(jié)晶，把反應(yīng)混合物冷卻到0℃并進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，在此溫度抽吸過濾出結(jié)晶產(chǎn)物。這樣得到的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻為無色結(jié)晶狀物[熔點(diǎn)257°(分解);IR(KBr)3010，2880，1605，1585，1565，1440，1420，1330，1260，1225，1150cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.50(單峰，3H，OCH3)，4.84(雙峰，2H，CH2P+)，6.49(雙雙峰，1H)，7.05(雙雙峰，1H)，7.61至7.77(多重峰，12H)，7.88(多重峰，3H)ppm];收率為理論產(chǎn)量的89%。
實(shí)例4在5℃，于1.5小時(shí)內(nèi)把16克溴滴加到50克[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻在1立升甲醇中形成的溶液中，然后在20℃把溶液減壓濃縮到130毫升，于2小時(shí)內(nèi)往其中加入250毫升乙酸乙酯，得到的黃色懸浮液在0℃攪拌2小時(shí)，抽吸過濾出淡黃色的結(jié)晶并由甲醇中重結(jié)晶，這樣得到的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻為無色結(jié)晶[熔點(diǎn)259°;IR(KBr)2875，1585，1565，1415，1325，1200，1165，1150cm-1;1H-NMR(360MH2，DMSO-d6);3.43(單峰，3H，OCH3)，5.03(雙峰，2H，CH2P+)，6.42(雙雙峰，1H)，7.08(雙雙峰，1H)，7.61至7.80(多重峰，12H)，7.92(多重峰，3H)，9.00(寬的單峰，1H，OH)ppm];收率為理論產(chǎn)量的76%。
實(shí)例5在40至60℃，于30分鐘內(nèi)把18克氯化氫氣通入49.8克2-羥基-5-甲氧基芐醇和115.8克三苯基膦在150毫升乙腈中形成的溶液中。反應(yīng)混合物在75℃攪拌5小時(shí)，約30分鐘后產(chǎn)物即開始結(jié)晶。把反應(yīng)混合物冷至0℃，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)，然后在此溫度抽吸過濾出結(jié)晶。這樣得到的[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]三苯基氯化鏻為無色結(jié)晶狀物[熔點(diǎn)270°(分解);IR(KBr)2990，1585，1395，1295，1240，1145，995cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.47(單峰，3H，OCH3)，4.74(雙峰，2H，CH2P+)，6.40(雙雙峰，1H)，6.62(雙峰，1H)，6.73(多重峰，1H)，7.56至7.72(多重峰，12H)，7.87(多重峰，3H)ppm];收率為理論產(chǎn)量的78%。
實(shí)例6在5℃，于1.5小時(shí)內(nèi)把13克溴滴加到35克[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在700毫升甲醇中所形成的溶液中，把溶液在20℃的減壓濃縮到110毫升，在2小時(shí)內(nèi)往其中加入220毫升乙酸乙酯，得到的黃色懸浮液在0℃攪拌2小時(shí)，抽吸過濾出淺黃色的結(jié)晶并用甲醇重結(jié)晶，得到的無色結(jié)晶狀混合物(熔點(diǎn)210℃)按照AgNO3滴定的結(jié)果含有22.4重量百分?jǐn)?shù)的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和77.6重量百分?jǐn)?shù)的[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻，產(chǎn)率為理論產(chǎn)量的76%。
實(shí)例7在排除空氣的條件下把43.9克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于250毫升無水乙腈中(乙腈事先脫去所溶氣體)，並往此溶液中加入53.4克[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在25至30℃，于30分鐘內(nèi)往得到的懸浮液中滴加20克吡啶，混合物回流加熱5小時(shí)，然后用100毫升碳酸鈉溶液(15%)進(jìn)行水解。分出有機(jī)相，逐次用100毫升1N鹽酸和100毫升水洗滌，減壓蒸發(fā)濃縮並把留下的殘余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在20℃，于30分鐘內(nèi)，在劇烈攪拌下往這溶液中滴加200毫升乙酸乙酯，產(chǎn)物即結(jié)晶析出。得到的結(jié)晶懸浮液在弱真空下用回旋蒸發(fā)器濃縮至150毫升，然后在0℃攪拌2小時(shí)。抽吸過濾，干燥即得到[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻[熔點(diǎn)196℃;IR(KBr)3415，3060，2855，2780，1600，1565，1385，1270，1190，1165Cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3);1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.45(多重峰，2H)，1.75(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.87(多重峰，2H)，3.47(單峰，3H，OCH3)，4.00(多重峰，2H)，4.13(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，5.37(寬的雙峰，2H，CH2P+)，6.87(雙雙峰，1H)，7.07(雙雙峰，1H)，7.54至7.87(多重峰，15H)ppm];產(chǎn)率為理論產(chǎn)量的66%。
實(shí)例8在68至70℃，往578.2克4-羧基-1-乙氧羰基哌啶在1200毫升甲苯中的溶液中先加入1.0克N，N-二甲基甲酰胺，然后在2小時(shí)內(nèi)加入369.0克亞硫酰氯，反應(yīng)混合物在70℃攪拌30分鐘，減壓蒸出甲苯，殘余物在高真空下于室溫脫氣30分鐘，這樣得到的4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶為淺黃色油狀物[按NaOH和AgNO3滴定結(jié)果，產(chǎn)物含量為98%;IR(液膜)2960，2870，1790，1695，1470，1435，1300，1230，1130，960，765Cm-1]。把產(chǎn)物蒸餾(沒有發(fā)生分解)，沸點(diǎn)96-98°(0.08-0.09torr);蒸餾所得產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的94.7%。
實(shí)例9用相似于實(shí)例7所述的方法，由4-羧基-1-乙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-芐氧羰基哌啶。
實(shí)例10用類似于實(shí)例8所述的方法，由4-羧基-1-烯丙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-烯丙氧羰基哌啶。
實(shí)例11在一只三口瓶中，把24.1克(0.12摩爾)4-羧基-1-乙氧羰基哌啶溶于150毫升甲苯中。冷卻至0℃以后，在5分鐘內(nèi)往攪拌著的上述溶液中滴加13.8克(0.120摩爾)甲烷磺酰氯。然后在15分鐘內(nèi)滴加12.1克(0.12摩爾)N-甲基嗎啉在50毫升甲苯中形成的溶液，反應(yīng)混合物在20°攪拌另外30分鐘，然后濾出形成的N-甲基嗎啉鹽酸鹽，得到的4-乙氧羰基-1-甲烷磺酰氧羰基哌啶的黃色溶液無需進(jìn)一步提純即可用于下一步反應(yīng)。
實(shí)例12用和實(shí)例11類似的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶和新戊酰氯反應(yīng)，即制得1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
實(shí)例13在一只干燥的三口瓶中，把27.7克(0.138摩爾)4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于120毫升二氯甲烷中，冷卻到-10℃以后，在5分鐘內(nèi)往攪拌著的上述溶液中滴加18.48克(0.138摩爾)氯甲酸異丁酯(氯甲酸的異丁基酯)在15毫升二氯甲烷中的溶液。
在-10°攪拌另外15分鐘以后，在15分鐘內(nèi)滴加13.98克(0.138摩爾)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌另外30分鐘，清亮，淺黃色的4-乙氧羰基-1-異丁氧羰基哌啶溶液可無需進(jìn)一步提純即用于下一步的反應(yīng)中。
為了避免在下一步(參看實(shí)例18)中形成溶劑混合物，可在減壓下除去二氯甲烷并排除濕氣，再把油狀殘余物重新溶解在無水乙腈中。
實(shí)例14用類似于實(shí)例8，11和13中敘述的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基哌啶與4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶反應(yīng)，可制得1，1′-雙-(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐。
實(shí)例15在室溫，于30分鐘內(nèi)，把20克溴化氫氣體通入50克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-芐醇在300毫升無水醋酸中所形成的懸浮液中，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，得到的溶液蒸發(fā)濃縮，當(dāng)把深棕色的油狀殘余物在室溫放置時(shí)即結(jié)晶，把它用乙酸乙酯/環(huán)己烷(5∶1)中重結(jié)晶，并加入少量活性炭脫色，即得3-溴-2-羥基-5-甲氧基溴化芐[1H-NMR(360MHz，CDCl3)3.75(單峰，3H，OCH3)，4.53(單峰，2H，CH2Br)，5.45(單峰，1H，OH)，6.85(雙峰，1H)，7.00(雙峰，1H)ppm]。
實(shí)例16把8.8克亞磷酸三甲酯加到20.0克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-溴化芐中，在攪拌下于140℃加熱3小時(shí)(按TLC監(jiān)測結(jié)果已全部轉(zhuǎn)化)，得到的油經(jīng)小量硅膠過濾，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作為洗脫劑，即得到[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]磷酸二甲酯。[1H NMR(360MHz，CDCl3)3.20(雙峰，2H，CH2P，2JP-H＝21Hz)，3.70(單峰，3H，OCH3)，3.74(雙峰，6H，2×OCH3，3JP-H＝1Hz)，6.70(多重峰，1H)，7.07(多重峰，1H)ppm]。
實(shí)例17在25至30℃，于30分鐘內(nèi)，在排除空氣的條件下，把50克[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻引入20克磨碎的碳酸鉀(無水)在100毫升乙腈中形成的懸浮液中?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后往其中加入80毫升水，把混合物用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值到1.0。分出有機(jī)相并蒸發(fā)濃縮，把油狀殘余物溶于50毫升甲苯中，在20°，于1小時(shí)內(nèi)加入100毫升己烷，這時(shí)形成的主要部分的三苯基氧化膦(約90%，含量按HPLC測定為90%)即結(jié)晶析出，抽吸過濾這結(jié)晶懸浮液，濾餅每次用40毫升己烷/甲苯(3∶2)洗兩次，匯合的濾液蒸發(fā)濃縮，殘余物在硅膠上層析，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脫劑，即產(chǎn)生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶[熔點(diǎn)85°;1H-NMR(360MHz，CDCl3)1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.69(多重峰，2H)，2.09(多重峰，2H)，2.95(多重峰，3H)，3.80(單峰，3H，OCH3)，4.16(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，4.14至4.35(寬的多重峰，2H)，6.36(單峰，1H)，6.90(雙峰，1H)，7.00(雙峰，1H)ppm]。產(chǎn)率為理論產(chǎn)量的90%。
實(shí)例18在25至30°，于1.5至2小時(shí)內(nèi)，在排除空氣的條件下，把49克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶滴加到105克[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和115克磨細(xì)的碳酸鉀(無水)在250毫升乙腈中所形成的懸浮液中，反應(yīng)混合物在25至30°攪拌30分鐘，然后加入350毫升水，并把得到的混合物用濃鹽酸酸化到PH值為1。分出有機(jī)相，蒸發(fā)濃縮，把油狀殘余物溶于160毫升甲苯中，并在1小時(shí)內(nèi)，于20°，加入250毫升己烷，這時(shí)大部分形成的三苯基氧化膦(約80%，其含量按HPLC測定為85%)即結(jié)晶析出。抽吸過濾這結(jié)晶懸浮液，濾餅用(3∶2)的己烷/甲苯洗兩次，每次用40毫升，匯合的濾液蒸發(fā)濃縮，油狀殘余物在硅膠上層析，用(2∶1)的甲苯/乙酸乙酯作洗脫劑，這樣得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶與按實(shí)例10所制得的產(chǎn)物完全相同，產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的86%。
實(shí)例19在20°，于攪拌下，在30至45分鐘內(nèi)把43.9克溴滴加到45.9克2-羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在125毫升庚烷中形成的溶液中，反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3至4小時(shí)，然后用110毫升水稀釋，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后往其中加入295毫升庚烷和46毫升叔丁基甲基醚，把混合物加熱到50至55°，分出水相，有機(jī)相用水洗兩次，每次用114毫升水，然后冷卻到-20°。濾出沉淀出來的結(jié)晶，在高真空下干燥，這樣就得到3-(溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯;產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的82.5%。
實(shí)例20在20°，于攪拌下，于1小時(shí)內(nèi)把57克3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在110毫升四氫呋喃中的溶液滴加到8克硼氫化鈉在280毫升四氫呋喃的溶液中，反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2.5小時(shí)，用105毫升2N鹽酸水解并調(diào)節(jié)PH值至2.5，分出水相，有機(jī)相用氧化鈉溶液(10%)提取三次，每次用90毫升，用回旋蒸發(fā)器蒸發(fā)濃縮，用100毫升甲苯稀釋，再在60°，于30分鐘內(nèi)用回旋蒸發(fā)器濃縮至100克，把它加到一個(gè)已加熱至70至80°，由55.1克三苯基膦，8.8克氯化氫和42毫升甲苯所組成的懸浮液中，把反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌7小時(shí)，然后冷卻至0至-5°，濾出形成的結(jié)晶，用甲苯洗四次，每次用40毫升，并在高真空下干燥。即得[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻，它與按實(shí)例3制得的產(chǎn)物完全相同。產(chǎn)量為理論產(chǎn)量的79%。
實(shí)例21把7.6克4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃)-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶溶解在80毫升乙二醇中，加入19.4克86%的氫氧化鉀后，在劇烈攪拌下把得到的混濁溶液在160°加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至100°，用80毫升甲苯稀釋，進(jìn)一步冷卻到20°，反應(yīng)溶液用水提取兩次，每次1000毫升，再用10%的甲烷磺酸在水中的溶液提取四次，每次200毫升，得到的甲烷磺酸中的溶液通過加入30%氫氧化鈉溶液把PH調(diào)節(jié)到12，用1000毫升氯仿震蕩提取。氯仿溶液用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)濃縮，由乙酸乙酯重結(jié)晶即產(chǎn)生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶，熔點(diǎn)149-152°。由這游離堿通過用鹽酸甲醇溶液處理并由甲醇/乙醚中重結(jié)晶，即得4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶鹽酸鹽，熔點(diǎn)242-243°。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(Ⅰ)的化合物
其中R4是低級烷基，其它基團(tuán)有兩種情況或者是R1是羥基，鹵素，具有通式-P(=0)(R5)R6(Ia)的基團(tuán)，具有通式-p+(R7)(R8)R9X-(Ib)的基團(tuán)，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ic)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Id)
的基團(tuán)，R3是氫或鹵素；或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫并且R3是鹵素；每種R5和R6可彼此獨(dú)立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是芐基、芐氧基、苯基或苯氧基，這時(shí)在每個(gè)R5或R6的苯環(huán)上，可以是示曾取代的，這些苯環(huán)上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素；R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或者R7，R8和R9可獨(dú)立地是呋喃基，X-是氫鹵酸，低級烷磺酸，鹵代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或鹵素一元取代的苯磺酸的負(fù)離子；其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個(gè)化學(xué)鍵，并且R10是低級烷基、烯丙基，氰基，低級烷磺酰基，鹵代低級烷磺?；?，在它的苯環(huán)上未被取代，一取代或二取代的芐基；苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或R10是未被取代或被低級烷基或鹵素一取代的苯磺?；?；Y也可以是具有-(C=O)-(Ie)式的基團(tuán)或具有-(C=S)-(If)式的基團(tuán)，并且這時(shí)R10是鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，鹵代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，芐基，芐氧基或芐硫基，在每個(gè)這類基團(tuán)的苯環(huán)上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ib基團(tuán)，其中的每個(gè)R7、R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫；進(jìn)一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫；式(Ⅰ)化合物可以是游離的形式，也可以是它的鹽的形式。
2.一種以游離形式或鹽的形式存在的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R4是低級烷基，并且或者R1是羥基，鹵素，一個(gè)Ⅰa或Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或一個(gè)Ⅰd基團(tuán)，R3是氫或鹵素;或者R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫并且R3是鹵素，每個(gè)R5和R6可相互獨(dú)立地是低級烷氧基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基或其他呋喃基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)并且R10是低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烯氧基，前提條件是在式Ⅰ化合物中R1是Ⅰb基團(tuán)，其中X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫，并且進(jìn)一步的前提條件是，在式Ⅰ化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫并且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
3.一種以游離形式或鹽的形式存在的權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羥基或Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)，并且R10是低級烷氧基，前提條件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基團(tuán)，X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫并且R4是甲基，R3不是氫;進(jìn)一步的前提條件是，在式Ⅰ化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫并且R4是甲基或乙基，R3不是氫。
4.一種以游離形式或鹽的形式存在的權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羥基或Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基，諸如甲基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子，諸如氯負(fù)離子或溴負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)并且R10是C1-C4烷氧基，諸如乙氧基。
5.一種以游離形式或鹽的形式存在的權(quán)利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或Ⅰd基團(tuán)，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氫鹵酸的負(fù)離子諸如氯負(fù)離子或溴負(fù)離子，Y是Ⅰe基團(tuán)，并且R10是C1-C4烷氧基諸如乙氧基。
6.一種以游離形式或鹽的形式存在的權(quán)利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是鹵素諸如溴，R4是C1-C4烷基諸如甲基，每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)地是未取代的苯基，并且X-是氫鹵酸的負(fù)離子諸如氯負(fù)離子或溴負(fù)離子。
7.3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯甲醇
8.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
9.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基溴化鏻。
10.[(2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
11.[(3-溴-2-[1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
12.3-溴-2-羥基-5-甲氧基-溴化芐。
13.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯基)甲基]膦酸二甲酯。
14.4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶。
15.3-溴-2-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
16.[(3-溴-2-羥基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
17.一種制備以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物的方法
其中R4是低級烷基，其它基團(tuán)有兩種情況或者是R1是羥基，鹵素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Ⅰd)
的基團(tuán)，R3是氫或鹵素;或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫并且R3是鹵素;每個(gè)R5和R6可彼此獨(dú)立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是芐基，芐氧基，苯基或苯氧基，這時(shí)在每個(gè)R5或R6的苯環(huán)上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素;每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或者R7，R8和R9可獨(dú)立地是呋喃基，X-是氫鹵酸、低級烷磺酸，鹵代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或鹵素一元取代的苯磺酸的負(fù)離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個(gè)化學(xué)鍵，并且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺?；?，鹵代低級烷磺酰基，在它的苯環(huán)上未被取代，一取代或二取代的芐基，苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或R10是未被取代或被低級烷基或鹵素一取代的苯磺?；?Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團(tuán)或具有-(C＝S)-式(Ⅰf)的基團(tuán)，并且這時(shí)R10是鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，鹵代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，芐基，芐氧基或芐硫基，在每個(gè)這類基團(tuán)的苯環(huán)上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基團(tuán)，其中的每個(gè)R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基，R3不是氫;進(jìn)一步的前提條件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫，其中，(a)為制備一種式Ⅰ化合物，其中的R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫，R3是鹵素，R4是低級烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子，或?yàn)橹苽溥@種式Ⅰ化合物的鹽，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定義同上，或這種化合物的鹽，在R1-C(＝0)-基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化，和/或b)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基，前提條件是當(dāng)R4是甲基或乙基時(shí)R3不是氫，可把具有下式(Ⅲ)的化合物或它的鹽
其中R3是氫或鹵素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己環(huán)進(jìn)行反應(yīng)，或者把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是甲?；?，羧基或低級烷氧羰基，R3是鹵素并且R4是低級烷基，進(jìn)行還原，把X1基團(tuán)還原成羥甲基，和/或c)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是鹵素，M是亞甲基，R2是氫并且R3是氫或鹵素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羥甲基轉(zhuǎn)化為鹵甲基，或者把一個(gè)具有下式(Ⅲ)的化合物
與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷及氫鹵酸一起進(jìn)行反應(yīng)，和/或d)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與上述式Ⅰ中的定義相同，前提條件是當(dāng)R1是(Ⅰb)基團(tuán)，R4是甲基，R7，R8，R9是未取代的苯基并且X-是溴負(fù)離子時(shí)，R3不是氫，可把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是鹵素，R3是氫或鹵素并且R4是低級烷基，與具有下式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的化合物
或它們的鹽進(jìn)行反應(yīng)，或者把(Ⅵ)先和鎂進(jìn)行反應(yīng)，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
進(jìn)行反應(yīng)，其中R5，R6，R7，R8和R9的定義與式(Ⅰ)中的相同，并且X3是鹵素，和/或e)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫，R3是鹵素，R4是低級烷基，R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把一種具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R4是低級烷基，在R1-M基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化反應(yīng)，和/或f)為制備一種式Ⅰ化合物或它的鹽，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是具有通式為
的基團(tuán)，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R3是氫或鹵素，R4是低級烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定義與式(Ⅰ)中的相同，與具有下式(Ⅹ)的化合物或它的鹽
進(jìn)行反應(yīng)，其中的X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基或低級烷?；蚓哂型ㄊ?Ⅹa)的基團(tuán)
R10和Y的定義與式Ⅰ中的相同，並且如果需要，可把得到的化合物轉(zhuǎn)化為不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本方法可得到的異構(gòu)體混合物可分離成它們純凈的組份，並在每種情況下析離出優(yōu)選的異構(gòu)體，和/或按照本方法可制得的游離化合物可被轉(zhuǎn)化成它的鹽，或者按照本方法制得的鹽可被轉(zhuǎn)化為它的游離形式的化合物。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其特征為使用具有式(Ⅹ)的化合物，其中的X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是低級烷磺酰基或低級烷氧羰基，Y和R10的意義與權(quán)利要求17中的相同。
19.應(yīng)用以游離形式或鹽的形式存在的式Ⅰ化合物
其中R4是低級烷基，其它基團(tuán)有兩種情況或者是R1是羥基，鹵素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基團(tuán)，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基團(tuán)，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基團(tuán)，M是亞甲基，R2是氫或具有通式(Ⅰd)
的基團(tuán);或者是R1是羥基或低級烷氧基，M是羰基，R2是氫并且R3是鹵素;每個(gè)R5和R6可彼此獨(dú)立地是低級烷基，低級烷氧基或N，N-二低級烷基氨基，或者是芐基，芐氧基，苯基或苯氧基，這時(shí)在每個(gè)R5和R6的苯環(huán)上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，這些苯環(huán)上的取代基各自可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素;每個(gè)R7，R8和R9可彼此地是低級烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或者R7，R8和R9可獨(dú)立地是呋喃基，X-是氫鹵酸、低級烷磺酸，鹵代低級烷磺酸或未取代的或被低級烷基或鹵素一元取代的苯磺酸的負(fù)離子;其中Y也有兩種情況，它可以直接是一個(gè)化學(xué)鍵，并且R10是低級烷基，烯丙基，氰基，低級烷磺?；?，鹵代低級烷磺酸基，在它的苯環(huán)上未被取代，一取代或二取代的芐基;苯環(huán)上的取代基可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，或R10是未被取代或被低級烷基或鹵素一取代的苯磺?；?Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基團(tuán)或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基團(tuán)，并且這時(shí)R10是鹵素，低級烷基，鹵代低級烷基，低級烷氧基，低級烯氧基，苯基-低級烯氧基，鹵代低級烷氧基或低級烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，芐基，芐氧基或芐硫基，在每個(gè)這類基團(tuán)的苯環(huán)上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的。這些苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素，前提條件是在化合物(Ⅰ)中R1是羥基，M是亞甲基，R2是氫，R4是甲基或乙基，R3不是氫，來制備具有式(Ⅺ)的下列化合物
或具有式(Ⅻ)的下列化合物
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，R10和Y如文中定義的那樣，也可制備這些化合物的鹽。
20.一種具有下式(ⅩⅤ)的化合物或它的鹽
其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基，低級烷?；蚓哂邢率?ⅩⅤa)
的基團(tuán)，其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，后者的苯環(huán)上可以是未被取代的，也可以被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或鹵素所取代。
21.權(quán)利要求20的具有通式(ⅩⅤ)的化合物或它的鹽，其中X5代表鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級的烷磺?；虻图壨檠豸恃趸琗6代表低級烷氧基。
22.4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶。
23.4-氯羰基-1-芐氧羰基-哌啶。
24.4-氯羰基-1-烯丙氧羰基-哌啶。
25.1-乙氧羰基-4-甲烷磺酰氧羰基-哌啶。
26.1-乙氧羰基-4-異丁氧羰基氧羰基-哌啶。
27.1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
28.1，1′-雙(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐
29.一種制備具有下式(ⅩⅤ)化合物及它們的鹽的方法
其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺酰基，低級烷氧羰氧基，低級烷?；蚓哂邢率?ⅩⅤa)
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環(huán)上可以是未被取代的，也可以被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或鹵素所取代，其特征為把具有下式ⅩⅧ的化合物或它的鹽
其中X6的意義前面已經(jīng)指明，和一種能夠引入X5基團(tuán)的試劑進(jìn)行反應(yīng)，并且如果需要，可把得到的化合物轉(zhuǎn)化成為具有式ⅩⅤ的別的化合物，和/或把按照本發(fā)明方法制得的游離化合物轉(zhuǎn)化成鹽，或把按照本發(fā)明方法制得的鹽轉(zhuǎn)化的游離化合物。
30.應(yīng)用游離形式或鹽的形式的式ⅩⅤ化合物
其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里X7是指低級烷磺酰基，低級烷氧羰氧基，低級烷?；蚓哂邢率?ⅩⅤa)的基
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環(huán)是未被取代的，或被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或鹵素所取代，來制備具有下式Ⅺ的化合物
或具有下式Ⅻ的化合物
其中R3代表鹵素，R4是低級烷基，Y是-(C＝O)-基(Ⅰe)並且R10代表基團(tuán)X6，以及制造它們的鹽。
31.一種制備具有下式Ⅻ的化合物
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，以及它的藥物上可接受的鹽的方法，它包括g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R1是低級烷氧基，R4是低級烷基，通過在低級醇中用元素狀態(tài)的鹵素處理，在羧基的間位進(jìn)行鹵化，把存在的羧基R1-C(C＝0)-酯化成為低級烷氧羰基，得到具有下式(Ⅳ)的化合物或它的鹽
其中X1是低級烷氧羰基，R3是鹵素，R4是低級烷基，把其中的X1基團(tuán)還原成羥甲基，或者把具有式Ⅲ的化合物或它的鹽
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，與多聚甲醛或三氧雜環(huán)己烷進(jìn)行反應(yīng)，得到具有下式(Ⅴ)的化合物
其中R3是鹵素，R4是低級烷基，再在氫鹵酸HX2存在的條件下與具有下式Ⅶc的化合物
進(jìn)行反應(yīng)，這里每個(gè)R7，R8和R9可各自獨(dú)立地是低級烷基或是未取代的，一取代或二取代的苯基或雜環(huán)芳基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基或鹵素，也可以和具有式Ⅶc的化合物與酸加成形成的鹽以及具有HX2通式的氫鹵酸一起反應(yīng);或者把具有下式(ⅩⅢ)的化合物
其中R4是低級烷基并且每個(gè)R7，R8和R9可彼此獨(dú)立地是低級烷基或未取代的一取代、二取代的苯基或雜環(huán)芳基，其中苯環(huán)上的取代基在每種情況下可選自低級烷基，低級烷氧基，硝基和鹵素，通過在低級烷醇中用元素態(tài)的鹵素在具有R7(R8)(R9)P+CH2式的基團(tuán)的間位進(jìn)行鹵化，並在每種情況下h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
與具有下式(ⅩⅤ)的化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中X5是鹵素或具有通式X7-O-的基團(tuán)，這里R7是指低級烷磺?；?，低級烷氧羰氧基，低級烷酰基或一個(gè)具有下式(ⅩⅤa)的基團(tuán)
其中X6代表低級烷氧基，低級烯氧基或苯基-低級烷氧基，它的苯環(huán)是未被取代或是被低級烷基，低級烷氧基，硝基和/或鹵素所取代的，或者與(ⅩⅤ)的鹽進(jìn)行反應(yīng)，其中X5是鹵素，低級烷磺酰氧基或低級烷氧羰氧基，X6是低級烷氧基，i)把得到的具有下式ⅩⅥ的化合物
環(huán)化而形成相應(yīng)的具有式ⅩⅦ的化合物
(j)從這化合物中除去-C(＝O)-X6基團(tuán)，並且如果需要，可把得到的游離化合物轉(zhuǎn)化成為與酸加成的鹽，或把得到的與酸加成的鹽轉(zhuǎn)化成游離的化合物或轉(zhuǎn)化成不同的另一種與酸加成的鹽。
32.權(quán)利要求31的方法，其特征為使用的是具有通式ⅩⅤ的化合物，其中X5是鹵素，低級烷磺酰氧基或低級的烷氧羰氧基，并且X6是低級烷氧基。
全文摘要
式(I)的化合物
文檔編號C07D211/62GK1089253SQ93100019
公開日1994年7月13日 申請日期1993年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月3日
發(fā)明者G·瑟德邁爾, G·菲舍爾 申請人:希巴-蓋吉股份公司