專利名稱：2－苯基鏈烷酸衍生物的制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，更具體地，涉及從5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮(benzofuranon)作為起始原料在催化劑、有機(jī)酸堿金屬鹽存在下，在溫和條件下制備式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的方法， 其中，R1表示苯甲酰基、萘甲酰基、煙酰基、呋喃甲?；蜞绶约柞；?；并且R2表示氫原子或C1-C6烷基。
由式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物是眾所周知的并用作藥物及合成各種藥物的重要中間體(Brit.Med.J.，1992，4，398)。
而且，由式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法已經(jīng)得以廣泛的開發(fā)，一些有代表性的例子公開在DE 2624174，Tetrahedron Lett.1979，46，4499以及Synthesis，1979，434中。在通常的制備方法中，反應(yīng)在過量的吡啶鎓鹽酸鹽的存在下按照如下方案1進(jìn)行，方案1 其中R1和R2與上述定義相同。
但是，在需要特別控制化工裝置腐蝕的系統(tǒng)中上述通常的制備方法不是人們所希望的，因?yàn)樵?30℃的溫度下加熱時(shí)，使用過量的吡啶鎓鹽酸鹽(大約過量11當(dāng)量)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的腐蝕。另外，這些方法是不經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)槠渲羞^量使用了昂貴的吡啶鎓鹽酸鹽，并且其在工業(yè)上也是不受歡迎的，因?yàn)檫拎ゆf鹽酸鹽有強(qiáng)吸濕性，所以在進(jìn)行處理時(shí)需要特別小心。當(dāng)吡啶鎓鹽酸鹽的用量少于1當(dāng)量時(shí)，用于工業(yè)生產(chǎn)目的時(shí)反應(yīng)性太低。使用吡啶鎓鹽酸鹽也可能造成來自于由于其在高溫下的升華特性當(dāng)它通過變成固體而冷卻下來時(shí)堵塞冷凝器的危險(xiǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的努力以解決通常的制備方法中存在的問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用有機(jī)酸堿金屬鹽代替昂貴的吡啶鎓鹽酸鹽作為反應(yīng)催化劑可以解決上述所有的問題因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種有利于工業(yè)化的由5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮在堿催化劑、有機(jī)酸堿金屬鹽存在下制備2-苯基鏈烷酸衍生物的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明的特征在于由式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中起始原料即由式2表示的5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮與作為催化劑的有機(jī)酸堿金屬鹽反應(yīng)， 其中，R1表示苯甲?；?、萘甲?；?、煙酰基、呋喃甲?；蜞绶约柞；籖2表示氫原子或C1-C6烷基。
以下給出本發(fā)明的詳細(xì)說明。
本發(fā)明最具特征之處在于在制備方法中選擇有機(jī)酸堿金屬鹽作為催化劑。
作為本發(fā)明催化劑的有機(jī)酸堿金屬鹽可以用于工業(yè)化目的，因?yàn)槠湎鄬?duì)便宜并且沒有機(jī)械腐蝕，所以通過使用催化量的該鹽提供充分的效果使得它從經(jīng)濟(jì)角度來說更有利。有機(jī)酸堿金屬鹽不與空氣中的水分反應(yīng)，所以它更容易進(jìn)行處理。
上面提到的有機(jī)酸堿金屬鹽中更優(yōu)選的是式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的鹽或式3表示的鹽，R-CO2-M+(3)其中，R為氫原子、C1-C13烷基、C1-C13鹵代烷基、C1-C13鏈烯基、C1-C13鏈炔基、C1-C13烷氧基烷基、C1-C13環(huán)烷基或A-(CH2)n，其中，A為芳基，其可以是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基和苯硫基、含有一個(gè)以上由氫原子和官能團(tuán)鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基組成的基團(tuán)的芳基，n為0或1-4的整數(shù)；并且M為堿金屬原子。本發(fā)明的烷基包括直鏈和支鏈的烷基。
用作本發(fā)明催化劑的有機(jī)酸堿金屬鹽包括所有在反應(yīng)中形成由式3表示的RCO2M的堿金屬化合物。該反應(yīng)催化劑可以單獨(dú)或以混合物的形式使用。優(yōu)選使用有機(jī)酸鉀鹽或有機(jī)酸鈉鹽作為式3表示的有機(jī)酸堿金屬鹽。有機(jī)酸堿金屬鹽的優(yōu)選用量為式2表示的起始原料的0.01-5摩爾當(dāng)量。雖然可以使用5摩爾當(dāng)量以上的有機(jī)酸堿金屬鹽而不損害反應(yīng)，但其從經(jīng)濟(jì)角度來講是不利的。
式2表示的5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮的芳化在沒有任何溶劑或只有少量溶劑的存在下進(jìn)行，如果需要，優(yōu)選在150℃-250℃下進(jìn)行。
用作本發(fā)明起始原料的式2表示的5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮是眾所周知的化合物，并容易通過公知的制備方法(DE 2624174，Tetrahedron Lett.1979，46，4499，Synthesis，1979，434)進(jìn)行制備。
本發(fā)明所述制備方法解決了使用吡啶鎓鹽酸鹽引起的問題，并且通過使用有機(jī)酸堿金屬鹽而提供了在反應(yīng)速率和收率方面的優(yōu)良結(jié)果。
下面的實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)成為所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍的限定。
實(shí)施例1α-甲基-3-(2-噻吩甲基)苯乙酸的制備將7-(2-噻吩甲酰基)-3-甲基-5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮(10g)和乙酸鉀鹽(0.3g)的混合物加入到反應(yīng)器中并在220℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入甲苯和水，并用5％的鹽酸酸化到pH為2。分離的甲苯層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜通過用乙酸乙酯與正己烷(1∶5)的混合物洗脫純化粗產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物(9.13g，91％)1H NMR(CDCl3)δ1.43(d，3H)，3.82(q，1H)，7.12(m，1H)，7.41-7.82(m，6H)。
實(shí)施例2α-甲基-3-(2-萘?；?苯乙酸的制備將7-(2-萘?；?-3-甲基-5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮(10g)和乙酸鉀鹽(0.3g)的混合物加入到反應(yīng)器中并在220℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入甲苯和水，并用5％的鹽酸酸化到pH為2。分離的甲苯層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜通過用乙酸乙酯與正己烷(1∶5)的混合物洗脫純化粗產(chǎn)物，得到目標(biāo)產(chǎn)物(9.42g，94％)1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，3H)，3.84(q，1H)，7.43-8.25(m，11H)。
實(shí)施例32-(3-苯甲?；交?丙酸的制備將7-苯甲?；?3-甲基-5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮(10g)和下表1所示的催化劑的混合物加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)混合物冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入甲苯和水，并用5％的鹽酸酸化到pH為2。分離的甲苯層用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)后得到粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜通過用乙酸乙酯與正己烷(1∶5)的混合物洗脫純化粗產(chǎn)物，得到呈白色晶體的目標(biāo)產(chǎn)物。
M.P.93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ1.52(d，3H，CH3)，3.78(q，1H，CHCOOH)，7.3-7.81(m，9H，Ar-H)，11.6(brs，1H，COOH)。
表1 如上所述，本發(fā)明通過選擇經(jīng)濟(jì)上有利的催化劑以獲得優(yōu)良的反應(yīng)速率和收率而提供了一種有利于工業(yè)應(yīng)用的制備式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的方法。
權(quán)利要求
1.由式2表示的5，6-二氫-2(4H)-苯并呋喃酮在催化劑存在下制備式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的方法，其特征在于催化劑為有機(jī)酸堿金屬鹽， 其中，R1表示苯甲酰基、萘甲酰基、煙?；?、呋喃甲酰基或噻吩甲?；?；并且R2表示氫原子或C1-C6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中所述有機(jī)酸堿金屬鹽的用量為起始原料的0.01-5摩爾當(dāng)量。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中所述有機(jī)酸堿金屬鹽單獨(dú)或以混合物形式使用，所述鹽選自式1表示的2-苯基鏈烷酸衍生物的鹽和由式3表示的鹽以及在反應(yīng)溶液中能轉(zhuǎn)化為由式3表示的鹽的鹽，R-CO2-M+(3)其中，R為氫原子、C1-C13烷基、C1-C13鹵代烷基、C1-C13鏈烯基、C1-C13鏈炔基、C1-C13烷氧基烷基、C1-C13環(huán)烷基或A-(CH2)n，其中，A為芳基，其可以是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基和苯硫基、含有一個(gè)以上由氫原子和官能團(tuán)鹵原子、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和硝基組成的基團(tuán)的芳基，n為0或1-4的整數(shù)；并且M為堿金屬原子。本發(fā)明的烷基包括直鏈和支鏈的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中所述有機(jī)酸堿金屬鹽為有機(jī)酸鉀鹽或有機(jī)酸鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中反應(yīng)在150℃-250℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的2-苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，其中式1表示的化合物為2-(3-苯甲?；交?丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及2－苯基鏈烷酸衍生物的制備方法，更具體地，涉及從5，6－二氫－2(4H)－苯并呋喃酮作為起始原料在催化劑、有機(jī)酸堿金屬鹽存在下，在溫和條件下制備式1表示的2－苯基鏈烷酸衍生物的方法，其中，R
文檔編號(hào)C07C59/84GK1414942SQ00818157
公開日2003年4月30日 申請(qǐng)日期2000年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月4日
發(fā)明者金大璜, 張海成, 高榮寬, 柳在旭, 禹在春, 丘桐完 申請(qǐng)人:韓國(guó)化學(xué)研究院