專(zhuān)利名稱(chēng)：雙胍和二氫三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物。更特別地，本發(fā)明涉及雙胍和二氫三嗪衍生物，含有雙胍和二氫三嗪衍生物的組合物，雙胍和二氫三嗪衍生物等作為抗菌劑的使用方法，以及制造雙胍和二氫三嗪衍生物的方法。
背景技術(shù)：
對(duì)作為抗瘧組合物的某些二氫三嗪衍生物已作過(guò)研究(Onori等，Ann.1st Super Sanita.，1989，25659-74)。然而，這些衍生物吸收性差，并且與注射相比，口服給藥時(shí)對(duì)感染瘧疾的Aotus猴的誘導(dǎo)治愈所顯示效率較低。這些三嗪衍生物必須通過(guò)注射給藥才能觀(guān)測(cè)到與其他已知抗瘧藥物可比較或超出已知抗瘧藥物的活性，而通過(guò)口腔途徑給藥時(shí)耐受性很差(Knight等，I.Ann.Tropical Med.Parasitol.，1980 74393-404；Knight等，IV.Ann.Trop.Med.Parasitol.1982 769-14；US-A-4,232,022；以及US-A-4,179，562)。
對(duì)作為抗菌或抗瘧組合物的某些其他二氫三嗪衍生物也有研究(US-A-3,723,429)。
US-A-5,322,858公開(kāi)了具有各種抗菌和抗寄生蟲(chóng)活性的雙胍衍生物，包括N1，N5-取代的非對(duì)稱(chēng)imidodicarbonimidic diamides，并揭示此類(lèi)化合物口服時(shí)由于其快速吸收性因而提供的生物可利用率水平提高，所述抗菌和抗寄生蟲(chóng)活性包括抗瘧和抗肺結(jié)核活性。盡管imidodicarbonimidic diamides在所聲稱(chēng)的治療應(yīng)用中顯示固有的生物活性，但所要求權(quán)利的化合物可通過(guò)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其對(duì)應(yīng)的二氫三嗪代謝物而使活性顯著升高。
更近以來(lái)，Jensen等，J.Med.Chem.2001，44，3925-3931報(bào)道了一系列有效用作抗瘧劑的二氫葉酸鹽還原酶抑制劑，與早期抗瘧劑不同，所述抑制劑不與其以前的對(duì)應(yīng)物產(chǎn)生交叉耐藥性。
鑒于具有這些生物活性類(lèi)型的藥物化合物在治療瘧疾及其他微生物和寄生蟲(chóng)類(lèi)型疾病及病痛中的重要性，因而需要有藥學(xué)性能提高的化合物及其制造方法。此類(lèi)改進(jìn)可包括例如下面的一種或多種生物學(xué)活性提高，毒性減少，穩(wěn)定性改善，患者的藥物耐受性更好，溶解度增加，使用成本更有效，生物可利用率改善，給藥容易，制造簡(jiǎn)單，所使用試劑對(duì)環(huán)境更友好，伴隨產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)環(huán)境的影響減少，及相關(guān)的廢物處理問(wèn)題減少，等等。
本發(fā)明的化合物、其制造方法、使用方法及組合物涉及這些方面，以及其他重要的需求。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物，優(yōu)選為衍生自羥胺的取代非對(duì)稱(chēng)imidodicarbonimidic diamides，并涉及含有雙胍和二氫三嗪衍生物的組合物。另外，本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物作為抗菌劑等的使用方法，以及二氫三嗪衍生物在生物分析中的使用方法。本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物的制造方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I或通式XIII的化合物，或者其可藥用的鹽，以及其所有等效的互變異構(gòu)形式
其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-或其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基(alkylidene)或低級(jí)亞烴基(alkylene)；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，酰基或雜環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者?；幻恳籖6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或?；?；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；籖10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)；前提是，在通式XIII的化合物中，當(dāng)R3a和R3b各自獨(dú)立地為H，低級(jí)烷基，或者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基，且R7和R8各自為氫時(shí)，則R1是Rx或者被選自-OCF3，鹵代烷氧基和R10O-(CH2CH2O)j-的至少一種取代基所取代。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含如下的組合物至少一種通式I或通式XIII的化合物；以及至少一種可藥用的載體。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備抗菌化合物的方法，包含如下步驟將通式II的化合物與通式III的化合物接觸一段時(shí)間
并處于充分條件下，以得到通式I的化合物或其可藥用鹽 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-或其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基(alkylidene)或低級(jí)亞烴基(alkylene)；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，?；螂s環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者?；?；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或酰基；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；?；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及減少患者中感染程度的方法，所述感染由選自如下生物體引起瘧原蟲(chóng)(Plasmodium sp.)、分支桿菌(Mycobacterium sp.)、弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)和卡氏肺孢子蟲(chóng)(Pneumocystis carinii)，所述方法包含如下步驟將有效量的通式I或通式XIII化合物的至少一種施用至所述需要的患者。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)易患傳染病的患者的保護(hù)方法，所述傳染病由暴露于選自瘧原蟲(chóng)、分支桿菌、弓形蟲(chóng)和卡氏肺孢子蟲(chóng)的生物體而引起，所述方法包含如下步驟將有效量的通式I或通式XIII化合物的至少一種施用至所述需要的患者。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物的體內(nèi)生物活性的評(píng)價(jià)方法，所述方法包含如下步驟
體外分析通式I化合物的氧化環(huán)化作用產(chǎn)物的生物活性。
發(fā)明詳述本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物，優(yōu)選為衍生自羥胺的取代非對(duì)稱(chēng)imidodicarbonimidic diamides，并涉及含有雙胍和二氫三嗪衍生物的組合物。另外，本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物等作為抗菌劑的使用方法，以及二氫三嗪衍生物在生物分析中的使用方法。本發(fā)明通常涉及雙胍和二氫三嗪衍生物的制造方法。
如上面及整個(gè)公開(kāi)文本所采用，下面的術(shù)語(yǔ)如無(wú)另外指示，應(yīng)理解為具有如下意義如此處所用，術(shù)語(yǔ)“接觸”是指將諸化合物集合至一定距離之內(nèi)，使能夠發(fā)生分子間相互作用以及伴隨該相互作用的化學(xué)轉(zhuǎn)化。通常，接觸的化合物處于溶液相中。
如此處所用，“烷基”是指具有1至約20個(gè)碳原子的飽和直鏈、支鏈、環(huán)或多環(huán)烴(及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合與亞組合)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”此處是指具有約1至約10個(gè)碳原子的烷基，這只是優(yōu)選。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，環(huán)丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丁基，正戊基，環(huán)戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，十氫萘基，金剛烷基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可以被取代或不被取代。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選的烷基包括異丙基和環(huán)丙基。
如此處所用，“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)選自-F或-Cl的鹵素取代的烷基。
如此處所用，術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如上所定義。
如此處所用，“鹵代烷氧基”是指被一個(gè)或多個(gè)選自-F或-Cl的鹵素取代的烷氧基。
如此處所用，“環(huán)烷基”是指結(jié)構(gòu)中帶有一個(gè)或多個(gè)環(huán)的烷基。多環(huán)結(jié)構(gòu)可以是橋接或稠合環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)環(huán)烷基”此處是指帶有約3至約10個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
如此處所用，“次烷基”是指衍生自名稱(chēng)以“基”終止的單價(jià)脂族或環(huán)脂族烴基的二價(jià)脂族基，所述衍生方法為從自由價(jià)碳原子上除去一個(gè)氫原子，該基團(tuán)帶有約1至約20個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)。“低級(jí)次烷基”是指帶有約1至約10個(gè)碳原子的二價(jià)脂族或環(huán)脂族基團(tuán)。次烷基包括但不限于次甲基，次乙基，正次丙基，異次丙基，環(huán)次丙基，正次丁基，異次丁基，叔次丁基，2-次丁烯基，2-次丁炔基，正次戊基，環(huán)次戊基，異次戊基，新次戊基，正次己基，異次己基，環(huán)次己基，環(huán)次辛基，次金剛烷基，3-次甲基次戊基，2，2-二次甲基次丁基以及2，3-二甲基次丁基。次烷基可以被取代或不被取代。
如此處所用，“亞烴基”是指具有通式-(CH2)n-的二價(jià)烷基，其中n為1-20。非限制性的實(shí)例包括亞甲基，亞丙基，亞戊基和亞己基。亞烴基還可在-(CH2)n-基主鏈內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，前提是n≥2并且所得化合物保持穩(wěn)定。非限制性的實(shí)例包括-CH2-C≡C-CH2-和CH2-CH＝CH-CH2-。亞烴基可以被取代或不被取代。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)亞烴基”此處是指帶有約1至約10個(gè)碳原子的亞烴基。
如此處所用，“烯基”是指帶有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烯基”此處是指帶有約2至約10個(gè)碳原子的烯基。
如此處所用，“炔基”是指帶有一個(gè)或多個(gè)三鍵的烷基。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)炔基”此處是指帶有約2至約10個(gè)碳原子的炔基。
如此處所用，“芳基”是指帶有約5至約30個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)的單、二、三或其他多環(huán)芳環(huán)體系，優(yōu)選為帶有約6至約14個(gè)碳。非限制性的實(shí)例包括苯基，萘基，蒽基和菲基。芳基可被取代或不被取代。
如此處所用，“鹵代芳基”是指被一個(gè)或多個(gè)選自-F，-Cl和-Br的鹵素取代的芳基。
如此處所用，“芳烷基”或“芳基烷基”是指帶有約6至約50個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)、以芳基取代的烷基，優(yōu)選為帶有約6至約20個(gè)碳原子。非限制性的實(shí)例包括，例如芐基，苯乙基，3-苯基丙-1-基，四氫萘基，3-苯基丙-2-基和4-萘基己-1-基。芳烷基可以被取代或不被取代。取代可發(fā)生于芳烷基的芳環(huán)碳或烷基碳上。
如此處所用，“雜芳基”是指包括至少一個(gè)，優(yōu)選為約1至約4個(gè)硫、氧或氮雜原子環(huán)成員的單、二、三或其他多環(huán)芳環(huán)體系。雜芳基可包括例如約3至約50個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)，優(yōu)選為約4至約10個(gè)碳。雜芳基的非限制性實(shí)例包括，例如吡咯基，呋喃基，吡啶基，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，異噻唑基，噻唑基，三唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯硫基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，噁唑基和異噁唑基。雜芳基可被取代或不被取代。
如此處所用，“雜芳烷基”是指帶有約2至約50個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)、以雜芳基取代的烷基，優(yōu)選為帶有約6至約25個(gè)碳原子。非限制性的實(shí)例包括2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基以及3-(嘧啶-2-基)-2-甲基環(huán)戊基。雜芳烷基可被取代或不被取代。取代可發(fā)生于雜芳烷基的雜芳環(huán)碳或烷基碳上。
如此處所用，“稠合環(huán)烷基芳基”是指在每?jī)蓚€(gè)相鄰環(huán)的碳原子處被“亞烴基”雙自由基的一端取代，從而形成第二基的芳基，所述第二基的環(huán)烷基環(huán)由兩個(gè)相鄰芳環(huán)的碳和“亞烴基”雙自由基的碳所限定?！俺砗檄h(huán)烷基芳基”可帶有約8至約40個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)，優(yōu)選為約9至約20個(gè)碳。非限制性的實(shí)例包括四氫萘基，六氫-苯并環(huán)辛烯基，二氫化茚基，以及2，3，3a，4，5，9b-六氫-1H-環(huán)戊[a]萘-8-基?！俺砗檄h(huán)烷基芳基”可被取代或不被取代。取代可發(fā)生于稠合環(huán)烷基芳基的芳基環(huán)碳或環(huán)烷基環(huán)碳上。
如此處所用，“環(huán)烷基芳基烷基”或“環(huán)烷基芳烷基”是指以環(huán)烷基取代的、帶有約10至約50個(gè)碳原子(以及其內(nèi)碳原子范圍和具體數(shù)值的所有組合及亞組合)的芳烷基，優(yōu)選為帶有約12至約25個(gè)碳原子。非限制性的實(shí)例包括，例如對(duì)環(huán)己基芐基，3-環(huán)丙基苯乙基以及3-[4-環(huán)戊基苯基]-丙-1-基。環(huán)烷基芳基烷基可以被取代或不被取代。取代可發(fā)生于芳烷基的芳環(huán)碳或烷基碳上，或者環(huán)烷基的環(huán)碳上。
如此處所用，“?；笔侵竿榛?C(＝O)-或芳基-C(＝O)-。
典型地，取代化學(xué)基包括替換氫的一種或多種取代基。例證性的取代基包括，例如鹵素(如-F，-Cl，-Br)(前提是當(dāng)鹵是-Br時(shí)，則-Br連接至sp2碳上，例如烯基的碳或者芳基或雜芳基的環(huán)碳)，烷氧基，鹵代烷氧基，-OCF3，烷硫基，單鹵代烷硫基，多鹵代烷硫基，-SCF3，烷基，-CF3，鹵代烷基，低級(jí)烷基，螺烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基，羥基(-OH)，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，磺酰基(-SO2R4)，氨磺酰基(-SO2NR5R6)，-SR4，氨基(-NH2，NHR5，NHR6，N(R5R6)等。
如此處所用，術(shù)語(yǔ)“螺烷基”是指兩端連接至母基團(tuán)的相同碳原子形成螺環(huán)基的亞烴雙基。如此處所定義的螺烷基與其母基團(tuán)合在一起帶有3至20個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選地，帶有3至10個(gè)環(huán)原子。螺烷基與其母基團(tuán)合在一起的非限制性實(shí)例包括1-(1-甲基-環(huán)丙基)-丙-2-酮，2-(1-苯氧基-環(huán)丙基)-乙胺，以及1-甲基-螺[4.7]十二烷。本發(fā)明的螺烷基可被取代或不被取代。
如此處所用，“抗菌劑”是指具有抗諸如細(xì)菌、原生動(dòng)物、酵母、病毒、藻類(lèi)、真菌或各種其他顯微寄生蟲(chóng)之類(lèi)病原微生物的活性的化合物，包括但不限于具有抗瘧原蟲(chóng)(伯氏瘧原蟲(chóng))活性、抗分枝桿菌的抗菌活性，或者抗諾卡氏菌感染的活性的化合物，所述分支桿菌包括但不限于胞間禽分支桿菌(M.Avium intercellulare)、禽分支桿菌復(fù)合體、結(jié)核分支桿菌(M.tuberculosis)，麻風(fēng)分支桿菌(M.leprae)或剛地弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)，肺囊蟲(chóng)例如卡氏肺囊蟲(chóng)(P.carinii)。
如此處所用，“副作用”是指試劑或措施所用目的之外的其他后果，是施用藥物尋求獲得的益處之外，由藥物所產(chǎn)生的尤其是對(duì)組織或器官系統(tǒng)的不利影響。例如對(duì)于抗瘧劑的情況，術(shù)語(yǔ)“副作用”所指情況優(yōu)選地指諸如與胃腸、心臟、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的影響。
如此處所用，“有效量”是指可有效抑制或治療特定疾病、紊亂或副作用的癥狀，或者可有效預(yù)防、抑制或減少特定疾病、紊亂或副作用癥狀發(fā)作的如此處所述化合物的用量。所述疾病、紊亂或副作用包括但不限于瘧疾、瘧原蟲(chóng)的作用、分支桿菌和肺囊蟲(chóng)感染，以及二氫葉酸鹽還原酶介導(dǎo)或調(diào)節(jié)的紊亂。
如此處所用，“可藥用”是指在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)，適于與人體和動(dòng)物組織接觸而不具有過(guò)度毒性、刺激性、過(guò)敏性應(yīng)答，或其他與合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比例相稱(chēng)的并發(fā)癥問(wèn)題的化合物、材料、組合物和/或劑型。
如此處所用，“可藥用的鹽”是指所公開(kāi)化合物的衍生物，其中通過(guò)制得母化合物的酸鹽或堿鹽而對(duì)其改性?？伤幱玫柠}的實(shí)例包括但不限于，堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等等。因而，術(shù)語(yǔ)“酸加成鹽”是指通過(guò)酸加成而制備的母化合物的對(duì)應(yīng)鹽衍生物?？伤幱玫柠}包括母化合物的常規(guī)鹽或季銨鹽，例如由無(wú)機(jī)或有機(jī)酸生成。例如，所述常規(guī)鹽包括但不限于，衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoic acid)、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。本發(fā)明的某些酸性或堿性化合物可以?xún)尚噪x子形式存在。化合物的所有形式，包括游離酸、游離堿和兩性離子，均認(rèn)為處于本
“患者”是指包括哺乳動(dòng)物的動(dòng)物，優(yōu)選為人。
因而，本發(fā)明部分涉及通式I或XIII的化合物或其可藥用鹽，以及其所有等效的互變異構(gòu)形式
其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-或其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式或者其可藥用鹽 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，?；螂s環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者?；?；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或?；籇是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；?；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)；前提是，在通式XIII的化合物中，當(dāng)R3a和R3b各自獨(dú)立地為H，低級(jí)烷基，或者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基，且R7和R8各自為氫時(shí)，則R1是Rx或者被選自-OCF3，鹵代烷氧基和R10O-(CH2CH2O)j-的至少一種取代基所取代；優(yōu)選地，當(dāng)R1是Rx時(shí)，則R1a和R1b各自為氟。更優(yōu)選地，當(dāng)Rx中的R1a和R1b各自為氟時(shí)，則k為1或2。
化合物的所有形式，包括游離酸、游離堿和兩性離子、同構(gòu)晶體形式、所有的手性和外消旋形式、水合物、溶劑化物以及酸鹽水合物，均認(rèn)為是處于本發(fā)明范圍之內(nèi)的。
本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物具有各種類(lèi)型的抗菌和抗寄生蟲(chóng)活性，包括抗瘧活性。在一些實(shí)施方案中，組合物顯示出的生物活性提高和/或毒性減少，尤其口服時(shí)更是如此。此外，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物相對(duì)US-A-5,322,858中所公開(kāi)化合物顯示出更高的耐受劑量。
相信此處所用的化學(xué)通式和名稱(chēng)恰當(dāng)并精切地反應(yīng)了下面的化學(xué)類(lèi)化合物。然而，本發(fā)明的性質(zhì)和價(jià)值完全或者部分地并不依賴(lài)于這些通式的理論準(zhǔn)確性。因而可以理解此處所用的歸屬對(duì)應(yīng)指示化合物的通式及化學(xué)名稱(chēng)，并不規(guī)定以任何方式限制本發(fā)明，包括將其限定至任一具體的互變異構(gòu)形式或限定至任一具體的光學(xué)或幾何學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以前藥形式存在。如此處所用，“前藥”規(guī)定為包括有任意的可釋放活性母藥的共價(jià)鍵合載體，或者當(dāng)施用至患者時(shí)，可于體內(nèi)轉(zhuǎn)化成諸如通式I或通式XIII或其他通式的化合物或本發(fā)明方法中所采用化合物的藥物形式。由于已知前藥可提高許多所期望的藥學(xué)質(zhì)量(例如溶解性、生物可利用率、制造性等)，因而如果期望的話(huà)，本發(fā)明方法中所采用的化合物可以前藥形式給藥。因而，本發(fā)明預(yù)期遞送前藥的方法。
前藥包括，例如此處所述的化合物，其中的羥基、氨基或羧基鍵合至任一基團(tuán)，在將前藥施用至哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，所述鍵斷裂從而形成游離羥基、游離氨基或游離羧酸。其實(shí)例包括但不限于醇類(lèi)或胺官能基的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；以及烷基、碳環(huán)、芳基和烷基芳基酯例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基和苯乙基酯等。前藥還包括，例如環(huán)化的化合物或在體內(nèi)代謝成生物活性形式或生物活性提高形式的化合物，所述代謝物例如通式I至通式XIII化合物的氧化性代謝物。
當(dāng)任意結(jié)構(gòu)或任意通式內(nèi)存在一次以上的任意變化時(shí)，則其在每一事件中的限定均獨(dú)立于其在每一其他事件中的限定。例如，如果以諸如1-5個(gè)-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SCF3，鹵代烷硫基，-SR4，-NRSR6，-SO2R4，-SO2NRSR6a，雜芳基或雜環(huán)基取代所示的R1基，則R1基可任選地被高達(dá)5個(gè)上述取代基所取代，并且每一事件下的取代基均獨(dú)立地選自上述限定的可用取代基名單。取代基和/或變體的組合僅在該組合可得到穩(wěn)定組合物的情況下才可行。進(jìn)一步地可以理解，盡管對(duì)某些取代基的所需程度最小，但是，例如在所述R1基中，該基團(tuán)可進(jìn)一步被相同的取代基，來(lái)自所需取代基組的其他取代基或者并非來(lái)自所需取代基組的其他取代基所取代。
在通式I或XIII的化合物的某些實(shí)施方案中，R1被-OCF3，鹵代烷氧基，-SCF3，鹵代烷硫基或R10O-(CH2CH2O)j-中的至少一種取代。
在通式I或XIII的化合物的某些實(shí)施方案中，R1是Rx，其中k是1或2。
當(dāng)其中R1是Rx時(shí)，在通式I或XIII化合物的某些實(shí)施方案中，R1a和R1b各自獨(dú)立地是H或F。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1a和R1b各自均為F。
在通式I或XIII的化合物的某些實(shí)施方案中，Rx被一至四個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、鹵代烷氧基、-SCF3、鹵代烷硫基、鹵代烷基、低級(jí)烷基、螺烷基、芳基、烷氧基、-SR4、-NRSR6、-SO2R4、-SO2NRSR6a、雜芳基和雜環(huán)基以及其組合。
在通式I或XIII的化合物的一些其他實(shí)施方案中，任選被取代的Rx是 或者 在通式I或XIII的化合物的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，Rx是。

在通式I或XIII的化合物的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，Rx是 在通式I或XIII的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，Rx是 在通式I或XIII的化合物的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，Rx是 對(duì)于通式I或XIII化合物的某些其他實(shí)施方案，當(dāng)R1是取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷基芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或取代雜芳基烷基時(shí)，則其進(jìn)一步地被一至四個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代鹵素，-NO2，-CF3，鹵代烷基，低級(jí)烷基，螺烷基，芳基和烷氧基，以及其組合。
在通式I或XIII化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是取代芳基，取代稠合環(huán)烷基芳基，取代芳烷基或取代環(huán)烷基芳基烷基。更優(yōu)選地，R1是取代芳基。更優(yōu)選地，R1是單取代或多取代的取代苯基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代的苯基時(shí)，R3a和R3b各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基時(shí)，則取代苯基至少被一個(gè)-OCF3所取代。在一些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是單取代的苯基。更優(yōu)選地，R1是以-OCF3取代的單取代苯基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是以-OCF3取代的單取代苯基時(shí)，則R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是以-OCF3取代的單取代苯基，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基時(shí)，則R1是對(duì)三氟甲氧基苯基且D是-O-。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是對(duì)三氟甲氧基苯基時(shí)，則R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基，且D是-O-，R7和R8是氫。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是對(duì)三氟甲氧基苯基時(shí)，則R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基，D是-O-，且R7和R8是氫，R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是對(duì)三氟甲氧基苯基時(shí)，則R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基，D是-O-，R7和R8是氫，且R2是-CH2CH2CH2-，R3a和R3b各自為甲基，或者二者形成環(huán)丙基或螺烷基。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基；且其中R3a和R3b各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基或者二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)-NR5R6所取代。更優(yōu)選地，單取代或多取代苯基的對(duì)位被-NR5R6所取代。在某些其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)-SR4所取代。更優(yōu)選地，單取代或多取代苯基的對(duì)位被-SR4所取代。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且苯基被至少一個(gè)-SR4所取代時(shí)，則R4是取代低級(jí)烷基。更優(yōu)選地，所述取代烷基被至少一個(gè)鹵素所取代。更優(yōu)選地，所述鹵素是-F。更優(yōu)選地，所述烷基是-CF3。
在其他一些更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少一個(gè)-SR4所取代，且R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立為甲基或者二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且苯基被至少一個(gè)-SR4所取代時(shí)，則R4是-CF3，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)-SR4所取代，R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，且R2是-CH2CH2CH2-，D是-O-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且苯基被至少一個(gè)-SR4所取代時(shí)，則R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基且R2是-CH2CH2CH2-，R1是4-(三氟甲硫基)-苯基，D是-O-，R7和R8各自為氫。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且苯基被至少一個(gè)-SO2R4所取代時(shí)，則R4是取代低級(jí)烷基。更優(yōu)選地，取代烷基被至少一個(gè)鹵素所取代。更優(yōu)選地，所述鹵素是-F。更優(yōu)選地，所述烷基是-CF3。
在其他一些更優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)-SO2R4所取代，且R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少一個(gè)-SO2R4所取代時(shí)，則R4是-CF3，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則苯基被至少一個(gè)-SR4所取代，R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基且R2是-CH2CH2CH2-，D是-O-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且苯基被至少一個(gè)-SO2R4所取代時(shí)，則R4是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基且R2是-CH2CH2CH2-，R1是4-(三氟甲磺?；?-苯基，D是-O-，且R7和R8各自為氫。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少一個(gè)-NR5R6所取代時(shí)，則R6是SO2R5或SO2NR5R6a。更優(yōu)選地，R6是SO2R5。更優(yōu)選地，當(dāng)R6是SO2R5時(shí)，則R5是取代低級(jí)烷基。更優(yōu)選地，所述取代低級(jí)烷基被至少一個(gè)鹵素所取代。更優(yōu)選地，所述鹵素是-F。更優(yōu)選地，所述烷基是-CF3。
在其他一些更優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R1是單取代或多取代苯基，則所述苯基被至少一個(gè)-NR5R6所取代，R6是SO2R5，R5是取代低級(jí)烷基，且所述取代低級(jí)烷基是-CF3，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少一個(gè)-NR5R6所取代，R6是SO2R5，R5是取代低級(jí)烷基，所述取代低級(jí)烷基是-CF3，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少一個(gè)-NR5R6所取代，R6是SO2R5，R5是取代低級(jí)烷基，所述取代低級(jí)烷基是-CF3，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，R2是-CH2CH2CH2-，R7和R8各自為氫，D是-O-，且R1是4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基。
在本發(fā)明的其他一些更優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是被至少一個(gè)-OCF3所取代的單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基至少被兩個(gè)-OCF3所取代。在其他更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述單取代或多取代苯基被至少一個(gè)-OCF3及至少一個(gè)鹵素所取代。鹵素和-OCF3各自的多取代均處于本發(fā)明范圍之內(nèi)，例如4，5-二鹵-2-三氟甲氧基苯基和5-鹵-2，4-雙-三氟甲氧基苯基。更優(yōu)選地，當(dāng)單取代或多取代苯基被至少一個(gè)-OCF3及至少一個(gè)鹵素所取代時(shí)，則所述鹵素是-Cl。在其他更優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R1是單取代或多取代苯基，則所述苯基被兩個(gè)-OCF3所取代。
在其他一些更優(yōu)選實(shí)施方案中，其中R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少一個(gè)-OCF3和至少一個(gè)-Cl所取代，則R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少一個(gè)-OCF3和至少一個(gè)-Cl所取代，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基時(shí)，則R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少一個(gè)-OCF3和至少一個(gè)-Cl所取代，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基時(shí)，則R2是-CH2CH2CH2-，D是-O-。
在其他一些更優(yōu)選實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基至少被兩個(gè)-OCF3所取代，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基或二者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基且所述苯基被至少兩個(gè)-OCF3所取代時(shí)，則R3a和R3b各自為甲基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少兩個(gè)-OCF3所取代，并且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，R2是-CH2CH2CH2-。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少兩個(gè)-OCH3所取代，R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，并且R2是-CH2CH2CH2-，D是-O-。
在其他更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)R1是單取代或多取代苯基時(shí)，則所述苯基被至少一個(gè)-OCF3所取代，且R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，并且R2是-CH2CH2CH2-，D是-O-，R7和R8各自為H且R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基。
在通式I或XIII化合物的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基，4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基時(shí)，R7和R8各自為氫且D是-O-。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是4-(三氟甲硫基)-苯基，4-(三氟甲磺?；?-苯基或4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基。更優(yōu)選地，當(dāng)R1是4-(三氟甲硫基)-苯基，4-(三氟甲磺?；?-苯基或4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基時(shí)，R7和R8各自為氫且D是-O-。
在通式I或通式XIII化合物的某些實(shí)施方案中，R2可以為取代亞烴基或取代次烷基。在其他實(shí)施方案中，R2是具有通式-(CH2)n-的亞烴基，其中n為1-10。更優(yōu)選地，n為1-5。更優(yōu)選地，n為3-4。最優(yōu)選地，n為3。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，n是2-10。
在通式I或通式XIII化合物的某些實(shí)施方案中，R3a和R3b基團(tuán)可以是低級(jí)烷基，低級(jí)烯基或低級(jí)炔基，或者二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基。優(yōu)選地，所述R3a和R3b基團(tuán)各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或者二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基。更優(yōu)選地，所述R3a和R3b基團(tuán)各自獨(dú)立地為甲基，或者二者合在一起形成環(huán)丙烷基或螺烷基。
在通式I或通式XIII化合物的某些實(shí)施方案中，R7和R8基團(tuán)可各自獨(dú)立地為氫，烷基或?；?。優(yōu)選地，R7和R8各自為氫。在其他實(shí)施方案中，R7和R8中頂多只有一個(gè)是氫。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是取代低級(jí)烷基。更優(yōu)選地，所述烷基被鹵素所取代。更優(yōu)選地，所述鹵素是氟。更優(yōu)選地，所述取代低級(jí)烷基是-CF3。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，芳基，取代芳基或鹵代芳基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，芳基或取代芳基或鹵代芳基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，芳基，或取代的芳基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是氫，低級(jí)烷基或取代低級(jí)烷基。在另外優(yōu)選的實(shí)施分案中，R4是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。
在通式I或XIII化合物的一些實(shí)施方案中，R1被-CN或-OCF3所取代。在通式I或XIII化合物的其他實(shí)施方案中，R1被-SCF3，-SO2CF3或-NHSO2CF3所取代。
在-些優(yōu)選實(shí)施方案中，D是-O-或-S-。更優(yōu)選地，D是-O-。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，D是低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基。更優(yōu)選地，D是低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，j是范圍1-10的整數(shù)。更優(yōu)選地，j為1-6。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，k是1或2。
在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是對(duì)三氟甲氧基苯基。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R6是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，烷基取代的芳基，R5和R6與其相連的原子合在一起形成雜環(huán)。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R6和R6a各自獨(dú)立地為氫，烷基或取代低級(jí)烷基。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R5和R6與其相連原子合在一起形成雜環(huán)。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R5獨(dú)立地是氫，烷基，取代低級(jí)烷基或烷基取代的芳基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R5獨(dú)立地是氫，烷基或烷基取代的芳基。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R5獨(dú)立地是氫或烷基。
在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R7和R8各自獨(dú)立地為氫或?；?。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R7和R8各自為氫。
在這些教導(dǎo)的任一個(gè)中，本發(fā)明的化合物均可任意地是通式I、通式XIII的化合物，或者是其可藥用鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物是通式I化合物，更優(yōu)選地是通式I化合物的可藥用的鹽。
本方法的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱(chēng)的取代碳原子，并且可以光學(xué)活性或外消旋形式而分離。因而，如果沒(méi)有特別指示一種結(jié)構(gòu)具體的立體化學(xué)或同分異構(gòu)形式，則預(yù)期應(yīng)包括所有的手性、非對(duì)映異構(gòu)、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式。如何制備并分離此類(lèi)光學(xué)活性形式在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離立體異構(gòu)體混合物，包括但不限于外消旋形式的分離，正、反相及手性色譜，鹽的優(yōu)先生成，重結(jié)晶等等，或者以手性起始材料進(jìn)行手性合成，或通過(guò)精心合成目標(biāo)手性中心體而進(jìn)行手性合成。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍半琥珀酸鹽；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍鹽酸鹽；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺鹽酸鹽；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍磷酸鹽；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍一磷酸鹽；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍二磷酸鹽；1-[3-(2，4-雙(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二喔星-6基氧)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基1-5-異丙基雙胍；
1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；以及1-[3-(4-(三氟甲磺酰基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，包含至少一種通式I或XIII的化合物或者其可藥用鹽；以及至少一種可藥用的載體。
此類(lèi)組合物根據(jù)藥學(xué)可接受的操作進(jìn)行制備，例如Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonso R.Gennaro編輯，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述?？伤幱玫妮d體是與制劑中其他成分相容并且生物學(xué)可接受的載體。
母化合物的鹽酸鹽及大部分其他鹽的水溶性可能有限，因而當(dāng)要求為溶液時(shí)，可優(yōu)選地于水中加入增溶劑，例如非水的溶劑?；蛘撸刹捎酶兹艿柠}或制備極稀溶液。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)或與常規(guī)藥用載體相結(jié)合而經(jīng)口腔或腸胃外施用。合適的固態(tài)載體可包括一種或多種能起調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑分散劑或膠囊生成材料的物質(zhì)。在粉劑中，載體是與細(xì)?；钚猿煞只旌系募?xì)粒固體。在片劑中，活性成分以合適比例與具有必要壓縮性能的載體混合，并壓縮成所需形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含有高達(dá)99％的活性成分。合適的固態(tài)載體包括，例如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)石蠟和離子交換樹(shù)脂。
優(yōu)選的是口服制劑，本發(fā)明中具有優(yōu)于相關(guān)產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是能以足夠水平被哺乳動(dòng)物快速吸收，從而使本發(fā)明化合物作為治療試劑口服具有活性。供口服或注射使用的制劑是基于足夠的溶解度之上，從而使治療試劑能夠進(jìn)入胃或可注射媒質(zhì)的溶液中。合適的藥物制劑包括但不限于，片劑、丸劑、膠囊、藥袋、粒劑、粉劑、口香糖、懸浮劑、乳劑、栓劑和溶液。供口服使用特別優(yōu)選的是各種片劑和膠囊，供注射或輸注使用特別優(yōu)選的是不含微生物的溶液。如果合適及必要，制劑可包括有稀釋劑、粘合劑、分散劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、涂層劑、調(diào)味劑、著色劑、控制釋放制劑、甜味劑或任何其他可藥用的添加劑，例如凝膠、淀粉羥乙酸鈉、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂、微晶態(tài)纖維素、聚維酮、氫化或不飽和油、聚乙二醇、糖漿或其他水溶液。對(duì)于制劑是片劑或膠囊等的情況，制劑可以預(yù)測(cè)定的單位劑量或多次劑量容器的方式存在，從所述容器可取出合適的單位劑量。
可采用液態(tài)載體用于制備溶液、懸浮劑、乳劑、糖漿和酏劑。本發(fā)明活性成分可溶解或懸浮于液態(tài)載體中，所述液態(tài)載體例如水、有機(jī)溶劑、前二者的混合物或可藥用的油或脂肪。液態(tài)載體可含有其他合適的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、顏料、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。供口服和腸胃外施用的液態(tài)載體的合適例子包括水(特別地含有如上的添加劑，如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)，醇類(lèi)(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物，以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外施用，載體還可為油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液態(tài)載體用于供腸胃外施用的無(wú)菌液態(tài)形式的組合物中。
作為無(wú)菌溶液或懸浮體的液態(tài)藥物組合物，其可通過(guò)諸如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射而施用。無(wú)菌溶液也可經(jīng)靜脈內(nèi)施用。口服給藥可任意地是液態(tài)或固態(tài)組合物的形式。
可注射的形式可為水溶液或非水溶液，處于可藥用的液體中的懸浮體或乳液，所述可藥用的液體例如無(wú)菌不含熱源的水或可經(jīng)非腸道使用的油，或者可含有抑菌劑、抗氧化劑或其他防腐劑及穩(wěn)定劑、緩沖劑(優(yōu)選但不限于6.5-7.7的生理pH范圍)、使溶液與血液等滲的溶質(zhì)、增稠劑、懸浮劑或其他可藥用的添加劑的液體混合物。此類(lèi)形式可以單位劑量形式提供，例如安瓿或一次性注射設(shè)備，或者以多劑量形式提供，例如可從中抽取合適劑量的瓶，或者作為能用以快速制備可注射制劑的固體形式或濃縮物。所有供注射的制劑均優(yōu)選為無(wú)菌及不含熱源。含有本化合物的栓劑還應(yīng)含有合適的載體，例如椰子油、聚乙二醇或其他當(dāng)前水平的載體。
優(yōu)選地，藥物組合物是以單位劑量的形式，例如片劑、膠囊、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、粒劑或栓劑。在此類(lèi)形式中，組合物被細(xì)分成含有合適量活性成分的單位劑量；所述單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如含有液體的小包粉劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或藥囊。單位劑量的形式可以是，例如膠囊或片劑自身，或者可以是以包裝形式的合適量的任意此類(lèi)組合物。
除標(biāo)準(zhǔn)藥物添加劑外，化合物制劑中可包括有其他治療試劑，特別地包括其他抗瘧劑及抗感染劑。通式I和通式XIII的化合物可結(jié)合有磺胺或砜，以改進(jìn)通式I或通式XIII的這些化合物的生物譜及效力。
本發(fā)明的化合物可以本領(lǐng)域公知的許多途徑制備，優(yōu)選為如下普遍適用的多步驟方法。該多步驟方法通常利用容易得到的起始材料。如有市售的話(huà)，則采用中間產(chǎn)品可簡(jiǎn)化或避免一些方法步驟。例如可通過(guò)下述方法或本領(lǐng)域人員所能理解的對(duì)該方法的變更而合成本發(fā)明化合物。所公開(kāi)的與本發(fā)明相關(guān)的所有方法均認(rèn)為可在任意規(guī)模上實(shí)踐，包括微克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抗菌化合物的制備方法，包含如下步驟在充分條件下，將通式II的化合物與通式III的化合物接觸一段時(shí)間，
以得到通式I的化合物或其可藥用鹽 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-或其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，酰基或雜環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或酰基；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或酰基；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)。
在用于生產(chǎn)通式IV化合物的上述方法中，更優(yōu)選地，R1是對(duì)三氟甲氧基苯基，R2是-CH2CH2CH2-，R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基或二者合在一起形成環(huán)烷基，R7和R8各自獨(dú)立地是H，且D是-O-。在用于生產(chǎn)通式IV化合物的上述方法的更優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是4-三氟甲硫基苯基，4-三氟甲磺?；交?-三氟甲磺酰氨基苯基，R2是--CH2CH2CH2-，R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基或二者合在一起形成環(huán)烷基，R7和R8各自獨(dú)立地是H，且D是-O-。
在用于生產(chǎn)通式IV化合物的方法的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，在有效條件下，將通式XIV的化合物R1-D-R2-OHXIV與醇鹵化劑或醇磺化劑接觸一段時(shí)間，以得到通式IV的化合物。更優(yōu)選地，在上面所述由通式XIV化合物生產(chǎn)通式IV化合物中，通式XIV化合物的生產(chǎn)方法為在充分條件下，將通式VI的化合物與通式XV的化合物接觸一段時(shí)間R1-DH X-R2-OHVIXV其中X是鹵素，甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；且R2是-(CH2)n-，其中n是2-10；以得到通式XIV的化合物。在上述通式XIV化合物的生產(chǎn)方法的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基，R2是-CH2CH2CH2-，R3a和R3b各自獨(dú)立的是甲基，或者二者合在一起形成環(huán)烷基，R7和R8各自獨(dú)立地是H，且D是-O-。在上述通式XIV化合物的生產(chǎn)方法的其他優(yōu)選實(shí)施方案中，R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基，4-氯-3-三氟甲氧基苯基或4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基，R2是-CH2CH2CH2-，R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基，或者二者合在一起形成環(huán)烷基，R7和R8各自獨(dú)立地是H，且D是-O-。
對(duì)于預(yù)期化合物(Ia)中D是-O-，-S-或-N(R9)-且R8是氫或?；那闆r，則下面所示路線(xiàn)有效。對(duì)于起始材料是烷醇(VI)的情況，則采用過(guò)量的烷醇，并以一個(gè)當(dāng)量的堿金屬鈉鹽處理期望用量的反應(yīng)物，以形成烷醇溶液中的堿金屬鹽。
在所期望的酚為非市售的情況下，則例如可從對(duì)應(yīng)的芳胺通過(guò)其重氮鎓離子制得酚。(見(jiàn)F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced OrganicChemistry，Part BReactions and Synthesis，第三版，第588-591頁(yè)，Plenum Press，New York(1990)以及R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，(1989)。
對(duì)于胺、硫醇或酚(VI)的情況，則采用過(guò)量的堿，合適的為含水堿性氫氧化物或堿性碳酸鹽。然后加入過(guò)量的二鹵代烷烴，二甲磺酸鹽或二對(duì)甲苯磺酸鹽(VII)，合適地是2倍過(guò)量于VI的計(jì)算量。當(dāng)采用水溶液時(shí)，可加入表面活性劑或相轉(zhuǎn)移試劑，以增強(qiáng)各相的相互作用。在范圍為約50-1000℃的溫度下對(duì)混合物攪拌加熱約1至約48小時(shí)的時(shí)間范圍，優(yōu)選為約12小時(shí)至約48小時(shí)。將混合物冷卻，分離出有機(jī)層。在減壓下蒸餾，或通過(guò)柱層析分離，以得到所期望的氧-，氨基-，或硫烷基鹵化物(IV)，其對(duì)應(yīng)的甲磺酸鹽，或?qū)妆交撬猁}。
x＝鹵素，甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁} x＝鹵素，甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁} x＝鹵素，甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁} a.Z是-NHC(＝O)CH3b.Z是-N＝C(OCH2CH3)CH3 a.Z是-NHC(＝O)CH3b.Z是-N＝C(OCH2CH3)CH3
或者，可將通式XIV化合物與醇鹵化劑或醇磺化劑接觸而制備所期望的氧-，氨基-或硫烷基鹵化物(IV)或其對(duì)應(yīng)的甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。典型試劑或使用條件的非限制性實(shí)例可參見(jiàn)Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCJ Publishers，Inc.NY，353-363(1989)以及Greene，T.W.與Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.NY，117-118(1991)，此處將該文獻(xiàn)以其全部引為參考。在與通過(guò)通式VI化合物與通式VII化合物的接觸而生產(chǎn)通式IV化合物中所采用的類(lèi)似條件下，將通式VI化合物與通式XV化合物(X-R2-OH)接觸一段時(shí)間而制得通式XIV的化合物，其中R2是C2-C10亞烴基。
通過(guò)加入堿，使醇溶液中的乙酰氧肟酸，N-羥基亞氨逐乙酸酯或官能等價(jià)物被轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的堿金屬鹽。合適的堿包括可有效使乙酰氧肟酸中的酸質(zhì)子去質(zhì)子化的堿，包括但不限于NaOH，KOH，烷醇的堿金屬鹽，堿金屬碳酸鹽，KH，NaH等。然后，將如上生產(chǎn)出的氧-，氨基-或硫烷基鹵化物(IV)或其對(duì)應(yīng)的甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}加入，并在約45℃至70℃的溫度范圍中將混合物加熱約1-24小時(shí)的時(shí)間范圍，優(yōu)選為約12-24小時(shí)之間。于減壓下除去溶劑，殘留物分配于水和不與水混溶的有機(jī)溶劑之間。將有機(jī)溶劑干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)以得到析出的氧-，氨基-或硫烷基乙酰氧肟酸鹽(Va)或imidate衍生物(Vb)。
乙酰氧肟酸鹽酸鹽(Va)或imidate衍生物(Vb)置于烷醇中，優(yōu)選加入過(guò)量稀釋無(wú)機(jī)酸，合適的鹽酸，優(yōu)選沒(méi)有過(guò)量酸，將混合物在回流下加熱約2到約24小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)，在減壓下除去溶劑得到所需的烷氧基胺(II，其鹽酸鹽)。
烷氧基胺鹽酸鹽(II)置于烷醇中，并加入合適的ω-取代雙氰胺(III)，例如低級(jí)烷基雙氰胺?；旌衔镉诨亓飨录訜峒s4至約24小時(shí)的時(shí)間范圍。所得溶液可以水稀釋?zhuān)圆慌c水混溶的有機(jī)溶劑堿化并萃取，從而于減壓下除去溶劑后得到所期望的作為游離堿的烷氧基ω-取代iminodicarbonimidic diamide(Ia)?；蛘撸捎跍p壓下對(duì)所得烷醇溶液進(jìn)行蒸發(fā)，以得到所期望的烷氧基ω-取代iminodicarbonimidicdiamide(Ia)的鹽酸鹽或鹽水合物(Ia)，所述產(chǎn)物可通過(guò)柱層析或通過(guò)結(jié)晶作用而純化。對(duì)于試劑(III)是剩余的亞氨氮上不存在取代作用的單ω-取代雙氰胺，則化合物III中的R8是氫，并且在由此得到的通式I產(chǎn)物中，R7和R8為氫。
當(dāng)期望在R7和R8上安置相同的取代基，或者R8不是氫且R7上期望存在取代基時(shí)，則將Ia的鹽酸鹽水合物懸浮于合適的與水不混溶的、具有反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑(合適的為乙酸乙酯)中，并與過(guò)量的含水堿(合適的為含水氫氧化鈉)振搖，分離有機(jī)層，干燥，并與過(guò)量的合適酰化劑一道(例如乙酰氯)于回流下加熱約1至約4小時(shí)。反應(yīng)完成后，于減壓下除去揮發(fā)性組分，以得到所期望的酰化化合物。

對(duì)于R8是烷基的情況，則理想地采用不同的合成路線(xiàn)，如上所圖解。例如見(jiàn)Curd，F(xiàn).H.S.，等，I.Chem.Soc.1630-45(1948)和Davidson，J.S.，Chemistry and Industry，1977-8(1965)。
將R3異硫氰酸酯(VIII)加入至氰氨基鈉的烷醇如乙醇的懸浮液中，析出3-氰基-1-R3-異硫脲(IX)的鈉鹽。濾出鈉鹽并以烷醇進(jìn)行洗滌，之后于濾液中加入碘代甲烷，同時(shí)于環(huán)境溫度下快速攪拌。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離。將懸浮液于冰浴中冷卻，濾出固體，以水洗滌，并干燥從而得到3-氰基-S-甲基-1-R3-異硫脲(X)。
將異硫脲(X)加入至R8烷胺的烷醇溶液中，在耐壓瓶中于約50℃下將混合物加熱4小時(shí)。以水(75ml)逐步稀釋所得的清晰溶液，產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)，從而得到N1-氰基-N3-CHR3aR3b-N2-R8-胍(III)。然后可將該結(jié)晶產(chǎn)物與羥胺鹽酸鹽(II)進(jìn)行如前所述的反應(yīng)，從而得到所期望的化合物(Ia)。
其中R8是H 其中R8是烷基或者，可在堿存在下將合適的ω-取代雙氰胺(III)，如低級(jí)烷基雙氰胺與烷基鹵反應(yīng)以得到對(duì)應(yīng)的烷基化ω-取代雙氰胺(III)。然后對(duì)烷基化產(chǎn)物進(jìn)行如上所述的反應(yīng)，以得到通式I的化合物。
該反應(yīng)可于存在或不存在溶劑的情況下實(shí)施，本領(lǐng)域人員能認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在存在非質(zhì)子溶劑的情況下實(shí)施。非質(zhì)子溶劑的非限制性實(shí)例包括烴溶劑及其鹵化衍生物，例如環(huán)己烷，戊烷，甲苯，苯，環(huán)庚烷，甲基環(huán)己烷，乙苯，間-、鄰-、對(duì)-二甲苯，辛烷，二氫化茚，壬烷，二氯甲烷，氯仿等。非質(zhì)子溶劑還包括醚，例如二乙醚，二甲氧基甲烷，四氫呋喃(THF)，1，3-二氧環(huán)己烯，1，4-二氧環(huán)己烯，呋喃，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二異丙醚，茴香醚或叔丁基甲醚。其他非質(zhì)子溶劑包括，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈(MeCN)，二甲基亞砜(DMSO)，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，乙基甲基酮，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸叔丁酯，環(huán)丁砜，N，N-二甲基丙酰胺，硝基甲烷，硝基苯及六甲基磷酰胺。
本發(fā)明的化合物可以單氫鹵酸加成鹽和/或溶劑化化合物的形式制得，例如氫氯化物水合物或氫溴化物。然而可通過(guò)堿與酸的簡(jiǎn)易反應(yīng)制得其他鹽，用以理想地對(duì)產(chǎn)物的屬性進(jìn)行改性，所述屬性例如毒性，味覺(jué)，物理形態(tài)，或釋放入體內(nèi)的速率。例如，可以如下形式制得化合物硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，馬來(lái)酸鹽，苯二甲酸鹽，琥珀酸鹽，磷酸鹽，硝基苯甲酸鹽，硬脂酸鹽，扁桃酸鹽，N-乙酰基-甘氨酸鹽，撲酸鹽，磺酸鹽，二磺酸鹽，環(huán)己基氨基磺酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，丙酸鹽，甘醇酸鹽，乳酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，抗壞血酸鹽，羥基馬來(lái)酸鹽，苯基乙酸鹽，谷氨酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，磺胺酸鹽，2-乙酰氧基苯甲酸鹽，延胡索酸鹽，甲苯磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷二磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，甲磺酸鹽或葡萄糖酸鹽等。
以一分子N1，N5-二取代imidodicarbonimidic diamide對(duì)一或二分子一元酸(或?qū)τ诙嘣岬那闆r則是一分子以上的化合物Ia)的比例，通?？缮煞€(wěn)定的鹽，但是諸如R1中帶有作為取代基的堿性基團(tuán)的可能性，則意味著一些情況下可能有更多量的酸與二取代imidodicarbonimidic diamide相結(jié)合。另外，上述分子可包含帶有水分子或其他溶劑的各種水合形態(tài)，所述水分子或其他溶劑包括于穩(wěn)定實(shí)體的分子式中。
分子上存在的亞氨雙胍氮使產(chǎn)生可通過(guò)與合適底物反應(yīng)而生成?；苌锏目赡苄?。
通式XIII的二氫三嗪化合物可以酶學(xué)方法通過(guò)本發(fā)明的N1，N5-取代非對(duì)稱(chēng)imidodicarbonimidic diamide的氧化環(huán)化作用而制備。環(huán)化作用可經(jīng)由代謝過(guò)程而天然存在于體內(nèi)。也可以合適的微生物或酶在體外實(shí)施環(huán)化作用。
或者，可通過(guò)如下操作合成制得通式XIII的二氫三嗪化合物使烷氧基胺(II)以其鹽酸鹽的形式與雙氰胺鈉(XI)在烷醇或其他合適溶劑中反應(yīng)。以諸如鹽酸的無(wú)機(jī)酸在烷醇中處理所得產(chǎn)物烷氧基雙氰胺(XII)，所述烷醇例如甲醇和酮如丙酮，或者環(huán)丙酮等價(jià)物，如1-三甲基甲硅烷基氧-1-乙氧基環(huán)丙烷。反應(yīng)可在10℃-50℃的溫度處實(shí)施，優(yōu)選為環(huán)境溫度，持續(xù)0.5小時(shí)-10小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)?？赏ㄟ^(guò)以諸如丙酮的溶劑研磨，或者通過(guò)柱層析而分離產(chǎn)物(XIII其中R7和R8＝H)。
其中R7和R8均為H；且R3a和R3b均為甲基盡管通式I的雙胍衍生物具有固有的生物學(xué)活性，但這些化合物體內(nèi)的藥理學(xué)活性部分歸因于雙胍代謝轉(zhuǎn)化成其對(duì)應(yīng)的二氫三嗪代謝物(XIII)。二氫三嗪已證明是二氫葉酸鹽還原酶(DHFR)的強(qiáng)抑制劑，并且如所指的，可有效作為治療試劑，包括但不限于抗菌劑。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，可在體外方法中采用本發(fā)明的二氫三嗪(通式XIII化合物)，以評(píng)價(jià)并預(yù)測(cè)其前體雙胍(即，通式I的雙胍是通式XIII的二氫三嗪的前藥)的生物學(xué)活性。這些前藥直到在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成二氫三嗪對(duì)應(yīng)物才表現(xiàn)出完全程度的生物學(xué)活性，因而體外并不容易評(píng)價(jià)。然而，通式I的雙胍衍生物可通過(guò)分析其對(duì)應(yīng)的二氫三嗪的活性而進(jìn)行體外評(píng)價(jià)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物或其可藥用鹽生物學(xué)活性的體外評(píng)價(jià)方法 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基或其組合取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，酰基或雜環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；
每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或?；?；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；?；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)；所述方法包含的步驟為體外分析通式I化合物的氧化環(huán)化作用產(chǎn)物的生物學(xué)活性。
已公開(kāi)有改進(jìn)的由一種或多種如下生物體及試劑引起的感染的預(yù)防和治療方式瘧原蟲(chóng)、分支桿菌、弓形蟲(chóng)和肺囊蟲(chóng)生物體，以及引起諾卡氏菌感染的試劑。本發(fā)明通式I的雙胍衍生物，以及通式XIII的對(duì)應(yīng)二氫三嗪、其鹽及其衍生物具有抗瘧和抗菌活性，以及抗某些真菌、原生動(dòng)物、寄生蟲(chóng)和病毒的效力。另外，通式I或XIII的雙胍衍生物顯示出類(lèi)似的活性。特別地，這些二取代非對(duì)稱(chēng)雙胍，其對(duì)應(yīng)的二氫三嗪，鹽，以及其取代衍生物，顯示出抗寄生蟲(chóng)活性，包括抗瘧原蟲(chóng)(伯氏瘧原蟲(chóng))的活性，顯示出抗分支桿菌的抗菌活性，所述分支桿菌包括但不限于胞間禽分支桿菌、禽分支桿菌復(fù)合體、結(jié)核分支桿菌，麻風(fēng)分支桿菌或剛地弓形蟲(chóng)，肺囊蟲(chóng)例如但不限于與免疫受損病人相關(guān)聯(lián)的卡氏肺囊蟲(chóng)。另外，這些化合物具有抗諾卡氏菌感染的活性。
在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及減少患者中由如下生物體引起的感染程度的方法瘧原蟲(chóng)、分支桿菌、剛地弓形蟲(chóng)和卡氏肺囊蟲(chóng)。所述方法包含的步驟為對(duì)有需要的所述患者施用治療有效量的通式I或通式XIII化合物中的至少一種。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)患者的保護(hù)方法，所述患者易受由曝露于如下生物體而引起的感染瘧原蟲(chóng)、分支桿菌、剛地弓形蟲(chóng)和卡氏肺囊蟲(chóng)。所述方法包含的步驟為對(duì)有需要的所述患者施用治療有效量的通式I或通式XIII化合物中的至少一種。
優(yōu)選劑量范圍介于0.5-10mg/kg/天之間。該范圍特別大，這是因?yàn)獒t(yī)生必須判斷劑量是否具有預(yù)防性，并且對(duì)感染受試者給藥時(shí)，必須判斷感染為何種程度。以片劑給藥時(shí)，片劑可含有25-500mg的活性材料。
本發(fā)明生物活性實(shí)施例抗伯氏瘧原蟲(chóng)的生物學(xué)活性(KGB菌株)小鼠瘧疾模型在Thomson模型的既定變體中測(cè)試本發(fā)明選擇性化合物的抗瘧活性。Jensen，等，J.Med.Chem.，2001，44，3925-3931，操作如下CD-1小鼠(雄性和/或雌性)，4-5星期大，購(gòu)自Charles River。每一實(shí)驗(yàn)組中通常使用7只小鼠。以每籠3至4只關(guān)養(yǎng)小鼠，并保持75℃溫度及12小時(shí)的日夜循環(huán)。以標(biāo)準(zhǔn)Ralston Purina鼠食給小鼠進(jìn)食，并任意給予水。小鼠的籠子和水瓶一星期更換兩次。
制備口服的試驗(yàn)化合物，包含以研缽和搗槌碾磨材料，然后以0.5％羥乙基纖維素-吐溫80(聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一油酸酯)稀釋供口服。對(duì)于皮下施用，則將試驗(yàn)化合物懸浮于花生油中。
在第0天，以感染有藥物敏感伯氏瘧原蟲(chóng)菌株(KBG菌株)的50,000個(gè)血紅細(xì)胞對(duì)小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)感染。接種體得自寄生蟲(chóng)血癥介于5％到10％之間的供者小鼠。
根據(jù)小鼠重量施用化合物。每天施用藥物之前對(duì)小鼠稱(chēng)重。以10ml/kg體重的體積給予測(cè)試化合物?；衔镆惶焓┯脙纱?間隔6小時(shí))，口服或皮下施用，從感染后第三天起持續(xù)施用3天。感染后第6天提取血膜，每周兩次并持續(xù)30天。從Giemsa染色的血膜確定寄生蟲(chóng)(寄生蟲(chóng)血癥)的水平。
在第31天，通過(guò)計(jì)算每一治療組的存活百分比，從而對(duì)抗瘧活性進(jìn)行定量。感染的未治療對(duì)照小鼠通常在第7-10天之間死亡。結(jié)果示于表1中。
表1
抗分支桿菌隔離群的生物學(xué)活性采用具有生物學(xué)活性的、imidodicarbonimidic diamide的二氫三嗪代謝物，于體外估測(cè)其抗肺結(jié)核活性。分析方法詳述如下于組織培養(yǎng)物處理過(guò)的96孔微滴定板上加入20μl試驗(yàn)化合物溶液。將板置于溫度介于50℃-60℃的恒溫箱中干燥20-30分鐘。然后對(duì)板進(jìn)行紫外照射15分鐘以殺死細(xì)菌。通常在板制成2-3天之內(nèi)即使用。于每一孔中加入100μl培養(yǎng)液以及合適的結(jié)核分支桿菌或鳥(niǎo)型分支桿菌菌株。然后將板于37℃下孵育18-21天。通過(guò)濁度測(cè)量和以μg/ml報(bào)告的MIC估測(cè)生長(zhǎng)。
表2PS系列前藥的二氫三嗪代謝物的抑制活性
本發(fā)明將以如下實(shí)施例作進(jìn)一步描述。所有的實(shí)施例均為真實(shí)實(shí)例。這些實(shí)施例僅作例述的目的，不應(yīng)解釋為是對(duì)所附權(quán)利要求的限制。
實(shí)施例如下實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)適用于后面的實(shí)施例。所有的化學(xué)物均為試劑級(jí)的，使用時(shí)未經(jīng)進(jìn)一步純化。在Laboratory Devices Mel-Temp II加熱塊式熔點(diǎn)設(shè)備上測(cè)定熔點(diǎn)，所得結(jié)果未校正。TLC則在采用紫外/熒光顯示的Baker Si250F254硅膠板上進(jìn)行。對(duì)指出的地方，還通過(guò)采用重氮鎓鹽噴液輔助顯示，所述重氮鎓鹽通過(guò)將4-硝基苯胺(1.0g)溶解于2N HCl(200mL)中而制得。將一個(gè)等份的該溶液于噴液使用前以2N亞硝酸鈉滴定至無(wú)色。以重氮噴液進(jìn)行噴液之后，以5％碳酸鈉溶液對(duì)板噴液使產(chǎn)生TLC斑點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)對(duì)雙胍和三嗪有用的TLC洗脫劑是比例為12∶6∶3∶2的CHCl3/丙酮/正丁醇/甲酸混合物。采用AldrichChemical Co.200-400或70-230目60硅膠用于柱層析。通過(guò)RobertsonMicrolit of Madison，NJ進(jìn)行元素分析。
實(shí)施例1通式IV的化合物1-(3-(4-三氟甲氧基)苯氧基)丙基溴化物的制備將4-三氟甲氧基酚(5.0g，28mmol)、1，3-二溴丙烷(28g，40mmol)、氫氧化鈉(7.0g的24％水溶液)和四丁基硫酸氫銨(0.2g)的混合物于70℃攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)層分離出。在高度真空下，于100℃的浴槽溫度處將過(guò)量的1，3-二溴丙烷從有機(jī)相除去，以得到8.5g粗產(chǎn)物(102％，基于預(yù)期的重量回收)。
實(shí)施例2通式V化合物2-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙基乙酰氧肟酸鹽的制備將實(shí)施例1的粗溴化物(8.5g)與乙酰氧肟酸鉀(4.75g，42mmol)的20ml乙醇于55℃加熱16小時(shí)。將粗產(chǎn)物溶液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，以水稀釋(20ml)，并以乙酸乙酯萃取(2×25ml)。將合并的有機(jī)萃取物于無(wú)水碳酸鉀上干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑以得到7.0g油狀產(chǎn)物。所得物質(zhì)于如下實(shí)施例中直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例3通式II化合物3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氫氯化物的制備(以其鹽酸鹽形式)將實(shí)施例2的粗乙酰氧肟酸鹽(7.0g，24mmol)溶解于50ml乙醇中，并加入12M鹽酸(3.5g，35.5mmol)和水(3.5g(194mmol))。于室溫下將反應(yīng)混合物維持?jǐn)嚢?6小時(shí)。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶劑蒸發(fā)。殘余溶劑于高度真空下(1.0托)從粗產(chǎn)物除去，以得到6.8g的3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氫氯化物。所得物質(zhì)于如下合成步驟中直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例4通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍的制備將實(shí)施例3的3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氫氯化物(6.8g，23.6mmol)與異丙基雙氰胺(3.0g，28.8mmol)加入至乙酸乙酯(50ml)中并加熱至60℃持續(xù)16小時(shí)。將溶液冷卻，以乙酸乙酯(50ml)稀釋并以氫氧化鈉(10ml的24％水溶液)堿化。分離出有機(jī)相，于碳酸鉀上干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)溶劑以得到粗雙胍(8.3g)。產(chǎn)物于70-230目硅膠上進(jìn)行柱層析，采用乙酸乙酯∶乙醇(4∶1)作為洗脫劑。合并合適的餾分，將溶劑蒸發(fā)從而得到6.6g的1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍游離堿(從三氟甲氧基酚總收率為62.5％)。
實(shí)施例5通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍半琥珀酸鹽的制備(以其單-半琥珀酸鹽形式)將琥珀酸(1.05g，8.9mmol)加入至1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍游離堿(6.6g，17.5mmol)的20ml乙醇溶液中。將混合物加熱使酸溶解并加入水(40ml)。將溶液冷卻至室溫隨后冷凍以完成結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾分離出晶體，以5ml冰凍冷卻的50％乙醇洗滌，并干燥以得到1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍半琥珀酸鹽(6.0g，78.5％)，熔點(diǎn)為154℃-155℃。對(duì)C17H25N5O5ClF3作元素分析，計(jì)算值C為46.78；H為5.77；N16.04；實(shí)測(cè)值C為46.85；H為5.78；N為15.86。
實(shí)施例6通式I化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍氫氯化物的制備(以其鹽酸鹽形式)將環(huán)丙基雙氰胺(0.86g(6.96mmol))加入至3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)胺氫氯化物(2.0g(6.69mmol))的20ml無(wú)水乙醇溶液中。溶液于65-70℃回流并攪拌過(guò)夜。冷卻后，通過(guò)反萃除去溶劑，然后在硅膠柱上采用10％甲醇的乙酸乙酯溶液對(duì)反應(yīng)殘余物進(jìn)行純化，從而得到1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍氫氯化物(1.7g，65％)。產(chǎn)物從乙醇-水中重結(jié)晶，得到結(jié)晶鹽(1.5g，54％)熔點(diǎn)為112℃-116℃。對(duì)C15H21N5O3ClF3作元素分析，實(shí)測(cè)值C，43.50；H，5.04；N，16.78；Cl，8.2；計(jì)算值C，43.74；H，5.14；N，17.00；Cl，8.60。
實(shí)施例7通式XII化合物1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-雙胍的制備將3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺氫氯化物(7.2g，25mmol)和雙氰胺(2.3g，25mmol)溶解于50ml的甲氧基乙醇中，加熱至75℃并保持過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)脫水，以10％氫氧化鈉水溶液稀釋?zhuān)⒎蛛x出析出的油。將油以乙酸乙酯萃取，萃取物于真空內(nèi)除去溶劑，從而得到7.6g粗游離堿(XII)。
實(shí)施例8通式XIII化合物6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺氫氯化物的制備(以其鹽酸鹽形式)將實(shí)施例7所得的游離堿XII溶解于30ml甲醇、1.1ml濃鹽酸和10ml丙酮中。反應(yīng)混合物于室溫下保持過(guò)夜，然后于減壓下除去溶劑，從而得到4.1g粗產(chǎn)物。以丙酮對(duì)粗產(chǎn)物研磨過(guò)夜，所得晶體通過(guò)過(guò)濾分離，得到1.4g所期望的二氫三嗪(XIII)熔點(diǎn)170℃-172℃；元素分析實(shí)測(cè)值C，43.75；H，5.14；N，17.00；計(jì)算值C，43.68；H，5.22；N，17.04。
實(shí)施例9通式VI化合物2-氯-4-三氟甲氧基酚的制備將4-三氟甲氧基酚(20g，0.11mol)和磺酰氯(18.20mL，0.22mol)的溶液于室溫下攪拌5小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去過(guò)量的磺酰氯。殘余物溶解于50mL二氯甲烷中，并以50mL水洗滌。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮從而得到22g產(chǎn)物。采用10％乙酸乙酯的己烷溶液在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，得到16.4g產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO，500-MHz)，δ10.59(s，1H)，7.43(d，J＝2.75Hz，1H)，7.18(dd，J1＝2.75Hz，J2＝7.16Hz，1H)，7.03(d，J＝7.16Hz，1H).MS(電噴霧)[M-H]211.4。
實(shí)施例10通式XIV化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙醇的制備將3-溴丙醇(12.87g，0.092mol)和碳酸鉀(21.33g，0.154mol)加入至2-氯-4-三氟甲氧基酚(16.4g，0.077mol)的100mL乙腈溶液中。所得溶液于75℃-85℃回流過(guò)夜。然后將溶劑蒸發(fā)。殘留物溶解于100mL乙酸乙酯中并以100mL水洗滌。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，從而得到20g產(chǎn)物。
實(shí)施例11通式IV化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙基甲磺酸鹽的制備0℃下，向3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙醇(20g，0.074mol)的100mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(6.83mL，0.089mol)和三乙胺(20.5mL，0.148mol)。將所得溶液貯存于冷凍機(jī)中過(guò)夜。然后以100mL冷卻的稀HCl-H2O溶液洗滌溶液。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到25.4g產(chǎn)物。
實(shí)施例12通式V化合物N-(3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)乙基亞氨逐乙酸鹽的制備向3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙基甲磺酸鹽(25.4g，0.073mol)的100mL乙腈溶液中加入N-羥基亞氨逐乙酸乙酯(9g，0.087mol)，碳酸鉀(20g，0.15mol)和四丁基硫酸氫銨(2.5g，0.007mol)。所得溶液于70-75℃回流過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)，殘留物溶解于100ml乙酸乙酯中。溶液以100mL水洗滌。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，從而得到20g產(chǎn)物。采用5％乙酸乙酯的己烷溶液，將粗產(chǎn)物于硅膠柱上純化，得到14.7g產(chǎn)物。
實(shí)施例13通式II化合物3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺氫氯化物的制備(以鹽酸鹽形式)0℃下，向N-(3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)乙基亞氨逐乙酸鹽(14.7g，0.041mol)的60mL無(wú)水乙醇溶液中加入6.9mL的12NHCl。所得溶液貯存于冷凍機(jī)中過(guò)夜。然后將溶劑蒸發(fā)，并將粗產(chǎn)物從己烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶，從而得到12g產(chǎn)物。1H-NMR(DMSO，500MHz)，δ11.03(bs，1H)，7.57(d，J＝2.85Hz，1H)，7.35(dd，J1＝2.85Hz，J2＝14.64Hz，1H)，7.26(d，J＝14.64Hz，1H)，4.19(dd，2H)，4.15(dd，2H)，2.10(m.2H).MS(電噴霧)[M+H]+288.45。
實(shí)施例14通式I化合物1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基-雙胍磷酸鹽的制備將3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基胺鹽酸鹽(8.8g，0.027mol)與異丙基雙氰胺(3.44g，.0.027mol)的混合物于100-110℃加熱30分鐘。將粗產(chǎn)物溶解于100mL乙酸乙酯中，并以100mL冷卻的10％NaOH-H2O溶液洗滌。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。然后將殘留物溶解于50mL無(wú)水乙醇中，并加入3.36g的85％磷酸。將乙醇蒸發(fā)，粗產(chǎn)物從水中重結(jié)晶，從而得到10g結(jié)晶產(chǎn)物。對(duì)C15H24N5O7ClF3P作元素分析，計(jì)算值為C，35.34 H，4.74 N，13.74 Cl，6.95 F，11.18。實(shí)測(cè)值為C，35.53 H，4.71 N，13.69 Cl，7.24 F，11.57。1H-NMR(DMSO，500MHz)，δ7.56(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.25(d，1H)，4.19(m，2H)，3.96(m，2H)，3.71(m，1H)，2.05(m，2H)，1.12(d，6H)，MS(電噴霧)[M+H]+412.7.IR(KBr)3507，3398，3115，2974，2943，1675，1276，1220，1193，1058，950cm-1。熔點(diǎn)92-94℃。
實(shí)施例15通式I化合物1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，二磷酸鹽或一磷酸鹽的制備從2-三氟甲氧基酚制得1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，制備條件與從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)-丙氧基]-5-雙胍中所使用條件基本相同(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)(參見(jiàn)實(shí)施例10-14)。將粗產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。對(duì)C15H27N5O10ClF3P2作元素分析，計(jì)算值為C＝29.64，H＝4.47，N＝11.52，Cl＝5.83，F(xiàn)＝9.37，實(shí)測(cè)值為C＝29.81，H＝4.31，N＝11.44，Cl＝5.65，F(xiàn)＝9.73。1H-NMR(DMSO，500MHz)，δ7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.25(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.93(m，2H)，3.37(m，1H)，2.03(m，2H)，1.14(m，6H).MS(電噴霧)[M+H]+＝412.9 IR(KBr)3498，3454，3386，2985，2961，1670，1296，1218，1063，999cm-1。熔點(diǎn)125°-127℃。
粗產(chǎn)物還從水中結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物的一磷酸鹽熔點(diǎn)115-118℃。
實(shí)施例16通式VI化合物2，4-雙(三氟甲氧基)酚的制備(a)1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯以二氟二溴甲烷處理處于合適溶劑中的3-三氟甲氧基酚(AlfaAesar，Ward Hill，MA)與合適堿的溶液，直至反應(yīng)完成。所得1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯用于后面的反應(yīng)中，可作純化或者無(wú)需純化。
(b)2，4-雙(三氟甲氧基)苯以氟化氫-吡啶復(fù)合物處理處于合適溶劑中的1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯與合適堿的溶液，直至反應(yīng)完成。所得1，3-雙(三氟甲氧基)苯用于后面的反應(yīng)中，可作純化或者無(wú)需純化。
(c)2，4-雙(三氟甲氧基)苯基硼酸于減壓下以諸如仲丁基鋰等的強(qiáng)堿處理非質(zhì)子溶劑中的1，3-雙(三氟甲氧基)苯溶液。經(jīng)充分時(shí)間以實(shí)現(xiàn)鄰位鋰化之后，以硼酸三甲酯淬火反應(yīng)。合適的檢查操作后，將粗產(chǎn)物2，4-雙(三氟甲氧基)苯基硼酸用于后面的反應(yīng)中，可作純化或無(wú)需純化。
(d)2，4-雙(三氟甲氧基)酚以過(guò)氧化氫或氧化性等效物處理非質(zhì)子溶劑中的2，4-雙(三氟甲氧基)苯基硼酸溶液，從而經(jīng)合適的檢查后產(chǎn)生出2，4-雙(三氟甲氧基)酚。
實(shí)施例17通式I化合物1-[3-(2，4-雙(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將2，4-雙(三氟甲氧基)酚(實(shí)施例16d)轉(zhuǎn)化成1-[3-(2，4-雙(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，所述轉(zhuǎn)化條件與前述從2-氯-4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例10-14)的方式基本相同。
實(shí)施例18通式VI化合物4-氯-3-三氟甲氧基酚的制備將3-三氟甲氧基酚與磺酰氯的溶液于室溫下攪拌，直至完成原料至產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將過(guò)量的磺酰氯蒸發(fā)掉。殘留物溶解于二氯甲烷中并以水洗滌。分離出有機(jī)層，于MgSO4上干燥，過(guò)濾并濃縮，從而得到粗的4-氯-3-三氟甲氧基酚。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，以得到用于后面反應(yīng)中的純化產(chǎn)物，可作進(jìn)一步純化或無(wú)需進(jìn)一步純化。
實(shí)施例19通式I化合物1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將4-氯-3-三氟甲氧基酚轉(zhuǎn)化成1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化條件與前述從2-氯-4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例10-14)的方式基本相同。
實(shí)施例20通式VI化合物4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚的制備(a)1-乙酰氧基-3，4-二氯酚以乙酸酐和諸如吡啶的合適堿處理3，4-二氯酚溶液(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)。反應(yīng)完成時(shí)，以鹽酸水溶液稀釋反應(yīng)混合物，并以有機(jī)溶劑萃取。以水洗滌有機(jī)溶劑，于硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，從而得到后面反應(yīng)中使用的1-乙酰氧基-3，4-二氯酚粗產(chǎn)物，可對(duì)其進(jìn)行純化或無(wú)需純化。
(b)2-乙?；?4，5-二氯酚以AlCl3處理諸如甲苯的溶劑中的1-乙酰氧基-3，4-二氯酚溶液，并加熱直至反應(yīng)完成。適當(dāng)?shù)臋z查之后，將所得粗2-乙?；?4，5-二氯酚用于后面的反應(yīng)，可對(duì)其進(jìn)行純化或無(wú)需純化。
(c)1-溴二氟甲基-2-乙酰基-4，5-二氯酚從2-乙?；?4，5-二氯酚制備1-溴二氟甲氧基-2-乙?；?4，5-二氯苯，制備方式與前述從3-三氟甲氧基酚制備1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯的方式類(lèi)似。
(d)1-三氟甲氧基-2-乙酰基-4，5-二氯苯從1-溴二氟甲氧基-2-乙?；?4，5-二氯苯制備1-三氟甲氧基-2-乙?；?4，5-二氯苯，制備方式與前述從1-(溴二氟甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯制備1，3-雙(三氟甲氧基)苯的方式類(lèi)似。
(e)4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚(f)以間-氯過(guò)苯甲酸處理諸如1，2-二氯乙烷的溶劑中的1-三氟甲氧基-2-乙?；?4，5-二氯苯溶液。除去溶劑，殘留物以諸如氫氧化鈉的堿水溶液處理，經(jīng)適當(dāng)檢查后得到粗產(chǎn)物4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚，可對(duì)其進(jìn)一步純化或無(wú)需純化即可使用。
實(shí)施例21通式I化合物1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將4，5-二氯-2-三氟甲氧基酚轉(zhuǎn)化成1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與前述從2-氯-4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例10-14)的方式基本相同。
實(shí)施例22通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基-5-異丙基雙胍的制備將4-(三氟甲硫基)酚(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)轉(zhuǎn)化成1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與前述從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例1-4)的方式基本相同。
實(shí)施例23通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將4-(三氟甲磺酰氨基)酚(如Bergeron，Raymond和Hoffman，Patrick，J.Org.Chem.44(11)，1835-39(1979)中所制備)轉(zhuǎn)化成1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與前述從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例1-4)的方式基本相同。
實(shí)施例24通式I化合物1-[3-(4-(三氟甲磺?；?苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將4-(三氟甲磺?；?酚(如Lee等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,538,812中所制備)轉(zhuǎn)化成1-[3-(4-(三氟甲磺?；?苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與前述從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例1-4)的方式基本相同。
實(shí)施例25通式I化合物1-[3-[(2，2，3，3-四氟苯并二氧環(huán)己烯-6-基)氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將2，2，3，3-四氟-6-羥基苯并二氧環(huán)己烯([CAS 103467-50-1]Oakwood 7950，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)轉(zhuǎn)化成1-[3-[(2，2，3，3-四氟苯并二氧環(huán)己烯-6-基)氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化的方式與前述從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例1-4)的方式基本相同。
實(shí)施例26通式I化合物1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧環(huán)己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備步驟a2，2，3，3-四氟-5-羥基苯并二氧環(huán)己烯的制備將2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧環(huán)己烯([CAS 119895-70-4]Oakwood 7818，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)溶解于水和硫酸的溶液中并冷卻。以硝酸鈉水溶液對(duì)冷卻的溶液進(jìn)行分部分的處理，并于回流下將所得重氮鎓鹽轉(zhuǎn)化成2，2，3，3-四氟-5-羥基苯并二氧環(huán)己烯，如果必要的話(huà)可使用催化劑。
步驟b1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧環(huán)己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將2，2，3，3-四氟-5-羥基苯并二氧環(huán)己烯(來(lái)自于步驟a，如上述)轉(zhuǎn)化成1-[3-(8-氯-2，2，3，3-四氟苯并二氧環(huán)己烯-5-基)氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例9-14)的方式基本相同。
實(shí)施例27通式I化合物1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備步驟a2，2-二氟-4-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備將2，2-二氟-4-氨基苯并二氧雜環(huán)戊烯([106876-54-4]Oakwood7813，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)轉(zhuǎn)化成2，2-二氟-4-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯，轉(zhuǎn)化方式與前述從2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧環(huán)己烯制備2，2，3，3-四氟-5-羥基苯并二氧環(huán)己烯的方式基本相同(實(shí)施例26步驟a)。
步驟b1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將2，2-二氟-4-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯(來(lái)自步驟a，如上所述)轉(zhuǎn)化成1-[3-[7-氯-2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化方式與從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例9-14)的方式基本相同。
實(shí)施例28通式I化合物1-[3-[2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備步驟a2，2-二氟-5-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備將2，2-二氟-5-氨基苯并二氧雜環(huán)戊烯([1544-85-0]Oakwood 7844，Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC)轉(zhuǎn)化成2，2-二氟-5-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯，轉(zhuǎn)化方式與前述從2，2，3，3-四氟-5-氨基苯并二氧環(huán)己烯制備2，2，3，3-四氟-5-羥基苯并二氧環(huán)己烯的方式基本相同(實(shí)施例26步驟a)。
步驟b1-[3-[2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍的制備將2，2-二氟-5-羥基苯并二氧雜環(huán)戊烯轉(zhuǎn)化成1-[3-[2，2-二氟苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧]丙氧基]-5-異丙基雙胍，轉(zhuǎn)化的方式與前述從4-三氟甲氧基酚制備1-[3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍(實(shí)施例1-4)的方式基本相同。
本文獻(xiàn)中引用或描述過(guò)的各專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)或?qū)＠嫉墓_(kāi)內(nèi)容均在此處以其全部引為參考。
本領(lǐng)域人員應(yīng)能理解，可對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案作諸多改變和修正，所作的此類(lèi)改變和修正并不偏離本發(fā)明的主旨。因而，規(guī)定為所附權(quán)利要求覆蓋了處于本發(fā)明主旨和范圍之內(nèi)的所有此類(lèi)同等變更。
權(quán)利要求
1.通式I或XIII的化合物或其可藥用鹽 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，或雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-，或者其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，?；螂s環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者?；?；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?，-SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或酰基；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；?；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)；前提是，在通式XIII的化合物中，當(dāng)R3a和R3b各自獨(dú)立地為H，低級(jí)烷基，或者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基，且R7和R8各自為氫時(shí)，則R1是Rx或者被選自-OCF3，鹵代烷氧基和R10O-(CH2CH2O)j-的至少一種取代基所取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為通式I化合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被選自如下的至少一種取代基取代-OCF3、鹵代烷氧基、-SCF3、鹵代烷硫基或R10O-(CH2CH2O)j-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Rx被一至四個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代鹵素、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、鹵代烷氧基、-SCF3、鹵代烷硫基、鹵代烷基、低級(jí)烷基、螺烷基、芳基、烷氧基、-SR4、-NR5R6、-SO2R4、-SO2NR5R6a、雜芳基和雜環(huán)基以及其組合。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述后七種基團(tuán)進(jìn)一步被一至四個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代鹵素、-NO2、-CF3、鹵代烷基、低級(jí)烷基、螺烷基、芳基和烷氧基，以及其組合。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被至少一個(gè)-SR4所取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-(三氟甲硫基)-苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被至少一個(gè)-NR5R6所取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被至少一個(gè)-SO2R4所取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-(三氟甲磺?；?苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-氯-3-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
16.權(quán)利要求1中的化合物，其中R1是2-氯-4-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是4-氯-2-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3a和R3b為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被-CN或-OCF3所取代。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R1被-SCF3、-SO2CF3或-NHSO2CF3所取代。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍半琥珀酸鹽；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍鹽酸鹽；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺鹽酸鹽；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍磷酸鹽；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍一磷酸鹽；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍二磷酸鹽；1-[3-(2，4-雙(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-氯-3-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氫-苯并[1，4]二喔星-6-基氧)丙氧基]-5-異內(nèi)基雙胍；1-[3-(2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-(三氟甲硫基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-(三氟甲磺酰氨基)苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；或1-[3-(4-(三氟甲磺?；?苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍。
22.權(quán)利要求2的化合物，其中當(dāng)R1是Rx時(shí)，則任選被取代的Rx是 或
23.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是取代芳基、取代環(huán)烷基芳基、取代芳烷基或取代環(huán)烷基芳基烷基。
24.權(quán)利要求7的化合物，其中所述-SR4中的R4是取代低級(jí)烷基。
25.權(quán)利要求9的化合物，其中R6是-SO2R5或-SO2NR5R6a。
26.權(quán)利要求11的化合物，其中所述-SO2R4中的R4是取代低級(jí)烷基。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物是1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-異丙基雙胍半琥珀酸鹽；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍；1-(3-(4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基)-5-環(huán)丙基雙胍鹽酸鹽；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺；6，6-二甲基-1-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基][1，3，5]triazinane-2，4-二亞基二胺鹽酸鹽；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(2-氯-4-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍磷酸鹽；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍；1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍一磷酸鹽；或1-[3-(4-氯-2-三氟甲氧基苯氧基)丙氧基]-5-異丙基雙胍二磷酸鹽。
28.權(quán)利要求22的化合物，其中D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
29.權(quán)利要求23的化合物，其中R1是單取代或多取代苯基；并且其中R3a和R3b各自獨(dú)立地為低級(jí)烷基，或者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中R4中的所述低級(jí)烷基至少被一個(gè)鹵素所取代。
31.權(quán)利要求25的化合物，其中R6是-SO2R5。
32.權(quán)利要求26的化合物，其中所述R4中的所述低級(jí)烷基至少被一個(gè)鹵素所取代。
33.權(quán)利要求28的化合物，其中R3a和R3b各自為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
34.權(quán)利要求29的化合物，其中R1是單取代苯基。
35.權(quán)利要求29的化合物，其中所述苯基至少被一個(gè)-OCF3所取代。
36.權(quán)利要求30的化合物，其中R4中的所述鹵素是-F。
37.權(quán)利要求31的化合物，其中所述-SO2R5中的R5是取代低級(jí)烷基。
38.權(quán)利要求32的化合物，其中所述R4中的所述鹵素是-F。
39.權(quán)利要求33的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2-。
40.權(quán)利要求34的化合物，其中R1是被-OCF3取代的苯基。
41.權(quán)利要求35的化合物，其中所述苯基至少被兩個(gè)-OCF3所取代。
42.權(quán)利要求35的化合物，其中至少被一個(gè)-OCF3取代的所述苯基進(jìn)一步被至少一個(gè)鹵素所取代。
43.權(quán)利要求35的化合物，其中所述R3a和所述R3b各自均為甲基。
44.權(quán)利要求36的化合物，其中R4是-CF3。
45.權(quán)利要求37的化合物，其中R5中的所述低級(jí)烷基至少被一個(gè)鹵素所取代。
46.權(quán)利要求38的化合物，其中所述R4中的所述烷基是-CF3。
47.權(quán)利要求39的化合物，其中任選被取代的R1是
48.權(quán)利要求39的化合物，其中任選被取代的R1是
49.權(quán)利要求40的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
50.權(quán)利要求41的化合物，其中所述苯基被兩個(gè)-OCF3所取代。
51.權(quán)利要求41的化合物，其中所述R3a和所述R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
52.權(quán)利要求42的化合物，其中所述取代苯基中的所述鹵素是-Cl。
53.權(quán)利要求42的化合物，其中所述R3a和所述R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
54.權(quán)利要求43的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2-。
55.權(quán)利要求44的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
56.權(quán)利要求45的化合物，其中R5中的所述鹵素是-F。
57.權(quán)利要求46的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
58.權(quán)利要求47的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
59.權(quán)利要求48的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
60.權(quán)利要求49的化合物，其中R1是對(duì)三氟甲氧基苯基；且D是-O-。
61.權(quán)利要求53的化合物，其中所述R3a和所述R3b各自均為甲基。
62.權(quán)利要求54的化合物，其中R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
63.權(quán)利要求54的化合物，其中R1是4-氯-3-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
64.權(quán)利要求54的化合物，其中R1是4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
65.權(quán)利要求54的化合物，其中R1是2-氯-4-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
66.權(quán)利要求54的化合物，其中R1是4-氯-2-三氟甲氧基苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
67.權(quán)利要求55的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
68.權(quán)利要求56的化合物，其中R5中的所述烷基是-CF3。
69.權(quán)利要求57的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
70.權(quán)利要求58的化合物，其中R1是
71.權(quán)利要求58的化合物，其中R1是
72.權(quán)利要求59的化合物，其中R1是
73.權(quán)利要求59的化合物，其中R1是
74.權(quán)利要求60的化合物，其中R7和R8各自均為氫。
75.權(quán)利要求61的化合物，其中所述R2是-CH2CH2CH2-。
76.權(quán)利要求67的化合物，其中所述R2是-CH2CH2CH2-。
77.權(quán)利要求68的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基，或者合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
78.權(quán)利要求69的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2-。
79.權(quán)利要求74的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2-。
80.權(quán)利要求76的化合物，其中R1是4-(三氟甲硫基)-苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
81.權(quán)利要求77的化合物，其中R1是4-(三氟甲磺?；?苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
82.權(quán)利要求78的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
83.權(quán)利要求79的化合物，其中R3a和R3b各自均為甲基。
84.權(quán)利要求79的化合物，其中R3a和R3b合在一起形成環(huán)丙基或螺烷基。
85.權(quán)利要求81的化合物，其中R2是-CH2CH2CH2-。
86.權(quán)利要求85的化合物，其中R1是4-(三氟甲磺酰氨基)-苯基；D是-O-；且R7和R8各自均為氫。
87.組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；以及至少一種可藥用的載體。
88.權(quán)利要求87的組合物，進(jìn)一步含有至少一種抗瘧劑或抗感染劑。
89.權(quán)利要求87的組合物，進(jìn)一步含有至少一種磺胺或砜。
90.抗菌化合物的制備方法，包含的步驟為在充分條件下，將通式II化合物與通式III化合物接觸一段時(shí)間 以得到通式I化合物或其可藥用鹽 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-，或者其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，?；螂s環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；?；或者R5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或酰基；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或?；籖10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)。
91.權(quán)利要求90的方法，其中通式II化合物的生產(chǎn)方法為將通式IV化合物 其中X是鹵素、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；與乙酰氧肟酸的堿性鹽接觸，以生成通式Va的中間體，或者與N-羥基亞氨逐乙酸酯的堿性鹽接觸，以生成通式Vb的中間體， 并且在有效條件下，將通式Va或Vb的中間體與酸接觸一段時(shí)間，以得到通式II化合物。
92.權(quán)利要求91的方法，其中通式IV化合物的生產(chǎn)方法為在充分條件下，將通式VI化合物與通式VII化合物接觸一段時(shí)間， 其中各X獨(dú)立地是鹵素、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；從而得到通式IV化合物。
93.權(quán)利要求92的方法，其中R1是對(duì)三氟甲氧基苯基；R2是-CH2CH2CH2-；R3a和R3b各自獨(dú)立地為甲基，或者合在一起形成環(huán)烷基，以及R7和R8各自獨(dú)立地為H；且D是-O-。
94.權(quán)利要求92的方法，其中R1是4-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲磺?；交?-三氟甲磺酰氨基苯基；R2是-CH2CH2CH2-；R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基，或者合在一起形成環(huán)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地為H；且D是-O-。
95.權(quán)利要求91的方法，其中通式IV化合物的生產(chǎn)方法為在充分條件下，將通式XIV的化合物R1-D-R2-OHXIV與醇鹵化劑或醇磺化劑接觸一段時(shí)間，以得到通式IV化合物。
96.權(quán)利要求95的方法，其中通式XIV化合物的生產(chǎn)方法為在有效條件下，將通式VI化合物與通式XV化合物接觸一段時(shí)間，R1-DH VIX-R2-OHXV其中X是鹵素、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；且R2是-(CH2)n-，其中n是2-10；以得到通式XIV化合物。
97.權(quán)利要求96的方法，其中R1是2-氯-4-三氟甲氧基苯基或4-氯-2-三氟甲氧基苯基；R2是-CH2CH2CH2-；R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基，或合在一起形成環(huán)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地是H；且D是-O-。
98.權(quán)利要求96的方法，其中R1是2，4-雙-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基或4，5-二氯-2-三氟甲氧基苯基；R2是-CH2CH2CH2-；R3a和R3b各自獨(dú)立地是甲基，或者合在一起形成環(huán)烷基；R7和R8各自獨(dú)立地為H，且D是-O-。
99.減少患者中由選自瘧原蟲(chóng)(Plasmodium sp.)、分支桿菌(Mycobacterium sp.)、剛地弓形蟲(chóng)(Toxoplasma gondii)和卡氏肺囊蟲(chóng)(Pneumocystis carinii)的生物體引起的感染程度的方法，所述方法包含的步驟為對(duì)有需要的所述患者施用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
100.對(duì)易患傳染病的患者的保護(hù)方法，所述傳染病由暴露于選自瘧原蟲(chóng)、分支桿菌、剛地弓形蟲(chóng)和卡氏肺孢子蟲(chóng)的生物體而引起，所述方法包含的步驟為對(duì)有需要的所述患者施用有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
101.通式I化合物或其可藥用鹽體內(nèi)生物學(xué)活性的評(píng)測(cè)方法， 其中R1是Rx，取代芳基，取代烷基，取代稠合環(huán)烷芳基，取代芳烷基，取代環(huán)烷基芳基烷基，取代雜芳基或者取代雜芳烷基，其中后七種基團(tuán)被選自如下的至少一種取代基取代-CN，-OCF3，鹵代烷氧基，-SR4，-OCF3，-SCF3，鹵代烷硫基，-NR5R6，-SO2R4，-SO2NR5R6a，雜芳基，雜環(huán)基或R10O-(CH2CH2O)j-，或者其組合；Rx是取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)式 其中R1a和R2a各自獨(dú)立地為H，烷基或氟；R2是支鏈或直鏈低級(jí)次烷基或低級(jí)亞烴基；R3a和R3b各自獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，或二者合在一起形成環(huán)烷基或螺烷基；每一R4均獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，芳基，取代芳基，鹵代芳基，酰基或雜環(huán)基；每一R5均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，或者酰基；每一R6均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，酰基，-SO2R5或SO2NR5R5；或者R5和R6與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；每一R6a均獨(dú)立地為氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基，?；换蛘逺5和R6a與其連接原子合在一起形成雜環(huán)；R7和R8各自獨(dú)立地為氫，烷基或酰基；D是低級(jí)次烷基，低級(jí)亞烴基，-O-，-S-或-N(R9)-；R9是氫，烷基，取代低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代低級(jí)炔基，烷基取代的芳基或酰基；R10是烷基或鹵代烷基；j是1-20的整數(shù)；及k是1-4的整數(shù)；所述方法包含的步驟為于體外分析通式I化合物的氧化環(huán)化作用產(chǎn)物的生物學(xué)活性。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了雙胍和二氫三嗪衍生物，優(yōu)選地是衍生自羥胺的取代非對(duì)稱(chēng)imidodicarbonimidic diamide，以及含有雙胍和二氫三嗪衍生物的組合物。另外，本發(fā)明公開(kāi)了將雙胍和二氫三嗪衍生物等用作抗菌劑的方法，以及將二氫三嗪衍生物用于生物分析中的方法。本發(fā)明還公開(kāi)了制造雙胍和二氫三嗪衍生物的方法。
文檔編號(hào)C07D251/10GK1738794SQ200380109010
公開(kāi)日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月22日
發(fā)明者大衛(wèi)·P·雅各布斯, 蓋伊·艾倫·席澤, 沈宏明, 諾曼·P·詹森, 亞切克·泰爾平斯基 申請(qǐng)人:雅各布斯制藥公司