一類哌啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類如下通式（I)表示的哌啶類化合物、其制備方法及其在制備預(yù)防或治療由GlyT-1介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。R-7D2厶K4(I)
【專利說明】一類脈啶類化合物及其制備方法、藥物組合物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類哌啶類化合物及其制備方 法，本發(fā)明還涉及所述化合物在制備預(yù)防或治療由GlyT-I介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，以 及含有所述化合物的藥物組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，精神分裂癥的病因是由于腦內(nèi)多巴胺（Dopamine，DA)神經(jīng)系統(tǒng) 的功能亢進(jìn)，使腦部多巴胺過量、或者是由于多巴胺受體超敏所致。因此，最初藥物的抗精 神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。DA假說曾是研究精神分裂癥以及抗精神病藥物 作用機(jī)理最廣泛的理論。但由于DA功能異常，不能完全解釋精神分裂癥的神經(jīng)病理改變， 引導(dǎo)人們?nèi)パ芯科渌窠?jīng)遞質(zhì)異常與這種疾病的關(guān)系。
[0003] 和傳統(tǒng)的多巴胺受體假說相比，現(xiàn)在流行的關(guān)于精神分裂癥的神經(jīng)化學(xué)假說認(rèn) 為，精神分裂癥是由于谷氨酸類，尤其是N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate， NMDA)類型的谷氨酸受體介導(dǎo)的谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)低下所致。在體內(nèi)，NMDA受體受甘 氨酸和D-絲氨酸調(diào)節(jié)。因此，基于NMDA受體功能失調(diào)的假說，對于治療精神分裂癥，主要 是增強(qiáng)NMDA受體的調(diào)節(jié)能力。一種增強(qiáng)NMDA受體的功能來治療精神分裂的途徑就是增 加突觸間隙的甘氨酸和D-絲氨酸水平。突觸間隙的甘氨酸水平主要是受甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體 I(GlyT-I)控制，這一受體主要是調(diào)節(jié)保證突觸的NMDA受體附近較低的甘氨酸水平。因此， 如果能夠抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體，進(jìn)而可以增加突觸間隙甘氨酸水平，就可以增強(qiáng)NMDA受體 的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。
[0004] 近期對小鼠的機(jī)能研究發(fā)現(xiàn)，通過有效的抑制劑阻斷GlyT-I可以增強(qiáng)NMDA受 體的活性，并且作用時(shí)間較長。這些前腦區(qū)域的GlyT-I的生理反應(yīng)和臨床報(bào)道都說明了 GlyT-I抑制劑在改善精神分裂癥患者的癥狀方面有顯著效果。另外，大量的藥理實(shí)驗(yàn)以及 神經(jīng)學(xué)科的研究都證明了這一發(fā)現(xiàn)。因此，選擇性的GlyT-I重吸收抑制劑代表了新一代的 抗精神病藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一是提供如下通式（I)所示的哌啶類化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一類如下通式（I)所示的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中，R1為未取代或被鹵素、c3_7環(huán)烷基取代的Cw烷氧基；未取代或被鹵素、C 3_7環(huán)烷 基取代的Cp7燒硫基；未取代或被Cw燒基、C3_7環(huán)燒基取代的氣基；C 3_7環(huán)燒基氧基；C4_7環(huán) 烯基；未取代或被鹵素、Cp 6烷基取代的C6-C10芳基；未取代或被鹵素、Cp6烷基取代的含 有1-3個(gè)選自N、0和S中的雜原子的5-7元雜芳基；未取代或被鹵素、Cp 6烷基取代的含有 1-3個(gè)選自N、O和S中的雜原子的5-7元雜環(huán)基； R2為硝基、Cw烷基磺酰基、Cw烷胺基磺?；?； R3為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；?； R4為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；? Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個(gè)為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形月
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， R1為未取代或被鹵素、C3_6環(huán)燒基取代的Cp4燒氧基；未取代或被鹵素、C 3_6環(huán)燒基取代 的Cp4燒硫基；未取代或被Cp4燒基、C3_6環(huán)燒基取代的氣基；C 3_6環(huán)燒基氧基；C5_6環(huán)稀基； 未取代或被鹵素、CV 2烷基取代的苯基；未取代或被鹵素、CV2烷基取代的含有1-2個(gè)選自N、 0和S中的雜原子的5-6元雜芳基；未取代或被鹵素、Cp 2烷基取代的含有1-2個(gè)選自N、0 和S中的雜原子的5-6兀雜環(huán)基； R2為硝基、CV4烷基磺?；g烷胺基磺?；?； R3為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；?； R4為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、乙?；? Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個(gè)為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形成
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， Ri為異丙氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、1_二氟甲基乙氧基、2, 2, 3, 3, 3-五氟-1-丙 氧基、異丙硫基、異丙氨基、異丁氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)戊基氧基、環(huán)戊烯基、環(huán) 己烯基、對氟苯基、噻吩基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基； R2為硝基、甲磺?；?、甲胺磺酰基； R3為氫、氟或三氟甲基； R4為氫或氟； Z為0; A、B、D、E和F為CH ;或者，A、B、D、E和F中的一個(gè)為N，其余為CH ; 或者，Z和R4以及相鄰的原子一起形成
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通 式（I)所示的哌啶類化合物為如下通式（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)或（VII)所示的哌啶 類化合物：
其中，HRjP R4的定義與相應(yīng)權(quán)利要求中的定義相同。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述通式（II)所示的哌啶類化合物為如下通式（VIII)所示的哌啶類化合物：
所述通式（III)所示的哌啶類化合物為如下通式（IX)所示的哌啶類化合物：
其中，Rp R2、R3和R4的定義與權(quán)利要求4中的定義相同。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，通式（I)所示的 哌啶類化合物選自下列化合物：





7. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的哌啶類化合物的方法，所述方法包括如 下步驟：
式a化合物與式c化合物在縮合劑存在下反應(yīng)得到通式（I)所示的哌啶類化合物， 其中，札、R2、R3、R4、Z、A、B、D、E和F的定義與相應(yīng)權(quán)利要求中的定義相同。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的哌啶類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備作 為GlyT-I抑制劑的藥物中的用途，尤其是在制備預(yù)防或治療由GlyT-I介導(dǎo)的疾病的藥物 中的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述由GlyT-I介導(dǎo)的疾病為精神分裂癥或認(rèn)知障礙。
10. -種藥物組合物，其包含治療有效量的選自根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的哌 啶類化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種以及藥學(xué)上可接受的輔料。
【文檔編號(hào)】A61K31/4545GK104211635SQ201310217590
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月3日
【發(fā)明者】沈建華, 鎮(zhèn)學(xué)初, 段洪亮, 郭琳, 張立明, 朱麗媛 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 蘇州大學(xué)