專利名稱：具有藥物活性的二氫異吲哚衍生物的制作方法
本申請(qǐng)是美國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?9/590,344、申請(qǐng)日為2000年6月8日)的部分繼續(xù)(continuation-in-part)，前一專利申請(qǐng)要求保護(hù)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)枮?0/165，168、申請(qǐng)日為1999年11月12日)的利益，其公開(kāi)內(nèi)容全部引入作為參考。
本發(fā)明涉及非多肽二氫異吲哚衍生物，它能夠降低α-腫瘤壞死因子(TNFα)的濃度和抑制磷酸二酯酶(PDEs)，尤其是PDE 4和PDE3；并涉及它們介導(dǎo)的疾病的治療。該化合物能夠抑制血管生成，可用于治療癌癥、炎癥和自身免疫疾病。例如，選擇性抑制PDE 4的化合物可用于治療炎癥，引起氣管平滑肌松弛并帶來(lái)最小的不良副作用，如心血管作用和抗血小板作用。本發(fā)明還涉及利用這些化合物的治療方法和藥物組合物。
TNFα涉及骨吸收疾病，包括關(guān)節(jié)炎。當(dāng)被激活時(shí)，白細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生骨-再吸收，有數(shù)據(jù)表明，這是一種TNFα引起的活性{Bertolini等人，Nature，319，516-518(1986)及Johnson等人，Endocrinology，124(3)，1424-1427(1989)}。TNFα還顯示出刺激骨吸收作用，以及在體外和體內(nèi)，通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的形成和激活，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞的功能來(lái)抑制骨形成。盡管TNFα似乎涉及包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的許多骨吸收疾病，但是，與疾病最令人信服的關(guān)聯(lián)是由腫瘤或宿主組織產(chǎn)生的TNFα和惡性腫瘤引起的高鈣血癥之間的關(guān)系{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。在移植物抗宿主反應(yīng)中，血清TNFα的濃度增加已被認(rèn)為，在急性的同種異體骨髓移植之后，會(huì)關(guān)系到嚴(yán)重的并發(fā)癥{HoIIer等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}.
腦性瘧疾是一種致命的、超急性的、神經(jīng)病學(xué)上的綜合征，它與高血液濃度的TNFα有關(guān)，而且是瘧疾患者中最為嚴(yán)重的并發(fā)癥。對(duì)于急性發(fā)作的瘧疾病人，血清TNFα濃度與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān){Grau等人.，N.Engl.J.Med.，320(24)，1586-1591(1989)}.
異常的血管生成是許多腫瘤或非腫瘤疾病的病理學(xué)和發(fā)展?fàn)顟B(tài)，包括實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎、一些眼病和牛皮癬。例如參見(jiàn)Moses等人，1991，Biotech.，9630-634；Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763；Auerbach等人，1985，J Microvasc.Res.，29401-411；Folkman，1985，Advances in Cancer Research，Klein和Weinhouse編輯，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.，94715-743；Folkman等人，1983，Science，221719-725；以及Folkman和Klagsbrun，1987，Science，235442-447。此外，角膜、晶狀體和小梁網(wǎng)狀組織保持無(wú)血管狀態(tài)，對(duì)于視力以及細(xì)胞生理學(xué)是至關(guān)重要的，例如參見(jiàn)以下綜述，Waitman等人，1978，Am.J.Ophthal.，85704-710和Gartner等人，1978，Surv.Ophthal.，22291-312.
因此，血管生成導(dǎo)致各種不同的疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移和內(nèi)皮細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。由異常血管生成引起的各種病理狀態(tài)，組合在一起就成為血管生成性疾病或血管生成相關(guān)性疾病。控制血管生成過(guò)程可以減緩這些疾病。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和入侵的血管生成組分部分地受多肽生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞暴露于含有適當(dāng)生長(zhǎng)因子的介質(zhì)時(shí)，可以引起部分或整體的血管生成應(yīng)答。在體外對(duì)內(nèi)皮生長(zhǎng)具有促進(jìn)活性的多肽包括酸性或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α和β、血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-8、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、增殖蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和胎盤生長(zhǎng)因子，F(xiàn)olkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763。
在血管生成的內(nèi)源性刺激質(zhì)和抑制劑之間所建立的自然平衡中，抑制性作用占主導(dǎo)地位。Rastinejad等人，1989，Cell 56345-355。在以下情況下，新血管的生成發(fā)生在正常的生理?xiàng)l件下，如創(chuàng)傷的愈合、器官的再生、胚胎的發(fā)育和雌性生殖過(guò)程，血管生成是嚴(yán)格控制的，并且在空間上和時(shí)間上予以限制。在病理學(xué)狀態(tài)下，例如實(shí)體瘤的特定情況下的血管生成，這些控制作用失敗。
巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成已知是TNFα介導(dǎo)的。Leibovich等人(Nature，329，630-632(1987)指出，在體內(nèi)，TNFα誘導(dǎo)大鼠角膜內(nèi)的毛細(xì)血管形成，并且在很低的劑量下，促生小雞的絨毛尿囊膜；并指出TNFα是誘導(dǎo)炎癥、創(chuàng)傷修復(fù)和腫瘤生長(zhǎng)的候選原因。
TNFα的生成還獨(dú)立地和惡性腫瘤相關(guān)，尤其是誘導(dǎo)性腫瘤{Ching等人，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，和Koch，Progress in MedicinalChemistry，22，166-242(1985)}。無(wú)論涉及或不涉及TNFα的生成，血管生成在實(shí)體瘤形成、遷移過(guò)程中是很明顯的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)血管生成因子和幾種實(shí)體瘤相關(guān)，如橫紋肌肉瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和骨肉瘤。血管生成起重要作用的腫瘤包括實(shí)體瘤和良性腫瘤如聽(tīng)神經(jīng)瘤、神經(jīng)纖維瘤、顆粒性結(jié)膜炎和膿性風(fēng)濕性肉芽腫。不管它對(duì)TNFα生成的作用如何，防止血管生成可以中斷這些腫瘤的生長(zhǎng)，以及由于腫瘤存在對(duì)動(dòng)物所引起的損害。血管生成與血液生成性腫瘤相關(guān)，如白血病、各種急性和慢性骨髓腫瘤疾病。在這些情況下，血液中白細(xì)胞會(huì)發(fā)生無(wú)限制增生，通常伴隨著貧血、血液凝固受損，以及淋巴結(jié)、肝和脾的腫大。
血管生成還涉及腫瘤遷移，因此，在腫瘤的血管生成過(guò)程中，會(huì)發(fā)生血管生成興奮作用，使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血流中并在體內(nèi)循環(huán)。腫瘤細(xì)胞離開(kāi)原始部位后，停留在第二部位，即遷移部位，血管生成必須在先發(fā)生，然后新腫瘤才能生長(zhǎng)和增大。
身體所有的各種細(xì)胞可能轉(zhuǎn)化成良性的或惡性的腫瘤細(xì)胞，最常發(fā)生的腫瘤部位是肺，其次是結(jié)腸直腸、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常見(jiàn)的腫瘤類型包括白血病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥包括腦癌、黑素瘤、淋巴瘤、紅白血病、子宮癌，以及頭部和頸部癌癥。
在慢性肺炎疾病區(qū)，TNFα也發(fā)生作用。硅石顆粒的沉積會(huì)導(dǎo)致矽肺病、纖維化引起的進(jìn)行性呼吸衰竭。在小鼠體內(nèi)，TNFα抗體能完全阻斷硅石誘導(dǎo)的肺纖維化{Pignet等人，Nature，344245-247(1990)}。高濃度的TNFα的生成(在血清中和在分離的巨噬細(xì)胞中)已經(jīng)在動(dòng)物模型中證明了硅石和石棉誘導(dǎo)纖維化{Bissonnette等人，Inflammation，13(3)，329-339(1989)}。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，和正常供體的巨噬細(xì)胞相比較，來(lái)自肺肉狀瘤病患者的牙槽巨噬細(xì)胞本能地釋放大量的TNFα{Baughman等人，J.Lab.Clin.Med.，115(1)，36-42(1990)}。
TNFα還涉及再灌注后的炎癥應(yīng)答，稱為再灌注損傷，是失血后組織損傷的主要原因{Vedder等人，PNAS，87，2643-2646(1990)}。TNFα還會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞的性能并具有各種不同的促凝血活性，例如，引起組織因子中促凝血活性的增加，抑制抗凝血蛋白C路徑，以及降低凝血調(diào)節(jié)蛋白的正常表達(dá){Sherry等人，J.Cell Biol.，107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎活性，而且由于它的早期生成(在炎癥的初始階段)，使其在幾種重大疾病中成為組織損傷的可能的介體，這些疾病包括但不限于心肌的梗塞、中風(fēng)和循環(huán)性休克。特別重要的是TNFα-誘導(dǎo)粘著分子的表達(dá)，如分子間粘著分子(ICAM)或內(nèi)皮細(xì)胞上的內(nèi)皮白細(xì)胞粘著分子(ELAM){Munro等人，Am.J.Path.，135(1)，121-132(1989)}。
現(xiàn)已證明，用單克隆抗-TNFα抗體阻斷TNFα，對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Elliot等人，Int J.Pharmac.，1995 17(2)，141-145}和克羅恩氏病{VonDullemen等人，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135}是有益的.
此外，現(xiàn)已知道TNFα是一種有力的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒復(fù)制激活劑，包括HIV-1的激活.{Duh等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-5978(1989)；Poll等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-785(1990)；Monto等人.，Blood，79，2670(1990)；Clouse等人，J.Immunol.，142，431-438(1989)；Poll等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}.AIDS是由于人免疫缺陷病毒(H1V)對(duì)T淋巴細(xì)胞感染造成的。至少有三種HIV類型或病毒株已被確定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作為HIV感染的結(jié)果，T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性被削弱，而被感染的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和/或異常贅生物。HIV進(jìn)入T淋巴細(xì)胞需要T淋巴細(xì)胞的活化。其他病毒，如HIV-1、HIV-2是在T細(xì)胞活化后感染T淋巴細(xì)胞的，并且這些病毒蛋白的表達(dá)和/或復(fù)制也是通過(guò)這種T細(xì)胞的活化來(lái)介導(dǎo)或維持的。一旦活化的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，T淋巴細(xì)胞必須持續(xù)保持活化狀態(tài)，以允許HIV基因的表達(dá)和/或HIV復(fù)制。細(xì)胞因子，具體地如TNFα，通過(guò)其維持T淋巴細(xì)胞活化的作用，參與由活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白表達(dá)和/或病毒復(fù)制。因此，對(duì)于HIV感染的個(gè)體，通過(guò)防止或抑制細(xì)胞因子，特別是TNFα的生成，來(lái)干擾細(xì)胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的T淋巴細(xì)胞的持續(xù)活化。
單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞，如枯氏(kupifer)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，同樣參與HIV的持續(xù)感染，這些細(xì)胞，如T細(xì)胞，是病毒復(fù)制的靶目標(biāo)，并且病毒復(fù)制的水平依賴于這些細(xì)胞的活化狀態(tài){Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances inImmunology，57(1989)}。在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中，細(xì)胞因子，如TNFα對(duì)HIV復(fù)制顯示出活化作用{Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，防止或抑制細(xì)胞因子的生成或活化，有助于限制HIV對(duì)T細(xì)胞的進(jìn)擊。另外的研究已經(jīng)確認(rèn)TNFα是HIV體外活化的共同因子，并通過(guò)發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的核調(diào)節(jié)蛋白，提供了清楚的活化機(jī)制(Osbom，等人，PNAS，86 2336-2340)。該證據(jù)提示，減少TNFα合成對(duì)于HIV感染可能具有抗病毒作用，通過(guò)減少轉(zhuǎn)錄，從而減少病毒的生成。
潛伏在T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞系(macrophage lines)的AIDS病毒復(fù)制，可以被TNFα所誘導(dǎo){Folks等人，PNAS，86，2365-2368(1989)}。病毒誘導(dǎo)活性的分子機(jī)制，是根據(jù)TNFα對(duì)發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)中的基因調(diào)節(jié)蛋白(NFκB)的活化能力而提出的，這種蛋白通過(guò)結(jié)合病毒調(diào)節(jié)基因序列(LTR)，來(lái)促進(jìn)病毒的復(fù)制{Osborn等人，PNAS 86，2336-2340(1989)}。提出AIDS的TNFα與惡病質(zhì)相關(guān)，根據(jù)是患者的血清TNFα升高和外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中高濃度TNFα的自發(fā)生成{Wright等人，J.Immunol.，141(l)，99-104(1988)}。由于上述類似的原因，TNFα也參與其他病毒如巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹族病毒感染，并起到各種不同的作用。
核因子κB(NFκB)是一種多效性的轉(zhuǎn)錄激活因子(Lenardo，等人，Cell，1989，58，227-29).NFκB作為轉(zhuǎn)錄因子涉及各種疾病和炎癥，并且認(rèn)為它可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，包括但不限于TNFα的濃度；它還是一種HIV轉(zhuǎn)錄活化劑(Dbaibo，等人，J.Biol，Chem.，1993，17762-66；Duh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，5974-78；Bachelerie等人，Nature，1991，350，709-12；Boswas等人，J.Acquired Immune DeficiencySyndrome 1993，6，778-786；Suzuki等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1993，193，277-83；Suzuki等人，Biochem.And Biophys Res.Comm.，1992，189，1709-15；Suzuki等人，Biochem.Mol.Bio.Int.，1993，31(4)，693-700；Shakhov等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，171，35-47；以及Staal等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1990，87，9943-47).因此，抑制NFκB的結(jié)合，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，并通過(guò)這種調(diào)節(jié)和其他機(jī)制，能用以抑制多種疾病。本文所述的化合物可以抑制NFκB在細(xì)胞核中的作用，因此可用于治療各種疾病，包括但不限于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎病、癌癥、膿毒性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、移植物抗宿主疾病、消瘦、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡(erythrematosis)、麻風(fēng)病ENL、HIV、AIDS和AIDS機(jī)會(huì)性感染。TNFα和NFκB濃度通過(guò)相互反饋回路而彼此影響，如上所述，本發(fā)明的化合物影響TNFα和NFκB兩者的濃度。
許多細(xì)胞功能是受3′，5′-環(huán)腺苷酸(cAMP)濃度的調(diào)節(jié)，這些細(xì)胞功能可以引起炎癥疾病包括哮喘、發(fā)炎，及其他疾病(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。現(xiàn)已證明，對(duì)于炎性白細(xì)胞，cAMP的升高能夠抑制其活化和隨后釋放炎性介體，包括TNFα和NFκB的釋放。cAMP濃度升高還引起氣管平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要細(xì)胞機(jī)理是，被稱為環(huán)狀核苷磷酸二酯(PDE)的一族同工酶引起的cAMP裂解(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。PDE族有7種已知成員，例如，經(jīng)證實(shí)，抑制IV型PDE對(duì)于抑制炎癥介體的釋放和松弛氣管平滑肌兩者均有顯著效果(Verghese，等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，對(duì)PDE IV有特別抑制作用的化合物，會(huì)顯示出令人滿意的抑制炎癥作用和氣管平滑肌松弛作用，而帶來(lái)最小的不良副作用，如對(duì)心血管的作用和抗血小板作用。目前使用的PDEIV抑制劑，在可接受的治療劑量?jī)?nèi)缺乏選擇性作用。本發(fā)明的化合物可用于抑制磷酸二酯酶，特別是PDE III和PDE IV，并用于治療它們所介導(dǎo)的疾病。
因此，降低TNFα濃度、增加cAMP濃度和抑制PDE IV，對(duì)治療許多炎癥、感染、免疫疾病或惡性疾病能提供有價(jià)值的治療方案。這些疾病包括但不限于膿毒性休克、敗血癥、內(nèi)毒性休克、血液動(dòng)力性休克和敗血病綜合癥，局部缺血后再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心衰、纖維化疾病、惡病質(zhì)、排異反應(yīng)、癌癥、自身免疫疾病、AIDS機(jī)會(huì)性感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、全身性紅斑狼瘡、麻風(fēng)病ENL、放射性損傷和高氧性牙槽損傷(hyperoxic alveolar injury)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物，其中標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心 在式I中，R1和R2，彼此獨(dú)立地是1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基氧基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或環(huán)烷基部分具有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一個(gè)選自＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二價(jià)基團(tuán)；n的值為1、2或3；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，其中
Y是1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，Z是-NR6″R7″、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，R6″是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基或2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基或1-4個(gè)碳原子烷基氨基所取代，和R7″是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R4和R5連在一起時(shí)為-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
另外，彼此獨(dú)立時(shí)，R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個(gè)是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基團(tuán) 其中z是0或1；R6，與R7相互獨(dú)立時(shí)，是氫；1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-5個(gè)碳原子的烷?；?-6個(gè)碳原子的環(huán)烷甲酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲?；?；2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；2-5個(gè)碳原子的烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲酰基且該取代基是1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基或2-5個(gè)碳原子的烷酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺酰基；以及R7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、甲磺?；?-5個(gè)碳原子的烷氧基烷基羰基；優(yōu)選地，當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN，以及(ii)R4或R5是氫時(shí)，z不是0。
R6和R7連在一起時(shí)，可以是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
此外，R4和R5之一是下式基團(tuán) 其中R6、R7和z如上所定義，而R4和R5中的另一個(gè)是下式基團(tuán) 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含義，但獨(dú)立選自于R6；R7′具有R7的相同含義，但獨(dú)立選自于R7。
本申請(qǐng)還涉及易于質(zhì)子化的上述二氫異吲哚衍生物的酸加成鹽，這些鹽衍生于有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，包括但不限于，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸(丙烯三甲酸)、水楊酸、鄰苯二甲酸、撲酸、庚酸等等。
上述化合物優(yōu)選以基本是手性純異構(gòu)體、(S)-或(R)-異構(gòu)體形式給藥，但也可以(S)-異構(gòu)體和(R)-異構(gòu)體混合物的形式給藥。
上述混合物可以通過(guò)多種方法制備，通常，采用保護(hù)基是有益的，它們包括但不限于，那些可以轉(zhuǎn)化為所需基團(tuán)的功能基。例如，本文所描述的反應(yīng)可以通過(guò)中間體來(lái)完成，其中R4和R5中的一個(gè)或兩個(gè)為硝基，然后，根據(jù)具體情況，將硝基催化還原(氫化)為胺和二胺化合物。類似地，可以采用R4和R5中的一個(gè)或兩個(gè)為氰基的中間體，最終化合物可以被還原，生成相應(yīng)的氨甲基化合物。同樣地，包括在R3定義中的羰基可以先制成仲醇的形式，然后，例如采用氯鉻酸吡啶鎓鹽(pyridinium chlorochromate)將其氧化為羰基化合物。
本發(fā)明采用的保護(hù)基所表示的基團(tuán)，通常不出現(xiàn)在最終治療化合物中，而是在合成的某一步驟故意引入的，從而將基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，否則，被保護(hù)的基團(tuán)在化學(xué)操作過(guò)程中會(huì)發(fā)生改變，在合成的后續(xù)步驟，這些保護(hù)基被除去或轉(zhuǎn)化成所需基因，因此，含有這些保護(hù)基的化合物是至關(guān)重要的化學(xué)中間體(盡管某些衍生物也顯示出生物活性)。相應(yīng)地，保護(hù)基的確切結(jié)構(gòu)并不關(guān)鍵。用于形成和除去這些保護(hù)基的許多反應(yīng)，在很多經(jīng)典著作中均有描述，例如《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNew York，1973)；Greene，Th.W.《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，1981)；《肽》(″ThePeptides″，Vol.I，Schr_der和Lubke，Academic Press，London and NewYork，1965)；《有機(jī)化學(xué)方法》(″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)，其公開(kāi)內(nèi)容在此引作參考。
氨基可以采用?；Ｗo(hù)為酰胺，在溫和條件下，該?；梢赃x擇性地除掉，尤其是甲?；?、在羰基的1-或α位有分支的低級(jí)烷?；?，特別是叔烷?；缧挛祯；?，或羰基α位被取代的低級(jí)烷酰基如三氟乙?；?。
如果羧基需要保護(hù)，可以將其轉(zhuǎn)化為酯，它在足夠溫和而不破壞所需分子結(jié)構(gòu)的條件下，可以選擇性地除去，尤其是1-12個(gè)碳原子的烷基酯，如甲基或乙基酯，特別是在1-或α位有分支的情況，如叔丁酯；以及在1-或2-位被以下基團(tuán)取代的低級(jí)烷基酯(i)低級(jí)烷氧基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基和乙氧基甲基；(ii)低級(jí)烷硫基，如甲硫基甲基和1-乙硫基乙基；(iii)鹵素，如2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基和2-碘代乙氧羰基；(iv)一個(gè)或兩個(gè)苯基，各個(gè)苯基是未取代的或被以下基團(tuán)一、二或三取代例如，低級(jí)烷基如叔丁基，低級(jí)烷氧基如甲氧基，羥基，鹵素如氯，硝基；例如，芐基、4-硝基芐基、二苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-甲基；或(v)芳?；绫郊柞；谆ｔ然涂梢砸杂袡C(jī)甲硅烷基基團(tuán)如三甲基甲硅烷基乙基或三低級(jí)烷基甲硅烷基的形式進(jìn)行保護(hù)，例如形成三甲基甲硅烷氧基羰基。
本文所述的許多化合物，但不是所有化合物，都通過(guò)一些R4和R5中的一個(gè)或兩個(gè)為氨基或被保護(hù)的氨基的化合物進(jìn)行反應(yīng)，然后該氨基再進(jìn)一步處理，如下文所述?？梢圆捎肦4和/或R5是酰胺的起始物，如4-乙酰氨基鄰苯二甲酸或2-氯代乙酰胺，然后，可以將后一反應(yīng)的產(chǎn)物與疊氮化鈉反應(yīng)，隨后與三苯基膦反應(yīng)，得到2-氨基-N-取代的乙酰胺。
在一個(gè)實(shí)施方案中，讓酸酐或內(nèi)酯與α，3，4-三取代的芐胺反應(yīng) 在上文中，X和X′至少一個(gè)是＝C＝O。也可以采用二酸，例如，R4，R5二取代的鄰苯二甲酸，并除去所生成的水；也可以采用經(jīng)活化的衍生物。
X為＝CH2的化合物可以從相同的三取代芐胺和甲?；蜾宕谆郊姿狨パ苌镏苽?類似地，R4，R5鄰苯二甲醛可以與上述α，3，4-三取代芐胺的氯化銨鹽形式反應(yīng)。
上述反應(yīng)也可以與R4和R5形成雜環(huán)的的化合物進(jìn)行，例如，采用呋喃并[3，4-h]喹啉-1，3二酮代替鄰苯二甲酸酐，得到相應(yīng)的2-取代吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3二酮。
如果式I中的R4和R5均為氨基，化合物可以進(jìn)一步反應(yīng)，例如，采用二甲基甲酰胺縮二甲醇，得到吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑，即R4和R5一起是-N＝CH-NH-。相應(yīng)的氫化吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑可以由二胺和三光氣獲得；如果采用二胺和乙二醛作為替代，產(chǎn)物為相應(yīng)的3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉。
在式I中的R4和R5只有一個(gè)是胺的情況下，同樣可以用適當(dāng)?shù)孽｛u或酸酐進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺。用氯代甲酸酯進(jìn)行相同的反應(yīng)，可以得到甲氧基碳酰胺衍生物。
如果酰胺是從胺和氯代乙酰氯形成的，即生成氯代乙酰胺衍生物，則可以隨后與氨、伯胺或仲胺進(jìn)行作用，生成相應(yīng)的氨基乙酰胺，例如，用二甲胺處理可生成相應(yīng)的二甲氨基乙酰胺。R4和R5之一或兩者為氨基的化合物，也可以進(jìn)行還原性的甲?；饔?，形成相應(yīng)的N，N-二甲基氨基化合物。
R4和R5之一或兩者為氨基的化合物，可以和二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(yīng)，生成相應(yīng)的1-氮雜-2-(二甲氨基)乙烯基化合物。
R4和R5之一是雜環(huán)基的化合物，可以按照許多途徑制備?？梢詫⒍洚愡胚?-或5-甲酸與羰基二咪唑反應(yīng)，然后與乙酰肼反應(yīng)，生成相應(yīng)的4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氫異吲哚或5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氫異吲哚。另外，使一胺和2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)，生成4-或5-吡咯基二氫異吲哚。類似地，使4-氨甲基或5-氨甲基(制備如上)和二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)，生成相應(yīng)的吡咯基甲基化合物。
式I化合物的第一個(gè)優(yōu)選亞組中，R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。應(yīng)當(dāng)理解的是，各個(gè)不對(duì)稱鏈可以排列為兩種取向，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式I化合物的第二個(gè)優(yōu)選亞組中，R4和R5之一是氫，而R4和R5的另一個(gè)是咪唑基、噁二唑基、吡咯基或三唑基。
式I化合物的第三個(gè)優(yōu)選亞組是R4和R5之一是下式基團(tuán)的那些化合物 其中z是0或1；與R7相互獨(dú)立時(shí)，R6是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基、2-5個(gè)碳原子的烷酰基、2-5個(gè)碳原子的鹵代烷酰基、2-5個(gè)碳原子的氨基烷酰基、2-5個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷?；⒈郊柞；?-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；蚇-取代的氨基甲?；渲兴鋈〈?-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；2-5個(gè)碳原子的氨基烷?；?、2-5個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷?；?、苯基、芐基，或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
在第三個(gè)優(yōu)選亞組中，第一個(gè)更優(yōu)選組的化合物是其中R6是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；第二個(gè)更優(yōu)選組的化合物，其中R6是2-5個(gè)碳原子的烷?；?-5個(gè)碳原子的鹵代烷?；?、2-5個(gè)碳原子的氨基烷?；?、苯甲酰基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；患癗-取代的氨基甲酰基且該取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R7是氫。
式I化合物的第四個(gè)優(yōu)選亞組中，R4和R5之一是下式基團(tuán) 而R4和R5中的另一個(gè)是下式基團(tuán) 其中z和z′各自獨(dú)立地是0或1；R6具有如上所給出的含義，R6′具有R6的相同含義，但獨(dú)立選自于R6；R7具有如上所給出的含義，R7′具有R7的相同含義，但獨(dú)立選自于R7。
在第四個(gè)優(yōu)選亞組中，第一個(gè)更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′彼此獨(dú)立地是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基；第二個(gè)更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′彼此獨(dú)立地是是2-5個(gè)碳原子的烷酰基、2-5個(gè)碳原子的鹵代烷?；?-5個(gè)碳原子的氨基烷?；?、苯甲酰基、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；?；及N-取代的氨基甲?；以撊〈羌谆?、乙基和三氟甲基。而R7和R7′均為氫。第三個(gè)更優(yōu)選組的化合物，其中R6和R6′之一是2-5個(gè)碳原子的烷?；?、2-5個(gè)碳原子的鹵代烷?；?-5個(gè)碳原子的氨基烷?；?、苯甲?；?-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；患癗-取代的氨基甲?；以撊〈羌谆⒁一腿谆?；R6和R6′中的另一個(gè)是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基或芐基。而R7和R7′均為氫。
對(duì)于上述所有的化合物，另一個(gè)優(yōu)選組是，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝C＝O、＝CH2或＝SO2；以及其中R1和R2彼此獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
所述化合物具有手性中心，因此，可以以光學(xué)異構(gòu)體形式存在。兩種手性純的(R)-和(S)-異構(gòu)體，以及這些異構(gòu)體的混合物(包括但不限于外消旋混合物)，以及具有兩個(gè)手性中心時(shí)的非對(duì)映異構(gòu)體均屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)?；旌衔锟梢允褂闷浔旧恚蛘呷藶榈夭鸱譃樗鼈兊膯我划悩?gòu)體，如采用手性吸附劑經(jīng)色譜分離。另外，單一異構(gòu)體可以直接制備成手性形式，或可以從混合物進(jìn)行化學(xué)分離，先與手性酸或具有手性的以下酸的單一旋光對(duì)映體形成鹽10-樟腦磺酸、樟腦酸、溴代樟腦酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，然后，釋放出一種或兩種被拆分的堿，任選重復(fù)這一過(guò)程，從而獲得一種或兩種單一異構(gòu)體，基本不含另一種異構(gòu)體，即光學(xué)純度＞95％的形式。
這些化合物對(duì)PDE III、PDE IV、TNFα和NFκB抑制作用，可以采用已知方法方便地進(jìn)行測(cè)定，例如，酶免疫測(cè)定法、放射免疫測(cè)定法、免疫電泳法、親和標(biāo)記法等。其中下述方法是常見(jiàn)的。
通過(guò)Ficoll-Hypaque高強(qiáng)度離心分離獲得正常供體的PBMC，在補(bǔ)充有10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100 U/mL青霉素和100mg/mL鏈霉素的RPMI中進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)。
將測(cè)試化合物溶解于二甲亞砜(Sigma Chemical)，再用補(bǔ)充的RPMI作進(jìn)一步稀釋。在含有或不含有藥物的PBMC的懸浮液中，二甲亞砜的最終濃度為0.25wt％。從50mg/mL開(kāi)始，對(duì)測(cè)試化合物進(jìn)行半對(duì)數(shù)稀釋(half-log dilutions)測(cè)定。在加入LPS前一小時(shí)，將測(cè)試化合物加入到96孔板中的PBMC(106celIs/mL)。
含有或不含測(cè)試化合物的PBMC(106cells/mL)，使用1mg/mL的獲自明尼蘇打R595沙門氏菌[Salmonella minnesota R595(里斯特生物實(shí)驗(yàn)室List Biological Labs，Campbell，CA)]的LPS處理，進(jìn)行刺激。然后將細(xì)胞在37℃溫育18-20小時(shí)，收取上層清液，并馬上測(cè)定TNFα濃度，或在測(cè)定前將其冷凍在-70℃保存(不超過(guò)4天)。
按照制造商的指示方法，用人TNFα ELISA試劑盒(ENDOGEN，Boston，MA)測(cè)定上層清液的TNFα濃度。
磷酸二酯酶可以按照常規(guī)模型進(jìn)行測(cè)定，例如，采用Hill和Mitchell方法，將人的前單核細(xì)胞系的U937細(xì)胞培養(yǎng)至1×106細(xì)胞/mL，并通過(guò)離心分離收集。將1×109的細(xì)胞團(tuán)用磷酸鹽緩沖生理鹽水中漂洗，然后在-70℃冷凍以進(jìn)行后續(xù)凈化，或者立即溶解于冷的勻化緩沖液中(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-巰基乙醇、1mM氯化鎂、0.1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1μM苯甲磺酰氟(PMSF)和1μg/mL亮抑酶肽)。在Dounce勻化器中，將細(xì)胞打漿20次，進(jìn)行勻化，離心分離獲得含有細(xì)胞質(zhì)成分的上層清液；然后將上層清液裝入用勻化緩沖液平衡過(guò)的Sephacryl S-200柱，用勻化緩沖液以大約0.5mL/min的速度，將磷酸二酯酶洗脫，并測(cè)定洗脫餾分的磷酸二酯酶活性-/+rolipram，將具有磷酸二酯酶活性的餾分(rolipram敏感)合并、等分備用。
磷酸二酯酶的測(cè)定在總體積為100μl的溶液中進(jìn)行，其中含有不同濃度的測(cè)試化合物、50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM氯化鎂和1μMcAMP，其中的1％是3H cAMP。反應(yīng)在30℃孵育30分鐘，煮沸2分鐘終止反應(yīng)。用于這些試驗(yàn)的含有提取物的磷酸二酯酶IV的用量是預(yù)定的，以使反應(yīng)在線性范圍內(nèi)進(jìn)行，并且消耗的底物小于總量的15％。反應(yīng)終止后，將樣品冷卻至4℃，然后在30℃用10μl 10mg/mL蛇毒處理15分鐘。加入200μI季銨離子交換樹脂(AG1-X8，BioRad)15分鐘，除去未用的底物。然后將樣品在3000rpm轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5分鐘，取出50μl水相進(jìn)行計(jì)數(shù)。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)均進(jìn)行重復(fù)測(cè)定，活性表示為對(duì)照樣的百分比。然后，從三次獨(dú)立試驗(yàn)的最小值所給出的劑量應(yīng)答曲線，確定化合物的IC50。
上述化合物可以在專業(yè)資格人員的指導(dǎo)下進(jìn)行使用，抑制TNFα、NFκB和磷酸二酯酶的不良作用。對(duì)于需要治療的哺乳動(dòng)物，化合物可以口服給藥、直腸給藥或非腸道給藥，可以單獨(dú)給藥，也可以和其他的治療劑如抗生素、類固醇等等聯(lián)合給藥?？诜┝啃问桨ㄆ瑒?、膠囊劑、糖衣丸和和類似的壓制成形的藥物形式。含有20-100毫克/毫升的等滲生理鹽水溶液，可用于非腸道給藥，包括肌肉、腱鞘、靜脈、動(dòng)脈內(nèi)給藥途徑；直腸給藥可以采用由常規(guī)載體(如可可脂)制成的栓劑。
服用劑量安排必須根據(jù)患者具體的適應(yīng)癥、年齡、體重和總的身體狀況，以及所要達(dá)到的反應(yīng)效果來(lái)仔細(xì)確定，但是一般的服用劑量為大約1-1000mg/天，根據(jù)需要，每天單次給藥或多次給藥。一般情況下，使用本發(fā)明化合物治療TNFα介導(dǎo)的其他疾病，最初治療方式可以仿效已知的、影響TNFα活性的方法。被治療的個(gè)體應(yīng)當(dāng)正式檢查T細(xì)胞數(shù)量和T4/T8比例，和/或病毒血癥的測(cè)量，如逆轉(zhuǎn)錄酶或病毒蛋白的濃度，和/或細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的進(jìn)程，相關(guān)問(wèn)題如惡病質(zhì)或肌肉退化。如果按照正常的治療方式，沒(méi)有觀察到效果，則加大細(xì)胞因子活性干擾劑的給藥量，例如每周百分之五十。
本發(fā)明化合物也可以局部治療或預(yù)防由于生成過(guò)量TNFα介導(dǎo)的或使其惡化的局部疾病，例如，病毒感染，如皰疹病毒引起的疾病或病毒性結(jié)膜炎、牛皮癬、其他皮膚疾病等等。
除了人以外，對(duì)于需要預(yù)防或抑制TNFα生成的的哺乳動(dòng)物，上述化合物也可以用于獸醫(yī)治療。對(duì)于動(dòng)物，要預(yù)防或治療的TNFα介導(dǎo)的疾病，包括如上所述的疾病，但特別是指病毒感染，例子包括貓科動(dòng)物免疫缺陷病毒、馬感染貧血病毒(equine infectious anaemia virus)/山羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna病毒和maedi病毒，以及其他慢病毒屬。
因此，本發(fā)明包括各種治療方法，包括抑制PDE IV的方法、降低或抑制不良TNFα濃度的方法、降低或抑制不良的基質(zhì)金屬蛋白酶濃度的方法、治療不良血管生成的方法、治療癌癥的方法、治療炎性疾病的方法、治療自身免疫疾病的方法、治療關(guān)節(jié)炎的方法、治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方法、治療炎性腸病的方法、治療Crohn′s疾病的方法、治療口瘡潰瘍的方法、治療惡病質(zhì)的方法、治療移植物抗宿主的方法、治療哮喘的方法、治療成人呼吸窘迫綜合癥的方法，治療獲得性免疫缺陷綜合癥的方法，對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以有效量的式I化合物的基本上是手性純的(R)-或(S)-異構(gòu)體，或這些異構(gòu)體的混合物。雖然這些方法可以同時(shí)進(jìn)行，但它們可以有所不同，依賴于給藥方法、劑量水平、服用方式(單次或多次劑量)以及并行給藥的治療劑。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其中(i)一定量的基本上是手性純的式I化合物的(R)-或(S)-異構(gòu)體或者這些異構(gòu)體的混合物，根據(jù)單次或多次服用的不同給藥方式，這一量在藥學(xué)上是有效的；它與(ii)可藥用的載體結(jié)合。
藥物組合物可以表現(xiàn)為口服劑量形式，包括片劑、膠囊、糖丸和類似的壓制成形的藥物形式，每單位劑量含有1-100mg的藥。含有20-100mg/mL的混合物可以制成非腸道給藥形式，包括肌肉、腱鞘、靜脈、動(dòng)脈途徑給藥；直腸給藥可以采用由常規(guī)載體(如可可脂)制成的栓劑。
藥物組合物包括一種或多種本發(fā)明化合物，并結(jié)合至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑，在制備組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混和，或者用賦形劑稀釋，或者封裝在載體內(nèi)，成為膠囊或藥囊形式。賦形劑作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作賦形劑、載體或活性成分的的介質(zhì)。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌包裝粉劑。適當(dāng)?shù)馁x形劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素，制劑還可以包括潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油，潤(rùn)濕劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑如羥基苯甲酸甲基酯和丙基酯，甜味劑或矯味劑。
組合物優(yōu)選制成單位劑量形式，即適合作為單一劑量的物理分散單位，或單一劑量的預(yù)先核定的分散單位，它們以單次服用或多次服用的方式對(duì)受治療的人或其他哺乳動(dòng)物給藥；每個(gè)單位含有經(jīng)過(guò)計(jì)算的、預(yù)定量的活性物質(zhì)，結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑，達(dá)到所需要的治療效果。按照本領(lǐng)域熟知的方法制成組合物，在對(duì)患者給藥后，可以產(chǎn)生快速的、持續(xù)的或延遲釋放活性成分的效果。
以下實(shí)施例是用來(lái)進(jìn)一步表述本發(fā)明的特征，而不能理解為對(duì)其范圍的限定，其范圍僅僅由后面的權(quán)利要求所定義。
將3，4-二硝基鄰苯二甲酸(4.63g，18.1mmol)和2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-甲磺?；?2-基胺(4.94g，18.1g)在甲苯(70mL)中的混合物加熱回流15小時(shí)，用Dean-Stark榻分水器除去水，往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，有機(jī)層用水、碳酸氫鈉(飽和)、鹽水(各100mL)進(jìn)行提取，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體。該固體從乙醇中(300mL)重結(jié)晶得到橙色固體狀2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4，5-二氨基二氫異吲哚-1，3-二酮(4.35g，49％產(chǎn)率)mp，122.0-124.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.65(dd，J＝3.9，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.56(dd，J＝11.4，14.1Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝3.9，11.1Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.07-7.11(m，2H，Ar)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.66，41.66，49.57，53.38，55.98，64.61，111.61，112.42，120.64，123.93，126.18，127.85，131.93，136.74，138.10，142.45，148.77，150.17，161.57，163.47；元素分析C20H19N3O10S+0.1乙酸乙酯，計(jì)算值C，48.78；H，3.97；N，8.37。實(shí)驗(yàn)值C，48.50；H，3.77；N，8.07。(HNMR表明樣品含有～10％當(dāng)量的乙酸乙酯)。
實(shí)驗(yàn)值C，63.90；H，8.13；N，3.97。
B；0.84g(42％)；1H NMR(CDCl3)δ6.82(m，3H)，5.06-5.03(m，1H)，4.68(m，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.70(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.48-1.40(m，12H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H).
4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]二氫異吲哚-1，3-二酮將4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇鹽酸鹽(1.0g，3.63mmol)、3-氨基-N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(0.85g，3.63mmol)和三乙胺(2.37g，3.63mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80-90℃加熱16小時(shí)。真空下將混合物濃縮，殘留物在二氯甲烷(10mL)中攪拌，過(guò)濾混合物，將濾液濃縮并通過(guò)色譜純化(硅膠，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固體狀的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.72g，52％)；1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.83-6.80(m，2H)，5.54-5.48(dd，J＝4.1和11.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，3H)，3.77(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.07-1.00(m，1H)，1.67(s，1H)，1.45(t，3H)，1.27(d，3H)。
將4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氫異吲哚-1，3二酮(0.35g，0.92mmol)和2，5-二甲氧基四氫呋喃(0.12g，0.92mmol)于冰乙酸中的(5mL)混合物加熱回流1小時(shí)，混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥并濃縮，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)純化，得到黃色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基-二氫異吲哚-1，3-二酮(0.27g，69％)；mp 93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.55(m，3H)，7.14-7.08(m，4H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.37(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.5 and 9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05-3.93(dd，J＝9.8和18.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31-3.22(dd，J＝5.4和18.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ205.27，167.27，166.13，149.09，148.25，138.39，135.11，133.99，131.39，129.92，122.06，121.28，120.74，120.29，112.69，111.28，110.66，64.38，55.89，50.16，44.69，30.13，14.69；元素分析C25H24N2O5，計(jì)算值C，69.43；H，5.59；N，6.48.實(shí)驗(yàn)值C，69.49；H，5.65；N，6.33。
2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺鹽酸鹽將2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.07g，2.34mmol)和N，N-二甲胺(2.0M甲醇溶液，3.5mL，7.0mmol)于四氫呋喃(15mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，真空除去溶劑，得到油狀物，該油狀物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)純化得到白色固體，向該固體的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氫的乙醚溶液(1N，4mL)，過(guò)濾所得漿狀物，并用乙醚洗滌得到白色固體狀的2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺鹽酸鹽(0.52g，44％)；mp 100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.27(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，5.63-5.57(dd，J＝6.0和8.8Hz，1H)，4.19(b，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77-367(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.42(dd，J＝6.1和18.1Hz，1H)，2.84(s，6H)，2.12(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 205.81，167.32，167.14，164.84，148.49，147.76，135.85，134.29，131.74，131.48，127.70，119.48，119.27，119.09，112.19，111.76，63.76，58.32，55.48，48.90，44.27，43.47，29.87，14.69；元素分析C25H30N3O6Cl，計(jì)算值C，59.58；H，6.00；N，8.34；Cl，7.03。實(shí)驗(yàn)值C，59.18；H，6.03；N，8.14；Cl，6.68。
6，8-二酮………100.0g乳糖……………100.0g小麥淀粉………47.0g硬脂酸鎂………3.0g首先將所有固體組分用0.6mm網(wǎng)格寬度的篩子過(guò)篩，然后將活性組分、乳糖、硬脂酸鎂和一半的淀粉進(jìn)行混合，另一半淀粉懸混于40mL水中，將該懸浮液加入到100mL沸水中，將所得的糊狀物加入到粉狀物中，并使混合物成粒，必要時(shí)加入水。將顆粒于35℃干燥過(guò)夜，用1.2mm網(wǎng)格寬度的篩子過(guò)篩，壓制成兩邊呈凹面的、約6mm直徑的片劑。
組成(1000片)N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺……………100.0g微晶纖維素………30.0g十二烷基硫酸鈉……2.0g硬脂酸鎂…………8.0g將十二烷基硫酸鈉用0.20mm網(wǎng)格寬度的篩子篩入N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺中，并將兩種成分成分混合10分鐘，然后將微晶纖維素經(jīng)過(guò)0.9mm網(wǎng)格寬度的篩子加入，再將所有組分充分混合10分鐘，最后，將硬脂酸鎂經(jīng)過(guò)0.8mm網(wǎng)格寬度的篩子加入，再混合3分鐘后，將混合物以每份140mg量充入到0號(hào)(延長(zhǎng)型)干充明膠膠囊中。
步驟2室溫下，向2-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}丙酰胺(500mg，0.9mmol)在乙腈(5mL)中的懸浮液加入二甲胺甲醇溶液(1.5mL，2M，3.0mmol)，將混合物攪拌2天，用二氯甲烷(50mL)和碳酸氫鈉(25mL)稀釋，分出有機(jī)層，用鹽水(25mL)洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到油狀物，向該油狀物的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入氯化氫乙醚溶液(1.5mL，1N氯化氫，1.5mmol)。過(guò)濾所得懸浮液，并用乙酸乙酯(10mL)洗滌，得到白色固體狀的2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}丙酰胺鹽酸鹽(290mg，58％產(chǎn)率)mp，138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.56(brs，3H，CH3)，2.83(brs，6H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.15(dd，J＝4.4，14.2Hz，1H，CHH)，4.27(s，1H，CH)，4.34(dd，J＝10.6，14.3Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝4.3，10.3Hz，1H，NCH)，6.91-6.99(m，2H，Ar)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H＜Ar)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)，10.4(brs，1H，HCl)，10.71(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.42，14.67，41.07，41.47，47.31，52.98，55.51，52.74，63.84，111.75，112.31，119.70，120.16，128.92，129.47，131.80，134.05，135.87，147.87，148.91，166.66，166.86，167.65，168.53；元素分析C25H31N3O7S+1.1HCl+0.6H2O，計(jì)算值C，52.82；H，5.90；N，7.39，Cl，6.86，H2O，1.90。實(shí)驗(yàn)值C，52.57；H，5.77；N，7.10；Cl，6.90；H2O，1.47。
步驟2室溫下，向攪拌中的3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(1.1g，2.3mmol)乙腈(15mL)溶液加入二甲胺的四氫呋喃溶液(3.3mL，2N，6.6mmol)，保持過(guò)夜，真空除去溶劑得到固體。該固體用二氯甲烷(50mL)和碳酸氫鈉(25mL)稀釋，分出的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體，該固體用色譜純化得到白色固體狀的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(640mg，57％產(chǎn)率)。室溫下，向攪拌中的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺的乙酸乙酯(4mL)溶液，加入氯化氫乙醚溶液(2mL，1N，2mmol)，將所得的懸浮液過(guò)濾并用乙酸乙酯洗滌，得到白色固體狀的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺鹽酸鹽(580mg，84％產(chǎn)率)mp，92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，2.87(s，6H，2CH3)，2.98(s，3H，CH3)，3.21(dd，J＝5.7，16.6Hz，1H，CHH)，3.61(dd，J＝9.3，16.5Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，5.62(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H，NCH)，6.90-6.91(m，2H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，10.25(brs，1H，HCl)，10.56(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.72，26.37，34.41，34.81，36.59，43.34，50.43，55.52，58.02，63.78，11.79，112.38，119.52，127.79，131.88，131.94，134.19，135.79，147.76，148.47，164.52，167.25，167.40，169.16；元素分析C26H32N4O6+HCl+0.48H2O，計(jì)算值C，57.65；H，6.32；N，10.34；Cl，6.55；H2O，1.60。實(shí)驗(yàn)值C，57.70；H，6.28；N，10.28，Cl，6.81；H2O，1.61。
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮將4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.20mmol)、乙二醛(40％，0.46g，3.20mmol)和甲醛(37％，0.26g，3.20mmol)于稀H3PO4(20mL，pH＝2)中的混合物加熱至80-90℃，加入氯化銨(0.17g)于混合物中，并將混合物在80-90℃保持2小時(shí)，將其冷卻至15℃，并用K2CO3堿化至pH8，用二氯甲烷萃取混合物，用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌二氯甲烷溶液并干燥，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷∶甲醇97∶3)純化，得到白色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮(0.5g，32％)。向該固體的乙酸乙酯(5mL)溶液加入氯化氫乙醚溶液(2mL，1N)，將所得懸浮液過(guò)濾并用乙醚洗滌得到白色固體狀的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氫異吲哚-1，3-二酮鹽酸鹽(0.26g)mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.89(s，2H)，5.83-5.77(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)，4.40-4.30(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H)，4.21-4.14(dd，J＝4.7，14.4Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.57，166.97，148.94，147.86，136.21，135.41，134.21，133.46，131.76，129.37，127.88，123.59，122.20，120.56，119.86，112.43，111.72，63.82，55.51，52.98，47.53，47.03，41.12，14.67；元素分析C24H26N3O6SCl+0.53H2O，計(jì)算值C，54.44；H，5.15；N，7.93；S，6.06；Cl，6.69。實(shí)驗(yàn)值C，54.58；H，5.11；N，7.66；S，6.23；Cl，6.71。
將甲磺酰氯(0.3g，2.62mmol)加入到攪拌著的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.55g，1.31mmol)和三乙胺(0.4g，3.93mmol)于二氯甲烷(60mL)的懸浮液中，將所得的混合物攪拌24小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)、1N鹽酸(25mL)、水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物在甲醇∶四氫呋喃(2∶1)中形成漿狀物，過(guò)濾分離后得到白色固體狀的4-[二(甲磺?；?氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氫異吲哚-1，3-二酮(0.53g，70％)mp 277-279℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.05-7.95(m，3H)，7.11-6.92(m，3H)，5.78-5.74(dd，J＝5.5，9.1Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，6H)，2.95(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.11，165.35，148.96，147.88，138.63，136.05，132.60，129.64，129.31，129.27，125.26，119.89，112.33，111.76，63.73，55.46，53.38，47.92，43.50，43.44，41.15，14.61；元素分析C22H26N2O10S3，計(jì)算值C，45.95；H，4.56；N，4.87；S，16.74。實(shí)驗(yàn)值C，45.90；H，4.40；N，4.75；S，16.55。
將N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基戊基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.35g，3.06mmol)、氯鉻酸吡啶鎓鹽(1.32g，6.12mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物攪拌5小時(shí)，混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濾液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固體狀的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.08g，81％)mp137～139℃；1H NMR(CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，IH)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76-5.70(dd，J＝5.2，10.1Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02-3.90(dd，J＝10.1，17.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.26-3.17(dd，J＝5.2，17.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ208.03，170.02，169.15，167.86，149.12，148.33，137.34，135.76，131.39，131.22，124.64，120.00，117.87，115.29，112.50，111.27，64.38，55.89，49.94，43.51，36.10，24.92，14.71，7.52；元素分析C24H26N2O6，計(jì)算值C，65.74；H，5.98；N，6.39。實(shí)驗(yàn)值C，65.74；H，6.34；N.6.38。
將攪拌著的4-氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇鹽酸鹽(1.20g，3.80mmol)，3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐(0.78g，3.80mmol)和三乙胺(0.38g，3.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80-90℃加熱7小時(shí)，然后將混合物冷卻至室溫，倒入水(80mL)中所得混合物用EtOAC(3×30mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘留物用色譜純化(硅膠，二氯甲烷∶EtOAC 8∶2)，得到白色固體狀的N-{2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥基丁基]-1，3-二氧代二氫異吲哚-4-基}乙酰胺(1.3g，73％)1H NMR(CDCl3)δ 9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57-5.51(dd，J＝4.2，11.6Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13-1.60(m，10H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ170.38，169.21，168.06，149.70，147.50，137.33，135.84，131.54，131.20，124.71，120.28，117.93，115.31，115.07，111.55，80.45，64.89，55.97，51.35，39.92，32.73，24.91，24.04，23.76，21.02。
權(quán)利要求
1.一種化合物，選自(a)一種下式的二氫異吲哚 其中每個(gè)R1和R2彼此獨(dú)立地是1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基氧基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或環(huán)烷基部分具有3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一個(gè)是選自=C=O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二價(jià)基團(tuán)；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，其中Y是1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；Z是-NR6″R7″、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R6″是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基；苯基、芐基或2-5個(gè)碳原子的烷酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基或1-4個(gè)碳原子烷基氨基所取代；R7″是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；n是1、2或3；(i)R4和R5連在一起時(shí)為-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或者(ii)R4和R5彼此獨(dú)立時(shí)，(1)R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個(gè)是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基團(tuán) 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時(shí)，z不是0；當(dāng)與R7相互獨(dú)立時(shí)，R6是氫；1-4個(gè)碳原子的烷基，3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基，2-5個(gè)碳原子的烷?；?-6個(gè)碳原子的環(huán)烷甲?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲?；?；2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；2-5個(gè)碳原子的烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲?；宜鋈〈?-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基或2-5個(gè)碳原子的烷酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、甲磺?；?-5個(gè)碳原子的烷氧基烷基羰基；R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；或(2)R4和R5之一是下式基團(tuán) 其中R6、R7和z如上所定義，而R4和R5中的另一個(gè)是下式基團(tuán) 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含義，但獨(dú)立選自于R6；R7′具有R7的相同含義，但獨(dú)立選自于R7；且標(biāo)有*的碳原子構(gòu)成手性中心；和(b)易于質(zhì)子化的所述二氫異吲哚衍生物的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝CH2。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝SO2。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是氫，而R4和R5中的另一個(gè)是咪唑基、吡咯基、噁二唑基或三唑基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝CH2。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝SO2。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基團(tuán) 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時(shí)，z不是0；當(dāng)與R7相互獨(dú)立時(shí)，R6是氫；1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、芐基；苯甲酰基；2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基或2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；?；以及R7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基或甲磺?；?；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝CH2。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝SO2。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
17.權(quán)利要求12的化合物，其中當(dāng)與R7相互獨(dú)立時(shí)，R6是氫；1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-5個(gè)碳原子的烷酰基，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、芐基；苯甲?；?；2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；鵑-取代的氨基甲?；?，且所述取代基是1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基或2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺酰基；以及R7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基或甲磺酰基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R6是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺?；?。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R6是2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯甲?；?-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；缓蚇-取代的氨基甲?；?，且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及R7是氫。
20.權(quán)利要求12的化合物，其中R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基團(tuán) 其中z是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時(shí)，z不是0；當(dāng)與R7相互獨(dú)立時(shí)，R6是氫；1-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2-5個(gè)碳原子的烷?；鼈兏髯允俏慈〈幕虮畸u素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；苯甲?；?；2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基；氨基甲?；?；N-取代的氨基甲?；以撊〈?-4個(gè)碳原子的烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基或2-5個(gè)碳原子的烷?；?，它們各自是未取代的或被鹵素、氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；芐基；或甲磺?；灰约癛7是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基或甲磺酰基；或者R6和R7連在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基團(tuán)取代的1或2個(gè)碳原子的亞烷基氨基、每個(gè)烷基含有1-4個(gè)碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；而R4和R5中的另一個(gè)是下式基團(tuán) 其中z′是0或1，其前提條件是當(dāng)(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氫時(shí)，z不是0；R6′具有R6的相同含義，但獨(dú)立選自于R6；和R7′具有R7的相同含義，但獨(dú)立選自于R7。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′兩者都是＝C＝O。
23.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝CH2。
24.權(quán)利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一個(gè)是＝SO2。
25.權(quán)利要求21的化合物，其中R1和R2彼此獨(dú)立地是甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)丙甲氧基。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此獨(dú)立地是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺?；?；以及R7和R7′均為氫。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此獨(dú)立地是2-5個(gè)碳原子的烷?；?-5個(gè)碳原子的鹵代烷?；?、2-5個(gè)碳原子的氨基烷?；?-5個(gè)碳原子的烷氨基烷?；⒈郊柞；?、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基、N-嗎啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及R7和R7′均為氫。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中R6和R6′之一是2-5個(gè)碳原子的烷酰基、2-5個(gè)碳原子的鹵代烷?；?-5個(gè)碳原子的氨基烷?；⒈郊柞；?、2-5個(gè)碳原子的烷氧羰基；N-嗎啉代基羰基、氨基甲?；?，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；R6和R6′中的另一個(gè)是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基、3-18個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、芐基或甲磺酰基；以及R7和R7′均為氫。
29.權(quán)利要求1的化合物，它基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或基本上是手性純的(R)-異構(gòu)體。
30.權(quán)利要求1的化合物，它是(S)-異構(gòu)體和(R)-異構(gòu)體的混合物。
31.一種抑制哺乳動(dòng)物中PDE IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
32.一種降低或抑制哺乳動(dòng)物中TNFα不良濃度的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
33.一種降低或抑制哺乳動(dòng)物中基質(zhì)金屬蛋白酶不良濃度的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
34.一種治療選自以下的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物，所述疾病是炎癥、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、克羅恩氏病、口瘡潰瘍、惡病質(zhì)、移植物抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和獲得性免疫缺陷綜合征。
35.一種治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物。
36.一種治療哺乳動(dòng)物不良血管生成的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體，或所述異構(gòu)體的混合物。
37.一種藥物組合物，其中包括(i)一定量的權(quán)利要求1化合物的基本上是手性純的(S)-異構(gòu)體或(R)-異構(gòu)體或所述異構(gòu)體的混合物，根據(jù)單一劑量或多劑量的給藥情形，其量是藥學(xué)上有效的；和(ii)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了在2－位被α－(3，4－二取代的苯基)烷基取代、在4－和/或5－位被含氮基團(tuán)取代的二氫異吲哚－1－酮和二氫異吲哚－1，3－二酮，它們是TNFα和磷酸二酯酶抑制劑，因此可用于治療TNFα和磷酸二酯酶介導(dǎo)的疾病。有代表性的實(shí)例為2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)－2－甲磺?；一鵠－4，5－二氨基二氫異吲哚－1，3－二酮。
文檔編號(hào)C07D209/49GK1420889SQ00818254
公開(kāi)日2003年5月28日 申請(qǐng)日期2000年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者文漢華, 喬治·馬勒 申請(qǐng)人:塞爾基因公司