專利名稱:經(jīng)取代的哌啶,含有這些化合物的藥物組合物,及其制備方法
技術領域:
本發(fā)明是有關如下通式地新穎的經(jīng)取代的哌啶
其互變異構體、非對映異構體、對映異構體、其混合物及其鹽類,特別是其與無機或有機酸或堿形成的生理上可接受的鹽類,并有關含這些化合物的藥物組合物、其用途及其制備方法。
上述通式(I)中,R代表飽和、單-或二-不飽和的5-至7-員氮雜、二氮雜、三氮雜、氧氮雜、硫氮雜、硫二氮雜或S,S-二氧代-硫二氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過一個碳或氮原子連接且
包含一或二個鄰接氮原子的羰基,
可在其中一個氮原子上經(jīng)烷基取代,
可在一或二個碳原子上經(jīng)烷基、苯基、苯甲基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代,其中取代基
可相同或相異,
且其中上述不飽和雜環(huán)基中之一的雙鍵可與苯、吡啶、二嗪、1,3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉環(huán)稠合,與氮原子上
視需要經(jīng)烷基取代的2(1H)-氧喹啉環(huán)稠合,或與咪唑或N-甲基咪唑環(huán)稠
合,或上述不飽和雜環(huán)的二個烯烴雙鍵可各稠合到苯環(huán)上。
其中,在R中含有的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噻唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基
或1-甲基咪唑基及苯并、噻吩并、吡啶并及二嗪并稠合的雜環(huán),在碳骨
架上還可被氟、氯、或溴原子、被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基
亞硫?;?、烷基磺?;?、烷基磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、
羧基、二烷氨基、羥基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨基
羰基、二烷基氨羰基、(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)
羰基、(六氫1-氮雜)羰基、(4-甲基-1-哌嗪)羰基、亞甲基二氧基、氨
羰基氨基、鏈烷醇基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫酰
基、或三氟甲磺酰基單,二或三取代,其中取代基可相同或不同。R1是苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基,
其中,上述芳族和雜芳族基團,在碳骨架上還可以被氟、氯或溴原子、
被烷基、有3-8個碳原子的環(huán)烷基、苯烷基、鏈烯基、烷氧基、苯基、
苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、硝基、羥基、氨基、
烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷
氨羰基、烷?;⑶杌?、四唑基、苯基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、三
氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫?;蛉谆酋;鶈?,二或三取
代,且取代基可相同或不同,R2代表氫原子或C1-3烷基,A1與A2中的一個基團代表氫原子,另一個代表氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或烷氨基或如下式基團
其中R3代表氫原子或烷基,Z代表羰基或磺酰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其可視需要經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其可視需要經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可分別
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-烷苯氨基、二烷氨基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基(其
可視需要經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-
二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨
烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、
N-(C1-3烷基)-N-(1′-C1-3烷基-[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-
1-哌啶基,及
于α位置上經(jīng)氨基、叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}
取代,其中上述烷基與鏈烯基或上述基團中包含的烷基,除非另有說明,否則包含1至5個碳原子且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,這些取代基可相同或不同。
本發(fā)明還涉及如含有一個手性元素的通式I化合物的消旋物。然而,本申請也包括對映體的個別成對非對映異構體或其混合物,它呈現(xiàn)在通式(I)化合物中含有一個以上手性元素時,并包括組成上述消旋物的個別旋光性對映異構體。
通式(I)化合物基于其選擇性CGRP-拮抗性質具有有價值的藥物性質。本發(fā)明還有關含這些化合物的藥物組合物、其用途及其制法。
優(yōu)選通式I化合物為其中R代表單或二的不飽和的5-至7-員氮雜、二氮雜、三氮雜或硫氮雜的雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過碳或氮原子連接,且
含有一或二個鄰接氮原子的羰基,
可在一個碳原子上經(jīng)下列基團取代苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、
吡咯基、1,3-噻唑基、異噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基,
且其中上述一個未飽和雜環(huán)基的烯族雙鍵可與苯、吡啶、二嗪或喹啉環(huán)
稠合,或與2(1H)-氧代喹啉環(huán)稠合,該環(huán)可視需要在氮原子上經(jīng)甲基取
代,或上述一個不飽和雜環(huán)基的二個烯族雙鍵可分別與苯環(huán)稠合,
其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1,3-
噻唑基、異噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基及苯并-、吡啶并-與二嗪
并-稠合雜環(huán)基可在碳骨架上再經(jīng)氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、
硝基、三氟甲基、羥基、氨基、乙酰氨基、乙?;?、氰基或三氟甲氧
基單,二或三取代,其中取代基可相同或相異,R1代表苯基、1-萘基或2-萘基,
其中這些芳族基可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴
原子、支鏈或直鏈烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羥基、氨基或乙酰
氨基,其中取代基可相同或相異,R2代表氫原子或甲基,A1與A2中之一代表氫原子,則另一個代表氨基、甲氨基或乙氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或如下式基團
其中R3代表氫原子,甲基或乙基,
Z代表羰基或磺?;?br>
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、1-或4-哌啶基(其視需要可
經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶
氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯
基(其視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代),或含1
至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可分別
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基-六氫-1H-
1,4-二氮雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基、4-
(二甲氨烷基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基
-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
甲基)-1-哌啶基,及
于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代,其中上述烷基或上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至4個碳原子且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,這些取代基可相同或相異,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
特別優(yōu)選的上述通式I化合物為式中R代表單不飽和5-至7-員二氮雜或三氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過氮原子連接,
含有一個與氮原子鄰接的羰基,及
可再在碳原子上經(jīng)苯基取代,
且其中上述一個不飽和雜環(huán)基中的烯烴雙鍵可經(jīng)苯或喹啉環(huán)或經(jīng)2(III)-
氧代喹啉環(huán)(其氮原子視需要可經(jīng)甲基取代)取代,或上述一個不飽和雜
環(huán)基的二個烯烴雙鍵可分別與苯環(huán)稠合,
其中在R中所含的苯基及苯并稠合的雜環(huán)基可再于碳骨架上經(jīng)下列取
代基單取代、二取代或三取代氟、氯、或溴原子、甲基、甲氧基、硝
基、三氟甲基、羥基、氨基、乙酰氨基、乙?;⑶杌蛉籽趸?,
其中取代基可相同或不同,且最好未取代或經(jīng)氟、氯或溴原子,或經(jīng)甲
基或甲氧基單取代,R1代表苯基、其視需要可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基或氨基、其中取代基可相同或不同,R2代表氫原子或甲基,且A1與A2中之一代表氫原子,而另一個代表氨基或甲氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或下式基團
其中R3代表氫原子或甲基,Z代表羰基或磺?;?,且R4代表支鏈或直鏈C1-5烷氧基、1-或4-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1,2,4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或為含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其是
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、2-吡啶基、苯氧基、苯
氨基、苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌
嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基-
六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺?;?-1-哌
嗪基、4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基、(2-二甲氨乙基)-1-哌嗪基、1-甲
基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲
基-[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,或
于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代或
于ω位置上經(jīng)氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代,并于α位置上經(jīng)氨
基、叔丁氧羰氨基或{{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1 ′-基}-乙?;鶀氨基}取代,其中上述烷基或在上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至4個碳原子,且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
更特別優(yōu)選的通式(I)化合物為式中R代表3,4-二氫-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1,3-二氫-4-苯基-2H-2-氧代咪唑-1-基、2,4-二氫-5-苯基-3(3H)-氧代-1,2,4-三唑-2-基、1,3-二氫-2(2H)-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基、1,3,4,5-四氫-2-氧代-1,3-苯并二氮雜-3-基、1,3-二氫-5-甲基-2,4(2H,5H)-二氧代咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基、5,7-二氫-6-氧代-1,3-二苯并二氮雜-5-基或1,3-二氫-2-氧代苯并咪唑-1-基,
其中上述雙環(huán)系雜環(huán)基可再在碳骨架上經(jīng)甲氧基單取代,R1代表苯基,其視需要可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴原子或羥基或氨基,其中取代基可相同或不同,R2代表氫原子或甲基,A1與A2中之一代表氫原子,而另一個代表氨基或甲氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或下式基團
其中R3代表氫原子或甲基,
Z代表羰基或磺?;?,且
R4代表支鏈或直鏈C1-4烷氧基、1-或4-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-
哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-
吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1,2,4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其
視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或為支鏈或直鏈
的含1至7個碳原子(1至5個碳原子較佳)的烷基,其是
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
視需要可經(jīng)苯基、4-吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基-六氫-
1H-1,4-二氮雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺?;?-1-哌嗪
基、4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取
代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基
或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,或
于ω位置上經(jīng)氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代,并于α位置上經(jīng)氨
基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}取代,
其中上述烷基或含在上述基團中的烷基,除非另有說明,否則包含1至
4個碳原子,且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、
氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
下列化合物為特別優(yōu)選的化合物的實例(1)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2[(1,1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(2)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2{{{[(1,4′]-聯(lián)哌啶-1′-基}乙酰基}甲氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(3)(R,S)-2-[(乙?;?甲氨基]-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1哌啶基}-1,4-丁二酮(4)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2[(1,1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1,4-丁二酮(5)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代丁基]氨基}-1,4-丁二酮(6)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(7)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{{{1’-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-4-基}羰基}氨基}-1,4-丁二酮(8)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(9)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[5-甲基-2,4-二氧代-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基]乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(10)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[5,7-二氫-6(6H)-氧代二苯并[d,f][1,3]二氮雜-5-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(11)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,3-二氫-2(2H)-氧代-4-苯基-1-咪唑基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(12)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,3-二氫-2(2H)-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}-1,4-丁二酮(13)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-5(5H)-氧代-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(14)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[7-甲氧基-2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3--苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(15)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(16)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3-二氫苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(17)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1,1-二甲基-乙氧羰基)氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(18)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(19)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(20)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶]羰基}-氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(21)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4]-聯(lián)哌啶-1′-基}-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(22)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(23)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(24)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[1-甲基-4-哌啶基)氧]-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(25)(R,S)-2-(乙酰氨基)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(26)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′基}-乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(27)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(28)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[1,4′]-聯(lián)哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(29)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-乙基}磺?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(30)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}-2-甲基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(31)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-2-(苯氧乙酰氨基)-1,4-丁二酮(32)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-氯苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(33)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-羥苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(34)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-溴苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(35)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-氰苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(36)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(苯并[b]呋喃-2-羰氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(37)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(38)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(1H-吲哚-2-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(39)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(苯氨基乙酰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(40)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(N-甲苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(41)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(N-甲基-4-氯苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(42)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(43)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(44)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基氨基羰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(45)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(46)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(47)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(1-甲基-乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(48)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮雜-1-基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(49)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-[4-(甲磺?;?-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(50)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(3-二甲氨丙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(51)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1-氧代-3-苯丙基)-氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(52)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-{[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基}-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(53)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{N-甲基-N-{1′-甲基-[1,4′]聯(lián)哌啶-4-基}氨基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(54)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(55)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(56)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(57)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[4-(4-苯甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(58)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-(1,1-二甲基乙氧基-羰氨基)-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(59)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-氨基-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(60)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(61)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(62)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙基}磺?;鶀氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(63)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌啶基)-1-哌嗪基]乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(64)2-{[6-氨基-2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-1-氧代-己基]氨基}-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(65)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[3-(3,5-二溴-4-羥苯基)-2-(1,1-二甲基乙氧羰基氨基)-1-氧代丙基]氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(66)2-{[2-氨基-3-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-氧代丙基]氨基}-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(67)(R,S)-3-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(68)(R,S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-3-{{[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙?;鶀氨基}-1,4-丁二酮(69)(R,S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-3-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮及其鹽。
值得特別注意的一種通式(I)化合物副族包括式中R代表飽和、單或二-不飽和的5-至7-員氮雜、二氮雜、三氮雜、氧氮雜、硫氮雜、硫二氮雜或S,S-二氧橋-硫二氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過一個碳或氮原子連接且
包含一或二個鄰接氮原子的羰基,
可在一個氮原子上經(jīng)烷基取代,
可在一或二個碳原子上經(jīng)烷基、苯基、苯甲基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代,其中取代基
可相同或不同,
且其中上述不飽和雜環(huán)基中之一的雙鍵可與苯、吡啶、二嗪、1,3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基-吡咯或喹啉環(huán)稠合,與一個氮
原子視需要可經(jīng)烷基取代的2(1H)-氧喹啉環(huán)稠合,或與咪唑或N-甲基-
咪唑環(huán)稠合,或上述不飽和雜環(huán)基中之一的二個烯烴雙鍵可分別與苯環(huán)
稠合,
其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯
基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、
咪唑基或1-甲基咪唑基及苯并-、噻吩并-、吡啶并-、和二嗪并-稠合
的雜環(huán)基可再于碳骨架上經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代
氟、氯或溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷亞硫?;?、烷磺
?;⑼榛酋0被?、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、
羥基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、
(4-嗎啉基)羰基、(1-吡咯啶基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜
基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亞甲二氧基、氨羰氨基、烷?;?、
氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫酰基或三氟甲磺?;?,
其中取代基可相同或不同,R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲酰基-1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基,
其中上述芳香基與雜芳香基可于碳骨架上再經(jīng)下列取代基單取代、二取
代或三取代氟、氯或溴原子、烷基、含3至8個碳原子的環(huán)烷基、苯
烷基、鏈烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、
二烷氨基、硝基、羥基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰
氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷?;?、氰基、四唑基、苯基、
吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫?;?br>
或三氟甲磺?;?,且取代基可相同或不同,R2代表氫原子,A1與A2中的一個基團代表氫原子,而另一個代表氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或烷氨基或下式基團
其中R3代表氫原子或烷基,
Z代表羰基或磺?;?br>
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲
基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基或含
1至4個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可在ω位置上經(jīng)二烷氨基、哌啶
基(其視需要可經(jīng)二甲氨基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)或4-甲基-
1-哌嗪基取代,其中上述烷基與鏈烯基或上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則含有1至5個碳原子且可為支鏈或直鏈。
通式I化合物是按原則上已知的方法制備。已證明下列方法特別適合制備本發(fā)明通式I化合物a)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2如上述定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外
由通式(III)羧酸與通式(IV)化合物偶合
式(III)中A1a與A2a如上述A1與A2的定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外,且R1與R2如上述定義,
式(IV)中R如上述定義。
該偶合優(yōu)選采用肽化學上已知的方法進行(參見例如Houben-Weyl的“有機化學方法”(Methoden der Organischen Chemie,Vol.15/2),例如使用碳二亞胺如,例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或-四氟硼酸鹽(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)。若需要時,添加1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOObt),以再抑制任何可能的消旋化,或可提高反應速度。該偶合反應通常使用等摩爾量的偶合成份及偶合劑,于溶劑中(如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物),于-30至+30℃的溫度之間,優(yōu)選為-20至+25℃下進行。若必要時,最好使用N-乙基-二異丙胺(DIEA)(Hunig堿)作為另一種助劑。
采用所謂酸酐法作為通式I化合物合成法的另一種偶合法(亦參見M.Bodanszky的“肽化學”(Peptide Chemistry),Springer出版社,1988,p.58-59;M.Bodaszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis),Springer出版社,1984,p.21-27)。優(yōu)選以混合的酸酐方法的修正法(Vaughan)(J.R.Vaughan Jr.,J.Amer.Chem.Soc.73,3547(1951)),其中待偶合的通式(III)羧酸與羧酸單異丁酯的混合酸酐是使用氯羧酸異丁酯,于有堿(如4-甲基嗎啉或4-乙基嗎啉)的存在下進行。此混合酸酐的制備及與胺的偶合是在單一反應槽中,使用上述溶劑及在-20至+25℃的溫度(以0至+25℃之間優(yōu)選)下進行。b)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2如上述定義,但視需要經(jīng)烷基取代的胺基除外
由通式(V)化合物與通式(IV)化合物偶合
式(V)中A1a與A2a如上述A1與A2的定義,但視需要經(jīng)烷基取代的胺基除外,且R1與R2如上述定義,且Nu代表去離基,例如鹵原子,如氯、溴或碘原子,烷基部分含有1至10個碳原子的烷磺酰氧基,苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其視需要可經(jīng)氯或溴原子、甲基或硝基單取代、二取代或三取代,其中取代基可相同或不同)、1H-咪唑-1-基,1H-吡唑-1-基(其碳骨架上視需要可經(jīng)1或2個甲基取代)、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3,4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧、2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧、苯二甲酰亞氨基氧、1H-苯并-三唑-1-基氧或疊氮基,
式(IV)中R如上述定義。
該反應是按Schotten-Baumann或Einhorn條件進行,即由各成份在有至少一當量堿助劑存在下,于-50℃至+120℃的溫度間,以-10℃至+30℃較佳,且視需要于溶劑的存在下進行。所用的堿助劑優(yōu)選為堿金屬及堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇,堿金屬碳酸鹽,如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬乙酸鹽,例如乙酸鈉或乙酸鉀,及叔胺,例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二異丙胺、N-乙基-二環(huán)己胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷或1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯,所用的溶劑可為例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物;若使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽作為堿助劑時,亦可加水至反應混合物中作為共溶劑。c)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,而另一個代表下式基團
其中R3如上述定義,R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其分別在ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,且Z代表羰基
由通式(VI)羧酸與通式(VII)胺偶合
其中R4′代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其分別在ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代,
式(VII)中,A1b與A2b中一個基團代表氫原子,另一個代表下式基團
式(VIII)中R、R1、R2與R3如上述定義。
該偶合最好以肽化學上已知的方法進行(參見例如Houben-Weyl的“有機化學方法”(Methoden der Organischen Chemie,Vol.15/2),例如使用碳二亞胺如,例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或-四氟硼酸鹽(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)。若需要時,添加1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOObt),以抑制任何可能的消旋化,或可提高反應速度。該偶合反應通常使用等摩爾量的偶合成份及偶合劑,于溶劑中(如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物),于-30至+30℃的溫度間,優(yōu)選-20至+25℃下進行。若必要時,優(yōu)選使用N-乙基-二異丙胺(DIEA)(Hunig堿)作為另一種助劑。
采用所謂的酸酐法作為通式I化合物合成法的另一種偶合法(可參見M.Bodanszky的“肽化學”(Peptide Chemistry),SPringer出版社,1988,p.58-59;M.Bodanszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis),Springer出版社,1984,p.21-27)。優(yōu)選以混合物酸酐法的Vaughan修正法(J.R.Vaughan Jr.,J.Amer.Chem.Soc.73,3547(1951)),其中待偶合的通式(VI)羧酸與碳酸單異丁酯的混合酸酐是使用氯羧酸異丁酯,在堿(如4-甲基嗎啉或4-乙基嗎啉)的存在下制得。此混合酸酐的制法及與胺的偶合法是在單一反應槽中,使用上述溶劑及在-20至+25℃的溫度間(優(yōu)選為0至+25℃之間)下進行。d)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3如上述定義,R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原子支鏈或直鏈的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,而Z是羰基
由通式(IX)化合物與通式(VII)的胺偶合
式(IX)中Nu代表去離基,例如鹵原子如氯、溴或碘原子,烷基部分含有1至10個碳原子的烷磺酰氧基,苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其視需要可經(jīng)氯或溴原子、甲基或硝基單取代、二取代或三取代,其中取代基可相同或不同)、1H-咪唑-1-基、1H-吡唑-1-基(其碳骨架上視需要可經(jīng)1或2個甲基取代)、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3,4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、對硝基苯基、2,4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基氧、2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧、苯二甲酰亞氨基氧、1H-苯并-三唑-1-基氧或疊氮基,且R4’代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,
式(VII)中R、R1與R2如上述定義,A1b與A2b中之一代表氫原子而另一個代表下式基團
其中R3代表氫原子或烷基。
該反應是按Schotten-Baumann或Einhorn的條件進行,即由各成份在有至少一當量堿助劑存在下,于-50℃至+120℃的溫度間,優(yōu)選-10℃至+30℃之間,且視需要在溶劑的存在下進行。所采用的堿助劑優(yōu)選為堿金屬及堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇,堿金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬乙酸鹽,例如乙酸鈉或乙酸鉀,及叔胺類,例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二異丙胺、N-乙基-二環(huán)己胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷或1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯,所采用的溶劑可為例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物;若使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽作為堿助劑時,亦可加水至反應混合物中作為共溶劑。e)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子,且另一個代表需要經(jīng)烷基取代的氨基
由下通式化合物酸解
其中A1c與A2c中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R5代表叔烷基且R、R1、R2、及R3如上述定義。
最好使用三氟乙酸進行酸解,可使用或不使用惰性溶劑,例如二氯甲烷,且優(yōu)選不含水。合適溫度為-50至+90℃之間,優(yōu)選為0℃至室溫。亦已證明令人滿意的通式(X)的酸解條件為使用甲醇化的鹽酸溶液,于回流條件下,但經(jīng)驗顯示,無法完全避免與羧酰胺及酯官能基的反應,因此通常選擇三氟乙酸的方案。f)為制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子,且另一個代表下式基團
其中R3如上述定義,Z代表羰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基,1-哌啶基(其可視需要經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1,2,4-三唑-1-基
由通式(VII)的胺與通式(XII)化合物以及通式(XIII)的碳酸衍生物反應
式(VIII)中A1b與A2b中之一代表氫原子而另一個代表下式基團
其中R、R1、R2、及R3如上述定義,
H-R4f(XII)式(XII)中R4f代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基,1-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1,2,4-三唑-1-基,
式(XIII)中X1與X2可相同或不同,代表離核體基團,優(yōu)選為1H-咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、三氯甲氧基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基氧或氯原子。
該反應理論上為兩步反應,但通常以單步驟同槽反應進行,優(yōu)選是由二種成份XII或VII中之一與等摩爾量通式XIII的碳酸衍生物于合適溶劑中,在較低溫下進行第一步驟反應,然后添加至少等摩爾量另一個成份VII或XII,于較高溫度下完成反應。若通式XII的成份相當于醇時,也可使用催化劑量的相關醇鹽或咪唑-鈉而加速反應,但若通式VII化合物為伯胺時,通常不需要催化劑。與雙-(三氯甲基)碳酸酯的反應最好在至少2當量(以雙-(三氯甲基碳酸酯為準計)的叔堿的存在下進行,例如三乙胺、N-乙基二異丙基丙胺、吡啶、1.5-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬-5-烯,1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷或1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯。溶劑的實例應為無水溶劑,包括四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮或乙腈;若使用雙(三氯甲基)碳酸酯作為羰基成份時,以無水氯代烴較佳如二氯甲烷、1,2二氯乙烷或三氯乙烯。第一個反應步驟的反應溫度在-30與+25℃之間,優(yōu)選為-5至+10℃,第二個反應步驟則在+15℃至所用溶劑的沸點之間,優(yōu)選為+20℃至+70℃之間(亦參見H.A.Staab與W.Rohr,“使用雜環(huán)酰胺的合成法(唑化物)”(Synthesen mit heterocyclischenAmiden(Azoliden)”),有機化學新制法(Neuere Methoden der PraparativenOrganischen Chemie,Vol.V,p.53-93,化學出版社(Verlag Chemie,Weinheim/Bergstr)1967;P.Majer與R.S.Randad,J.Org.Chem.59,1937-1938(1994);K.Takeda,Y.Akagi,A.Saiki,T.Sukahara and H.Ogura,Tetrahedron Letters 24(42),4569-4572(1983));M.Turconi,M.Nicola,L.Maiocchi,R.Micheletti,E.Giraldo與A.Donetti,J.Med.Chem.33,2101-2108,2106 ff(1990))g)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一為氫原子,另一個代表下式基團
其中Z代表羰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或1-哌啶基(其可視需要經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)
由通式(VII’)與通式(XII’)化合物以及通式(XV)的碳酸衍生物反應
式(VII’)中A1d與A2d中之一代表氫原子,另一個代表氨基,且R與R1如上述定義,
H-R4’(XII’)式(XII’)中R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基,或哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),
式(XV)中若X4代表(1H)-1,2,3,4-四唑-1-基時,X3代表苯氧基,若X4為4-硝基苯氧基時,則X3代表4-硝基苯氧基,若X4代表2,4,5-三氯苯氧基時,則X3代表氯原子。
該反應理論上為兩步驟反應,中間形成的氨基甲酸乙酯要進行分離。然而,該反應也可呈單步驟同槽反應進行。優(yōu)選方案為,第一步驟,使成份XII′或VII′中之一與等摩爾量的通式XV碳酸衍生物于合適溶劑中,于較低溫下反應,然后添加至少等摩爾量的另一個成份VII′或XII′,于較高溫度下完成反應。該反應優(yōu)選在無水溶劑中進行,例如四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙腈或無水氯化烴,例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烯。第一個反應步驟的反應溫度為-15至+40℃之間,優(yōu)選為-10至+25℃,第二個反應步驟則在+20℃至所使用溶劑的沸點間,優(yōu)選為+20℃至+100℃之間(也參見R.W.Adamiak與J.Stawinski,Tetrahedron Letters 1977,22,1935-1936;A.W.Lipkowski,S.W.Tam及P.S.Portoghese,J.Med.Chem.29.1222-1225(1986);J.Izdebski與D.Pawlak,Synthesis 1989,423-425)。h)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中Z代表磺酰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其可視需要經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)
由通式(VII′’)化合物與通式(XII′)的胺反應
式(VIII”)中A1c與A2e中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
式(XVI)中R與R1如上述定義,Z代表磺酰基且Nu′代表去離基,例如鹵原子如氯、溴或碘原子,含至多10個碳原子的烷基或芳磺酰氧基或烷氧基,例如甲氧基或乙氧基,或苯氧基或萘氧基(其視需要可經(jīng)氯或溴原子、甲基、硝基或羥基單取代、二取代或三取代,其中取代基可相同或不同),
H-R4′ (XII’)式(XII’)中R4′代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),
若通式XVI中,Nu′代表鹵原子、烷基或烷磺酰氧基時,該反應是在Schotten-Baumann或Einhorn的條件下進行,即這些成份在至少一當量堿助劑存在下,于-50℃至+120℃的溫度間,優(yōu)選-10℃至+100℃間,視需要可在溶劑的存在下進行。
所用的堿助劑選為堿金屬及堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,堿金屬乙酸鹽,例如乙酸鈉或乙酸鉀,及叔胺類,例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二異丙胺、N-乙基-二環(huán)己胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷或1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯,所采用的溶劑可為例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、或其混合物;若使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽作為堿助劑時,也可加水至反應混合物中作為共溶劑。
通式XVI中,優(yōu)選以2-羥基苯氧基作為離核體基團Nu′,而煮沸的二噁烷則為與通式XII′胺反應的優(yōu)選溶劑。
反應中產(chǎn)生部分結構式如下的不可分離的氮雜亞砜(azasulphenes)XVII,作為中間產(chǎn)物
i)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其于ω位置上可經(jīng)下列基團取代二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代
由二烷胺、哌啶或哌嗪(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代,但1-位置未取代)、4-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-哌啶,
與通式(XVIII)化合物反應
其中A1i與A2i中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1、R2與R3及Z如上述定義,R4′代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基,其α位置上可經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,且Nu″代表ω位置上的去離基,例如鹵原子如氯、溴或碘原子,在烷基部分有1至10個碳原子的烷磺酰氧基,苯磺酰氧基或萘磺酰氧基(其視需要可經(jīng)氯或溴原子、甲基或硝基單取代、二取代或三取代,其中取代基可相同或不同)。
該反應可使用或不使用堿助劑,于0℃至+140℃的溫度間,優(yōu)選在20℃至+100℃的溫度間,且最好在溶劑的存在下進行。合適的堿助劑包括堿金屬與堿土金屬氫氧化物,例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇,優(yōu)選為堿金屬碳酸鹽,例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫,及堿金屬乙酸鹽,例如乙酸鈉或乙酸鉀,及叔胺類,例如吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二異丙胺、N-乙基-二環(huán)己胺、1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷或1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯,其中合適的溶劑包括例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、優(yōu)選為偶極性、非質子性溶劑,例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、甲基異丁基酮,或其混合物;若使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或乙酸鹽作為堿助劑時,亦可加水至反應混合物中作為共溶劑。此外,為了提高通式V起始物中X基團的反應性,可在反應混合物中添加有機碘化物或優(yōu)選添加無機碘化物,例如碘化鈉或碘化鉀。j)為了制備通式(I)化合物,式中A2代表氫原子且A1代表視需要經(jīng)烷基取代的氨基或[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基
由如下通式化合物
或
其中R、R1與R2如上述定義,與氨、烷胺或與[1,4′]聯(lián)哌啶反應。
該反應通常在適度條件下及不使用催化劑下進行。該反應通常在-10℃至150℃的溫度間,優(yōu)選+15至+35℃,于常壓至300巴壓力下,不使用或使用其他溶劑下進行??墒褂玫膬?yōu)選溶劑為醇類如甲醇或乙醇,及醚類如乙醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷。若需要催化劑時,可使用堿性與酸性催化劑。優(yōu)選的堿性催化劑中,是堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇,堿金屬醇鹽如乙醇鈉或甲醇鉀,及芐基三甲基銨氫氧化物(Triton B),酸性催化劑則首先是冰醋酸。k)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3如上述定義,R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其可于α位置上帶有一個{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′基}乙酰基}氨基},ω位置上可經(jīng)下列基團取代苯基、吡啶基、苯氧基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-哌啶基,且Z代表羰基由[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-乙酸與下通式胺偶合
其中A1k與A2k中之一個基團代表氫原子,且另一個代表下式基團
其中R、R1與R2如上述定義,且R4k代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可于α位置上帶有一個氨基,ω位置上可經(jīng)下列基團取代苯基、吡啶基、苯氧基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氮基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基,且Z代表羰基。
該偶合法優(yōu)選使用肽化學上已知的方法進行(參見例如Houben-Weyl的“有機化學方法”(Methoden der Organischen Chemie,Vol.15/2),例如使用碳二亞胺如,例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亞胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基糖醛鎓六氟磷酸鹽(HBTU)或-四氟硼酸鹽(TBTU)或1H-苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)。若需要時,添加1-羥基苯并三唑(HOBt)或3-羥基-4-氧代-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HOObt),以需要時抑制任何可能的消旋化,或可提高反應速度。該偶合反應通常使用等摩爾量的偶合成份及偶合劑,于溶劑中(如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物),于-30至+30℃的溫度間,優(yōu)選在-20至+25℃之間下進行。若必要時,優(yōu)選使用N-乙基-二異丙胺(DIEA)(Hunig堿)作為另一種助劑。
采用所謂的酸酐法作為通式I化合物合成法的另一種偶合法(可參見M.Bodanszky的“肽化學”(Peptide Chemistry),Springer出版社,1988,p.58-59;M.Bodaszky的“肽合成法原理”(Principles of Peptide Synthesis),Springer出版社,1984,p.21-27)。優(yōu)選為混合酸酐法的Vaughan修正法(J.R.Vaughan Jr.),J.Amer.Chem.Soc.73,3547(1951)),其中待偶合的通式(VI)羧酸與碳酸單異丁酯的混合酸酐是使用氯碳酸異丁酯,于堿(如4-甲基嗎啉或4-乙基嗎啉)的存在下制得。此混合酸酐的制備及與胺的偶合法是在單一反應槽中,使用上述溶劑及在-20至+25℃的溫度間(優(yōu)選0至+25℃之間)下進行。1)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2中一個基團代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如上述定義且R4代表1,2-亞乙基,且其ω位置上可經(jīng)下列基團取代氨基、[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基、苯氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基
由如下通式化合物
其中R、R1與R2如上述定義且A1l與A2l中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R3與Z如上述定義,與下列化合物質反應氨、苯胺或N-烷基苯胺,[1,4′]聯(lián)哌啶基、二烷胺、哌啶或哌嗪(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、1-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)六氫吡啶。
該反應通常在適度條件下及不使用催化劑下進行。該反應通常在-10℃至150℃的溫度間,優(yōu)選在+15至+35℃,于常壓至300巴壓力下,不使用或使用其他溶劑下進行??墒褂玫膬?yōu)選溶劑為醇類如甲醇或乙醇,及醚類如乙醚、四氫呋喃或1,4-二噁烷。若需要催化劑時,可使用堿性與酸性催化劑。優(yōu)選的堿性催化劑中,是堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇,堿金屬醇鹽如乙醇鈉或甲醇鉀,及芐基三甲基銨氫氧化物(Triton B),酸性催化劑則首先是冰醋酸。m)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如上述定義,且R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其α-位置經(jīng)氨基取代,且ω位置上可經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基
由下通式化合物進行酸解
其中A1m與A2m中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1與R2及Z如上述定義,且R4m代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置上帶有一個叔烷氧羰氨基,ω位置上可經(jīng)氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧基羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基。
優(yōu)選使用三氟乙酸進行酸解,可使用或不使用惰性溶劑,例如二氯甲烷,且優(yōu)選不含水。合適溫度為-50至+90℃之間,優(yōu)選為0℃至室溫。也已證明令人滿意的酸解條件為使用甲醇化的鹽酸溶液,于回流條件下酸解通式(XXVI)化合物,但有經(jīng)驗顯示,無法完全避免與羰酰胺與酯官能基反應,因此通常選擇三氟乙酸的方案。n)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如上述定義,且R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置經(jīng)氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,且ω位置經(jīng)游離氨基取代
由下通式化合物酸解
基中A1n與A2n中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1、R2與Z如上述定義,且R4n代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置經(jīng)氨基或{{{[1,4′二]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,且ω位置經(jīng)苯甲氧羰氨基取代。
該酸解反應是使用溴化氫,于有機酸中(如三氟乙酸、新戊酸、異丁酸、異戊酸,優(yōu)選是乙酸),于0至40℃的溫度間,優(yōu)選是室溫下,且優(yōu)選在有助劑存在下進行,如苯甲醚、硫代苯甲醚、五甲基苯或二甲硫。
本發(fā)明的新穎通式(I)經(jīng)取代的哌啶含有至少一個手性中心。若R、A1或A2基團中之一亦為手性時,該化合物可呈對映體的兩對非對映異構體型。本發(fā)明包括該個別異構體及其混合物。
非對映異構體可根據(jù)其不同物化性質分離,例如利用由合適溶劑中進行分步結晶法,使用手性或優(yōu)選使用非手性固相進行高壓液相或柱色層法。
通式(I)所回收的消旋物可使用例如在合適的手性固相上(例如ChiralAGP,Chiralpak AD)進行HPLC而分離。含有堿性或酸性官能基的外消旋物也可使用非對映異構性、旋光性鹽分離,該鹽是通過與旋光性酸,例如(+)或(-)酒石酸,(+)或(-)-二乙?;剖?,(+)或(-)-酒石酸單甲酯或(+)-樟腦磺酸,或與旋光性堿,例如(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺,或(S)-番木鱉堿反應而制成。
根據(jù)分離異構體的常用方法,由通式(I)化合物的外消旋物與等摩爾量的上述一種旋光性酸或堿,于溶劑中反應,所得的晶體非對映異構體旋光性鹽類則通過其溶解度的差異而分離。此反應可在任何溶劑形式中進行,但其條件為其對鹽類的溶解度應有足夠的差異。最好使用甲醇、乙醇或其混合物,例如體積比50∶50。然后使各旋光性鹽類溶于水中,以堿中和,如碳酸鈉或碳酸鉀,氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液,從而得到(+)或(-)型的相應游離化合物。
通式I所包含的各(R)或(S)對映異構體或二種旋光性非對映異構性化合物的混合物也可按上述合成法,使用(R)或(S)構型的合適反應成份制得。
通式(III)的原料化合物可按類似于文獻中已知方法,由α-氨基-γ-氧代-芳烴丁酸(參見(例如J.E.Nordlander、M.J.Payne,F(xiàn).G.Njoroge,V.M.Vishwanath,G.R.Han,G.D.Laikos與M.A.Bal k,J.Org.Chem.50,3619(1985))或由β-氨基-γ-氧代-芳烴丁酸(參見(例如M.Seki,H.Kubota,T.moriya,M.Yamagishi,S.Nishimoto與K.Matsumoto,Chem.pharm.Bull.(日本)34,4516-4522(1986);K.Basheeruddin,A.A.Siddiqui,N.H.Khan與S.Saleha,Synth.Commun.9,705-712(1979);S.Ceriani與G.Tarzia,Ann.Chim.(Rom)63,457-466(1973))或其衍生物而制得。文獻上尚未知或甚至無法自商品取得的通式(IV)的起始物可根據(jù)WO 98/11128及DE 199 52 146中所述方法制得。通式(V)起始化合物可按一般方式,由通式(III)化合物衍生而制得。作為起始物所需的通式(VI)羧酸可由商品取得或可按已知方法制備。通式VII與VII′起始化合物可依上述方法e)制備。通式(IX)羧酸衍生物是已知的或可類似文獻上已知方法,由通式(VI)始起化合物制得。通式X起始化合物可根據(jù)上述方法a)與b),由相應的前體產(chǎn)物制備。通式(XII)與(XII′)起始化合物可由商品取得,或按文獻上已知方法制備。通式(XIII)與(XV)起始化合物也可由商品取得,或自文獻中已知。作為起始化合物所需的通式VII″化合物可由通式VII或VII′胺與下通式硫酸鹽反應制得
Nu′-SO2-Nu″(XXI)其中Nu′如h)中定義,且Nu″可與Nu′不同,或與Nu′的定義相同。優(yōu)選的硫酸鹽為環(huán)狀化合物XXII
(也參見G.E.Dubois與R.A.Stephenson,J.Org.Chem.45,5371-5373(1980))。通式XVIII起始物可由上述通式VII或VII′化合物,于三乙胺的存在下,例如與主要來自商品的如下通式化合物反應
其中X代表鹵原子,如氯、溴或碘。通式(XX)與(XX′)起始化合物可按DE199 52 146所示方法制得,但也可由適當取代的4-芳基-4-氧代丁酸哌啶(其2-位置上均帶有氨基、烷氨基或二烷氨基)而就地形成。通式(XXI)與(XXVII)起始化合物如通式(I)中的定義,且可采用上述方法制備。通式(XXIII)起始化合物很容易例如由通式(I)中,A1與A2代表視需要經(jīng)烷基取代的氨基的化合物與合適?;然蝓;?,按已知方式反應而制備。通式(XXV)起始化合物亦可由通式(I)化合物與適當取代的羧酸或羧酸衍生物(其可取自商品或很容易按已知方法制備),于反應c)與d)的條件下反應制得。
所得通式I化合物若含有堿性官能基時,特別為了藥物用途,可與無機或有機酸反應而轉化成其生理上可接受的鹽。合適酸類包括例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
此外,新穎的式(I)化合物若含有酸官能基時,例如羧基,若需要時,可與無機或有機堿反應,轉化成其加成鹽,特別用于藥物用途時,則轉化成其生理上可接受的加成鹽。適合此目的堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
新穎的通式I化合物及其生理上可接受的鹽具有CGRP-拮抗性質,且在CGRP受體結合研究中具有良好親和性。這些化合物在下文說明的藥物試驗系統(tǒng)中呈現(xiàn)CGRP-拮抗性質。
下列實驗是證明通式I化合物對人類CGRP-受體的親和性及其拮抗性質A.與SK-N-MC細胞的結合性研究(該細胞表達人類CGRP受體)
SK-N-MC細胞培養(yǎng)在“Dultecco改良的Eagle培養(yǎng)基”中。由鋪滿培養(yǎng)物中分離培養(yǎng)基。以PBS緩沖液(Gibco 041-04190 M)洗滌細胞2次,添加PBS緩沖液分離細胞,與0.02%EDTA混合,再分離一次,并離心分離。再懸浮于20毫升“平衡鹽溶液”[BSS(mM)NaCl 120,KCl 5.4,NaNCO3 16.2,MgSO4 0.8,NaHPO4 1.0,CaCl2 1.8,D-葡萄糖5.5,HEPES 30,pH 7.40]中,細胞于100xg下離心2次,再懸浮于BSS中。測得細胞數(shù)目后,細胞使用Ultra-Turrax均質化,于3000xg下離心10分鐘。棄去上清液,沉淀塊再于添加有1%牛血清的白蛋白與0.1%桿菌肽的Tris緩沖液(10mM Tris,50mMNaCl,5mM MgCl2,1mM EDTA,pH 7.40)中離心,再懸浮(1毫升/1000000個細胞)。均質化產(chǎn)物于-80℃下令凍。膜制劑在這些條件下保持穩(wěn)定6周以上。
解凍后,以分析用緩沖液(50mM Tris,150mM NaCl,5mM MgCl2,1mMEDTA,pH 7.40)稀釋均質產(chǎn)物1∶10,于Ultra-Turrax均質化30秒。取230微升均質化產(chǎn)物于周溫下,與50pM125I-碘酪氨酰基-降鈣素-基因-相關性肽(Amersham公司)并以提高濃度的試驗物質培養(yǎng)180分鐘,總體積250微升。使用細胞收集器,經(jīng)過使用聚乙二亞胺(0.1%)處理的GF/B-玻璃纖維濾紙迅速過濾,以終止培養(yǎng)。采用γ-計數(shù)器測定與蛋白結合的放射性。非特異性結合的定義為在1μM人類CGRP-α存在下培養(yǎng)時的結合的放射性。
采用計算機協(xié)助的非線性曲線調整分析濃度-結合性曲線。
通式I化合物在所述試驗中表示IC50值≤10000nM。B.在SK-N-MC細胞中的CGRP拮抗作用
以250微升培養(yǎng)緩沖液(Hanks′HEPES,1mM 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤,1%BSA,pH 7.4)洗滌SK-N-MC細胞(1百萬個細胞)2次,于37℃下預培養(yǎng)15分鐘。添加逐漸提高濃度(10-11至10-6M)的CGRP(10微升)作為激動劑后,或另外使物質呈3至4種不同濃度,混合物再培養(yǎng)15分鐘。
通過添加20微升1M HCl萃取細胞內cAMP,并離心(2000xg,4℃,15分鐘)。上清液在液態(tài)氮中冷凍并存放在-20℃下。
使用放射免疫分析法(Messrs.Amersham公司)測定樣品中的cAMP含量,并繪圖以測定拮抗作用物質的pA2值。
通式I化合物在10-11至10-5M的劑量范圍內,在上述試管內試驗模式中具有CGRP-拮抗性質。
就通式I化合物及其與生理上可接受的酸或堿形成的鹽的藥物性質而言,適合于急性及預防性治療頭痛,特別是偏頭痛或簇集性頭痛。此外,通式I化合物對下列疾病也具有正面效應非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM),心血管疾病、嗎啡耐受性、皮膚病,特別是熱及輻射引起的皮膚傷害,包括曬傷,炎性疾病,例如關節(jié)的炎性疾病(關節(jié)炎)、炎性肺部疾病、過敏性鼻炎、氣喘、因過度血管舒張而減少通過組織的血流循環(huán)而引起的疾病,例如休克與敗血癥。本申請的CGRP-拮抗劑可有利地影響缺乏雌激素婦女因血管擴張引起的停經(jīng)后熱潮紅癥狀并增加血流,具有預防及急性治療的能力,這治療法不同于激素替代法,沒有副作用。此外,通式I化合物對全身疼痛有減輕效果。
要達到相關效果所需的劑量,當經(jīng)靜脈內或皮下投藥時,宜為0.001至30毫克/公斤體重,優(yōu)選為0.02至5毫克/公斤體重,當經(jīng)口、鼻或吸入投藥時,為0.01至50毫克/公斤體重,優(yōu)選的0.1至30毫克/公斤體重,分別為每天1至3次。
因此,根據(jù)本發(fā)明制備的通式I化合物視需要可與其他活性物質組合,如,例如止吐劑、激動劑、安定劑、抗抑郁劑、神經(jīng)激肽拮抗劑、抗痙攣劑、組胺-H1受體結抗劑、抗蕈毒堿、β-阻斷劑、α-激動劑與α-拮抗劑、麥角生物堿、溫和止痛劑、非類固醇消炎劑、皮質類甾醇、鈣拮抗劑、5-HT1D激動劑或其他抗偏頭痛劑,與一種或多種常用惰性載體與/或稀釋劑組合,例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質如硬脂肪或其合適混合物,共同調配成常見的蓋倫制劑如無包衣或有包衣的藥片、膠囊、粉劑、懸浮液、溶液、定劑量氣溶膠或栓劑。
可用于上述組合的活性物質包括例如美洛昔康(meloxicam)、麥角胺、二氫麥角胺、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、苯海拉明(diphenhydramine)、賽克利嗪(cyclizine)、異丙嗪(promethazine)、氯普嗎辛(chlorpromazine)、地塞米松(dexamethasone)、弗桂嗪(flunarizine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、哌替啶(meperidine)、心得安(propranolol)、萘羥心安(nadolol)、阿替洛爾(atenolol)、可樂定(clonidine)、吲哚拉明(indoramine)、卡馬西平(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸酯(valproate)、阿米替林(amitryptilin)、利多卡因(lidocaine)、地爾硫(diltiazem)或舒馬曲坦(sumatriptan)及其他5-HT1D-促效劑,如,例如納奇丹(naratriptan)、索麻奇丹(zolmitriptan)、阿奇丹(avitriptan)、里奇丹(rizatriptan)及亞奇丹(eletriptan)。這些活性物質的劑量宜為最低建議劑量的1/5至一般建議劑量的1/1,即例如20至100毫克速麻奇丹。
本發(fā)明還有關以通式I化合物作為生產(chǎn)及純化(用親和色譜法)抗體的有價值的助劑,且在標記合適的放射性后,例如于RIA與ELISA分析法中,直接標記125I或131I,或氚化合適前體,例如以氚置換鹵原子,并在神經(jīng)遞質研究中作為診斷劑或分析用助劑。
以下列實例說明本發(fā)明注解
所有化合物都得到令人滿意的元素分析、IR、UV、1H-NMR及質譜。除非另有說明,否則使用現(xiàn)成的硅膠TLC板60F254(E.Merck,Darmstadt,產(chǎn)品編號1.05714),不需要展開槽飽和,即可得到Rf值。若有關構型的資料未詳細說明時,則不知道其是否為純對映異構體或是否已部分消旋化或甚至完全消旋化。采用下列洗脫液或混合洗脫液進行層析FM A=乙酸乙酯/甲醇100/5v/vFM B=乙酸乙酯/甲醇80/20v/vFM C=乙酸乙酯/甲醇/濃氨水80/20/1v/v/vFM D=二氯甲烷/環(huán)己烷/甲醇/濃氨水70/15/15/2v/v/v/vFM E=乙酸乙酯/冰醋酸99/1v/vFM F=乙酸乙酯/甲醇/冰醋酸90/10/1v/v/vFM G=二氯甲烷/甲醇/濃氨水90/10/1v/v/vFM H=石油醚/乙酸乙酯1/1v/vFM I=二氯甲烷/甲醇/冰醋酸90/10/1.5v/v/vFM K=二氯甲烷/異丙醇9/1v/vFM L=乙酸乙酯/甲醇9/1v/vFM M=二氯甲烷/甲醇/濃氨水75/25/0.5v/v/vFM N=二氯甲烷/乙酸乙酯1/1v/vFM O=二氯甲烷/甲醇95/5v/vFM P=二氯甲烷/乙酸乙酯/環(huán)己烷/甲醇/濃氨水60/16/5/5/0.6v/v/v/v/vFM Q=二氯甲烷/甲醇/濃氨水90/10/0.5v/v/vFM R=二氯甲烷/甲醇/冰醋酸80/20/1v/v/v在所述試驗中使用下列縮略語Mp.溶點(D)(分解)DIEAN,N-二異丙基乙胺Boc(1,1-二甲基乙氧基)羰基TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基糖醛鎓四氟硼酸鹽HOBt1-羥基苯并三唑-水合物CDT1,1′-羰基二-(1,2,4-三唑)THF四氫呋喃DMF二甲基甲酰胺EE乙酸乙酯PE石油醚LM溶劑RT室溫I.No..產(chǎn)物編號
實例中所用的代號(包括字母與數(shù)字)的定義示于下列綜合說明中
A.中間化合物的制備方法實施例A1(R,S)-4-氨基-3,5-二溴-α-[(1,1-二甲基乙氧羰基)-氨基]-γ-氧代-苯丁酸
添加3.492克(0.016摩爾)二碳酸二-叔丁酯至含6.5克(0.01454摩爾)(R,S)-α,4-二氨基-3,5-二溴-γ-氧代-苯丁酸氫溴酸鹽,100毫升二噁烷,50毫升水及1.59克(0.015摩爾)無水碳酸鈉的混合物中,混合物于室溫下攪拌過夜。真空除去二噁烷,以1M硫酸氫鉀水溶液酸化殘留物,以乙酸乙酯完全萃取。合并的乙酸乙酯萃取液經(jīng)硫酸鈉脫水及真空蒸發(fā)至干。殘留的殘渣用乙醚完全研制,抽吸過濾及真空干燥,得到5.0克(理論值的74%)無色晶體。IR(KBr)1704,1691cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=463/465/467(Br2)
按類似方法制備下列化合物實施例A2(R,S)-α,4-二氨基-3,5-二溴-γ-氧代-苯丁酸氫溴酸鹽
滴加5.822毫升(0.1067摩爾)溴至含14.7克(0.0523摩爾)(R,S)-α,4-二氨基-γ-氧代苯丁酸-二鹽酸鹽的150毫升70%乙酸水溶液中,混合物于70℃反應溫度下攪拌2小時?;旌衔镎婵照舭l(fā)至干,殘留物與乙醚研制,抽吸過濾,真空干燥,得到21.5克(理論值的92%)無色結晶物質。IR(KBr)1664cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=365/367/369(Br2)
按類似方法制備下列化合物實施例A3(R,S)-α,4-二氨基-γ-氧代-苯丁酸-二鹽酸鹽
取含18.1克(0.0523摩爾)(R,S)-4-乙酰氨基-α-三氟乙酰氨基-γ-氧代-苯丁酸與200毫升半濃縮鹽酸的混合物加熱回流2小時,然后真空蒸發(fā)至干。殘留物與四氫呋喃完全研制,抽吸過濾,真空干燥。得到14.1克(理論值的96%)無色晶體。IR(KBr)1709,1678cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=209實施例A4(R,S)-4-乙酰氨基-α-三氟乙酰氨基-γ-氧代苯丁酸
保持最高反應溫度在40℃下添加13.517克(0.1摩爾)乙酰苯胺與21.11克(0.1摩爾)α-三氯乙酰氨基琥珀酸酐的混合物至含133.341克(1.0摩爾)無水氯化鋁與21.591毫升(0.28摩爾)無水二甲基甲酰胺的混合物中,混合物再于80℃下保持2小時。冷卻的反應混合物攪拌加至500克碎冰與60毫升濃鹽酸的混合物中,以乙酸乙酯完全萃取。合并的乙酸乙酯萃取液再用200毫升半飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取5次。合并這些萃取液,小心地以鹽酸酸化,再以乙酸乙酯完全萃取。合并所得乙酸乙酯萃取液,經(jīng)硫酸鈉脫水,經(jīng)活性碳過濾,并真空蒸發(fā)至干。殘留物與乙醚研制時結晶析出。收量22.2克(理論值的64%)無色晶體,Rf0.35(FM F)。IR(KBr)1741,1714,1648cm-1(C=O)實施例A5[1,4′]聯(lián)哌啶基-1′-乙酸
取3.86克(0.012摩爾)[1,4′]聯(lián)哌啶基-1′-乙酸芐酯,100毫升甲醇與1.0克鈀黑的混合物進行氫化,直到氫氣停止吸收為止。濾除催化劑,真空蒸發(fā)濾液至干,殘留的殘渣用乙醚研制,抽吸過濾,真空干燥。
收量2.13克(理論值的78%)IR(KBr)1674cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=227;(M-H)-=225;(M+Na)+=249實施例A64-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶乙酸
添加500毫克對甲苯磺酸與12毫升(0.21摩爾)冰醋酸至含10.0克(135.069毫摩爾)無水乙醛酸與24.76克(135.08毫摩爾)4-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶的500毫升四氫呋喃溶液中,然后以小部分添加37.2克(175.555毫摩爾)三乙酰氧基氫硼化鈉,混合物于室溫下攪拌過夜。滴加60毫升水,再攪拌,傾析四氫呋喃溶液,殘留產(chǎn)物再使用20毫升新鮮二氯甲烷煮解數(shù)次,然后棄去。產(chǎn)物溶于50毫升水中,所得溶液以30毫升二氯甲烷萃取3次,真空蒸發(fā)至干。殘留物用20毫升丙酮-二氯甲烷混合物(1/1v/v)完全洗滌3次,真空干燥。得到無色晶體的所需產(chǎn)物,收量18.8克(理論值的58%)。IR(KBr)1630cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=242;(M-H)-=240實施例A7(R,S)-4-氨基-3,5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)-乙?;鵠氨基}-γ-氧代-苯丁酸
添加18毫升1M氫氧化鈉溶液至含8.7克(0.01672摩爾)(R,S)-4-氨基-3,5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-γ-氧代-苯丁酸甲酯的200毫升甲醇溶液中,混合物在室溫下攪拌過夜。然后滴加18毫升1M鹽酸,混合物真空蒸發(fā)至干。殘留物懸浮在二氯甲烷與異丙醇(5/1,v/v)混合物中,過濾,以相同溶劑混合物徹底洗滌殘留物。合并的濾液在真空中除去溶劑,殘留的殘渣用乙醚研制,抽吸過濾,真空干燥。得到5.6克(理論值的66%)所需化合物的無色晶體。IR(KBr)1670cm-1(C=O)ESI-MS(M-H)-=503/505/507(Br2)
按類似方法制備下列化合物實施例A8[1,4′]聯(lián)哌啶基1′-乙酸芐酯
滴加3.264毫升(0.019摩爾)DIEA的50毫升THF溶液至含4.0克(0.01746摩爾)[1,4′]聯(lián)哌啶與2.08毫升(0.018摩爾)溴乙酸芐酯的100毫升四氫呋喃溶液中?;旌衔飻嚢柽^夜。真空蒸發(fā)至干,殘留物分布在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機相經(jīng)硫酸鈉脫水,除去溶劑,殘留物溶解在二異丙醚中,再蒸發(fā)至干。得到3.86克(理論值的70%)所需無色化合物。IR(KBr)1751cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=17實施例A9(R,S)-4-氨基-3,5-二溴-α-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-γ-氧代-苯丁酸甲酯
類似實施例1的方法,由(R,S)-α,4-二氨基-3,5-二溴-γ-氧代-苯丁酸甲酯氫溴酸鹽,4-甲基-1-哌嗪乙酸二鹽酸鹽、TBTU與HOBt,在有三乙胺與DMF的存在下制備,收量為理論值的43%。無色晶體,Rf0.65(FM D)。IR(KBr)1751,1673cm-1(C=O)MSM+=518/520/522(Br2)
按類似方法得到下列化合物實施例A10(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌嗪基}-1,4-丁二酮-三氟乙酸鹽
類似實施例2的方法,由(R,S)]-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮與三氟乙酸,于二氯甲烷中制備,定量回收。無色晶體,Rf0.41(FM G)。IR(KBr)1657(C=O);1203,1176(二氟乙酸鹽)cm-1ESI-MS(M-H)-=502/504/506(Cl2);(M+H)+=504/506/508(Cl2)
按類似方法制備下列化合物實施例A11(R,S)-α,4-二氨基-3,5-二氯-γ-氧代-苯丁酸
取4.0克(15.38毫摩爾)(E)-4-氨基-3,5-二氯-γ-氧代-苯丁酸與100毫升經(jīng)氨飽和的甲醇用裝有干冰與甲醇的強力冷卻器,保持在30℃下4小時。除去混合物中的溶劑,殘留物與二異丙醚攪拌,抽吸過濾,真空干燥,得到3.69克(理論值的87%)無色晶體。IR(KBr)3460,3392,3338,3184,3072(NH2,OH);1668(C=O)cm-1ESI-MS(M-H)-=275/277/279(Cl2);(M+H)+=2777/279/281(Cl2)
相應得到下列化合物實施例A12(E)-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-4-氧代-2-丁烯酸
將69.583克(0.341摩爾)1-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-1-乙酮,47.068克(0.511摩爾)乙醛酸水合物,0.8克對甲苯磺酸與500毫升冰醋酸的混合物加熱回流7小時?;旌衔镉谑覝叵蚂o置過夜,抽吸過濾沉淀的晶體,以水徹底洗滌,于70℃的循環(huán)空氣干燥機中干燥,直到達到恒重為止。得到24.0克(理論值的27%)淺黃色晶體。IR(KBr)3485,3365(NH2);1711(C=O)cm-1ESI-MS(M-H)-=258/260/262(Cl2)實施例A13(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-氯乙磺酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮
在保持反應溫度不超過10℃下滴加0.152毫升(1.414毫摩爾)97%2-氯乙磺酰氯至含1.00克(1.414毫摩爾)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌嗪基}-1,4-丁二酮三氟乙酸鹽(I.No.18),0.418毫升(3.0毫摩爾)三乙胺與20毫升二氯甲烷的混合物中,混合物于室溫下攪拌過夜,再加0.3毫升2-氯乙磺酰氯,混合物再于室溫下攪拌24小時。真空除去溶劑,殘留物分布在100毫升水與100毫升二氯甲烷之間,濾除不溶物,二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉脫水,再真空蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠柱色層法,使用FM G為洗脫液純化。由適當?shù)南疵摬糠值玫?00毫克(理論值的20%)無色晶體(二異丙醚),Rf0.52(FM G)。ESI-MS10(M-H)-=716718/720(Br2)
類似得到下列化合物實施例A144-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-甲基-4-氧代-2-丁烯酸乙酯
在外圍冷卻下,制備由20.0克(61.546毫摩爾)4-氨基-3,5-二溴-α-氧代-苯基乙醛-水合物與22.305克(61.546毫摩爾)2-(三苯基亞磷基(phosphylen))丙酸乙酯的300毫升THF混合物,同時保持內溫0℃,然后使混合物在2小時內回升到室溫,于室溫攪拌過夜,真空除去溶劑,殘留物使用石油醚/乙酸乙酯1/1(v/v)洗脫液,在硅膠柱上層析。按一般方式操作由適當洗脫液,得到12.8克(理論值的53%)無色晶體,Rf0.79(FM石油醚/乙酸乙酯1/1v/v)。IR(KBr)3429,3330(NH2);1712,1658,(C=O)cm-1ESI-MS(M-H)-=388/390/392(Br2);(M+Na)+=412/414/416(Br2)實施例A154-氨基-3,5-二溴-α-氧代-苯基乙醛水合物
分批添加72.1克(0.246摩爾)4-氨基-3,5-二溴-乙酰苯至由27.2克(0.245摩爾)二氧化硒的240毫升二噁烷與8毫升水混合物的溶液中,混合物再回流4小時。趁熱以活性碳澄清反應混合物,過濾,以240毫升水稀釋。濾液攪拌1小時后,抽吸過濾沉淀的淺黃色晶體,以水徹底洗滌,懸浮于乙醚中,再抽吸過濾一次,真空干燥、收量40.02克(理論值的53%)。Rf0.65(FM石油醚/乙酸乙酯1/1 v/v)。IR(KBr)3462,3354(NH2);1676(C=O)cm-1MSM+=305/307/309(Br2)實施例A16(R,S)-β-氨基-4-羥基-γ-氧代苯丁酸氫溴酸鹽
將8.0克(14.5摩爾)α-(4-芐氧苯甲?;?-α-甲酰氨基琥珀酸二芐酯與42毫升33%溴化氫溶液的冰醋酸溶液混合物于室溫下攪拌過夜,再于內溫50℃下攪拌3小時。降去溶劑,殘留物溶于水中,所得溶液以乙酸乙酯洗滌一次。蒸發(fā)后,水溶液蒸發(fā)后得結晶產(chǎn)物,未于純化即可用于下一個步驟。收量1.0克(理論值的24%)。IR(KBr)1710,1680cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=210實施例A17α-(4-芐氧苯甲?;?-α-甲酰氨基琥珀酸二芐酯
在激烈攪拌下滴加5.3克(0.02摩爾)4-芐氧苯甲酰氯粗產(chǎn)物在含6.468克(0.02摩爾)α-異氰基琥珀酸二芐酯(M.Seki.H.Kubota,T.Moriya,M.Yamagishi,S.Nishimoto and K.Matsumoto,Chem.pharm.Bull.34,4516-4522(1986))及6毫升三乙胺的15毫升THF溶液中,同時保持反應溫度在27至34℃。添加完畢后,混合物再于室溫下攪拌2小時,然后真空除去揮發(fā)性物質。殘留物溶于30毫升乙酸乙酯中,所得懸浮液以15毫升水洗滌3次,以硫酸鈉脫水,蒸發(fā)至干。殘留物溶于20毫升98%甲酸中,所得混合物于40至50℃之間攪拌3小時。真空除去甲酸,殘留物溶于乙酸乙酯中,所得溶液以水洗滌,經(jīng)硫酸鈉脫水,再蒸發(fā)至干。殘留物與正己烷研制時會結晶。收量8.6克(理論值的78%)。IR(KBr)3340(NH2);1735,1690,1640(C=O)cm-1ESI-MS(M+H)+=550/552/554B.最終化合物的制法實施例1(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1,1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二醇(I.No.1)
將1.5克(3.124毫摩爾)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1,1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-4-氧代-丁酸,0.7664克(3.124毫摩爾)3-(4-哌啶基)-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-2-(2H)-酮,1.044克(3.25毫摩爾)TBTU,0.4304克(3.18毫摩爾)HOBt,0.479毫升(3.44毫摩爾)三乙胺與50毫升THF的混合物于室溫下攪拌一夜。真空除去反應混合物的溶劑,殘留物溶于200毫升乙酸乙酯中,所得溶液依次以各50毫升飽和碳酸氫鈉溶液、5%檸檬酸溶液及飽和碳酸氫鈉溶液萃取,經(jīng)硫酸鈉脫水,再真空蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色層法,使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(90/10/1v/v/v)為洗脫液純化。按一般方式處理適當洗脫液后,得到1.05克(理論值的48%)無色晶體產(chǎn)物,Rf0.65(FM乙酸乙酯)。IR(KBr)3465,3329(NH,NH2);1652(C=O)cm-1MSM+=705/707/709(Br2);ESI(M-H)-=704/706/708(Br2);(M+Na)+=728/730/732(Br2)
依類似方法制備下列化合物實施例2(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮-三氟乙酸鹽(I.No.18)
將50毫升三氟乙酸加至38.0克(0.055摩爾)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1,1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I,No.17)的500毫升二氯甲烷冰冷溶液中,混合物于周溫下攪拌6小時,于40℃下攪拌5小時后,真空蒸發(fā)至干燥。殘留物與乙醚研制,抽吸過濾,真空干燥。得到38.5克(理論值的99%)無色晶體,Rf0.46(FM Q)或0.70(FM D)。IR(KBr)1670(C=O)cm-1ESI-MS(M+H)+=592/594/596(Br2)
依此得到下列化合物實施例3(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I.No.21)
于40分鐘內,滴加含1.0克(1.414毫摩爾)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮三氟乙酸鹽(I.No.18)與0.222毫升(1.6毫摩爾)三乙胺的四氫呋喃溶液(50毫升)至含0.249克(1.52毫摩爾)CDT的50毫升四氫呋喃溶液中,攪拌并冷卻至-10℃。反應混合物攪拌1小時,同時以冰自外面冷卻,于周溫下30分鐘后,與0.239克(1.420毫摩爾)[1,4′]聯(lián)哌啶混合?;旌衔锘亓?小時。反應混合物真空蒸發(fā)至干,殘留物經(jīng)柱色層法,使用由二氯甲烷、甲醇與濃氨水構成的梯度系統(tǒng)純化。取相應的洗脫部分除去溶劑,殘留物與醚研制,抽吸過濾所得的固體,干燥(0.41克,理論值的37%)。Rf=0.48(FM Q)IR(KBr)1676cm-1(C=O)ESI-MS(M+H)+=786/788/790(Br2)
依類似方法制備下列化合物實施例4(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[(1-甲基-4-哌啶基)氧]羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I.No.24)
滴加2.657毫升(0.022摩爾)雙光氣至2.4克(0.016摩爾)1-甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽的20毫升乙腈懸浮液中,同時自外部,以冰水冷卻,所得混合物于0℃反應溫度下攪拌30分鐘,于室溫下攪拌過夜,這時形成澄清溶液,真空除去溶劑。殘留物與乙醚研制,抽吸過濾及干燥。將這產(chǎn)物添加到含0.8克(1.131毫摩爾)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮三氟乙酸鹽(I.No.18),0.175毫升DIEA及100毫升THF混合物中,于室溫下攪拌,直到形成澄清溶液為止。除去溶劑,殘留物加至10毫升濃氨水與100毫升水的混合物中。以乙醚完全萃取,合并的醚萃取液經(jīng)硫酸鈉脫水,蒸發(fā)至干。得到0.10克(理論值的12%)無色晶體。Rf=0.27(FM Q)IR(KBr)1716,1655cm-1(C=O)ESI-MS(M-H)-=731/733/735(Br2);(M+H)+=733/735/737(Br2)實施例5(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I.No.28)
將246.6毫克(1.244毫摩爾)N,N′-磺?;溥蛱砑拥胶?00毫克(1.131毫摩爾)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮三氟乙酸鹽(I.No.18)、20毫升三乙胺與40毫升四氫呋喃的混合物中,混合物于室溫下攪拌2小時,于回流條件下攪拌5小時。添加211.5毫克(1.131毫摩爾)90%[1,4′]聯(lián)哌啶后,混合物再回流4小時,除去混合物中的溶劑,殘留物經(jīng)硅膠用FM G作為洗脫液而純化。取適當洗脫部分處理后,得到420毫克(理論值的50%)無色晶體(二異丙醚),Rf0.39(FM G)或0.40(FM Q),根據(jù)1H-NMR,IR及MS,其結構如標題所示,。IR(KBr)3464,3379,3334(NH,NH2);1664,1643(C=O)cm-1ESI-MS(M-H)-=741/743/745(Br2);(M+H)+=743/745/747(Br2)實施例6(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙基}磺?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I.No.29)
添加51.98毫克(0.278毫摩爾)90%[1,4′]聯(lián)哌啶至含200毫克(0.278毫摩爾)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-氯乙磺酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮、0.1毫升三乙胺與20毫升二氯甲烷的混合物中,同時保持反應溫度不超過+10℃,混合物保持在室溫下過夜,真空除去溶劑,殘留物經(jīng)硅膠用FM G為洗脫液純化。取適當洗脫部分處理后,得到57.0克(理論值的24%)無色晶體(二異丙醚),Rf0.33(FM G)或0.35(FM Q)。IR(KBr)3462,3346,3126(NH,NH2);1653(C=O)cm-1ESI-MS(M-H)-=850/850/854(Br2)
依類似方法,得到下列化合物實施例7(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-1-氧丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1 4-丁二酮(I.No.52)
將370毫克(0.572毫摩爾)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(1-氧代-2-丙烯基-1-基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮與96.256毫克(0.572毫摩爾)[1,4′]聯(lián)哌啶的20毫升二氯甲烷混合物于室溫下攪拌一夜?;旌衔锱c20毫升二氯甲烷振蕩2次,經(jīng)硫酸鈉脫水,真空蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)硅膠柱色層法使用FM G為洗脫液純化。依一般方式進一步處理后所得到的無色不定形物質與少量二異丙醚攪拌。收量170毫克(理論值的36%)IR(KBr)1657(C=O)cm-1ESI(M+H)+=814/816/818(Br2)
依類似方法制備下列化合物實施例82-{[6-氨基-2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-1-氧代己基]氨基}-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(I.No.64)
將含480毫克(0.451毫摩爾)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮,25毫升冰醋酸,10毫升48%氫溴酸的冰醋酸溶液與0.9毫升苯甲醚混合物在室溫下攪拌過夜。首先使用5%氫氧化鈉溶液,然后使用碳酸氫鈉固體小心中和混合物,沉淀的油性產(chǎn)物溶于甲醇中,所形成溶液真空蒸發(fā)至干,殘留物溶于二異丙醚中,所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠使用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(80/20/1)為洗脫液純化。按一般方式處理洗脫液后,得到200毫克(理論值的48%)的無色無定形物,Rf0.14(FM二氯甲烷/甲醇/濃氨水80/10/1)。IR(KBr)3437(NH,NH2);1641(C=O)cm-1ESI(M+H)+=928/930/7932(Br2);(M+Na)+=950/952/954(Br2)/
下列實例說明一些藥物配制劑的制法,其中含有任何所需的通式I化合物為活性成份實施例I用于吸入性粉劑的膠囊,含1毫克活性成份組成每粒吸入性粉劑的膠囊包含活性成份 1.0毫克乳糖 20.0毫克硬明膠囊50.0毫克
71.0毫克制法
研磨活性成份至吸入性物質所需的粒子大小。磨好的活性成份與乳糖均勻混合?;旌衔镆浦劣裁髂z囊中。實施例II用于Respimat的吸入性溶液,含1毫克活性成份組成每吸一次,含有活性成份1.0毫克氯芐烷銨0.002毫克乙二胺四乙酸二鈉0.0075毫克純水加至15.0微升制法
取活性成份與氯芐烷銨溶于水中,移至Respimat卡管中。實施例III用于噴霧器的吸入性溶液,含1毫克活性成份組成每瓶含有活性成份 1.0克氯化鈉 0.18克氯芐烷銨 0.002毫克純水加至 20.0毫升制法
取活性成份、氯化鈉及氯芐烷銨溶于水中。實施例IV推進劑氣體一定量氣溶膠,含1毫克活性成份組成每噴一次,含有活性成份 1.0毫克卵磷脂 0.1%推進劑氣體加至 50.0微升制法
取微粉化活性成份均勻懸浮在卵磷脂與推進劑氣體的混合物中。懸浮物充填入有計量閥的加壓容器中。實施例V鼻用噴霧劑,含1毫克活性物質組成活性物質 1.0毫克氯化鈉 0.9毫克氯芐烷銨0.025毫克乙二氨四乙酸二鈉0.05毫克純水加至0.1微升制法
取活性物質和助劑溶于水中,并裝入相應的容器內。實施例VI注射液,每5毫升含5毫克活性物質組成活性物質15毫克葡萄糖 250毫克人血清白蛋白10毫克葡糖糠醛250毫克注射用水加到5毫升制法
將葡糖糠醛和葡萄糖溶于注射用水(WfI),加入人血清白蛋白,加熱下溶解活性物質,用注射用水加到規(guī)定體積,氮氣下充入安瓿瓶中。實施例VII注射液,每20毫升含100毫克活性物質組成活性物質100毫克磷酸二氫鉀=KH2PO412毫克磷酸氫二鈉=Na2HPO4·2H2O2毫克氯化鈉 180毫克人類血清白蛋白 50毫克聚山梨酸酯8020毫克注射用水加至20毫升制法
將聚山梨酸酯80、氯化鈉、磷酸二氫鉀及磷酸氫二鈉溶于液射用水(WfI)中;添加人類血清白蛋白;加熱溶解活性成份;以WfI配至指定體積;移入安瓿中。實施例VIII冷凍干燥物,含10毫克活性物質組成活性成份 10毫克甘露糖醇 300毫克人類血清白蛋白 20毫克制法
將甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中;添加人類血清白蛋白;加熱溶解活性成份;以WfI配至指定體積;移至小瓶中;冷凍干燥。冷凍干燥物的溶劑聚山梨酸酯80=Tween 80 20毫克甘露糖醇 200毫克注射用水加至 10毫升制法
將聚山梨酸酯80與甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中;移入安瓿中。實施例IX藥片,含20毫克活性物質組成活性物質 20毫克乳糖 120毫克玉米淀粉 40毫克硬脂酸鎂 2毫克Povidon K2518毫克制法
均勻混合活性物質、乳糖及玉米淀粉;與Povidone的水溶液形成顆粒;與硬脂酸鎂混合;于壓片機中壓制;藥片重200毫克。實施例X膠囊,含20毫克活性物質組成活性物質 20毫克玉米淀粉 80毫克高分散性硅石5毫克硬脂酸鎂2.5毫克制法
均勻混合活性物質、玉米淀粉與硅石;用硬脂酸鎂混合;于膠囊填充機中,將混合物填入3號明膠囊中。實施例XI栓劑,含50毫克活性物質組成活性物質50毫克硬脂肪(Adeps solidus)適量加至 1700毫克制法
取硬脂肪于約38℃下熔化;取磨好的活性物質均勻分散在熔化的硬脂肪中;冷卻至約35℃后,倒至預冷的模型中。實施例XII注射液,每1毫升含10毫克活性物質組成活性物質10毫克甘露糖醇50毫克人類血清白蛋白 10毫克注射用水加至1毫升制法
將甘露糖醇溶于注射用水(WfI)中;添加人類血清白蛋白;加熱溶解活性成份;以WfI配至指定體積;于氮氣下移至安瓿中。
權利要求
1.一種如下通式的取代的哌啶
其中R代表飽和、單-或二-不飽和的5-至7-員氮雜、二氮雜、三氮雜、氧氮雜、硫氮雜、硫二氮雜或S,S-二氧橋-硫二氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過一個碳或氮原子連接且
含有一或二個鄰接氮原子的羰基,
在其中一個氮原子上可經(jīng)烷基取代,
在一或二個碳原子上可經(jīng)烷基、苯基、苯甲基、萘基、聯(lián)苯基、吡啶基、
二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噁唑
基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代,其中取代基
可相同或不同,
且其中上述不飽和雜環(huán)基中之一的雙鍵可與苯、吡啶、二嗪、1,3-噁
唑、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉環(huán)稠合,視需要與氮
原子可經(jīng)烷基取代的2(1H)-氧喹啉環(huán)稠合,或與咪唑或N-甲基咪唑環(huán)稠
合,或上述不飽和雜環(huán)基之一的二個烯烴系雙鍵可分別與苯環(huán)稠合,
其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、
1,3-噁唑基、1,3-噻唑基、異噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑
基或1-甲基咪唑基及苯并-、噻吩并-、吡啶并-、與二嗪并-稠合的雜環(huán)
基在碳骨架上可再經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或
溴原子、烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷亞硫?;⑼榛酋;?、烷
磺酰氨基、苯基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、二烷氨基、羥基、氨
基、乙酰氨基、丙酰氨基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、(4-嗎啉
基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氫-1-氮雜基)羰基、
(4-甲基-1-哌嗪)羰基、亞甲二氧基、氨羰氨基、烷?;⑶杌?、三氟
甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫?;蛉谆酋;?、其中取代基
可相同或不同,R1代表苯基、1-萘基、2-萘基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲?;?1H-吲哚-3-基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、噻唑基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、苯并[b]呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基,
其中上述芳香基與雜芳香基在碳骨架上可再經(jīng)下列取代基單取代、二取
代或三取代氟、氯或溴原子、烷基、含3至8個碳原子的環(huán)烷基、苯
烷基、鏈烯基、烷氧基、苯基、苯烷氧基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、
二烷氨基、硝基、羥基、氨基、烷氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲磺酰
氧基、氨羰基、烷氨羰基、二烷氨羰基、烷?;?、氰基、四唑基、苯基、
吡啶基、噻唑基、呋喃基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲亞硫?;?br>
或三氟甲磺?;?,且取代基可相同或不同,R2代表氫原子或C1-3烷基,A1與A2中的一個基團代表氫原子,則另一個代表氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或烷氨基或下式基團
其中R3代表氫原子或烷基,
Z代表羰基或磺酰基且
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲
基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、哌
啶氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯基(其視
需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或含1至7個碳原
子的支鏈或直鏈烷基,其可分別
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需
要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-
二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷
氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪
基、N-(C1-3烷基)-N-(1′-C1-3烷基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
甲基)-1-哌啶基,及
于α位置上經(jīng)氨基、叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代,其中上述烷基與鏈烯基或上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至5個碳原子且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,這些取代基可相同或不同,及其互變異構體、非對映異構體、對映異構體與其混合物及其鹽。
2.根據(jù)權利要求1的通式I化合物,其中R代表單取代或二取代的5-至7-氮雜、二氮雜、三氮雜或硫氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過碳或氮原子連接,且
含有一或二個鄰接氮原子的羰基,
在一個碳原子上可經(jīng)下列基團取代苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、
吡咯基、1,3-噻唑基、異噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基,
且其中上述未飽和雜環(huán)基中之一的烯族雙鍵可與苯、吡啶、二嗪或喹啉
環(huán)稠合,或與一個視需要可于氮原子上經(jīng)甲基取代的2(1H)-氧代喹啉環(huán)
稠合,或上述一個不飽和雜環(huán)基的二個烯族雙鍵可分別與苯環(huán)稠合,
其中在R中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1,3-
噻唑基、異噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基及苯并-、吡啶并-與二嗪
并-稠合的雜環(huán)基在碳骨架上,可再經(jīng)氟、氯或溴原子、烷基、烷氧
基、硝基、三氟甲基、羥基、氨基、乙酰氨基、?;?、氰基或三氟甲
氧基單取代,二取代或三取代,其中取代基可相同或不同,R1u代表苯基、1-萘基或2-萘基,
其中這些芳香基可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴
原子、支鏈或直鏈烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基、羥基、氨基或乙酰
氨基,其中取代基可相同或不同,R2代表氫原子或甲基,A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表氨基、甲氨基或乙氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或下式基團
其中R3代表氫原子,甲基或乙基,
Z代表羰基或磺?;?br>
R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基、1-或4-哌啶基(其視需要可
經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶
氧基、吡啶氨基、苯并[b]呋喃基、1,2,4-三唑-1-基、或1H-吲哚基、苯
基(其視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代),或含1
至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可分別
于ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其
視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基六氫-1 H-
1,4-二氮雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺?;?-1-哌嗪基、4-
(二甲氨烷基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基
-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶
甲基)-1-哌啶基,及
于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代,其中上述烷基或上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至4個碳原子且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,這些取代基可相同或不同,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
3.根據(jù)權利要求1的通式I化合物,式中R代表單不飽和5-至7-員二氮雜或三氮雜雜環(huán)基,
其中上述雜環(huán)基通過氮原子連接,
含有一個與氮原子鄰接的羰基,及
在碳原子上可再經(jīng)苯基取代,
且其中上述一個不飽和雜環(huán)基的烯烴雙鍵可經(jīng)苯或喹啉環(huán)或經(jīng)其氮原
子視需要經(jīng)甲基取代的2(1H)-氧代喹啉環(huán)取代,或上述一個不飽和雜環(huán)
基的二個烯烴雙鍵可分別與苯環(huán)稠合,
其中在R中所含的苯基及苯并稠合的雜環(huán)基在碳骨架上可再經(jīng)下列取
代基單取代、二取代或三取代氟、氯、或溴原子、甲基、甲氧基、硝
基、三氟甲基、羥基、氨基、乙酰氨基、乙?;?、氰基或三氟甲氧基,
其中取代基可相同或不同,且優(yōu)選未取代或經(jīng)氟、氯或溴原子,或經(jīng)甲
基或甲氧基單取代,R1代表苯基、其視需要要可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基或氨基、其中取代基可相同或不同,R2代表氫原子或甲基,且A1與A2中的一個代表氫原子,另一個代表氨基或甲氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或下式基團
其中R3代表氫原子或甲基,Z代表羰基或磺酰基,且R4代表支鏈或直鏈C1-5烷氧基、1-或4-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1,2,4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或為支鏈或直鏈的1至7個碳原子的烷基,其
在ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、
苯甲氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視
需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基-六氫-1H-1,4-
二氮雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺?;?-1-哌嗪基、4-(二甲氨
丙基)-1-哌嗪基、(2-二甲氨乙基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶
基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨
基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,或
于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代或
于ω位置上經(jīng)氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代,
并于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀
氨基}取代,其中上述烷基或在上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至4個碳原子,且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
4.根據(jù)權利要求1的通式I化合物,其中R代表3,4-二氫-2(1H)-氧代喹唑啉-3-基、1,3-二氫-4-苯基-2H-2-氧代咪唑-1-基、2,4-二氫-5-苯基-3(3H)-氧代-1,2,4-三唑-2-基、1,3-二氫-2(2H)-氧代咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基、1,3,4,5-四氫-2-氧代-1,3-苯并二氮雜-3-基、1,3-二氫-5-甲基-2,4(2H,5H)-二氧代咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基、5,7-二氫-6-氧代-1,3-二苯并二氮雜-5-基或1,3-二氫-2-氧代苯并咪唑-1-基,
其中上述雙環(huán)系雜環(huán)基在碳骨架上可再經(jīng)甲氧基取代,R1代表苯基,其視需要可經(jīng)下列取代基單取代、二取代或三取代氟、氯或溴原子或羥基或氨基,其中取代基可相同或不同,R2代表氫原子或甲基,且A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表氨基或甲氨基,[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基或下式基團
其中R3代表氫原子或甲基,Z代表羰基或磺?;襌4代表支鏈或直鏈C1-4烷氧基、1-或4-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或1-哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、2-吡啶氨基、苯并[b]呋喃-2-基、1,2,4-三唑-1-基或1H-吲哚-2-基、苯基(其視需要可經(jīng)4-甲基-1-哌嗪基或4-苯甲基-1-哌嗪基取代)或為支鏈或直鏈的1至7個碳原子(優(yōu)選1至5個碳原子)的烷基,其
在ω位置上經(jīng)下列基團取代氨基、2-吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲
氧羰氨基、或N-甲苯氨基、二甲氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要
可經(jīng)苯基、4-吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-甲基六氫-1H-1,4-二氮
雜-1-基、4-甲基-1-哌嗪基、4-(甲磺?;?-1-哌嗪基、4-(3-二甲氨丙
基)-1-哌嗪基、1-甲基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、
N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,
或
于ω位置上經(jīng)氨基、苯基或苯甲氧羰氨基取代,
并于α位置上經(jīng)氨基、叔丁氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1 ′-基}-乙酰基}
氨基}取代,其中上述烷基或在上述基團中所含的烷基,除非另有說明,否則包含1至4個碳原子,且可為支鏈或直鏈,且上述芳香基與雜芳香基可再經(jīng)氟、氯或溴原子、氰基或羥基單取代、二取代或三取代,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體及鹽類。
5.根據(jù)權利要求1的通式I化合物(1)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2[(1,1-二甲基乙氧羰基)甲氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(2)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2{{{[(1,4′]-聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀甲氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(3)(R,S)-2-[(乙?;?甲氨基]-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(4)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-[(1,1-二甲基乙氧羰基)氨基]-1,4-丁二酮(5)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2-{[4-(二甲基氨基)-1-氧代丁基]氨基}-1,4-丁二酮(6)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(7)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{{(1’-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-4-基}羰基}氨基}-1,4-丁二酮(8)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-2(2H)-氧代喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基]-1,4-丁二酮(9)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[5-甲基-2,4-二氧代-2,3,4,5-四氫-1H-咪唑并[4,5,-c]喹唑啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(10)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[5,7-二氫-6(6H)-氧代二苯并[d,f][1,3]二氮雜-5-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(11)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,3-二氫-2(2H)-氧代-4-苯基-1-咪唑基]-1-哌啶基}-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(12)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,3-二氫-2(2H)-氧代-咪唑并[4,5-c]喹啉-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(13)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[1,4-二氫-5(5H)-氧代-3-苯基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌啶)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(14)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[7-甲氧基-2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌嗪)乙酰基]氨基}-1,4-丁二酮(15)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3--苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(16)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3-二氫苯并咪唑-1-基]-1-哌啶基}-2{[(4-甲基-1-哌啶)乙?;鵠氨基}-1,4-丁二酮(17)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1,1-二甲基-乙氧羰基)氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(18)(R,S)-2-氨基-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(19)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(20)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1哌啶]羰基}-氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(21)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(22)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(23)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(24)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[1-甲基-4-哌啶基)氧]羰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(25)(R,S)-2-(乙酰氨基)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(26)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(27)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二氯苯基)-2-{{[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(28)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[1,4′]-聯(lián)哌啶-1′-基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(29)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-乙基}磺酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(30)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{[1,4’]-聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}-2-甲基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(31)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-2-(苯氧乙酰氨基)-1,4-丁二酮(32)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-氯苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(33)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-羥苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(34)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-溴苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(35)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(4-氰苯氧乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(36)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(苯并[b]呋喃-2-羰氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(3 7)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(1,2,4-三唑-1-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(38)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(1H-吲哚-2-羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(39)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(苯氨基乙酰基氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(40)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(N-甲苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(41)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(N-甲基-4-氯苯氨基)乙酰氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(42)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙酰基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(43)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基乙酰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(44)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-(2-吡啶基氨基羰氨基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(45)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-嗎啉基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(46)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(4-哌啶基)-1-哌嗪基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(47)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(1-甲基-乙基)-1-哌嗪基]-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(48)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(六氫-4-甲基-1H-1,4-二氮雜-1-基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(49)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-[4(甲磺?;?-1-哌嗪基]-1-哌啶基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(50)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{4-[4-(3-甲氨丙基)-1-哌嗪基-1-哌啶基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(51)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[(1-氧代-3-苯丙基)氨基]-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(52)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-{[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基}-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(53)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{N-甲基-N-{1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-4-基}-氨基}乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(54)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{[4-(1-哌啶基-甲基)-1-哌啶基]乙?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(55)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(56)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(57)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-[4-(4-苯甲基-1-哌嗪基)苯甲酰氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(58)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-(1,1-二甲基乙氧基-羰氨基)-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(59)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-氨基-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(60)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{3-[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]-1-氧代丙基}氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(61)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}-乙?;鶀氨基}-1-氧代-6-(苯甲氧羰氨基)己基]氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(62)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]乙基}磺?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(63)(R,S)-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{{{2-[4-(4-甲基-1-哌啶基)-1-哌嗪基]乙基}磺?;鶀氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(64)2-{[6-氨基-2-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-1-氧代-己基]氨基}-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(65)4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-2-{[3-(3,5-二溴-4-羥苯基)-2-(1,1-二甲基乙氧羰氨基)-1-氧代丙基]氨基-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(66)2-{[2-氨基-3-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-氧代丙基]氨基}-4-(4-氨基-3,5-二溴苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(67)(R,S)-3-{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮(68)(R,S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-3-{{{4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]乙?;鶀氨基}-1,4-丁二酮(69)(R,S)-4-(3,5-二溴-4-羥苯基)-3-{[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?;鵠氨基}-1-{4-[2(2H)-氧代-1,3,4,5-四氫-1,3-苯并二氮雜-3-基]-1-哌啶基}-1,4-丁二酮及其鹽。
6.一種由權利要求1至5中至少一項的化合物與無機或有機酸或堿所形成的生理上可接受的鹽。
7.一種藥物組合物,其包含權利要求1至5中至少一項的化合物或權利要求6的生理上可接受的鹽,視需要包含一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
8.根據(jù)權利要求1至6中至少一項化合物的用途,它用于制備具有CGRP-拮抗性質的藥物組合物。
9.根據(jù)權利要求1至6中至少一項化合物的用途,它用于制備藥物組合物,該藥物組合物適于急性及預防性治療頭痛,治療非胰島素依賴型糖尿病、心血管疾病、皮膚病、炎癥、過敏性鼻炎、氣喘、因血管過度擴張而導致通過組織的血流量減少所引起的疾病,嗎啡耐受性或用于控制停經(jīng)后熱潮紅。
10.一種制備權利要求7的藥物組合物的方法,其特征在于,通過非化學方法,添加權利要求1至6中至少一項的化合物至一種或多種惰性載體與/或稀釋劑中。
11.一種制備權利要求1至6中之一的通式I化合物的方法,其特征在于a)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2如權利要求1至5項中所定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外
由通式(III)羧酸與通式(IV)化合物偶合
式(III)中A1a與A2a如權利要求1至5中A1與A2所定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外,且R1與R2如權利要求1至5中所定義,
式(IV)中R如權利要求1至5中所定義,或b)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2如權利要求1至5中所定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外
由下通式(V)化合物與下通式(IV)化合物偶合
式(V)中A1a與A2a如權利要求1至5中A1與A2所定義,但視需要經(jīng)烷基取代的氨基除外,且R1與R2如權利要求1至5中所定義,且Nu代表去離基,
式(IV)中,R如權利要求1至5中所定義,或c)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,且另一個代表下式基團
其中R3如權利要求1至5中所定義,R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支鏈或直鏈的含1至7個碳原子的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基)、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代,且Z代表羰基
由下通式(VI)羧酸和通式(VII)的胺偶合
式(VI)中R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支鏈或直鏈的含1至7個碳原子的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′基}乙?;鶀氨基}取代,
式(VII)中A1b與A2b中一個基團代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1、R2與R3如權利要求1至5中所定義,或d)為了制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3如權利要求1至5中所定義,R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支鏈或直鏈的含1至7個碳原子的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基)、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代
由下通式(IX)化合物與下通式(VII)的胺偶合
式(IX)中,Nu代表去離基,且R4代表苯并[b]呋喃基或1H-吲哚基、苯基(其視需要可經(jīng)4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基取代)或支鏈或直鏈的含1至7個碳原子的烷基,其分別于ω位置上經(jīng)下列基團取代吡啶基、苯基、苯氧基或苯甲氧羰氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙酰基}氨基}取代,
式(VII)中R、R1與R2如權利要求1至5中所定義,A1b與A2b中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3代表氫原子或烷基,或e)為制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表需要經(jīng)烷基取代的氨基
由下通式(X)化合物酸解
其中A1c與A2c中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R5代表叔烷基且R、R1、R2、及R3如權利要求1至5中所定義,或f)為制備通式(I)化合物,其中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3如權利要求1至5中所定義,Z代表羰基且R4代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基,1-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1,2,4-三唑-1-基,
由下通式(VII)的胺與下通式(XII)化合物以及下通式(XIII)的碳酸衍生物反應
式(VII)中A1b與A2b中之一代表氫原子且另一個代表如下式基團
式(VIII)中,R、R1、R2、及R3如權利要求1至5中所定義,
H-R4f(XII)式(XII)中R4f代表烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基,1-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代)、1-甲基-4-哌啶氧基、吡啶氨基或1,2,4-三唑-1-基,
式(XIII)中X1與X2可相同或不同,分別代表離核體基團,或g)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,且另一個代表下式基團
其中Z代表羰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或1-哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),
由下通式(VII′)的胺與下通式(XII′)化合物以及下通式(XV)的碳酸衍生物反應
式(VII′)中,A1d與A2d中之一代表氫原子,另一個代表氨基,且R與R1如權利要求1至5中所定義,
H-R4’ (XII’)式(XII′)中R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基,或哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),
式(XV)中若X4代表(1H)1,2,3,4-四唑-1-基時,X3代表苯氧基,若X4為4-硝基苯氧基時,則X3代表4-硝基苯氧基,若X4代表2,4,5-三氯苯氧基時,則X3代表氯原子,或h)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中Z代表磺酰基且R4代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其可視需要經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),
由下通式(VII’′)化合物
式(VII’′)中,A1e與A2e中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R與R1如權利要求1至5中所定義,Z代表磺?;襈u′代表去離基,
與下通式(XII′)的胺反應
H-R4’ (XII’),式(XII′)中,R4’代表氨基、烷氨基或二烷氨基或哌啶基(其視需要可經(jīng)1-甲基-4-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基或哌啶基取代),或i)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其可于ω位置上經(jīng)下列基團取代二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1 H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,及于α位置上經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基}取代
由二烷胺、哌啶或哌嗪(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代,但1-位置未取代)、4-甲基哌嗪、N-甲基-N(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-哌啶,
與下通式化合物反應
式(XVIII)中,A1i與A2i中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1、R2與R3及Z如權利要求1至5中所定義,R4i代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基,其α位置上可經(jīng)叔烷氧羰氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′基}乙酰基}氨基}取代,且Nu″代表ω位置上的去離基,或j)為制備通式(I)化合物,式中A2代表氫原子且A1代表視需要經(jīng)烷基取代的氨基或[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基
由下通式(XX)或(XX′)化合物與氨、烷胺或[1,4′]聯(lián)哌啶反應
或
式中R、R1與R2如權利要求1至5中所定義,或k)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3如權利要求1所定義,R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可于α位置上帶有一個{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-基}乙?;鶀氨基},并在ω位置上可經(jīng)下列基團取代苯基、苯氧基、吡啶基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,且Z代表羰基,
由[1,4′]聯(lián)哌啶-1′-乙酸與下通式胺偶合
其中A1k與A2k中一個基團代表氫原子,且另一個代表下式基團
其中R、R1與R2如權利要求1至5中所定義,且R4k代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其可于α位置上帶有一個氨基,在ω位置上可經(jīng)下列基團取代苯基、苯氧基、吡啶基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或1-哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶基甲基)-1-哌啶基,且Z代表羰基,或1)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中一個基團代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如權利要求1至5中所定義且R4代表1,2-亞乙基,且其ω位置上可經(jīng)下列基團取代氨基、[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基、苯氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、1-哌啶基或1-哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,
由下通式化合物
其中R、R1與R2如權利要求1至5中所定義且A11與A21中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R3與Z如權利要求1至5中所定義,與下列化合物反應氨、苯胺或N-烷基苯胺,[1,4′]聯(lián)哌啶-1-基、二烷胺、哌啶或哌嗪(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺?;?-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、1-甲基哌嗪、N-甲基-N-(1′-甲基[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)胺或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶,或m)為制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如權利要求1至5中所定義,且R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈的烷基,其α-位置上經(jīng)氨基取代,且ω位置上可經(jīng)下列基團取代氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧羰氨基或N-烷苯氨羰基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基
由下通式化合物進行酸解
其中A1m與A2m中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1與R2及Z如權利要求1至5中所定義,且R4m代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置上帶有一個烷氧羰氨基,ω位置上可經(jīng)氨基、苯基、吡啶基、苯氧基、苯氨基、苯甲氧基羰氨基或N-烷苯氨基、二烷氨基、哌啶基或哌嗪基(其視需要可經(jīng)苯基、吡啶基、二甲氨基、4-嗎啉基、4-烷基-六氫-1H-1,4-二氮雜-1-基、4-烷基-1-哌嗪基、4-(烷磺酰基)-1-哌嗪基、4-(二烷氨烷基)-1-哌嗪基、1-烷基-4-哌啶基或哌啶基取代)、4-甲基-1-哌嗪基、N-甲基-N-(1′-甲基-[1,4′]-聯(lián)哌啶-1-基)氨基或4-(1-哌啶甲基)-1-哌啶基,或n)為了制備通式(I)化合物,式中A1與A2中之一代表氫原子且另一個代表下式基團
其中R3與Z如權利要求1至5中所定義,且R4代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置經(jīng)氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基}乙?;鶀氨基}取代,且ω位置經(jīng)游離氨基取代
由如下通式化合物酸解
其中A1n與A2n中之一代表氫原子,另一個代表下式基團
其中R、R1、R2與Z如權利要求1至5中所定義,且R4n代表含1至7個碳原子的支鏈或直鏈烷基,其α位置是經(jīng)氨基或{{{[1,4′]聯(lián)哌啶-1-′基}乙酰基}氨基}取代,且ω位置上經(jīng)苯甲氧羰氨基取代,且若需要時,由所得的通式I化合物解析為在其非對映異構體及/或對映異構體及/或由所得通式I化合物轉化成其鹽,特別是其生理上可接受的鹽。
12.根據(jù)權利要求1通式I化合物的用途,其用于制造或純化抗體。
13.根據(jù)權利要求1通式I化合物的用途,其用于RIA或ELISA分析法,或在神經(jīng)遞質研究中,用作診斷或分析助劑。
全文摘要
本發(fā)明是有關一種通式(I)的經(jīng)取代的哌啶,其中A1、A2、R、R1及R2如權利要求1所定義,其互變異構體、非對映異構體、對映異構體、其混合物及其鹽類,特別是,與無機或有機酸或堿形成的生理上可接受的鹽,其具有有價值的藥理性質,特別是其CGRP-拮抗性質,并有關含這些化合物的藥物組合物、其用途與其制備方法。
文檔編號C07D405/14GK1414960SQ0081810
公開日2003年4月30日 申請日期2000年12月22日 優(yōu)先權日1999年12月30日
發(fā)明者克勞斯·魯?shù)婪? 沃爾夫岡·埃伯萊因, 亞歷山大·德雷爾, 斯蒂芬·G·米勒, 亨里·杜茲, 埃克哈特·鮑爾, 魯?shù)婪颉ず罩Z斯 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪公司