專利名稱：：用作蛋白質(zhì)激酶的抑制劑的二氨基三唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用該組合物治療各種疾病的方法。
背景技術(shù)：
：尋找新治療劑的工作在近年來通過更好地了解酶和與疾病有關(guān)的其它生物分子的結(jié)構(gòu)而大大地受益。成為深入研究的主題的一類重要的酶是蛋白質(zhì)激酶。蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成了一個大家族的結(jié)構(gòu)相關(guān)的酶，它們能夠?qū)崿F(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)的各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制。(參見Hardie，G.andHanks，S.TheProteinKinaseFactsBook，IandII，AcademicPress，SanDiego，CA1995)。蛋白質(zhì)激酶被認(rèn)為是從普通的遺傳基因演化而來，這歸因于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保存。幾乎所有的激酶含有類似的250-300氨基酸催化域。該激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物來分類成各個族(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸，蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸，類脂，等等)。序列基元已經(jīng)鑒定出來，它們一般對應(yīng)于這些激酶家族中的每一種。(參見，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Cell1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.1994，13，2352-2361)。一般說來，蛋白質(zhì)激酶通過影響在信號傳遞途徑中所發(fā)生的從三磷酸核苷到蛋白質(zhì)受體的磷?；D(zhuǎn)移來介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。這些磷酸化事件作為能夠調(diào)整或調(diào)節(jié)靶蛋白生物機(jī)能的分子開/關(guān)器。這些磷酸化事件應(yīng)答各種細(xì)胞外和其它刺激而最終觸發(fā)。此類刺激的例子包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)力信號(例如，滲透壓休克，熱沖擊，紫外線輻射，細(xì)菌的內(nèi)毒素，和H2O2)，細(xì)胞活素(例如，白細(xì)胞間介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))，和生長因子(例如，粒性巨噬細(xì)胞-集落-刺激因子(GM-CSF)，和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外的刺激可以影響到與細(xì)胞生長，遷移，變異，激素的分泌，轉(zhuǎn)錄因子的活化，肌肉收縮，葡萄糖代謝作用，蛋白質(zhì)合成的控制，和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)有關(guān)的一個或多個細(xì)胞應(yīng)答。許多疾病與由如上所述的蛋白激酶-介導(dǎo)事件觸發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括，但不限于，自身免疫疾病，炎癥性的疾病，骨病，新陳代謝病，神經(jīng)學(xué)上的和神經(jīng)變性的疾病，癌癥，心血管疾病，變應(yīng)性病癥和哮喘，阿爾茨海默氏疾病，和與激素相關(guān)的疾病。因此，在藥物化學(xué)上人們已經(jīng)付出很大的努力來尋找可用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。包括Flt3，c-Kit，PDGF-受體和c-Fms在內(nèi)的III型受體酪氨酸激酶的家族在造血和非造血細(xì)胞的維持、生長和發(fā)育上起著重要的作用。[Scheijen，B，GriffinJD，Oncogene，2002，21，3314-3333andReilly，JT，BritishJournalofHaematology，2002，116，744-757]。FLT-3和c-Kit調(diào)節(jié)干細(xì)胞/早期祖先基因庫的維持以及成熟淋巴和骨髓細(xì)胞的發(fā)育[Lyman，S，Jacobsen，S，Blood，1998，91，1101-1134]。兩受體含有內(nèi)在的激酶域，后者通過受體的配位體-介導(dǎo)的二聚作用來活化。在活化之后，該激酶域誘導(dǎo)受體的自動磷酸化以及各種細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)的磷酸化，幫助傳播活化信號以導(dǎo)致生長，變異和存活。FLT-3和c-Kit受體信號傳遞的一些下游調(diào)節(jié)劑包括，PLCγ，PI3-kinase，Grb-2，SHIP和Src相關(guān)的激酶[Scheijen，B，GriffinJD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。兩種受體酪氨酸激酶已顯示在各種造血和非造血的惡性腫瘤中起一定作用。誘導(dǎo)FLT-3和c-Kit的與配體無關(guān)的活化的變異已經(jīng)表明牽涉到急性粒細(xì)胞性白血病(AML)，急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，肥大細(xì)胞增多癥和胃腸基質(zhì)性腫瘤(GIST)。這些變異包括在激酶域或內(nèi)部銜接復(fù)制，點突變或受體的近模區(qū)域的框內(nèi)缺失上的單種氨基酸變化。除活化變異之外，過表達(dá)的野生型FLT-3或c-Kit的配體相關(guān)性(自分泌或副分泌)刺激也能夠促進(jìn)惡性表現(xiàn)型(malignantphenotype)[Scheijen，B，GriffinJD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。c-fms為巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(M-CSF-1R)編碼，它主要在單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系中表達(dá)[Dai，XM等人，Blood，2002，99，111-120]。MCSF-1R和它的配體調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞系生長和變異。與其它家族成員一樣，MCSF-1R含有固有的激酶域，它通過受體的配體-誘導(dǎo)的二聚作用被活化。MCSF-1R也在包括乳腺上皮細(xì)胞和神經(jīng)原在內(nèi)的非造血細(xì)胞中表達(dá)。在這一受體中的變異潛在地關(guān)聯(lián)到骨髓性白血病并且它的表達(dá)與轉(zhuǎn)移性的乳腺，卵巢和子宮內(nèi)膜癌有關(guān)[Reilly，JT，BritishJournalofHaematology，2002，116，744-757andKacinski，BM，Mol.ReprodandDevel.，1997，46，71-74]。MCSF-1R的拮抗藥的另一個可能的指征是骨質(zhì)疏松癥[Teitelbaum，S，Science2000，289，1504-1508]。PDGF-受體(PDGFR)具有兩種亞單元-PDGFR-α和PDGRR-β，它們能夠在配體結(jié)合之后形成均或雜二聚體。有幾種PDGF配體AB，BB，CC和DD。PDGFR在早期干細(xì)胞，肥大細(xì)胞，骨髓細(xì)胞，間充質(zhì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá)[Scheijen，B，GriffinJD，Oncogene，2002，21，3314-3333]。僅僅PDGFR-β與骨髓性白血病有牽連-通常作為Tel，Huntingtin互相作用蛋白質(zhì)(HIP1)或Rabaptin5的移位伙伴。最近表明，在PDGFR-α激酶域中的活化變異是在胃腸基質(zhì)性腫瘤(GIST)中[Heinrich，MC等，Sciencexpress，2003]。細(xì)胞周期蛋白相關(guān)性激酶(CDKs)是由β-片(sheet)富集氨基終端葉片和較大的羧基終端葉片(它主要是α-螺旋狀)組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶。CDKs顯示由全部蛋白質(zhì)激酶共有的11個子區(qū)域并且在33-44kD分子量范圍內(nèi)。這一家族的激酶，它包括CDK1，CKD2，CDK4和CDK6，需要在對應(yīng)于CDK2Thr160的殘基上磷酸化以便變成完全活性的[Meijer，L.，DrugResistanceUpdates2000，3，83-88]。各CDK配合物是從調(diào)節(jié)型細(xì)胞周期蛋白亞單元(例如，細(xì)胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3，和E)和催化激酶亞單元(例如，CDK1，CDK2，CDK4，CDK5，和CDK6)形成的。每一不同激酶/細(xì)胞周期蛋白對可用于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的已知為G1、S、G2和M階段的不同的和特定的階段[Nigg，E.，NatureReviews2001，2，21-32；Flatt，P.，Pietenpol，J.，DrugMetabolismReviews2000，32，283-305]。CDKs已經(jīng)表明牽涉到細(xì)胞增殖性疾病，尤其癌癥。細(xì)胞增殖是細(xì)胞分裂周期的直接或間接反調(diào)節(jié)的結(jié)果，且CDKs在這一周期的各個階段的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。例如，細(xì)胞周期蛋白D1的過表達(dá)通常與包括乳腺癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌和和神經(jīng)膠質(zhì)瘤在內(nèi)的許多人類癌癥有關(guān)[Flatt，P.，Pietenpol，J.，DrugMetabolismReviews2000，32，283-305]。CDK2/細(xì)胞周期蛋白E配合物在從細(xì)胞周期的早期G1階段到S階段的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，并且細(xì)胞周期蛋白E的過表達(dá)與各種的實性腫瘤有關(guān)。因此，細(xì)胞周期蛋白D1，E，或它們的相關(guān)CDKs的抑制劑是癌癥治療的有用靶[Kaubisch，A.，Schwartz，G.，TheCancerJournal2000，6，192-212]。CDKs，尤其CDK2，也在細(xì)胞程序死亡和T細(xì)胞發(fā)育上起一定作用。CDK2已經(jīng)確定為胸腺細(xì)胞程序死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[Williams，O.，等人，EuropeanJournalofImmunology2000，709-713]。CDK2激酶活性的刺激與在胸腺細(xì)胞中細(xì)胞程序死亡的進(jìn)展(應(yīng)答特定的刺激)有關(guān)。CDK2激酶活性的抑制阻斷了這一細(xì)胞程序死亡，導(dǎo)致了胸腺細(xì)胞的保護(hù)。除調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞程序死亡之外，CDKs直接參與轉(zhuǎn)錄過程。很多的病毒需要CDKs來完成它們的復(fù)制過程。CDK抑制劑限制病毒復(fù)制的例子包括巨細(xì)胞病毒，皰疹病毒，和水痘-帶狀皰疹病毒[Meijer，L.，DrugResistanceUpdates2000，3，83-88]。CDK的抑制也可用于神經(jīng)變性病癥如阿爾茨海默氏病的治療。與阿爾茨海默氏病有關(guān)的配對的螺旋形卷曲長絲(PHF)的形態(tài)是由Tau蛋白質(zhì)的高度磷酸化通過CDK5/p25所引起[Meijer，L.，DrugResistanceUpdates，20003，83-88]。特別理想的另一激酶家族是激酶的Src家族。這些激酶牽涉到癌癥，免疫系統(tǒng)功能紊亂和骨重塑疾病。對于總評述，參見ThomasandBrugge，Annu.Rev.CellDev.Biol.1997，13，513；LawrenceandNiu，Pharmacol.Ther.1998，77，81；TatosyanandMizenina，BiochemistRY(Moscow)2000，65，49；Boschelli等人.，DrugsoftheFuture2000，25(7)，717，(2000)。Src家族的成員包括在哺乳動物體內(nèi)的下列八種激酶Src，F(xiàn)yn，Yes，F(xiàn)gr，Lyn，Hck，Lck，和Blk。這些是分子量在52-62kD范圍內(nèi)的非受體蛋白質(zhì)激酶。全部體現(xiàn)特征于由六種不同功能疇組成的普通結(jié)構(gòu)組織Src同源性區(qū)域4(SH4)，獨特的區(qū)域，SH3區(qū)域，SH2區(qū)域，催化區(qū)域(SH1)，和C-末端調(diào)節(jié)區(qū)域。Tatosyan等人，Biochemistry(Moscow)2000，65，49-58。根據(jù)已出版的研究，Src激酶被認(rèn)為是各種人類疾病的潛在治療靶。缺乏Src的小鼠會發(fā)展骨硬化病，或骨增長，由于被破骨細(xì)胞的減低的骨吸收所致。這提示了由于異常高的骨吸收所引起的骨質(zhì)疏松癥能夠通過抑制Src來治療。Soriano等人，Cell1992，69，551和Soriano等人，Cell1991，64，693。關(guān)節(jié)炎性的骨組織破壞的抑制已經(jīng)通過在風(fēng)濕癥的滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞中CSK的過表達(dá)來實現(xiàn)。Takayanagi等人，J.Clin.Invest.1999，104，137。CSK或C-末端Src激酶，發(fā)生磷酸化和因此抑制Src催化活性。這暗示了Src抑制可以防止關(guān)節(jié)破壞，而這是患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的特征。Boschelli等人，DrugsoftheFuture2000，25(7)，717。Src也在乙型肝炎病毒的復(fù)制中起一定作用。病毒編碼的轉(zhuǎn)錄因子HBx在病毒的繁殖中所需的階段中活化Src。Klein等人，EMBOJ.1999，18，5019，andKlein等人，Mol.Cell.Biol.1997，17，6427。許多研究將Src表達(dá)與癌癥如結(jié)腸癌，乳腺癌，肝癌和胰腺癌，某些B細(xì)胞白血病和淋巴瘤關(guān)聯(lián)。Talamonti等人，J.Clin.Invest.1993，91，53；Lutz等人，Biochem.Biophys.Res.1998243，503；Rosen等人，J.Biol.Chem.1986，261，13754；Bolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1987，84，2251；Masaki等人，Hepatology1998，27，1257；Biscardi等人，Adv.CancerRes.1999，76，61；Lynch等人，Leukemia，1993，7，1416。此外，在卵巢和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的反義Src已經(jīng)表明抑制腫瘤生長。Wiener等人，Clin.CancerRes.，1999，5，2164；Staley等人，CellGrowthDiff.，1997，8，269。其它Src家族激酶也是潛在的治療靶。Lck在T細(xì)胞信號傳遞中起作用。缺乏Lck基因的小鼠具有差的發(fā)育胸腺細(xì)胞的能力。Lck作為T細(xì)胞信號傳遞的正性活化劑的功能提示了Lck抑制劑可用于治療自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Molina等人，Nature，1992，357，161。Hck、Fgr和Lyn已經(jīng)被確定為在脊髓白細(xì)胞中整聯(lián)蛋白信號傳遞的重要介質(zhì)。Lowell等人，J.Leukoc.Biol.，1999，65，313。這些激酶介導(dǎo)的抑制因此可用于治療炎癥。Boschelli等人，DrugsoftheFuture2000，25(7)，717。Syk是在FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和eosiniphil活化中起著關(guān)鍵作用的酪氨酸激酶。因此，Syk激酶牽涉到各種變應(yīng)性紊亂，尤其哮喘。已經(jīng)表明，Syk經(jīng)由N-末端SH2區(qū)域結(jié)合于FcεRI受體的磷酸化γ鏈上并且對于下游信號傳遞是必不可少的[TaylorEtal，Mol.Cell.Biol.1995，15，4149]。粒性曙紅白細(xì)胞程序死亡的抑制已經(jīng)被認(rèn)為是血液和組織嗜曙紅細(xì)胞增多癥的發(fā)展在哮喘中的關(guān)鍵機(jī)理。IL-5和GM-CSF在哮喘中提升調(diào)節(jié)并被認(rèn)為通過粒性曙紅白細(xì)胞程序死亡的抑制引起血液和組織嗜曙紅細(xì)胞增多。粒性曙紅白細(xì)胞程序死亡的抑制已經(jīng)被認(rèn)為是血液和組織嗜曙紅細(xì)胞增多癥的發(fā)展在哮喘中的關(guān)鍵機(jī)理。已經(jīng)報道，Syk激酶是由細(xì)胞活素(使用反義)防止粒性曙紅白細(xì)胞程序死亡細(xì)胞程序死亡所需要的[YousefiEtal，JExpMed1996，183，1407]。Syk在骨髓派生的巨噬細(xì)胞中的FcγR相關(guān)性和非相關(guān)性應(yīng)答中的作用已經(jīng)通過使用已用來自Syk-/-胚胎的胎兒肝細(xì)胞重新構(gòu)成的輻射過的小鼠嵌合體來測定。Syk缺乏的巨噬細(xì)胞在由FcγR誘導(dǎo)的吞噬作用中有缺陷但顯示出正常的對補(bǔ)體作出應(yīng)答的吞噬作用[KieferEtal，MolCellBiol1998，18，4209]。也已經(jīng)報道，成煙霧狀散開的Syk反義會抑制Syk表達(dá)和介質(zhì)從巨噬細(xì)胞中的釋放[StentonEtal，JImmunology2000，164，3790]。Janus激酶(JAK)是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成的酪氨酸激酶的家族。JAKs在細(xì)胞活素信號傳遞中起著關(guān)鍵作用。激酶的JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和活化劑(STAT)蛋白質(zhì)。JAK/STAT信號傳遞已經(jīng)牽涉到許多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)，如變應(yīng)性，哮喘，自身免疫疾病如移植排斥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性腦脊髓硬化癥以及牽涉到固體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。在JAK/STAT途徑中的藥物干涉有人已經(jīng)評述[FrankMol.Med.5，432-456(1999)&Seidel，etal，Oncogene19，2645-2656(2000)]。JAK1、JAK2和TYK2無所不在地表達(dá)，而JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。JAK3僅僅結(jié)合于普通的細(xì)胞活素受體γ鏈(γc)上并由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，和IL-15所活化。由IL-4和IL-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活事實上已表明取決于JAK3-和γc-信號傳遞[SuzukiEtal，Blood96，2172-2180(2000)]。敏感化的肥大細(xì)胞的高親合性免疫球蛋白(Ig)E受體的交聯(lián)會導(dǎo)致原發(fā)炎性(proinflammatoRY)介質(zhì)的釋放，其中包括許多的有血管作用的細(xì)胞活素，導(dǎo)致急性過敏，或立即的(I型)高過敏性反應(yīng)[GordonEtal，Nature346，274-276(1990)&Galli，N.Engl.J.Med.，328，257-265(1993)]。JAK3在活體外和活體內(nèi)IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞應(yīng)答中的關(guān)鍵作用已經(jīng)確定[Malaviya，etal，Biochem.Biophys.Res.Commun.257，807-813(1999)]。另外，也已經(jīng)報道了通過JAK3的抑制來防止由肥大細(xì)胞-活化所介導(dǎo)的I型過敏性反應(yīng)(包括過敏癥)[MalaviyaEtal，J.Biol.Chem.274，27028-27038(1999)]。用JAK3抑制劑標(biāo)靶肥大細(xì)胞可在活體外調(diào)整肥大細(xì)胞脫粒并在活體內(nèi)防止IgE受體/抗原-介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。近代研究描述了對于免疫抑制和同種異體移植物接受而言的JAK3的成功標(biāo)靶。研究顯示，通過JAK3的抑制劑的施用，在WistarFurth接受者中水牛心臟同種異體移植物的劑量-相關(guān)性存活率表明了在移植物抗宿主疾病中調(diào)節(jié)不希望有的免疫應(yīng)答的可能性[Kirken，Transpl.Proc.33，3268-3270(2001)]。IL-4-介導(dǎo)的STAT-磷酸化已經(jīng)暗示為在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的早期和晚期階段中牽涉到的機(jī)理。在RA滑膜和滑液中促炎細(xì)胞因子的上調(diào)節(jié)是該疾病的特征。已經(jīng)揭示，IL-4/STAT途徑的IL-4-介導(dǎo)的活化是通過Janus激酶(JAK1&3)來介導(dǎo)的并且IL-4-相關(guān)的JAK激酶在RA滑膜中表達(dá)[Muller-Ladner，etal，J.Immunol.164，3894-3901(2000)]。家族性的肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是影響約10％的ALS患者的致命的神經(jīng)變性疾病。通過用JAK3特異性抑制劑治療，F(xiàn)ALS小鼠的存活率得到提高。這揭示了JAK3在FALS中起一定作用[Trieu，etal，Biochem.Biophys.Res.Commun.267，22-25(2000)]。轉(zhuǎn)錄的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和活化劑(STAT)蛋白質(zhì)通過，尤其，JAK家族激酶來活化。最近研究結(jié)果表明，通過用供白血病治療用的特定抑制劑來標(biāo)靶JAK家族激酶，在JAK/STAT信號傳遞途徑中干涉的可能性[Sudbeck，etal，Clin.CancerRes.5，1569-1582(1999)].JAK3特定的化合物顯示會抑制JAK3-表達(dá)細(xì)胞系DAUDI，RAMOS，LC1；19，NALM-6，MOLT-3和HL-60的克隆源性生長。在動物模型中，TEL/JAK2融合蛋白質(zhì)已經(jīng)誘導(dǎo)脊髓增生病并且在造血細(xì)胞系中，TEL/JAK2的引入會導(dǎo)致STAT1，STAT3，STAT5的活化，和細(xì)胞活素-非相關(guān)性的生長[Schwaller，etal，EMBOJ.17，5321-5333(1998)]。JAK3和TYK2的抑制廢除了STAT3的酪氨酸磷酸化，并抑制蕈樣肉芽腫病(皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的一種形式)的細(xì)胞生長。這些結(jié)果暗示了在蕈樣肉芽腫病中出現(xiàn)的體質(zhì)性活化JAK/STAT途徑中的JAK家族激酶[Nielsen，etal，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94，6764-6769(1997)]。類似地，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2說明在最初以LCK過表達(dá)為特征的小鼠T細(xì)胞淋巴瘤中體質(zhì)性活化，因此進(jìn)一步揭示了在異常細(xì)胞生長中的JAK/STAT途徑[Yu，etal，J.Immunol.159，5206-5210(1997)]。另外，IL-6-介導(dǎo)的STAT3活化是由JAK的抑制劑所阻斷，導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞對細(xì)胞程序死亡的敏化[Catlett-Falcone，etal，Immunity10，105-115(1999)]。一個使人感興趣的激酶家族是Rho-共軛線圈化-線圈成型(Rho-associatedcoiled-coilforming)蛋白質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸激酶(ROCK)，它被認(rèn)為是Ras-相關(guān)的小GTPaseRho的效應(yīng)因子。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等人，EMBOJ.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等人，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等人，EMBOJ.1996，15，2208-2216；Nakagawa等人，F(xiàn)EBSLett.1996，392，189-193)，蛋白激酶PKN(Amano等人，Science1996，271，648-650；Watanabe等人，Science1996，271，645-648)，以及枸櫞(citron)和枸櫞激酶(Madaule等人Nature，1998，394，491-494；Madaule等人，F(xiàn)EBSLett.1995，377，243-248)。ROCK家族的激酶已經(jīng)表明牽涉到各種的功能中，其中包括肌纖蛋白緊張纖維和病灶粘連(focaladhesions)的Rho-誘導(dǎo)形成(Leung等人，Mol.CellBiol.1996，16，5313-5327；Amano等人，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等人，F(xiàn)EBSLett.1997，404，118-124)以及牽涉到肌球蛋白磷酸酶的向下調(diào)節(jié)(Kimura等人，Science，1996，273，245-248)，血小板活化(Klages等人，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)，因各種刺激引起的主動脈平滑肌收縮(Fu等人，F(xiàn)EBSLett.，1998，440，183-187)，主動脈平滑肌細(xì)胞的凝血酶誘導(dǎo)的應(yīng)答(Seasholtz等人，Cir.Res.，1999，84，1186-1193)，心肌細(xì)胞的過度生長(Kuwahara等人，F(xiàn)EBSLett.，1999，452，314-318)，支氣管平滑肌收縮(Yoshii等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.，1999，20，1190-1200)，平滑肌收縮和非肌細(xì)胞的細(xì)胞骨架改組(Fukata等人，TrendsinPharm.Sci2001，22，32-39)，體積-調(diào)節(jié)的陰離子通道的活化(Nilius等人，J.Physiol.，1999，516，67-74)，軸突回縮(Hirose等人，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)，中性粒細(xì)胞化學(xué)活性物質(zhì)運載劑(Niggli，F(xiàn)EBSLett.，1999，445，69-72)，傷口愈合(NobesandHall，J.Cell.Biol.，1999，144，1235-1244)，腫瘤侵襲(Itoh等人，Nat.Med.，1999，5，221-225)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Sahai等人，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。更具體地說，ROCK已經(jīng)牽涉在包括高血壓在內(nèi)的各種疾病和病癥中(Satoh等人，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等人，F(xiàn)ASEBJ.2001，15，1062-1064；Uehata等人，Nature1997，389，990-994；Masumoto等人，Hypertension，2001，38，1307-1310)，腦血管痙攣(Sato等人，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等人，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等人，ActaNeurochir(Wien)1999，141，13-19)，冠狀動脈痙攣(Shimokawa等人，Jpn.Cir.J.2000，64，1-12；Kandabashi等人，Circulation2000，101，1319-1323；Katsumata等人，Circulation1997，96，4357-4363；Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等人，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等人，Circulation2002，105，1545-1547)，支氣管性哮喘(Chiba等人，Comp.Biochem.Physiol.CPharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等人，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等人，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等人，Eur.J.Pharmacol.2000，406，273-279)，早產(chǎn)(Niro等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等人，Endocrinology2002，143，920-929；Kupittayanant等人，PflugersArch.2001，443，112-114)，勃起功能紊亂(Chitaley等人，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等人，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)，青光眼(Honjo等人，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)，血管平滑肌細(xì)胞增殖(Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001，21，548-554；Eto等人，Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等人，Circulation2000，101，2030-2023；Shibata等人，Circulation2001，103，284-289)，心肌肥大(Hoshijima等人，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah等人，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等人，F(xiàn)EBSLett.1999，452，314-318；Yanazume等人，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)，malignoma(Itoh等人，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等人，Hepatology1999，30，1027-1036；Somlyo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)，局部缺血/再灌注-誘導(dǎo)的創(chuàng)傷(Ikeda等人，J.ofSurgicalRes.2003，109，155-160；Miznuma等人Transplantation2003，75，579-586)，內(nèi)皮功能紊亂(Hernandez-Perera等人，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等人，J.Biol.Chem.1998，273，24266-24271；Eto等人，Circ.Res.2001，89，583-590)，克勞恩氏(Crohn)病和結(jié)腸炎(Segain等人Gastroenterology2003，124(5)，1180-1187)，軸突長出(Fournier等人J.Neurosci.2003，23，1416-1423)，Raynaud氏病(Shimokawa等人J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)，和動脈粥樣硬化(Retzer等人FEBSLett.2000，466，70-74；Ishibashi等人Biochim.Biophys.Acta2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶的抑制劑的開發(fā)將可以用作治療在ROCK激酶途徑中牽連的病癥的治療劑。ERK2(胞外信號調(diào)節(jié)激酶)是哺乳動物促分裂原活化蛋白(MAP)1激酶家族的成員。(MAP)1激酶是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的絲氨酸/蘇氨酸激酶(CobbandGoldsmith，JBiol.Chem.，1995，270，14843；Davis，Mol.Reprod.Dev.1995，42，459)并由促細(xì)胞分裂劑和生長因子所活化(Bokemeyer等人.KidneyInt.1996，49，1187)。MAP激酶家族的成員共有序列相似性和保存了構(gòu)造區(qū)域，并且除ERK2之外，還包括JNK(JunN-末端激酶)，和p38激酶。JNKs和p38激酶應(yīng)答于炎癥前細(xì)胞活素TNF-α和白細(xì)胞間介素-1，并通過細(xì)胞應(yīng)力如熱沖擊，容積滲摩爾濃度過高，紫外線輻射，脂多糖和蛋白質(zhì)合成抑制劑來活化(Derijard等人，Cell1994，76，1025；Han等人，Science1994，265，808；Raingeaud等人，JBiol.Chem.1995，270，7420；ShapiroandDinarello，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1995，92，12230)。相反，ERKs通過促細(xì)胞分裂劑和生長因子活化(Bokemeyer等人，KidneyInt.1996，49，1187)。ERK2是廣泛分布的蛋白激酶，它在Thr183和Tyr185兩者被上游MAP激酶MEK1磷酸化時達(dá)到最大活性(Anderson等人，Nature1990，343，651；Crews等人，Science1992，258，478)。在活化之后，ERK2將許多有調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)加以磷酸化，其中包括蛋白質(zhì)激酶Rsk90(Bjorbaek等人，J.Biol.Chem.1995，270，18848)和MAPKAP2(Rouse等人，Cell1994，78，1027)，和轉(zhuǎn)錄因子如ATF2(Raingeaud等人，Mol.CellBiol.1996，16，1247)，Elk-1(Raingeaud等人，Mol.CellBiol.1996，16，1247)，c-Fos(Chen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993，90，10952)，和c-Myc(Oliver等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995，210，162)。ERK2也是Ras/Raf相關(guān)的途徑的下游靶(Moodie等人，Science1993，260，1658)并可以幫助中繼(relay)來自那些潛在致瘤性蛋白質(zhì)的信號。ERK2已經(jīng)顯示在乳腺癌細(xì)胞的負(fù)增長控制中起一定作用(FreyandMulder，CancerRes.1993，57，628)并且已經(jīng)報道了在人乳腺癌中ERK2的過表達(dá)(Sivaraman等人，JClin.Invest.1997，99，1478)?；罨疎RK2也牽連在內(nèi)皮肽刺激的氣道平滑肌細(xì)胞的增生，提示了這種激酶在哮喘中的作用(Whelchel等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1997，16，589)。糖原合酶激酶-3(GSK-3)是由α和β異構(gòu)形式(isoforms)(各由不同基因編碼)組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[Coghlan等人，ChemistRY&Biology2000，7，793-803；andKimandKimmel，Curr.OpinionGeneticsDev.，200010，508-514].GSK-3牽連在各種疾病中，包括糖尿病，阿爾茨海默氏疾病，CNS病癥如躁狂抑郁癥和神經(jīng)變性疾病，和心肌細(xì)胞過度生長[PCTApplicationNos.WO99/65897andWO00/38675；andHaq等人，J.CellBiol.2000，151，117-130]。這些疾病與某些細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的異常運行有關(guān)，其中GSK-3起作用。GSK-3已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以將許多有調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)加以磷酸化并調(diào)節(jié)它們的活性。這些蛋白質(zhì)包括糖原合酶，它是糖原合成所需的速率限制酶，微小管相關(guān)的蛋白質(zhì)Tau，基因轉(zhuǎn)錄因子β-連環(huán)蛋白，翻譯起始因子e1F2B，以及腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶(ATPcitratelyase)，axin，熱激因子-1，c-Jun，c-myc，c-myb，CREB，和CEPBα。這些不同的蛋白質(zhì)靶使GSK-3牽連在細(xì)胞代謝，增生，變異，和發(fā)育的許多方面。在與II型糖尿病的治療相關(guān)的GSK-3介導(dǎo)的途徑中，胰島素-誘導(dǎo)的信號導(dǎo)致細(xì)胞葡萄糖吸取和糖原合成。沿著這一途徑，GSK-3是胰島素-誘導(dǎo)的信號的負(fù)調(diào)節(jié)劑。通常地，胰島素的存在引起GSK-3介導(dǎo)的磷酸化的抑制以及糖原合酶的減活。GSK-3的抑制會導(dǎo)致增加的糖原合成和葡萄糖吸收[Klein等人，PNAS1996，93，8455-8459；Cross等人，Biochem.J.1994，303，21-26)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.1993，21，555-567；andMassillon等人，BiochemJ.1994，299，123-128]。然而，在糖尿病患者中，當(dāng)胰島素應(yīng)答受損害時，糖原合成和葡萄糖吸收無法增加，盡管有較高的血液水平的胰島素的存在。這導(dǎo)致異常高的血液水平的葡萄糖并有急性和長期作用，最終導(dǎo)致心血管病，腎衰竭和失明。在此類患者中，GSK-3的正常胰島素-誘導(dǎo)的抑制沒能發(fā)生。也已經(jīng)報道，在患有II型糖尿病的患者中，GSK-3過分表達(dá)[參見，PCT申請WO00/38675]。GSK-3的治療抑制劑因此潛在地可用于治療對胰島素的應(yīng)答受損害的糖尿病患者。GSK-3活性也與阿爾茨海默氏疾病聯(lián)系在一起。這一疾病體現(xiàn)特征于眾所周知的β-淀粉狀肽以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。Aβ肽是通過由天冬氨?；鞍酌窧ACE2所催化的順序蛋白水解，隨后通過presenilin-相關(guān)性γ-促分泌酶(secretase)分裂，從淀粉樣的前體蛋白(APP)衍生而來。已經(jīng)揭示，抵抗β-淀粉狀肽的斑(plaques)的抗體能夠減慢在患有阿爾茨海默氏疾病的患者中的認(rèn)知衰退(Hock等人，Neuron，2003，38，547-554)，和因此其它β-淀粉狀肽降低策略(例如，能夠抑制β-淀粉狀肽的試劑的開發(fā))可用于阿爾茨海默氏(Alzherimer)疾病和其它精神病和神經(jīng)變性病的治療。另外，該神經(jīng)原纖維纏結(jié)含有高度磷酸化Tau蛋白質(zhì)，其中Tau是在異常點上的磷酸化，并且因此能夠抑制Tau蛋白質(zhì)的高度磷酸化的試劑可用于阿爾茨海默氏疾病和其它精神病和神經(jīng)變性病癥的治療。已知的是GSK-3將在細(xì)胞和動物模型中的這些異常位點加以磷酸化。此外，GSK-3的抑制已顯示防止在細(xì)胞中Tau的高度磷酸化[Lovestone等人，CurrentBiology1994，4，1077-86；andBrownlees等人，Neuroreport1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性會促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生和阿爾茨海默氏疾病的發(fā)展。也已顯示，GSK-3促進(jìn)APP進(jìn)程和GSK-3抑制劑(鋰)通過GSK-3的抑制來抑制Aβ肽的產(chǎn)生(Phiel等人Nature2003，423，435-439)。因此，GSK-3的抑制劑的發(fā)展可用于減少淀粉狀蛋白斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，阿爾茨海默氏疾病的病理標(biāo)志，并還用于治療其它精神病和神經(jīng)變性病。GSK-3的另一種底物是β-連環(huán)蛋白，它在被GSK-3磷酸化后降解。β-連環(huán)蛋白水平降低已經(jīng)在精神分裂癥患者中有報道并也與涉及到神經(jīng)元細(xì)胞死亡的增加的其它疾病有關(guān)[Zhong等人，Nature1998，395，698-702；Takashima等人，PNAS1993，90，7789-93；andPei等人，J.Neuropathol.Exp1997，56，70-78]。GSK-3活性與中風(fēng)有關(guān)[Wang等人，BrainRes2000，859，381-5；Sasaki等人，NeurolRes2001，23，588-92；Hashimoto等人，J.Biol.Chem2002，277，32985-32991]。AGC子家族的激酶將它們的底物在絲氨酸和蘇氨酸殘基上加以磷酸化并參與了各種眾所周知的信號傳遞過程，包括但不限于環(huán)腺甙酸(AMP)信號傳遞，對胰島素的應(yīng)答，細(xì)胞程序死亡保護(hù)，二脂酰甘油信號傳遞，和蛋白質(zhì)翻譯的控制(Peterson等人，Curr.Biol.1999，9，R521)。這一子家族包括PKA，PKB(c-Akt)，PKC，PRK1，2，p70S6K，和PDK。AKT(也已知為PKB或Rac-PKβ)，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已表明在幾種類型的癌癥中過分表達(dá)并且是正常細(xì)胞功能的介質(zhì)[(Khwaja，A.，Nature1999，401，33-34)；(Yuan，Z.Q.，等人，Oncogene2000，19，2324-2330)；(Namikawa，K.，等人，JNeurosci.2000，20，2875-2886，)]。AKT包括N-末端pleckstrin(血小板-白細(xì)胞C激酶底物)同源性(PH)區(qū)域，激酶域和C-末端“尾”區(qū)域。迄今為止已經(jīng)報導(dǎo)了人AKT激酶的三種異構(gòu)形式(AKT-1，-2和-3)[(Cheng，J.Q.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1992，89，9267-9271)；(Brodbeck，D.等人，J.Biol.Chem.1999，274，9133-9136)]。該PH區(qū)域結(jié)合3-磷酸肌醇，它們通過生長因子如血小板派生的生長因子(PDGF)，神經(jīng)生長因子(NGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)的刺激由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)來合成[(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606，)；(Hemmings，B.A.，Science，1997，275，628-630)]。結(jié)合于PH區(qū)域上的類脂促進(jìn)AKT移位到胞質(zhì)膜并促進(jìn)被另一種含PH疇的蛋白質(zhì)激酶，PDK1，對于AKT異構(gòu)形式1、2和3分別地在Thr308、Thr309和Thr305上磷酸化。第二種，仍然是未知的，激酶是分別在AKT-1、-2和-3的C-末端尾部上Ser473、Ser474或Ser472的磷酸化所需要的，以便得到完全活化的AKT酶。一旦定位到膜上，AKT調(diào)節(jié)在細(xì)胞內(nèi)的幾種功能，其中包括胰島素的新陳代謝效應(yīng)(Calera，M.R.等人，J.Biol.Chem.1998，273，7201-7204)，變異和/或增生的誘導(dǎo)，蛋白質(zhì)合成和應(yīng)力應(yīng)答(Alessi，D.R.等人，Curr.Opin.Genet.Dev.1998，8，55-62)。改變了的AKT調(diào)節(jié)的表現(xiàn)在創(chuàng)傷和疾病兩者中，最重要的作用在于癌癥。AKT的第一個作用是與人卵巢癌相關(guān)，其中AKT的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)在15％的情況中放大了(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992，89，9267-9271)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在12％的胰腺癌中過分表達(dá)(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996，93，3636-3641)。據(jù)證實，AKT-2在12％的卵巢癌中過分表達(dá)并且AKT的放大在50％的未分化的腫瘤中是尤其頻繁的，提示著AKT也與腫瘤侵蝕性有關(guān)(Bellacosa，等人，Int.J.Cancer1995，64，280-285)。PKA(也已知為依賴于cAMP的蛋白激酶)已表明調(diào)節(jié)許多生命機(jī)能，其中包括能量代謝，基因轉(zhuǎn)錄，增生，變異，再生功能，分泌，神經(jīng)元活性，記憶，收縮性和運動性(Beebe，S.J.，Semin.CancerBiol.1994，5，285-294)。PKA是四聚(tetrameric)全酶，它含有結(jié)合于均二聚調(diào)節(jié)性亞單元(它用于抑制催化亞單元)的兩個催化亞單元。在cAMP的結(jié)合(酶激活)之后，該催化亞單元與調(diào)節(jié)亞單元分離，得到活性絲氨酸-蘇氨酸激酶(McKnight，G.S.等人，RecentProg.Horm.Res.1988，44，pp.307)。催化亞單元的三種異構(gòu)形式(C-α，C-βandC-γ)目前已有報道(Beebe，S.J.等人，J.Biol.Chem.1992，267，25505-25512)，其中C-α亞單元是最廣泛研究，主要因為在它在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的黑素瘤中的增多表達(dá)(Becker，D.等人，Oncogene1990，5，1133)。迄今，調(diào)節(jié)C-α亞單元的活性的策略包括抗體的使用，后者是通過標(biāo)靶調(diào)節(jié)性二聚物和反義寡核苷酸表達(dá)來阻斷PKA活性的一些分子。核糖體蛋白激酶p70S6K-1和-2也是蛋白質(zhì)激酶的AGC子家族的成員并催化核糖體蛋白S6的磷酸化和后續(xù)活化，它已牽涉在為蛋白質(zhì)合成裝置的組分編碼的信使RNA的平移上調(diào)中。這些信使RNA含有在它的5’轉(zhuǎn)錄起始位點上的低聚嘧啶束，稱作5’TOP，它已經(jīng)證明對于在平移水平上它們的調(diào)節(jié)是必不可少的。(Volarevic，S.等人，Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2001，65，101-186)。p70S6K依賴性S6磷酸化主要經(jīng)由PI3K途徑應(yīng)答各種激素和生長因子來刺激(Coffer，P.J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun，1994198，780-786)，它可以處于mTOR的調(diào)節(jié)之下，因為雷帕霉素用于抑制p70S6K活性和阻斷蛋白質(zhì)合成，具體地說由于編碼核醣體蛋白質(zhì)的這些信使RNA的轉(zhuǎn)譯的下調(diào)的結(jié)果(Kuo，C.J.等人，Nature1992，358，70-73)?；铙w外PDK1催化在p70催化疇的活化環(huán)中的Thr252的磷酸化，它對于p70活性是必不可少的(Alessi，D.R.，Curr.Biol.，1998，8，69-81)。雷帕霉素的使用和果蠅的dp70S6K和小鼠的p70S6K1的基因缺失研究已經(jīng)確定p70在細(xì)胞生長和增生信號傳遞上起著中心作用。3-磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶-1(PDK1)在調(diào)節(jié)屬于蛋白質(zhì)激酶的AGC子家族的許多激酶的活性中起著關(guān)鍵作用(Alessi，D.等人，Biochem.Soc.Trans2001，29，1)。這些包括蛋白激酶B的異構(gòu)形式(PKB，也已知為AKT)，p70核醣體S6激酶(S6K)(Avruch，J.等人，Prog.Mol.Subcell.Biol.2001，26，115)，和p90核醣體S6激酶(Fr_din，M.等人，EMBOJ.2000，19，2924-2934)。PDK1介導(dǎo)的信號傳遞是應(yīng)答胰島素和生長因子并由于細(xì)胞附著于細(xì)胞外基質(zhì)上而活化(整聯(lián)蛋白信號傳遞)。一旦活化，這些酶通過將在控制諸如細(xì)胞存活，生長，增生和葡萄糖調(diào)節(jié)之類的過程中起著重要作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)加以磷酸化來介導(dǎo)許多不同的細(xì)胞事件[(Lawlor，M.A.等人，J.CellSci.2001，114，2903-2910)，(Lawlor，M.A.等人，EMBOJ.2002，21，3728-3738)]。PDK1是556氨基酸蛋白質(zhì)，具有N-末端催化疇和C-末端pleckstrin(血小板-白細(xì)胞C激酶底物)同源性(homology)(PH)疇，它通過將這些激酶在它們的活化環(huán)上磷酸化來活化它的底物(Belham，C.等人，Curr.Biol.1999，9，R93-R96)。許多人類癌癥(包括前列腺癌和NSCL)具有提升的PDK1信號傳遞途徑功能，這歸因于許多不同的遺傳事件如PTEN變異或某些關(guān)鍵調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)的過分表達(dá)[(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets2002，6，103-113)，(Brognard，J.，等人，CancerRes.2001，61，3986-3997)]。作為治療癌癥的潛在機(jī)理，PDK1的抑制是由PTEN負(fù)性人類癌細(xì)胞線(U87MG)的轉(zhuǎn)染來說明，其中反義寡核苷酸針對PDK1。PDK1蛋白水平的減少導(dǎo)致細(xì)胞增生和存活的減少(Flynn，P.，等人，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)，因此PDK1的ATP結(jié)合部位抑制劑的設(shè)計，與其它治療相比，為癌癥化療提供了有吸引力的靶。不同范圍的癌細(xì)胞基因型已經(jīng)歸因于下列六種主要改變在細(xì)胞生理學(xué)上的表現(xiàn)生長信號傳遞上的自足性，細(xì)胞程序死亡的避免，對于生長-抑制信號傳遞不敏感，無限的復(fù)制潛力，持續(xù)的血管生成，和導(dǎo)致移位變化的組織侵襲(Hanahan，D.等人，Cell2000，100，57-70)。PDK1是PI3K信號傳遞途徑的決定性介質(zhì)，它調(diào)節(jié)許多的細(xì)胞功能，其中包括生長，增生和存活。因此，這一途徑的抑制能夠影響癌癥發(fā)展的六個限定要求中的四個或四個以上。照這樣可以預(yù)料PDK1抑制劑對于非常大范圍的人類癌癥有影響作用。具體地說，增大水準(zhǔn)的PI3K途徑活性已經(jīng)直接與許多人類癌癥的發(fā)展，過渡到侵蝕性的不應(yīng)狀態(tài)(獲得對化療的耐受性)和差的預(yù)測相關(guān)。這一提高的活性已經(jīng)歸因于一系列的關(guān)鍵事件，其中包括負(fù)性途徑調(diào)節(jié)劑如磷酸酶PTEN的減少活性，正性途徑調(diào)節(jié)劑如Ras的活化變異，和該途徑本身的組分如PKB的過表達(dá)，實例包括腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)，乳腺癌，結(jié)腸癌，頭和頸癌，腎癌，肺癌，肝癌，黑素瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤，甲狀腺癌[(Teng，D.H.等人，CancerRes.，199757，5221-5225)，(Brognard，J.等人，CancerRes.，2001，61，3986-3997)，(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Int.J.Cancer1995，64，280)，(Graff，J.R.，ExpertOpin.Ther.Targets2002，6，103-113)，(Am.J.Pathol.2001，159，431)]。另外，通過基因打擊，基因擊倒，顯性陰性研究，和該途徑的小分子抑制劑所降低的途徑功能已經(jīng)顯示可以反轉(zhuǎn)許多活體外癌癥表現(xiàn)型(一些研究已經(jīng)揭示在活體內(nèi)的類似效果)比如阻斷增生、降低生活能力和使癌細(xì)胞在一系列的細(xì)胞系中對已知的化學(xué)療法敏感，因此代表下列癌癥胰腺癌癥[(Cheng，J.Q.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1996，93，3636-3641)，(Neoplasia2001，3，278)]，肺癌[(Brognard，J.等人，CancerRes.2001，61，3986-3997)，(Neoplasia2001，3，278)]，卵巢癌[(Hayakawa，J.等人，CancerRes.2000，60，5988-5994)，(Neoplasia2001，3，278)]，乳腺癌(Mol.CancerTher.2002，1，707)，結(jié)腸癌[(Neoplasia2001，3，278)，(Arico，S.等人，J.Biol.Chem.2002，277，27613-27621)]，頸癌(Neoplasia2001，3，278)，前列腺癌[(Endocrinology2001，142，4795)，(Thakkar，H.等人J.Biol.Chem.2001，276，38361-38369)，(Chen，X.等人，Oneogene2001，20，6073-6083)]和腦癌(惡性膠質(zhì)瘤)[(Flynn，P.等人，Curr.Biol.2000，10，1439-1442)]。因此，非常需要開發(fā)FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，它們可用于治療與FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK，和/或SYK活化有關(guān)的各種疾病或癥狀，特別對于大部分的這些病癥目前無法充分治療。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥物學(xué)上可接受的組合物可有效地作為FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。在某些實例中，這些化合物可有效地作為FLT-3，JAK-3，PDK-1，和/或SYK蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。這些化合物具有通式I(I)或它的藥學(xué)上可接受的鹽類，其中R1，R2，R3，R4和R5如以下所定義。這些化合物和它們的藥物組合物可用于治療或防治各種病癥，包括但不限于，心臟病，糖尿病，阿爾茨海默氏疾病，免疫缺陷病癥，炎癥性疾病，高血壓，變態(tài)反應(yīng)性疾病，自身免疫疾病，破壞性骨病癥如骨質(zhì)疏松癥，增殖性疾病，侵染性病害，免疫調(diào)節(jié)疾病，和病毒病。組合物也可用于防止細(xì)胞死亡和增生的方法，和因此可用于治療或防止在休克，心臟病發(fā)作和器官氧不足中的再灌注/局部缺血。組合物也可用于防止凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚的方法中。組合物尤其可用于一些疾病，如慢性粒性白血病(CML)，急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，骨關(guān)節(jié)炎，局部缺血，癌癥(包括但不限于，卵巢癌，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)，肝臟病包括肝缺血，心臟病如心肌梗塞和充血性心力衰竭，涉及到T細(xì)胞活化的病理性免疫癥狀，和神經(jīng)變性病癥。發(fā)明的詳細(xì)說明1.本發(fā)明化合物的一般說明本發(fā)明涉及式I的化合物(I)或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或Y-R’，其中Y是任選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每個R獨立地是氫或任選被取代的C1-6脂族基；而每個R’獨立地是氫或任選被取代的下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；或R和R’，兩個R，或兩個R’，與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；R2是-(T)nAr1，或-(T)nCy1，其中T是任選被取代的C1-4亞烷基鏈，其中T的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；n是0或1；Ar1是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy1是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，或R1和R2，與氮連在-起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的另外的雜原子的任選取代的5-8員單環(huán)型或8-12員雙環(huán)型飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)；其中Ar1，Cy1，或由R1和R2連在一起所形成的任何環(huán)各自獨立地是任選被x個獨立的Q-Rx取代；其中x是0-5，Q是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個R2獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R3在環(huán)的1-或2-位上鍵接到氮原子上并且是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy2是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，其中Ar2和Cy2各自獨立地是任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Z的至多兩個亞甲基單元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R4是氫或C1-6烷基，前提條件是當(dāng)R5是氫時，R4也是氫；R5是氫；或R3和R5連在一起形成任選取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-10員飽和，部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系；而其中R3和R5連在一起形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RW獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’。在某些實例中，對于式I的化合物，滿足一個或多個或全部的下列條件a)當(dāng)R3是未被取代的苯基，和R1是氫時，則R2不是i)未被取代的苯基；ii)未被取代的吡啶基；iii)被鄰-OMe取代的芐基；iv)-(C＝S)NH(C＝O)苯基；或或vi)-(C＝S)NH-萘基或-(C＝O)NH-萘基；或b)當(dāng)R3是取代的或未被取代的苯基時，則R2不是在對位上被噁唑，噻唑，噻二唑，噁二唑，四唑，三唑，二唑，或吡咯取代的苯基；c)當(dāng)R3是苯基，吡啶基，嘧啶二酮或環(huán)己基，和R1是氫時，則R2不是在間位上被一個OMe和在對位上被一個噁唑同時取代的苯基；d)當(dāng)R3是4-Cl苯基，或3，4-Cl-苯基時，則R2不是對-Cl苯基；e)當(dāng)R3是未被取代的嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基，對-OMe取代的苯基，對-OEt取代的苯基或鄰-OMe取代的苯基或當(dāng)R3是4-Me嘧啶基或4，6-二甲基嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基；f)式I的化合物不包括g)當(dāng)R2是3-吡啶基和R1是氫時，則R3不是三甲氧基苯甲?；籬)當(dāng)R3是任選被取代的苯基和R1是氫時，則R2不是-(C＝S)NH(C＝O)苯基，-(C＝O)NH苯基，-(C＝S)NH苯基，或-(C＝O)CH2(C＝O)苯基；i)當(dāng)R1是氫，R2是未被取代的芐基時，則R3不是被任選取代的苯基所取代的噻二唑；j)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基，和R3是吡啶基時，則R2不被CF3，Me，OMe，Br或Cl中的一個或多個所取代；k)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基時，則R3不是未被取代的吡啶基，未被取代的喹啉，未被取代的苯基，或未被取代的異喹啉；l)當(dāng)R1是氫，和R2是未被取代的喹啉時，則R3不是未被取代的吡啶基或未被取代的喹啉；m)當(dāng)R1是氫和R2是未被取代的異喹啉或未被取代的萘基時，則R3不是未被取代的吡啶基；n)式I的化合物不包括具有以下-般結(jié)構(gòu)的那些化合物其中R1，R2和R3如上所定義，M和K是O或H2，前提條件是K和M是不同的，A和B各自是-CH2-，-NH-，-N-烷基-，N-芳烷基-，-NCORa，-NCONHRb，或-NCSNHRb，其中Ra是低級烷基或芳烷基，且Rb是直鏈或支鏈烷基，芳烷基，或芳基，它們能夠或者是未被取代的或者被一個或多個烷基和/或鹵代烷基取代基所取代；o)式I的化合物不包括具有以下一般結(jié)構(gòu)的那些化合物其中R1和R2如上所定義，并且r和s各自獨立地是0，1，2，3或4，條件是s和r的總和至少是1；p)式I的化合物不包括下列化合物中的任何一種或多種或全部其中R2是NH(CH)(Ph)C＝O(Ph)；其中R2是未被取代的苯基或被OMe，Cl，或Me取代的苯基；其中R2是未被取代的苯基或被OMe，Cl，Me，OMe取代的苯基，或R2是未被取代的芐基；其中R2是任選被取代的芳烷基，且Rc和Rd各自獨立地是Me，氫，CH2Cl或Cl；其中Re是任選被取代的苯基；其中R2是任選被Me，OMe，Br或Cl取代的苯基；或或q)當(dāng)R1是氫和R2是苯基或任選取代的苯基，和m是1時，則L不是-CO-，-COCH2-，或-COCH-CH-；在某些其它實例中，對于式I的化合物，當(dāng)R1是氫，和R2是苯基或任選取代的苯基，和m是1時，則L不是-CO-，-CS-，-CONR-，-CSNR-，-SO2-，-SO2NR-，-COSO2-，或-CSSO2-。2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括以上一般性描述的那些化合物，并進(jìn)一步由這里所公開的類，小類和種來說明。在這里使用的下列定義應(yīng)該適用，除非另有說明。對于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表，CAS版本，HandbookofChemistRYandPhysics，第75版來鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“OrganicChemistRY”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito1999，和“March’sAdvaneedOrganicChemistRY”，5thRd.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，JohnWiley&amp;Sons，NewYork2001，它們的全部內(nèi)容被引入這里供參考。正如在這里所述，本發(fā)明的化合物任選地被例如以上所述的一個或多個取代基所取代，或由本發(fā)明的具體的類，小類和種來舉例說明。應(yīng)該認(rèn)識到該短語“任選取代的”與短語“取代的或未被取代的”可互換使用。一般說來，該術(shù)語“取代的”，不論前面跟有術(shù)語“任選”或沒有，指在給定的基團(tuán)中氫基被規(guī)定的取代基替代。除非另有說明，否則任選取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)的每一可取代位置上具有取代基，和當(dāng)在任何給定的結(jié)構(gòu)中一個以上的位置可以被選自規(guī)定基團(tuán)中的一個以上取代基所取代時，該取代基可以在每一位置上是相同的或不同的。本發(fā)明所想象到的取代基的結(jié)合優(yōu)選是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上合理可行的化合物的形成的那些。在這里使用的術(shù)語“穩(wěn)定的”指當(dāng)經(jīng)受對于它們的生產(chǎn)，檢測，和優(yōu)選它們的回收，提純，和為了這里所公開的目的當(dāng)中的一個或多個的應(yīng)用所需要的那些條件時基本上不發(fā)生變化的化合物。在一些實施方案中，穩(wěn)定化合物或化學(xué)上合理可行的化合物是當(dāng)在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)活性條件下于40℃或40℃以下的溫度保持至少一周時基本上不發(fā)生變化的化合物。在這里使用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團(tuán)”是指完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元的直鏈(即，未支化)或支化、取代或未被取代的烴鏈，或完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元的單環(huán)烴或二環(huán)烴，但它不是芳族的(在這里也稱作“碳環(huán)”，“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，且有單個點連接到該分子的剩余部分。除非另作說明，否則脂族基含有1-20個脂肪族碳原子。在一些實施方案中，脂族基含有1-10個脂肪族碳原子。在其它實施方案中，脂族基含有1-8個脂肪族碳原子。在又一些其它實施方案中，脂族基含有1-6個脂肪族碳原子，和在再一些其它實施方案中脂族基含有1-4個脂肪族碳原子。在一些實施方案中，“環(huán)脂族”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)指完全飽和或含有一個或多個不飽和單元的單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，但它不是芳族的，且有單個點連接到該分子的剩余部分，其中在雙環(huán)體系中的任何個體環(huán)具有3-7節(jié)。合適的脂族基包括，但不限于，線性或支化，取代的或未被取代的烷基，鏈烯基，炔基和它們的雜化基團(tuán)如(環(huán)烷基)烷基，(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)鏈烯基。在這里使用的術(shù)語“雜脂族”指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧，硫，氮，磷或硅替代的脂族基。雜脂族基團(tuán)可以是取代的或未被取代的，支化或未支化的，環(huán)狀或無環(huán)的，并且包括“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜環(huán)脂族”，或“雜環(huán)族”基團(tuán)。在這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜環(huán)脂族”，或“雜環(huán)族”指其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選擇的雜原子的非芳族，單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一些實例中，該“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”，“雜環(huán)脂族”，或“雜環(huán)族”基團(tuán)具有三個到十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧，硫，氮或磷的雜原子，和在該體系中的每一個環(huán)含有3到7個環(huán)成員。該術(shù)語“雜原子”指氧，硫，氮，磷，或硅中的一種或多種(包括，氮，硫，磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。在這里使用的術(shù)語“不飽和”指具有一個或多個不飽和單元的結(jié)構(gòu)部分。在這里使用的術(shù)語“烷氧基”，或“烷硫基”指通過氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子連接于主碳鏈上的如以上所定義的烷基。該術(shù)語“鹵代烷基”，“鹵代鏈烯基”和“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素原子取代的烷基、鏈烯基或烷氧基，視情況而定。該術(shù)語“鹵素”指F，Cl，Br，或I。單獨或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)使用的術(shù)語“芳基”指具有總共五到十四個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)族環(huán)體系，其中在該體系中的至少一個環(huán)是芳族的和其中在該體系中的每一個環(huán)含有3到7個環(huán)成員。該術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。該術(shù)語“芳基”還指如下文所定義的雜芳基環(huán)體系。單獨或作為較大結(jié)構(gòu)部分的一部分(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”)使用的術(shù)語“雜芳基”指具有總共五到十四個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)族環(huán)體系，其中在該體系中的至少一個環(huán)是芳族的，在該體系中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，和其中在該體系中的每一個環(huán)含有3到7個環(huán)成員。該術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基等等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等等)基團(tuán)可以含有一個或多個取代基和因此可以是“任選取代的”。除非在以上和這里另外定義，否則在芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的合適取代基一般選自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，任選被Ro取代；-CH＝CH(Ph)，任選被Ro取代；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(o)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2；-OPO(Ro)2；-(CH2)0-2NHC(O)Ro；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，任選被Ro取代；或-CH＝CH(Ph)，任選被Ro取代；其中每一獨立的Ro選自氫，任選取代的C1-6脂肪族，未被取代的5-6員雜芳基或雜環(huán)族環(huán)，苯基，-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或，盡管有以上定義，兩個獨立的Ro，在同一取代基或不同的取代基上，與各Ro所連接到的原子連在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的任選取代的3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在Ro的脂族基上的任選的取代基是選自NH2，NH(C1-4脂族)，N(C1-4脂族)2，鹵素，C1-4脂族，OH，O(C1-4脂族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族)，O(鹵代C1-4脂肪族)，或鹵代C1-4脂族，其中Ro的前述C1-4脂族基團(tuán)中的每一種是未被取代的。脂肪族或雜脂族基團(tuán)，或非芳族雜環(huán)可以含有一個或多個取代基和因此可以是“任選取代的”。除非在以上和這里另外定義，否則在脂肪族或雜脂族基團(tuán)的，或非芳族雜環(huán)的飽和碳上的合適取代基是選自以上對于芳基或雜芳基的不飽和碳所列舉的那些并另外包括下列這些＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中各R*獨立地選自氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán)。除非以上和這里另外定義，否則在非芳族雜環(huán)的氮上的任選取代基一般選自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，-C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N(R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2，或-NR+SO2R+；其中R+是氫，任選取代的C1-6脂肪族，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫中的雜原子的未被取代的5-6員雜芳基或雜環(huán)，或，盡管有以上定義，兩個獨立的R+，在同一取代基或不同的取代基上，與各R+所連接到的原子連在一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的任選取代的3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在R+的脂族基或苯基環(huán)上的任選的取代基是選自-NH2，-NH(C1-4脂族)，-N(C1-4脂族)2，鹵素，C1-4脂族，OH，-O(C1-4脂族)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂族)，-O(鹵代C1-4脂肪族)，或鹵代C1-4脂族，其中R+的前述C1-4脂族基團(tuán)中的每一種是未被取代的。該術(shù)語“亞烷基鏈”指直鏈或支鏈型碳鏈，它可以是完全飽和的或具有一個或多個不飽和單元且有連接到該分子的剩余部分上的兩個連接點。正如以上所詳細(xì)描述，在一些實施方案中，兩個獨立的Ro(或R+，R，R’或這里定義的任何其它變量)，與它們所連接到的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的任選取代的3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。當(dāng)兩個獨立的Ro(或R+，R，R’或這里類似定義的任何其它變量)與每一變量所鍵接到的原子連一起時所形成的舉例性的環(huán)包括，但不限于下列這些a)兩個獨立的Ro(或R+，R，R’或這里類似定義的任何其它變量)鍵接于同一原子上并與該原子一起形成環(huán)，例如，N(Ro)2，其中兩個Ro與氮原子一起形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或嗎啉-4-基；和b)兩個獨立的Ro(或R+，R，R’或這里類似定義的任何其它變量)鍵接于不同的原子上并與這些原子一起形成環(huán)，例如當(dāng)苯基被兩個ORo取代時這兩個Ro與它們所鍵接到的氧原子一起形成稠合6-員含氧的環(huán)將會認(rèn)識到，當(dāng)兩個獨立的Ro(或R+，R，R’或這里定義的任何其它變量)與每一變量所鍵接到的原子連在一起時形成了各種其它的環(huán)，并且以上詳細(xì)描述的實例不認(rèn)為有限制意義。除非另有說明，否則在這里描繪的結(jié)構(gòu)也指該結(jié)構(gòu)的全部異構(gòu)(例如，對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，每一不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，和幾何(或構(gòu)象)混合物是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的全部互變異構(gòu)形式是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非另有說明，否則這里描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括僅僅在一種或多種同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代的情況之外，具有這些結(jié)構(gòu)的化合物是在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此類化合物是有用的，例如，作為生物學(xué)分析的分析工具或探頭。3.舉例的化合物的敘述與以上對于通式I化合物一般描述的一樣，在某些實例中，R2是-(T)nAr1。在某些實例中，Ar1選自下列基團(tuán)中的一種其中Q和Rx與以上和在這里的類和小類中一般定義的相同，且x是0-5。在其它實例中，Ar1是苯基(a)，吡啶基(b)(優(yōu)選在2-，3或4-位上連接，如由b-i，b-ii，和b-iii所示)，嘧啶基(c)(優(yōu)選在2-，4-或5-位上連接，如由c-i，c-ii，和c-iii所示)在仍然其它實例中，R1是氫，Ar1是苯基(a)，并且化合物具有通式I-A或I-A’在其它實例中，R2是-(T)nCy1。在優(yōu)選實例中，Cy1選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被QRX取代，而其中Q和RX與以上和在這里的類和小類中一般定義的相同且x是0-5。在再一些其它實例中，Cy1選自下列基團(tuán)中的一種在其它實例中R1是氫，Cy1是環(huán)己基(v)，四氫呋喃基(ee)(優(yōu)選在2-位上連接)，或環(huán)丙基(ff)，并且這些化合物具有下列結(jié)構(gòu)式I-B，I-C，I-D，I-B’，I-C’，或I-D’中的一種在某些實例中，R1是氫，C1-4烷基，-CH2OCOR’，-CH2OCOCHRNRR’，COOR’，-COCHROCOR’，COR’，-CO(CH2)3NHR’，其中R’是C1-6烷基，或烷基-二氧雜環(huán)戊二烯酮。在最優(yōu)選的實例中，R1是氫。舉例性T基團(tuán)，當(dāng)存在時，包括CH2和-CH2CH2-。在某些其它實例中，n是0而T不存在。正如以上詳細(xì)所述，Ar1或Cy1能夠任選地在一個或多個可取代的碳或氮原子上被至多5個QRX取代。在某些實例中，x是0-3，并且Ar1或Cy1各自獨立地被0-3個QRX取代。在仍然一些其它實例中，x是0而Ar1或Cy1是未被取代的。在一些實例中，QRX基團(tuán)各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在其它實例中，QRX基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基，嗎啉代，哌嗪基或哌啶基中的每一種是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。舉例性的QRX基團(tuán)還包括在下表1中示出的那些。應(yīng)該認(rèn)識到，某些類的通式I化合物是特別有意義的。在某些實例中，本發(fā)明提供了單環(huán)三唑化合物，其中R4和R5各自是氫且這些化合物具有通式II或II’IIII’其中R1和R2與以上和在這里的類和小類中一般定義的相同；R3是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基鏈任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)中的任選取代的芳基；而Cy2是選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系中的任選取代的基團(tuán)，其中Ar2和Cy2各自獨立地任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈其中Z的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-；和每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’替代；每一個R獨立地是氫或任選取代的C1-6脂族基；和每一個R’獨立地是氫或任選取代的基團(tuán)，后者選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮/氧或硫中的雜原子的8-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系或R和R’，兩個R，或兩個R’與它們所連接到的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的任選取代的3-12員飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；在某些實例中，對于以上直接描述的結(jié)構(gòu)式II的化合物，一個或多個或全部的下列條件應(yīng)當(dāng)滿足a)當(dāng)R3是未被取代的苯基，和R1是氫時，則R2不是i)未被取代的苯基；ii)未被取代的吡啶基；iii)被鄰-OMe取代的芐基；iv)-(C＝S)NH(C＝O)苯基；或或vi)-(C＝S)NH-萘基或-(C＝O)NH-萘基；或b)當(dāng)R3是取代的或未被取代的苯基時，則R2不是在對位上被噁唑，噻唑，噻二唑，噁二唑，四唑，三唑，二唑，或吡咯取代的苯基；c)當(dāng)R3是苯基，吡啶基，嘧啶二酮或環(huán)己基，和R1是氫時，則R2不是在間位被一個OMe和在對位上被一個噁唑同時取代的苯基；d)當(dāng)R3是4-Cl苯基，或3，4-Cl-苯基時，則R2不是對-Cl苯基；e)當(dāng)R3是未被取代的嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基，對-OMe取代的苯基，對-OEt取代的苯基或鄰-OMe取代的苯基或當(dāng)R3是4-Me嘧啶基或4，6-二甲基嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基；f)式I的化合物不包括g)當(dāng)R2是3-吡啶基和R1是氫時，則R3不是三甲氧基苯甲?；?；h)當(dāng)R3是任選被取代的苯基和R1是氫時，則R2不是-(C＝S)NH(C＝O)苯基，-(C＝O)NH苯基，-(C＝S)NH苯基，或-(C＝O)CH2(C＝O)苯基；i)當(dāng)R1是氫，R2是未被取代的芐基時，則R3不是被任選取代的苯基所取代的噻二唑；j)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基，和R3是吡啶基時，則R2不被CF3，Me，OMe，Br或Cl中的一個或多個所取代；k)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基時，則R3不是未被取代的吡啶基，未被取代的喹啉，未被取代的苯基，或未被取代的異喹啉；l)當(dāng)R1是氫，和R2是未被取代的喹啉時，則R3不是未被取代的吡啶基或未被取代的喹啉；m)當(dāng)R1是氫和R2是未被取代的異喹啉或未被取代的萘基時，則R3不是未被取代的吡啶基；或n)當(dāng)R1是氫和R2是苯基或任選取代的苯基，和m是1時，則L不是-CO-，-COCH2-，或-COCH＝CH-；在某些其它實例中，對于式I的化合物，當(dāng)R1是氫，而R2是苯基或任選取代的苯基，和m是1時，則L不是-CO-，-CS-，-CONR-，-CSNR-，-SO2-，-SO2NR-，-COSO2-，或-CSSO2-。與以上一般性描述的相同，在某些實例中，Ar1選自以上描繪的a-u中的任何一個(包括某些子集b-i，c-i，b-ii，b-iii，c-ii，或c-iii)，并且在某些其它實例中，Cy1選自以上描繪的v-ff中的任何一個。然而，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，對于以上所述的通式II化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在某些舉例性的實例中，對于以上通式II或II’的化合物，特別理想的化合物包括其中R1是氫，Ar1是任選被取代的苯基，和R3是-(L)mAr2或(L)mCy2的那些化合物，并且這些化合物具有通式II-A-(i)，II-A-(ii)，II-A-(i)’或II-A-(ii)’在以上直接描述的化合物的一些實例中，m和n均是0。在某些其它舉例性的實例中，R1是氫，Cy1是任選被取代的環(huán)己基，四氫呋喃基或環(huán)丙基，并且R3是-(L)mAr2或(L)mCy2，和這些化合物具有通式II-B-(i)，II-B-(ii)，II-C-(i)，II-C-(ii)，II-D-(i)，II-D-(ii)’，II-B-(i)’，II-B-(ii)’，II-C-(i)’，II-C-(ii)’，II-D-(i)’或II-D-(ii)’在以上直接描述的化合物的一些實例中，m和n均是0。在某些其它實例中，對于通式II，和以上直接描述的子集II-A-(i)，II-B-(i)，II-C-(i)，II-D-(i)，II-A-(i)’，II-B-(i)’，II-C-(i)’，和II-D-(i)’的化合物，Ar2選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被ZRY取代，其中Z和RY與以上和在這里的類和小類中描述的相同且y是0-5。在更優(yōu)選的實例中，Ar2選自下列基團(tuán)中的一種在仍然另一實例中，對于通式II，和子集II-A-(ii)，II-B-(ii)，II-C-(ii)，II-D-(ii)，II-A-(ii)’，II-B-(ii)’，II-C-(ii)’和II-D-(ii)’的化合物，R3是-(L)mCy2，且Cy2選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被ZRY取代，其中Z和RY與在以上和在這里的類和小類中一般描述的相同，且y是0-5。在仍然其它實例中，Cy2選自下列基團(tuán)i-b或viii-b中的一種在一些實例中，m是1和L是-O-，-NR-或-CH2-。在仍然其它實例中，m是0。在某些其它實例中，對于通式II的化合物，R1和R2與在以上和在這里的類和小類中一般描述的相同，m是0，且Ar2任選被苯基，2-吡啶基，2-噻唑基，2-嘧啶基，6-嘧啶基，4-吡啶基，苯并噻唑基，或2-喹啉基取代，以及這些化合物具有下列結(jié)構(gòu)II-E-(i)，II-E-(ii)，II-F-(i)，II-F-(ii)，II-G-(i)，II-G-(ii)，II-G’-(i)，II-G’-(ii)，II-H-(i)，II-H-(ii)，II-I-(i)，II-I-(ii)，II-I’-(i)，II-I’-(ii)，II-J-(i)，或II-J-(ii)，II-E-(i)’，II-E-(ii)’，II-F-(i)’，II-F-(ii)’，II-G-(i)’，II-G-(ii)’，II-G’-(i)’，II-G’-(ii)’，II-H-(i)’，II-H-(ii)’，II-I-(i)’，II-I-(ii)’，II-I’-(i)’，II-I’-(ii)’，II-J-(i)’，或II-J-(ii)’中的一種在仍然其它優(yōu)選的實例中，Cy2是環(huán)己基和這些化合物具有通式II-K-(i)，II-K-(ii)，II-K-(i)’或II-K-(ii)’正如以上詳細(xì)描述，Ar2或Cy2能夠任選地在任何可取代的碳或氮原子上被ZRY取代至多5次。在某些優(yōu)選實例中，y是0-3并且因此Ar2或Cy2各自獨立地被ZRY取代0-3次。在仍然其它優(yōu)選實例中，y是0和Ar2或Cy2是未被取代的。在優(yōu)選實例中，ZRY基團(tuán)各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在其它實例中，ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。舉例性的ZRY基團(tuán)還包括在下表1中示出的那些。將會認(rèn)識到，某些小類的通式II，II-A-(i)，II-A-(ii)，II-B-(i)，II-B-(ii)，II-C-(i)，II-C-(ii)，II-D-(i)，II-D-(ii)，II-E-(i)，II-E-(ii)，II-F-(i)，II-F-(ii)，II-G-(i)，II-G-(ii)，II-G’-(i)，II-G’-(ii)，II-H-(i)，II-H-(ii)，II-I-(i)，II-I-(ii)，II-I’-(i)，II-I’-(ii)，II-J-(i)，II-J-(ii)，II-K-(i)，II-K-(ii)II’，II-A-(i)’，II-A-(ii)’，II-B-(i)’，II-B-(ii)’，II-C-(i)’，II-C-(ii)’，II-D-(i)’，II-D-(ii)’，II-E-(i)’，II-E-(ii)’，II-F-(i)’，II-F-(ii)’，II-G-(i)’，II-G-(ii)’，II-G’-(i)’，II-G’-(ii)’，II-H-(i)’，II-H-(ii)’，II-I-(i)’，II-I-(ii)’，II-I’-(i)’，II-I’-(ii)’II-J-(i)’，II-J-(ii)’，II-K-(i)’，和II-K-(ii)’的化合物是特別適宜的。例如在某些優(yōu)選的實例中，對于通式II-A-(i)，II-A-(ii)，II-B-(i)，II-B-(ii)，II-C-(i)，II-C-(ii)，II-D-(i)，II-D-(ii)，II-A-(i)’II-A-(ii)’，II-B-(i)’，II-B-(ii)’，II-C-(i)’，II-C-(ii)’，II-D-(i)’，或II-D-(ii)’的化合物，Ar2是苯基，吡啶基，嘧啶基(更優(yōu)選2-或6-嘧啶基)，喹啉基，噻唑基，或苯并噻唑基，各自任選被ZRY取代O-3次，并且Cy2是環(huán)己基，它任選被ZRY取代0-3次。在如上所述化合物的更優(yōu)選實例中，n是0，或n是1而T是CH2；m是0；x是0-3；y是0-3；且QRX或ZRY各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在更優(yōu)選實例中，QRX或ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。對于通式II-E-(i)，II-E-(ii)，II-F-(i)，II-F-(ii)，II-G-(i)，II-G-(ii)，II-G’-(i)，II-G’-(ii)，II-H-(i)，II-H-(ii)，II-I-(i)，II-I-(ii)，II-I’-(i)，II-I’-(ii)，II-J-(i)，II-J-(ii)，II-K-(i)，II-K-(ii)，II-E-(i)’，II-E-(ii)’，II-F-(i)’，II-F-(ii)’，II-G-(i)’，II-G-(ii)’，II-G’-(i)’，II-G’-(ii)’，II-H-(i)’，II-H-(ii)’，II-I-(i)’，II-I-(ii)’，II-I’-(i)’，II-I’-(ii)’II-J-(i)’，II-J-(ii)’，II-K-(i)’，或II-K-(ii)’的化合物，Ar1是選自苯基的任選被取代的基團(tuán)，且Cy1選自環(huán)己基，呋喃基，或環(huán)丙基，任選被QRX取代0-3次。在如上所述化合物的更優(yōu)選實例中，n是0，或n是1和T是CH2；x是0-3；y是O-3；且QRX或ZRY各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在更優(yōu)選實例中，QRX或ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。在仍然其它實例中，提供了具有下面通式中的一種的化合物在某些優(yōu)選實例中，對于通式III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，或XI的化合物，x是0-3；y是0-3；和QRX或ZRY各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在更優(yōu)選實例中，QRX或ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。在又一些其它實施方案中，通式III，VI，VIII，IX，X，和XI(包括它的子集)的化合物優(yōu)選作為PDK-1的抑制劑。在又一些其它實施方案中，通式VI和VII(包括它的子集)的化合物優(yōu)選作為JAK-3的抑制劑。在某些優(yōu)選實例中，可用作JAK-3的抑制劑的通式VI和VII的化合物被ZRY取代至少一次，其中ZRY是N(R’)且這些化合物具有以下結(jié)構(gòu)在又一些其它實施方案中，通式III，IV，VI和VII(包括它的子集)的化合物優(yōu)選作為FLT-3的抑制劑。某些其它類的特別理想的通式I化合物包括雙環(huán)-或三環(huán)三唑化合物，其中R1和R2與以上和在這里的類和小類中一般定義的相同；R4是氫或C1-6烷基；R3和R5連在一起形成任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-7員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；R3和R5連在一起形成任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-7員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；和其中R3和R5連在一起所形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；且RW各自獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’。在某些實例中，以上直接描述的化合物包括一個或多個或全部的下列限制a)通式I化合物排除具有以下通式的那些化合物其中R1，R2和R3如上所定義，M和K是O或H2，前提條件是K和M是不同的，A和B各自是-CH2-，-NH-，-N-烷基-，N-芳烷基-，-NCORa，-NCONHRb，或-NCSNHRb，其中Ra是低級烷基或芳烷基，以及Rb是未取代的或被一個或多個烷基和/或鹵代烷基取代基取代的直鏈或支鏈烷基，芳烷基，或芳基；b)通式I化合物排除具有以下通式的那些化合物其中R1和R2如上所定義，并且r和s各自獨立地是0，1，2，3或4，前提條件是s和r的總和是至少1；c)通式I的化合物排除下列化合物中的任何一種或多種或全部式中R2是NH(CH)(Ph)C＝O(Ph)；式中R2是未被取代的苯基或被OMe、Cl或Me取代的苯基；式中R2是未被取代的苯基或被OMe，Cl，Me，OMe取代的苯基，或R2是未被取代的芐基；式中R2是任選被取代的芳烷基，以及Rc和Rd各自獨立地是Me，氫，CH2Cl或Cl；式中Re是任選取代的苯基；式中R2是任選被Me，OMe，Br或Cl取代的苯基；或在某些優(yōu)選實例中，化合物具有下列通式中的一種其中W和RW與在以上和在這里的類和小類中一般描述的相同且p是0-5。如以上一般描述，在某些優(yōu)選實例中，Ar1選自以上描繪的a至u中的任何一種(包括某些子集b-i，c-i，b-ii，b-iii，c-ii，或c-iii)，和在某些其它實例中，Cy1選自以上描繪的v至ff中的任何一種。然而應(yīng)該認(rèn)識到，對于以上直接描述的化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在某些舉例性的實例中，特別理想的化合物包括其中R1是氫和Ar1是任選被取代的苯基的那些化合物。將會認(rèn)識到，對于如上所述的化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在某些其它舉例性的實例中，特別理想的化合物包括其中R1是氫和Ar1是任選被取代的吡啶基的那些化合物。將會認(rèn)識到，對于如上所述的化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在某些其它舉例性的實例中，特別理想的化合物包括其中R1是氫和Ar1是任選被取代的環(huán)己基的那些化合物。將會認(rèn)識到，對于如上所述的化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在又一些其它舉例性的實例中，特別理想的化合物包括其中R1是氫和Ar1是任選被取代的四氫呋喃基的那些化合物。將會認(rèn)識到，對于如上所述的化合物，某些另外的化合物是特別理想的。例如，在又一些其它舉例性的實例中，特別理想的化合物包括其中R1是氫和Ar1是任選被取代的環(huán)丙基的那些化合物。正如以上所詳細(xì)描述，由R3和R5連在一起所形成的任何環(huán)能夠任選被WRW取代至多5次。在某些優(yōu)選實例中，p是0-3。在再一些其它優(yōu)選實例中，p是0且由R3和R5形成的環(huán)是未被取代的。在優(yōu)選的實例中，WRW基團(tuán)各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在其它實例中，WRW基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。舉例性的ZRW基團(tuán)還包括在下表1中示出的那些。在如上所述化合物的更優(yōu)選實例中，n是0，或n是1而T是CH2；p是0-3；y是0-3；且WRW或ZRY各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。在更優(yōu)選的實例中，WRW或ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，乙二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。在一些實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COR’取代。在某些其它實例中，哌啶基或哌嗪基的氮原子任選被-COCH2CN或-COCH3取代。在其它優(yōu)選實例中，R4是氫或C1-4烷基。在更優(yōu)選實例中，R4是氫或甲基。在最優(yōu)選的實例中，R4是氫。通式I化合物的代表性實例在下表1中列出。表1.通式I化合物的實例III.一般合成方法本發(fā)明的化合物一般通過類似化合物的相關(guān)領(lǐng)域中的技術(shù)人員已知的方法來制備，如在下面的一般反應(yīng)流程和后面的制備實施例中所說明。反應(yīng)流程1(I)＝異丙醇，在100攝氏溫度下1小時(II)＝異丙醇在100攝氏溫度下過夜以上反應(yīng)流程1顯示了制備通式I化合物的一般方法。例如，本發(fā)明的化合物能夠由起始原料(Q)與合適的胺反應(yīng)產(chǎn)生中間體(A)來制備。(A)與合適的肼的后續(xù)反應(yīng)得到了所需通式I化合物。下面的反應(yīng)流程2描繪了某些舉例性的化合物的合成，其中R3是-(L)mAr2，這些化合物也根據(jù)如上所述的一般程序來制備。反應(yīng)流程2(I)＝異丙醇，在100攝氏溫度下1小時(II)＝異丙醇在100攝氏溫度下過夜下面的反應(yīng)流程3，4和5描繪了其中R3和R5連在一起形成如以上所定義的任選被取代的環(huán)的某些舉例性的化合物的合成。雖然下面描繪了某些化合物的合成，但是應(yīng)該認(rèn)識到，在這里一般定義的其它雙-和三環(huán)化合物也能夠根據(jù)這里所述的方法來制備。反應(yīng)流程3反應(yīng)流程4和5描繪了具有以下通式的化合物的一般合成方法反應(yīng)流程4反應(yīng)流程5雖然以上和這里描繪和描述了某些舉例性的實施方案，但應(yīng)該認(rèn)識到，本發(fā)明的化合物能夠根據(jù)以上一般性描述的方法，通過使用合適的起始原料來制備。5.用途，制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物正如以上所討論的，本發(fā)明提供蛋白質(zhì)激酶抑制劑化合物，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療許多疾病、障礙、和狀態(tài)，其包括但不限于，增殖性疾病，心臟病，神經(jīng)變性病癥，精神障礙，自身免疫病，與器官移植有關(guān)的狀態(tài)，炎癥，免疫介導(dǎo)的病癥，病毒性疾病，或骨病的病癥。在優(yōu)選實施方案中，所述化合物可用于治療過敏、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏癥、與愛滋病有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML、盧格里克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌肥大、多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))、禿頂、癌癥、肝腫大、心血管疾病包括心臟肥大、囊性纖維化、病毒性疾病、自身免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、炎癥、高血壓、心絞痛、腦血管收縮、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、動脈硬化、血管痙攣(腦血管痙攣、冠狀動脈痙攣)、視網(wǎng)膜病、勃起功能障礙(ED)、愛滋病、骨質(zhì)疏松癥、克羅恩氏病和結(jié)腸炎、軸突突起、以及肢端動脈痙攣癥。在優(yōu)選實施方案中，所述疾病、狀態(tài)、或障礙是動脈粥樣硬化，高血壓，勃起功能障礙(ED)，多次灌注/局部缺血(例如，中風(fēng))，或血管痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包括本發(fā)明中描述的任何化合物，并任選包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些組合物任選進(jìn)一步包括一種或多種另外的治療劑。也將能理解，本發(fā)明的某些化合物可以以游離態(tài)存在以用于治療，或適當(dāng)?shù)臅r候，以其藥學(xué)上可接受的衍生物形式用于治療。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，這種酯的鹽，或任何其他的在給予需要的患者時能夠直接或間接提供本發(fā)明中另外描述的化合物、或其代謝產(chǎn)物或殘余物的加合物或衍生物。這里使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″是指這樣的鹽，它們在可靠的藥物判定范圍內(nèi)，適合用于與人和低等動物的組織接觸而不會產(chǎn)生過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，并且具有合理的效果/風(fēng)險比例?！逅帉W(xué)上可接受的鹽″意思指任何無毒的鹽或本發(fā)明化合物的酯的鹽，它們在給予接受者時，能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。在這里使用的術(shù)語“其有抑制活性的代謝物或剩余物”意指它的代謝物或剩余物也是FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK的抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是眾所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，其在此引入作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些源自于適當(dāng)?shù)臒o機(jī)和有機(jī)酸以及堿的鹽。藥學(xué)上可接受的、無毒酸加成鹽的實例是，氨基和無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機(jī)酸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的鹽，或者是通過使用本領(lǐng)域中所用的其他方法如離子交換形成的鹽。其他的藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、等。源自于適當(dāng)?shù)膲A的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨以及N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也預(yù)見了本發(fā)明中公開的化合物中任何含堿性氮的基團(tuán)的季銨化作用。通過這種季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括，使用抗衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成的無毒的銨、季銨、以及胺陽離子。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包括藥學(xué)上可接受的載體、助劑、或賦形劑，如本發(fā)明中所述，其包括適合于所需特定劑型的隨便什么溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑，表面活性劑，等滲劑，增稠或乳化劑，防腐劑，固體粘合劑，潤滑劑等。Re分鐘gton’sPharmaceuticalSciences，第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體以及用于其制備的已知方法。除了任何通用的載體介質(zhì)與本發(fā)明的化合物不相容，比如產(chǎn)生任何不希望有的生物學(xué)效應(yīng)或相反以有害的方式與所述藥學(xué)上可接受的組合物中的任何其他的組分相互作用之外，其用途預(yù)計都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的某些實例包括，但是不局限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，或山梨酸鉀，飽和植物性脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)比如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；粉末黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可脂和栓劑用蠟；油如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液，以及其他無毒的可相容潤滑劑如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，并且，根據(jù)制劑者的判斷，著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于所述組合物中。化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的用途在另一方面，提供一種用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨病的病癥的嚴(yán)重性的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的化合物，或包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實施方案中，″有效量″的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物是指能有效用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨骼病癥的嚴(yán)重性的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以使用能夠有效用于治療或減輕增殖性病癥、心臟病、神經(jīng)變性病、精神障礙、自身免疫病、與器官移植有關(guān)的狀態(tài)、炎癥、免疫介導(dǎo)的病癥、病毒性疾病、或骨病的病癥的嚴(yán)重性的任何量和任何給藥途徑給藥。需要的確切的量可隨著患者的不同而不同，取決于種類、年齡、和患者的一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重程度、特定的試劑、其給藥模式等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選配制成便于給藥和制劑一致性的劑量單元形式。這里使用的措詞″劑量單元形式″是指適合于待治療患者的物理上離散的藥劑單元。但是，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物和組合物總的日劑量將由主治醫(yī)師在可靠的藥物判斷范圍內(nèi)決定。用于任何特定患者或生物體的特定的有效劑量將取決于許多因素，包括待治療的病癥和所述病癥的嚴(yán)重程度；使用的特定化合物的活性；使用的特定的組合物；患者的年齡、體重、一般健康情況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑、和所用特定化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物，以及藥物領(lǐng)域眾所周知的其他因素。這里使用的術(shù)語″患者″，意思是指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。根據(jù)要治療的感染的嚴(yán)重程度，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以以如下方式給予人及其他動物經(jīng)口、經(jīng)直腸、胃腸道外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、局部(以粉末、軟膏、或滴液形式)、以經(jīng)口或經(jīng)鼻噴入的方式、等等。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以以約每天0.01毫克/公斤-約50毫克/公斤，優(yōu)選約1毫克/公斤-約25毫克/公斤患者體重的劑量經(jīng)口或胃腸道外給藥，每天一或多次，以獲得希望的治療效果。用于口服的液體劑型包括，但是不局限于，藥學(xué)上可接受的乳液，微乳狀液，溶液，懸浮液，糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，如，水或其他的溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是，棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯、以及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物也可以包括助劑如潤濕劑，乳化劑和助懸劑，甜味劑，調(diào)味劑，和香料?？梢愿鶕?jù)已知的技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖櫇駝┮约爸鷳覄┡渲瓶勺⑸涞闹苿纾瑹o菌的可注射水或油質(zhì)懸浮液。無菌可注射的制劑也可以為無菌的可注射溶液、懸浮液或乳液，它們處于無毒的胃腸道外可接受的稀釋劑或者溶劑中，例如為1，3-丁二醇的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑當(dāng)中，可以使用的是水、生理鹽水、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)性油類通常用作溶劑或者懸浮介質(zhì)。為了這一目的，可以使用任何溫和的硬化油，包括人造甘油單酯或者二酯。另外，脂肪酸，比如油酸也可用于注射制劑中?？勺⑸涞闹苿┛梢?，例如通過經(jīng)細(xì)菌-阻留過濾器過濾，或通過引入可以在使用之前溶解或分散在無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)中的呈無菌固體組合物形式的殺菌劑來消毒。為了延長本發(fā)明化合物的效果，往往希望減緩從皮下或肌肉注射的化合物的吸收，這可以通過使用水溶解度較差的晶體或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。此時，化合物的吸收速率取決于其溶解速度，它反過來又可能取決于結(jié)晶大小和晶型?；蛘?，通過把化合物溶解或懸浮在油基載體中而實現(xiàn)胃腸道外給藥的化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬Υ嫘问酵ㄟ^在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)來制備。根據(jù)化合物與聚合物的比例以及使用的特定聚合物的性質(zhì)，可以控制化合物的釋放速率。其他的可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)?？勺⑸涞膬Υ嬷苿┮部赏ㄟ^把化合物截留在適合身體組織的脂質(zhì)體或微乳中來制備。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可以通過使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)臒o刺激性的賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，這些載體在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下卻為液體，因此，將在直腸或陰道腔中融化并釋放活性化合物。用于口服的固體劑型包括膠囊，片劑，藥丸，粉末，和顆粒。在這種固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸鈣和/或a)填料或增容劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，b粘合劑如，羧甲基纖維素，藻朊酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖，和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑如石蠟烴，f)吸收促進(jìn)劑如季銨化合物，g)潤濕劑如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和其混合物。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于使用諸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟或硬的填充的膠囊中?？梢灾苽渚哂邪潞蜌さ钠瑒?、糖衣丸、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣及藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的其他包衣。它們可以任選包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、任選以延遲的方式僅僅、或擇優(yōu)地釋放活性成分的組成?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物和蠟。類似類型的固體組合物也可以作為填充劑用于使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑的軟或硬的填充的膠囊中?；钚曰衔镆部梢猿示哂幸环N或多種如上所述的賦形劑的微囊化的形式?？梢灾苽渚哂邪潞蜌さ钠瑒?、糖衣丸、膠囊、藥丸、和顆粒的固體劑型，如腸溶衣、控釋包衣及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其他涂層。在這種固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑型也可以包括，如在通常實踐中所包括的，除惰性稀釋劑以外的另外的物質(zhì)，如片劑潤滑劑及其他片劑助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，所述劑型也可以包括緩沖劑。它們可以任選包含遮光劑，也可以具有使得在腸道的某個部分、任選以延遲的方式僅僅、或擇優(yōu)地釋放活性成分的組成。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物和蠟。用于本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳膏，藥水，凝膠劑，粉末，溶液，噴霧劑，吸入劑或膠布?；钚越M分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和，當(dāng)可能需要時，任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。預(yù)想，眼科制劑、滴耳劑、和滴眼劑也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明還關(guān)注使用經(jīng)皮膠布，其能增加化合物受控遞送到身體中的有益效果。這種劑型可以通過把化合物溶解或分配在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。吸收增強(qiáng)劑也可以用來增加化合物穿過皮膚的能力。這一速率可以通過提供速率控制膜或通過把化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中控制。正如以上一般描述，本發(fā)明的化合物可用作蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物及組合物是FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK蛋白質(zhì)激酶中的一種或多種激酶的抑制劑。因此不希望受任何特殊理論的束縛，化合物和組合物特別可用于治療或減輕疾病、癥狀或病癥的嚴(yán)重性，其中FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK激酶中的一種或多種激酶的活化牽連該疾病、癥狀或病癥之中。當(dāng)FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK蛋白質(zhì)激酶的活化牽連在特殊的疾病、癥狀或病癥中時，該疾病，癥狀或病癥也可以稱作“FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK，和/或SYK-介導(dǎo)的疾病”或病征。因此，在另一個方面，本發(fā)明提供了治療或減輕疾病、癥狀或病癥的嚴(yán)重性的方法，其中FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK蛋白質(zhì)激酶中的一種或多種激酶的活化牽連在該疾病狀態(tài)中在本發(fā)明中作為FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK的抑制劑的化合物的活性可以在活體外、活體內(nèi)或在細(xì)胞系中分析。活體外分析包括測定已活化的FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK的磷酸化活性或腺苷三磷酸酶(ATPase)活性的抑制。另外的活體外分析可以定性分析該抑制劑結(jié)合于FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK上的能力。抑制劑結(jié)合可通過放射性標(biāo)記在結(jié)合之前的抑制劑，分離出抑制劑/FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK配合物，然后測定所結(jié)合的放射性同位素標(biāo)記的量來測量。另外，抑制劑結(jié)合可通過進(jìn)行競爭實驗來測定，其中新的抑制劑用已結(jié)合于已知的放射性配體上的FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK培養(yǎng)(incubated)。在這里使用的術(shù)語“可測量的抑制”指，在包括該組合物和FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK激酶的樣品與沒有該組合物存在的包括FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK激酶的等同樣品之間，在FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK活性上的可測量變化。在這里使用的術(shù)語“FLT-3-介導(dǎo)的疾病”指其中FLT-3家族激酶已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類癥狀包括，沒有限制，造血功能障礙，尤其，急性粒細(xì)胞性白血病(AML)，急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)，和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的FMS-介導(dǎo)的疾病或癥狀的嚴(yán)重性的方法，包括對該患者使用本發(fā)明組合物的步驟。在這里使用的術(shù)語“FMS-介導(dǎo)的疾病”是指其中FMS家族激酶已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類癥狀包括，沒有限制，癌癥(包括但不限于，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，和乳腺癌)，炎癥性病癥，和高血壓。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的c-KIT-介導(dǎo)的疾病或癥狀的嚴(yán)重性的方法，包括對該患者施用本發(fā)明的組合物。在這里使用的術(shù)語“c-KIT-介導(dǎo)的疾病”指其中c-KIT家族激酶已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類癥狀包括，沒有限制，AML，慢性粒性白血病(CML)，肥大細(xì)胞增多癥，間變的大細(xì)胞淋巴瘤，ALL，胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)，T細(xì)胞淋巴瘤，腺樣的cytsic癌，血管肉瘤，子宮內(nèi)膜癌，小細(xì)胞肺癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，甲狀腺癌，黑素肉瘤和結(jié)腸癌。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的CDK-2-介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，它包括對患者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。在這里使用的術(shù)語“CD-2-介導(dǎo)的疾病”是指其中CDK-2已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。因此，這些化合物可用于治療已知受到CDK-2激酶的活性之影響的疾病或癥狀。此類疾病或癥狀包括癌癥，阿爾茨海默氏病，再狹窄，血管生成，腎小球腎炎，細(xì)胞巨化病毒，艾滋病病毒，皰疹，干癬，動脈粥樣硬化，脫發(fā)，和自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，病毒感染，神經(jīng)變性病，與胸腺細(xì)胞程序死亡有關(guān)的疾病，或從細(xì)胞周期(尤其從G1到S期的發(fā)展)的反調(diào)節(jié)所引起的增殖性疾病。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的GSK-3-介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，它包括對患者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的Src-介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，它包括對患者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。在這里使用的術(shù)語“Src-介導(dǎo)的疾病”是指其中Src激酶起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類疾病或癥狀包括，沒有限制，癌癥如結(jié)腸癌，乳腺癌，肝癌和胰腺癌，自身免疫疾病如移植排斥，變應(yīng)癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，白血病，骨重塑障礙如骨質(zhì)疏松癥和病毒性疾病如乙型肝炎病毒感染。根據(jù)另一個實施方案，本發(fā)明提供了治療或減輕患者的Syk-介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，它包括對患者施用根據(jù)本發(fā)明的組合物。在這里使用的術(shù)語“Syk-介導(dǎo)的疾病”或“Syk-介導(dǎo)的癥狀”是指其中Syk蛋白激酶已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類癥狀包括，沒有限制，變應(yīng)性紊亂，尤其哮喘。在這里使用的術(shù)語“JAK-介導(dǎo)的疾病”指其中JAK家族激酶已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。此類癥狀包括，沒有限制，免疫應(yīng)答如過敏或I型過敏性反應(yīng)，哮喘，自身免疫疾病如移植排斥，移植物抗宿主疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌萎縮性側(cè)索硬化，和多發(fā)性腦脊髓硬化癥，神經(jīng)變性病癥如家族的肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)，以及固體和血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤。在這里使用的術(shù)語“PDK1-介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”是指其中PDK1已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。該術(shù)語“PDK1-介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”指通過用PDK1抑制劑治療可減輕的那些疾病或癥狀。PDK1-介導(dǎo)的疾病或癥狀包括，但不限于，增殖性疾病，和癌癥。優(yōu)選，該癌癥選自胰腺癌，前列腺癌，或卵巢癌。在這里使用的術(shù)語“PKA-介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”是指其中PKA已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。該術(shù)語“PKA-介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”指通過用PKA抑制劑治療可減輕的那些疾病或癥狀。PKA-介導(dǎo)的疾病或癥狀包括，但不限于，增殖性疾病，和癌癥。在這里使用的術(shù)語“p70S6K介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”是指其中p70S6K已知起作用的任何疾病或其它有害癥狀。該術(shù)語“p70S6K-介導(dǎo)的癥狀”或“疾病”也指通過用p70S6K抑制劑治療可減輕的那些疾病或癥狀。p70S6K-介導(dǎo)的疾病或癥狀包括，但不限于，增殖性疾病，如癌癥和結(jié)節(jié)性硬化。這里使用的術(shù)語″GSK-3-介導(dǎo)的疾病″，意思是指眾所周知GSK-3會在其中起作用的任何狀態(tài)或疾病。這種疾病或狀態(tài)包括，但不限于，自身免疫病，炎癥，代謝、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)變性疾病(如，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏舞蹈病，帕金森氏癥和基底神經(jīng)節(jié)運動障礙，舞蹈病，張力障礙，威爾遜氏病，Pick病，額葉潰變，發(fā)展性核上麻痹(PSP)Creutzfeldt-雅各布氏病，tau病理和corticobasal潰變(CBD))，精神障礙(如，精神分裂癥，AIDS-有關(guān)的癡呆，憂郁癥，雙向病癥，和焦慮病癥)，心血管疾病，過敏，哮喘，糖尿病，肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，盧格里克氏病)，多發(fā)性硬化(MS)，心肌肥大，多次灌注/局部缺血，中風(fēng)，和禿頂。這里使用的術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，意思是指眾所周知ROCK會在其中起作用的任何疾病或其他有害的狀態(tài)。術(shù)語″ROCK-介導(dǎo)的狀態(tài)″或″疾病″，也指通過用ROCK抑制劑治療而得到緩和的那些疾病或狀態(tài)。這種狀態(tài)包括，但不限于，高血壓，心絞痛，腦血管收縮，哮喘，外周循環(huán)病癥，早產(chǎn)，癌癥，勃起功能障礙，動脈硬化，痙攣(腦血管痙攣和冠狀動脈痙攣)，視網(wǎng)膜病(如，青光眼)，炎癥，自身免疫病，愛滋病，骨質(zhì)疏松癥，心肌肥大，局部缺血多次灌注-誘發(fā)的損傷，和內(nèi)皮功能障礙。在其他實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中增強(qiáng)糖原合成和/或降低血液中葡萄糖水平的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于糖尿病患者。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制過磷酸化的Tau蛋白質(zhì)形成的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其用于停止或減緩阿爾茨海默氏病的發(fā)展。在另一些實施方案中，本發(fā)明涉及一種在需要以下處理的患者中抑制β-連環(huán)蛋白過磷酸化的方法，包括給予所述患者治療有效量的含有式I化合物的組合物。該方法尤其可用于治療精神分裂癥。也將理解，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與治療方法結(jié)合使用，即，所述化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以與一種或多種其他需要的治療劑或藥物方法一起、或在其之前、或在其之后給藥。組合療法中使用的治療法(治療劑或方法)的特定組合將要考慮所需的治療劑和/或方法與想要獲得的所需的治療效果的相容性。也將理解，使用的治療法可以對于相同的病癥獲得預(yù)期的效果(例如，本發(fā)明的化合物可以同時與另一種用于治療相同病癥的藥劑一起給藥)，或者它們可以獲得不同的效果(如，控制任何的副作用)。這里使用的，通常通過給藥用于治療或預(yù)防特定的疾病或狀態(tài)的另外的治療劑，被認(rèn)為″適合于要治療的疾病、或者狀態(tài)″。例如，化療劑或其他抗增殖性藥劑可以與本發(fā)明的化合物結(jié)合用于治療增殖性疾病和癌癥。已知的化療劑的實例包括，但是不局限于，例如，可以與本發(fā)明的抗癌劑組合使用的其他的治療法或抗癌劑包括手術(shù)，放射療法(在一些但是只有很少的幾個實例中，如γ-射線，中子束放射療法，電子束放射療法，質(zhì)子治療法，分科治療，和系統(tǒng)放射性同位素，這里僅舉幾個例子)，內(nèi)分泌治療法，生物應(yīng)答改性劑(干擾素，白細(xì)胞間介素，和腫瘤壞死因子(TNF)，這里僅舉出幾個例子)，高溫和冷凍療法，用于減少任何副作用的藥劑(如，止吐藥)，及其他許可的化學(xué)治療藥物，包括但不限于，烷基化藥物(氮芥，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，異磷酰胺)，抗代謝物(氨甲喋呤)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他濱)，紡錘體抑制劑(長春花堿，長春新堿，長春瑞濱，紫杉醇)，鬼臼毒素(鬼臼亞乙苷，依立替康，托泊替康)，抗生素(亞德利亞霉素，博來霉素，絲裂霉素)，亞硝基脲(亞硝脲氮芥，環(huán)己亞硝脲)，無機(jī)離子(順氯氨鉑，卡鉑)，酶(天冬酰胺酶)，和激素(三苯氧胺，醋酸亮丙瑞林，氟他來特，和甲地孕酮)，GleevecTM，阿霉素，地塞米松，和環(huán)磷酰胺。對于目前癌癥治療的更詳細(xì)的討論，請參見http//www.nci.nih.gov/，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的腫瘤藥列表參見http//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.Htm，和TheMerckManual，第17版，1999，其全文在此引入作為參考。藥劑的其他實例本發(fā)明的抑制劑也可以與其他的藥劑結(jié)合，其包括，但不限于阿爾茨海默氏病治療劑，如Aricept_和Excelon_，帕金森氏癥治療劑如左旋多巴/甲基多巴肼，恩他卡朋，羅吡尼格，普拉克索，溴麥角環(huán)肽，培高利特，trihexephendyl，和氨基三環(huán)癸烷，治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑，如β-干擾素(如Avonex_和Rebif_)，Copaxone_，和鹽酸米托蒽醌，哮喘治療劑，如舒喘寧和Singular_，治療精神分裂癥的藥劑如再普樂，維思通，恩瑞康，和氟哌啶醇，消炎藥如皮質(zhì)甾類，TNF阻斷劑，IL-1RA，咪唑硫嘌呤，環(huán)磷酰胺，和柳氮磺胺吡啶，免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢子菌素，血流譜，雷帕霉素，嗎乙基麥考酚酯，干擾素，皮質(zhì)甾類，環(huán)磷酰胺，咪唑硫嘌呤，和柳氮磺胺吡啶，神經(jīng)營養(yǎng)因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑，MAO抑制劑，干擾素，抗驚厥劑，離子通道封阻劑，利魯唑，和抗似帕金森氏病劑，用于治療心血管疾病的藥劑如β-阻斷劑，ACE抑制劑，利尿劑，硝酸鹽，鈣通道阻斷劑，和抑制素，用于治療肝臟疾病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，消膽胺，干擾素，和抗病毒劑，用于治療血液病的藥劑如皮質(zhì)類固醇，抗白血病藥劑，和生長因子，以及用于治療免疫缺陷病癥的藥劑如丙種球蛋白。存在于本發(fā)明組合物中的另外的治療劑的量應(yīng)當(dāng)不超過在含有所述治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選，在本發(fā)明公開的組合物中存在的另外的治療劑的量，將為通常在含有所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中存在的量的約50％-100％。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到用于對可植入醫(yī)療器械進(jìn)行涂層的組合物中，所述可植入醫(yī)療器械例如假肢，人工瓣膜，脈管移植物，斯坦特印模和導(dǎo)管。因此，在另一方面，本發(fā)明包括用于對可植入器械進(jìn)行涂層的組合物，其包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明的化合物，和適合于對可植入器械進(jìn)行涂層的載體。另一方面，本發(fā)明包括涂有一種組合物的可植入器械，所述組合物包括以上概述、在本發(fā)明的大類和亞類中描述的本發(fā)明的化合物，和適合于對可植入器械進(jìn)行涂層的載體。脈管支架，例如，已經(jīng)用于克服再狹窄問題(損傷后血管壁的再狹窄)。但是，使用支架或其他可植入器械的患者有形成凝塊或血小板活化的危險。通過在器械上預(yù)涂層含有激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以預(yù)防或緩和這些不希望的作用。適當(dāng)?shù)耐苛虾屯扛驳目芍踩肫餍档囊话阒苽浞椒▍⒁娒绹鴮＠?,099,562，5,886,026，和5,304,121。所述涂料是通常生物相容的聚合物材料如水凝膠聚合物，聚甲基二硅氧烷，聚己酸內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，和其混合物。所述涂料可以任選進(jìn)一步用適當(dāng)?shù)姆柰?、聚糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的外涂層覆蓋，以賦予組合物受控釋放的特性。本發(fā)明的另一個方面涉及在生物樣品或患者中抑制FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK活性，該方法包括對患者施用通式I化合物或包括該化合物的組合物，或讓該生物樣品與式I化合物或包括該化合物的組合物接觸。在這里使用的術(shù)語“生物樣品”包括，沒有限制，細(xì)胞培養(yǎng)物或它的提取物；從哺乳動物中獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及血，唾液，尿，糞，精液，淚，或其它體液或其萃取物。在生物樣品中對FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK激酶活性的抑制可用于本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的各種目的。此類目的的例子包括，但不限于，輸血，器官移植，生物標(biāo)本儲存，和生物學(xué)分析。實施例A)本發(fā)明的舉例性化合物的合成根據(jù)如下一般程序(參見反應(yīng)流程1和2)制備通式I化合物將起始原料(Q)溶于2-丙醇中得到1M溶液，加熱到100攝氏溫度。然后將胺添加到熱的混合物中并在密封管中攪拌1小時。HPLC顯示該反應(yīng)完全，然后濃縮到干燥。然后將樣品在Combiflash正常相系統(tǒng)上提純。溶劑體系是二氯甲烷甲醇。從0％甲醇起始并隨時間推移提高到10％甲醇的最大值，這取決于化合物的性能。將起始原料(A)溶于2-丙醇中得到1M溶液。然后將一當(dāng)量的(B)添加到這一溶液中。該反應(yīng)在密封管中在100攝氏溫度下進(jìn)行一夜。對于肼是HCl鹽的情況，添加1當(dāng)量的三乙胺。反應(yīng)如下進(jìn)行后處理將反應(yīng)濃縮到干燥，進(jìn)行LC/MS以測定反應(yīng)是否完全。將產(chǎn)物剩余物溶于甲醇中，流過預(yù)調(diào)理的SCX柱進(jìn)行洗滌。該產(chǎn)物然后用甲醇/氨溶液洗脫。將它濃縮到干燥，進(jìn)一步由Gilson反相制備性色譜分離法提純。下列實施例舉例說明本發(fā)明的各種起始原料和化合物的合成。在每一組的程序之后是由本發(fā)明方法制備的某些舉例性化合物的列表。實施例14-(3-碘-苯基)-嗎啉在氮氣氛中向1，3-二碘苯(5.05g，15.3mmol)在異丙醇(16mL)中的溶液中添加嗎啉(1.33g，1.33mL，15.3mmol)，磷酸鉀(6.50g，30.6mmol)，乙二醇(1.90g，1.70mL，30.6mmol)和碘化亞銅(I)(146mg，0.765mmol)。混合物在80℃下加熱15小時，然后冷卻到室溫。由過濾除去固體，溶液進(jìn)行濃縮。剩余物由硅膠柱色譜法，用EtOAc∶己烷(5-25％EtOAc)洗脫來提純，得到無色油形式的4-(3-碘-苯基)-嗎啉(1.81g，41％)。MS(ES+)m/z＝290.0；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ3.15(t，4H)，3.85(t，4H)，6.87(dd，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.20(d，1H)，7.22-7.25(m，1H)。實施例2N-(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼羧酸叔丁基酯在氮氣氛中向4-(3-碘-苯基)-嗎啉(1.81g，6.26mmol)在DMF(6.5mL)中的溶液中添加肼基甲酸叔丁基酯(993mg，7.52mmol)，碘化亞銅(I)(59.5mg，0.313mmol)，1，10-菲咯啉(113mg，0.626mmol)和碳酸銫(2.85g，8.77mmol)?；旌衔镌?0℃下加熱18小時，然后冷卻到室溫。添加水(100mL)，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。剩余物由硅膠柱色譜法，用EtOAc∶己烷(25-50％EtOAc)洗脫來提純，得到黃色油形式的N-(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼羧酸叔丁基酯(1.14g，62％)。MS(ES+)m/z＝294.2。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.44(s，9H)，3.06(t，4H)，3.73(t，4H)，4.97(s，2H)，6.66(dd，1H)，6.91(d，1H)，7.01-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)。實施例3(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼HCl鹽向N-(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼羧酸叔丁基酯(468mg，1.60mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加在二噁烷(10mL)中的4NHCl溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后濃縮，得到黃色固體形式的(3-嗎啉-4-基-苯基)-肼3HCl鹽(484mg，100％)。MS(ES+)m/z＝194.1；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ3.60-3.71(m，4H)，4.06-4.15(m，4H)，7.06(d，1H)，7.26-7.35(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)。實施例4(6-氯-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮向6-氯-煙酰氯(0.540g，3.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加嗎啉(0.294g，1.1當(dāng)量)，隨后添加三乙胺(940μl，2.2當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，得到(6-氯-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮。未剩余起始原料，6-氯-煙酰氯，和質(zhì)譜分析顯示正確的M+離子。進(jìn)行水洗后處理，粗物料直接用于下一步。在水洗后處理之后，稱量粗剩余物，(6-氯-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮，為0.610g(88％產(chǎn)率)。類似地制備下列化合物實施例5(6-肼基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮向(6-氯-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮(0.649g，2.86mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中添加0.270μl(3.0當(dāng)量)的肼，隨后添加三乙胺438.9μl(1.1當(dāng)量)。反應(yīng)在100℃攪拌過夜，得到(6-肼基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮。反應(yīng)進(jìn)行過濾，然后濃縮到干燥。稱量粗剩余物，(6-肼基-吡啶-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮，為0.372g(76％產(chǎn)率)。類似地制備下列化合物實施例66-肼基-煙腈(CF#H-1)6-氯-煙腈(2.77g，20mmol)和水合肼(15mL)的混合物在100℃攪拌3小時，然后進(jìn)行蒸發(fā)。將剩余物懸浮于乙醚中并過濾，然后懸浮在碳酸氫鈉溶液中和過濾，用水洗滌，然后干燥，得到棕褐色固體形式的6-肼基-煙腈(1.25g，46％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)8.59(s，1H)，8.35(s，1H)，7.74(d，1H)，6.75(s，1H)，4.44(s，2H)ppm；MS(FIA)135.1(M+H)。類似地制備下列化合物實施例7(2-氯-嘧啶-4-基)-肼向2，4-二氯嘧啶(1.49g，10.0mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中添加三乙胺(2.02g，2.78mL，20.0mmol)和肼(321mg，0.321mL，10.0mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。剩余物由硅膠柱色譜法，用甲醇∶二氯甲烷(2-5％甲醇)洗脫提純，得到白色固體形式的(2-氯-嘧啶-4-基)-肼(330mg，23％)。MS(ES+)m/z＝144.9。實施例8嘧啶-4-基-肼向(2-氯-嘧啶-4-基)-肼在甲醇中的溶液中添加甲酸銨和Pd/C(10％)。混合物在55℃下加熱15小時?；旌衔锢鋮s到室溫并過濾，濾液進(jìn)行濃縮。添加水，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥，進(jìn)行濃縮，得到黃色固體形式的嘧啶-4-基-肼(62.0mg，25％)。MS(ES+)m/z＝111.3；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ6.79(s，br.，1H)，8.06(d，1H)，8.39(s，1H)。反應(yīng)流程6實施例9(3-苯氧基-苯基)-肼在0℃下向3-苯氧基-苯基苯胺(2.32g，12.5mmol)在甲醇(5mL)，水(10mL)和濃HCl(3mL)中的溶液中快速滴加亞硝酸鈉(0.87g，12.7mmol)在水(2mL)中的溶液。反應(yīng)攪拌10分鐘，然后快速滴加氯化錫二水合物(6.77g，30mmol)在濃HCl(25mL)中的0℃溶液來進(jìn)行處理。反應(yīng)攪拌1小時，然后用6NNaOH和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)到～pH7，經(jīng)硅藻土過濾，用1∶3甲醇∶二氯甲烷洗滌。分離出濾液，水相用1∶3甲醇∶二氯甲烷萃取(2次)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，然后由急驟層析法(SiO2)，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到橙色油形式的(3-苯氧基-苯基)-肼(1.78g，71％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.30(m，2H)，7.14(t，1H)，7.08(t，1H)，7.00(m，2H)，6.52(m，1H)，6.47(m，1H)，6.45(m，1H)5.2(br1H)，3.5(br2H)ppm；MS(FIA)201.1(M+H)；HPLC(方法A)2.887min。類似地制備下面的化合物反應(yīng)流程7實施例104-氯-2-哌啶-1-基-嘧啶和2-氯-4-哌啶-1-基-嘧啶這些中間體是按照由K.Yoshida等人，J.Chem.Soc.PerkinsTransactionsI.，(1992)，919-922給出的程序來制備。2，4-二氯嘧啶(4.00g，26.8mmol)和1-甲基-哌啶(3.25mL，29.5mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的溶液在100℃下攪拌3天，然后冷卻和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用15∶85乙酸乙酯∶己烷洗脫來提純，得到淺黃色固體形式的4-氯-2-哌啶-1-基-嘧啶(0.58g，12％產(chǎn)率)1H-NMR(CDCl3，500MHz)8.06(d，1H)，6.37(d，1H)，3.70(m，4H)，1.61(m，2H)，1.53(m，4H)ppm；MS(FIA)198.1(M+H)；HPLC(方法A)3.550min.和白色固體形式的2-氯-4-哌啶-1-基-嘧啶(1.87g，38％產(chǎn)率)1H-NMR(CDCl3，500MHz)8.01(d，1H)，6.41(d，1H)，3.65(m，4H)，1.73(m，2H)，1.65(m，4H)ppm；MS(FIA)198(M+H)；HPLC(方法A)2.583min。類似地制備下列化合物反應(yīng)流程84-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶將4，6-二氯嘧啶，(2g，13.4mmol)，和N-甲基哌嗪，(1.5mL，13.4mmol)，連同TEA(1.9mL，13.4mmol)一起溶于20mLTHF中并攪拌18小時。蒸發(fā)掉THF，添加10ml水，然后用DCM萃取。DCM用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)，獲得2.4g黃色蠟狀固體形式的4-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，它無需進(jìn)一步提純就可使用。-肼，將4-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶，(200mg，0.94mmol)，和水合肼，(200μl，4mmol)，在個人用化學(xué)微波裝置(PersonalChemistRYMicrowave)中加熱至180℃保持6分鐘。蒸發(fā)溶劑，獲得黃棕色晶體形式的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-肼，它無需進(jìn)一步提純就可使用。按類似的方式制備下面的化合物實施例11[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-肼。將4，6-二氯嘧啶，(1.1g，7.4mmol)，溶于20ml異丙醇中，添加碳酸鉀，(2g，15mmol)，和N-乙基哌嗪，(843mg，7.4mmol)。在室溫下攪拌18小時，然后添加肼，(1.6g，50mmol)和加熱回流22小時。冷卻和過濾，然后從該濾液中蒸發(fā)掉溶劑。將剩余物調(diào)和在20mL沸騰的乙腈中，并過濾。在冷卻之后，形成白色沉淀物。過濾獲得大約1g白色固體形式的[6-(4-乙基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-肼。(60％)。MSES+223.2反應(yīng)流程9(4-哌啶-1-基-嘧啶-2-基)-肼按照實施例10中所述制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)7.82(br，1H)，7.74(br，1H)，5.88(s，1H)，4.17(s，2H)，3.65(m，4H)，1.58(m，2H)，1.45(m，4H)ppm；MS(FIA)194.2(M+H)；HPLC(方法A)0.648min。類似地制備下面化合物反應(yīng)流程10實施例12(4-叔丁基-噻唑-2-基)-肼將1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮的(1.35mL，10mmol)和硫代氨基脲(0.91g，10mmol)在乙醇(35mL)中的混合物回流1.5小時，然后蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)提純，得到桔黃色固體形式的(4-叔丁基-噻唑-2-基)-肼(1.01g，59％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)9.0(br，1H)，7.3(br，2H)，6.37(s，1H)，1.22(s，9H)ppm；MS(LC-MS)172.1(M+H)；HPLC(方法A)2.520min。類似地制備下面化合物<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="746">名稱MS(M+H)HPLC方法A1H-NMR(4-乙基-噻唑-2-基)-肼144.0(DMSO-d6，500MHz)8.21(s，1H)，6.18(s，1H)，4.68(s，2H)，2.44(q，2H)，1.11(t，3H)ppm(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-肼184.12.194(DMSO-d6，500MHz)8.92(s，1H)，7.32(s，1H)，5.04(s，2H)ppm(4-苯基-噻唑-2-基)-肼166.12.008(DMSO-d6，500MHz)9.0(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(d，1H)，7.20(t，1H)，6.98(t，1H)，5.03(s，2H)ppm</table></tables>實施例134，5-二甲氧基-2-硝基-苯酚在氮氣氛中于0℃向4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲醛(3.75g，14.2mmol)在二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加間-氯過苯甲酸(75％純度，4.90g，28.4mmol)，然后添加三氟乙酸(1.05mL，14.2mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時，然后再冷卻到0℃。多余的試劑用5％亞硫酸氫鈉溶液淬滅，過濾除去沉淀物，用二氯甲烷洗滌。濾液的有機(jī)相用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，和蒸發(fā)，得到黃色固體。將這一中間體懸浮于甲醇(50mL)中，用2NNaOH(16mL，32mmol)處理，并在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)用1NHCl酸化和進(jìn)行過濾，用甲醇洗滌，得到嫩黃色固體形式的4，5-二甲氧基-2-硝基-苯酚(2.00g，71％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)11.0(s，1H)，7.39(s，1H)，6.48(s，1H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)ppm；MS(FIA)197.9(M-H)；HPLC(方法A)3.357min。1，2，4-三甲氧基-5-硝基-苯將4，5-二甲氧基-2-硝基-苯酚(2.00g，10mmol)，碳酸鉀(2.76g，20mmol)和碘代甲烷(0.75mL，12mmol)在DMF中的混合物放置于密封管中，然后在75-80℃下加熱20小時。將反應(yīng)冷卻，通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液用水(第一批洗液用乙酸乙酯反萃取)，碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到黃色固體形式的1，2，4-三甲氧基-5-硝基-苯(1.20g，57％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.53(s，1H)，6.50(s，1H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，3.84(s，3H)ppm；MS(FIA)214.1(M+H)；HPLC(方法A)3.253min。2，4，5-三甲氧基-苯胺將在乙酸乙酯(50mL)中的1，2，4-三甲氧基-5-硝基-苯(1.20g，5.63mmol)和氯化錫二水合物(3.81g，16.9mmol)在65-70℃下攪拌20小時。將反應(yīng)冷卻，小心地用碳酸氫鈉中和，然后經(jīng)硅藻土過濾。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到棕褐色固體形式的2，4，5-三甲氧基-苯胺(0.56g，54％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.57(s，1H)，6.37(s，1H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.63(s，3H)ppm；HPLC(方法A)2.163min。反應(yīng)流程11實施例142-二氟甲氧基-5-硝基-苯酚將4-硝基苯-1，2-二醇(4.18g，27.1mmol)，一氯二氟乙酸甲基酯(3.0mL，28.5mmol)和碳酸銫(11.05g，33.9mmol)在DMF(75mL)中的溶液于90℃加熱24小時。將反應(yīng)冷卻，蒸發(fā)和用乙酸乙酯稀釋。產(chǎn)物兩次萃取到1NNaOH中，合并的水相加以酸化，用乙酸乙酯萃取(兩次)，且有機(jī)層用水(兩次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到嫩黃色固體形式的2-二氟甲氧基-5-硝基-苯酚(1.50g，27％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)10.9(s，1H)，7.76(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.28(t，1H)ppm；MS(FIA)204.1(M-H)；HPLC(方法A)3.307min。類似地制備下面化合物1-二氟甲氧基-2-異丙氧基-4-硝基-苯將在密封管內(nèi)的2-二氟甲氧基-5-硝基-苯酚(1.49g，7.26mmol)，碘-異丙烷(0.87mL，8.72mmol)和碳酸銫(3.55g，10.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃下加熱20小時。將反應(yīng)冷卻和蒸發(fā)，用水稀釋，和用乙酸乙酯萃取(兩次)。合并的有機(jī)相用水(三次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到橙色油形式的1-二氟甲氧基-2-異丙氧基-4-硝基-苯(1.712g，95％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.95(m，2H)，7.38(d，1H)，7.37(t，1H)，4.80(m，1H)，1.54(d，6H)ppm；MS(FIA)216.1(M-H)；HPLC(方法A)4.108min。類似地制備下面化合物4-二氟甲氧基-3-異丙氧基-苯胺向0℃的氯化錫二水合物(5.46g，24.2mmol)在濃HCl(7mL)中的溶液中添加已溶于乙酸乙酯(7mL)中的1-二氟甲氧基-2-異丙氧基-4-硝基-苯(1.712g，6.92mmol)，反應(yīng)攪拌1小時。反應(yīng)用NaOH調(diào)節(jié)到～pH7，經(jīng)硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。分離出濾液，水相用乙酸乙酯反萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫來提純，得到橙色油形式的4-二氟甲氧基-3-異丙氧基-苯胺(0.55g，37％產(chǎn)率，以回收的起始原料為基礎(chǔ)的產(chǎn)率為57％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)6.94(d，1H)，6.41(t，1H)，6.31(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.47(m，1H)，1.33(d，6H)ppm；MS(FIA)218.2(M+H)；HPLC(方法A)2.853min。類似地制備下面化合物反應(yīng)流程12實施例154-甲氧基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯將3-甲氧基-苯-1，2-二醇(1.161g，8.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加到溴-氯-甲烷(611μl，1.1當(dāng)量)中并在90攝氏溫度下攪拌4小時。將混合物傾倒在水中和用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層傾倒在相分離器柱上，然后濃縮至干燥。粗產(chǎn)物是黃色液體。液體用柱色譜法提純，得到1.21g，(96％)。1H-NMR(DMSO，500MHz)6.7(t，1H)，6.63(d，1H)，6.58(d，1H)，5.97(s，2H)，3.83(s，3H)HPLC(方法A)2.86min。反應(yīng)流程13實施例164-甲氧基-6-硝基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯將4-甲氧基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(2.03g，13.34毫摩爾)溶于乙酸酐(20mL)中并在冰浴中冷卻，同時加以攪拌。用加料漏斗經(jīng)30分鐘滴加硝酸(1.5mL)。移走冰浴，混合物攪拌過夜，讓反應(yīng)升至室溫。將混合物傾倒在冰水中和將產(chǎn)物破碎，過濾和用水洗滌。沉淀物在干燥器中在真空下干燥，得到(1.21g，46％產(chǎn)率)的4-甲氧基-6-硝基-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯。NMR-DMSO-d67.63(s，1H)，7.52(s，1H)，6.25(s，2H)，3.95(s，3H)。反應(yīng)流程14實施例174-(4-硝基-芐基)-嗎啉向1-溴甲基-4-硝基-苯(5.0g，29.1mmol)和碳酸鉀(12.0g，87mmol)在THF(100mL)中的混合物中以緩慢料流形式添加嗎啉(6.35mL，73mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌24小時，經(jīng)硅藻土過濾，和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)提純，得到淺黃色固體形式的4-(4-硝基-芐基)-嗎啉(5.27g，81％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)8.20(d，2H)，7.60(d，2H)，3.61(m，6H)，2.38(m，4H)ppm；MS(FIA)223.1(M+H)；HPLC(方法A)1.577min。類似地制備下面化合物4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺按照在實施例1中所述的程序，獲得桔黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.70g，98％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.91(d，2H)，6.49(d，2H)，4.95(s，2H)，3.53(m，4H)，2.28(m，4H)ppm；MS(FIA)193.2(M+H)；HPLC(方法A)1.038min。類似地制備下面化合物實施例184-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺按照前面所述的程序制備標(biāo)題化合物，得到黃色油形式的產(chǎn)物(0.37g，20％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.92(d，2H)，6.49(d，2H)，4.88(s，2H)，3.38(s，2H)，2.38(m，4H)，1.66(m，4H)ppm；MS(FIA)177.2(M+H)；HPLC(方法A)1.162min。實施例194-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(CF#A-5)將1-甲基-4-(4-硝基-芐基)-哌嗪(3.09g，13.1mmol)，鋅粉(4.29g，65.6mmol)和氯化銨(2.81g，52.5mmol)在甲醇(100mL)中的混合物回流1小時，冷卻，經(jīng)硅藻土過濾(用甲醇洗滌)，和蒸發(fā)，得到淺黃色蠟狀固體形式的4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(2.67g，99％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.89(d，2H)，6.49(d，2H)，4.89(s，2H)，3.24(s，2H)，2.3(brm，8H)ppm；MS(FIA)206.2(M+H)；HPLC(方法A)隨著溶劑前沿一起洗脫。實施例201-(1-溴-乙基)-4-硝基-苯將1-乙基-4-硝基-苯(3.4mL，25mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(4.38g，24.6mmol)和苯甲酰過氧化物(0.04g，0.18mmol)在四氯化碳(30mL)中的混合物回流1小時，冷卻和過濾，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗滌。濾液進(jìn)行蒸發(fā)和用急驟層析法(SiO2)，用2∶98乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到黃色油形式的1-(1-溴-乙基)-4-硝基-苯(5.18g，90％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)8.22(d，2H)，7.62(d，2H)，5.22(q，1H)，2.08(d，3H)ppm；HPLC(方法A)3.837min。4-[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-嗎啉將1-(1-溴-乙基)-4-硝基-苯(1.24g，5.43mmol)，碳酸鉀(2.25g，16.3mmol)和嗎啉(1.2mL，13.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌16小時，然后蒸發(fā)。剩余物懸浮于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到黃色油形式的4-[1-(4-硝基-苯基)-乙基]-嗎啉(1.225g，95％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)8.19(d，2H)，7.16(d，2H)，3.56(m，5H)，2.41(m，2H)，2.26(m，2H)，1.29(d，3H)ppm；MS(FIA)237.2(M+H)；HPLC(方法A)2.248min。類似地制備下面化合物4-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基胺由如上所述的方法制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.90(d，2H)，6.49(d，2H)，4.87(s，2H)，3.51(m，4H)，3.14(q，1H)，2.30(m，2H)，2.25(m，2H)，1.21(d，3H)ppm；MS(FIA)207.3(M+H)。類似地制備下面化合物實施例212-甲氧基-4-嗎啉代-4-基-苯基胺在N2氣氛中向5-嗎啉代-2-硝基茴香醚(0.76g，3.21mmol)在甲醇(20mL)中的懸浮液中添加5％Pd/C。反應(yīng)在室溫下在H2氣氛中攪拌4小時，經(jīng)硅藻土過濾，用MeOH洗滌。濾液真空濃縮，得到粘性紫色固體產(chǎn)物(0.63g，95％產(chǎn)率)反應(yīng)流程15實施例222-氯-4-氟-苯甲酸甲酯2-氯-4-氟苯甲酸(6.5g，37mmol)在甲醇(100mL)中的混合物用三甲基氯硅烷(14.0mL，111mmol)處理，在室溫下攪拌24小時，和進(jìn)行蒸發(fā)。將剩余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)，得到淺黃色油形式的2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(7.01g，99％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.93(m，1H)，7.22(m，1H)，7.06(m，1H)，3.95(s，3H)ppm；MS(FIA)189.1(M+H)；HPLC(方法A)3.37min。3，5-二甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯向3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸甲基酯(3.0g，14mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(3.99g，21mmol)和固體K2CO3(8.4g，60mmol)?；旌衔镌?0℃和N2氣氛中加熱30小時。用EtOAc(100mL)洗脫和用H2O(2×50mL)洗滌，反萃取水相，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到棕色固體產(chǎn)物(4.79g，定量的)。1H-NMR(CDCl3，500MHz7.28(s，2H)，4.15(t，2H)，3.91(s，3H)，3.88(s，6H)，3.75-3.71(m，4H)，2.78(t，2H)，2.59(brs，4H)ppm；MS(FIA)326.17(M+H)。類似地制備下面化合物2-氯-4-嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯(3.51g，18.6mmol)，嗎啉(1.95mL，22.3mmol)和碳酸鉀(5.12g，37.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的混合物在120℃下攪拌5小時。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯稀釋，并經(jīng)硅藻土過濾。該濾液用水洗滌四次，用鹽水洗滌一次，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到白色固體形式的2-氯-4-嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯(3.08g，65％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.79(d，1H)，6.81(d，1H)，6.67(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.78(m，4H)，3.20(m，4H)ppm；MS(FIA)256.1(M+H)；HPLC(方法A)3.275min。(2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯2-氯-4-嗎啉-4-基-苯甲酸甲酯(3.08g，12.0mmol)和6NNaOH(2.5mL，15mmol)在甲醇(50mL)和水(7.5mL)中的混合物在室溫下攪拌24小時，然后用2NHCl酸化。濾出沉淀物，用水洗滌，和干燥，得到白色固體形式的2-氯-4-嗎啉-4-基-苯甲酸(2.56g，88％產(chǎn)率)。將這一中間體(10.6mmol)懸浮于叔丁醇(20mL)中，用二苯基磷?；B氮化物(2.30mL，10.6mmol)處理，然后用三乙胺(1.45mL，10.6mmol)處理，在回流狀態(tài)下攪拌20小時，然后蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到(2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.84g)，為與2-氯-4-嗎啉-4-基-苯甲酸叔丁基酯的混合物(～1∶1)。這一混合物無需進(jìn)一步提純就可使用。1H-NMR(CDCl3，500MHz)8.0(br，1H)，7.80(d，1H)，7.4(d，1H)，6.90(d，1H)，6.87(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.75(dd，1H)，3.87(m，8H)，3.26(m，4H)，3.11(m，4H)，1.61(s，9H)，1.55(s，9H)ppm；MS(FIA)313.1(M+H)；HPLC(方法A)3.70min。按類似方式制備下列化合物2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基胺不純的(2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.84g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三氟乙酸(3.5mL)處理，在室溫下攪拌24小時，然后蒸發(fā)。將剩余物溶于乙酸乙酯中，用1NNaOH，水，和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和進(jìn)行蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到灰白色固體形式的2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基胺(0.77g，40％產(chǎn)率)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)6.92(br，1H)，6.77(br，2H)，3.89(m，6H)，3.05(m，4H)ppm；MS(FIA)213.1(M+H)；HPLC(方法A)1.975min。實施例234-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸芐基酯按照在實施例ST-3中描述的程序，從4-(4-叔丁氧基羰基氨基-2，6-二甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸芐基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝387.2。實施例244-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照在實施例ST-1中描述的程序，從4-碘苯胺和哌嗪羧酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝278.2。實施例254-(4-氨基-苯甲?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在室溫下向4-氨基苯甲酸(411mg，3.00mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加EDC(862mg，4.50mmol)，HOBt(608mg，4.50mmol)，三乙胺(606mg，0.835mL，6.00mmol)和哌嗪羧酸叔丁基酯(671mg，3.60mmol)?；旌衔飻嚢?2小時，然后添加2NNaOH水溶液以調(diào)節(jié)PH＞10?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。剩余物由硅膠柱色譜法，用EtOAc∶己烷(50-90％EtOAc)洗脫提純，得到無色油形式的4-(4-氨基-苯甲?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(796mg，87％)。MS(ES+)m/z＝306.2。實施例261-環(huán)丙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪在氮氣氛中向1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.04g，5.00mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加分子篩(1.0g)，乙酸(3.00g，2.86mL，50.0mmol)，[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲硅烷(5.22g，5.99mL，30.0mmol)，氰基硼氫化鈉(1.41g，22.5mmol)。混合物在室溫下攪拌2.5天，過濾，和濃縮。向剩余物中添加水，用1NNaOH水溶液調(diào)節(jié)PH＞11?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物(1.24g，100％)。MS(ES+)m/z＝247.8。實施例274-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺向1-環(huán)丙基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.24g，5.00mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，100mg)和三氟乙酸(1.0mL)?；旌衔镌?大氣壓氫氣(氣球)中攪拌過夜、過濾和濃縮。向剩余物中添加水，用1NNaOH水溶液調(diào)節(jié)PH＞11?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油形式的標(biāo)題化合物(1.08g，100％)。MS(ES+)m/z＝218.1。實施例28順式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-嗎啉將1-氟-4-硝基苯，2，6-二甲基嗎啉(從Aldrich購買)和二異丙胺的混合物在110℃下加熱16小時。在冷卻到室溫后，向混合物中添加水，和用EtOAc萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。剩余物由硅膠柱色譜法，用EtOAc∶己烷(5-35％EtOAc)洗脫提純，得到反式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-嗎啉(258mg)和順式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-嗎啉(838mg)，兩者均為黃色固體。反式-異構(gòu)體MS(ES+)m/z＝237.2；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.30(d，6H)，3.17(dd，2H)，3.46(dd，2H)，4.15-4.22(m，2H)，6.77(d，2H)，8.14(d，2H)。順式-異構(gòu)體MS(ES+)m/z＝237.2；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.29(d，6H)，2.62(dd，2H)，3.67(dd，2H)，3.73-3.81(m，2H)，6.84(d，2H)，8.14(d，2H)。實施例294-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-苯基胺按照如上所述的程序從順式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-嗎啉制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝207.3。實施例302-(4-硝基-苯基氨基)-乙醇按照如上所述的程序從1-氟-4-硝基苯和2-氨基乙醇制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝183.0；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ3.41(t，2H)，3.92(t，2H)，6.59(d，2H)，8.11(d，2H)。實施例312-(4-氨基-苯基氨基)-乙醇按照如上所述的程序從2-(4-硝基-苯基氨基)-乙醇制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝153.0。反應(yīng)流程16實施例321-(2-氯-乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯2-甲氧基-4-硝基-苯酚(2.50g，14.8mmol)，1-溴-2-氯-乙烷(1.35mL，16.3mmol)和碳酸鉀(4.08g，29.6mmol)在DMF(50mL)中的混合物在密封管中于90℃加熱18小時。將反應(yīng)冷卻和過濾，用乙酸乙酯洗滌。該濾液用碳酸氫鈉，水(4次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫提純，得到灰白色固體形式的1-(2-氯-乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.93g，56％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)7.89(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.21(d，1H)，4.41(t，2H)，4.00(t，2H)，3.90(s，3H)ppm；HPLC(方法A)3.781min。類似地制備下面化合物<tablesid="table19"num="019"><tablewidth="694">名稱MS(M+H)HPLC方法A1H-NMR1-(4-氯-丁氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯4.204(DMSO-d6，500MHz)7.9(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.2(d，1H)，4.15(t，2H)，3.9(s，3H)，3.75(t，2H)，1.9(m，4H)ppm1-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯4.121(DMSO-d6，500MHz)7.90(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.22(d，1H)，4.23(t，2H)，3.89(s，3H)，3.66(t，2H)，2.30(m，2H)ppm1-(3-氯-丙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯3.843(DMSO-d6，500MHz)7.89(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.21(d，1H)，4.24(t，2H)，3.89(s，3H)，3.79(t，2H)，2.22(m，2H)ppm4-(2，6-二甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸芐基酯430.3</table></tables>4-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-嗎啉1-(2-氯-乙氧基)-2-甲氧基-4-硝基-苯(0.60g，2.59mmol)，嗎啉(0.28mL，3.11mmol)，碘化鈉(0.39g，2.59mmol)和碳酸鉀(0.71g，5.18mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在密封管中于90℃加熱18小時，冷卻，過濾和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脫提純，得到淺黃色固體形式的4-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-嗎啉(0.37g，51％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)7.89(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.21(d，1H)，4.23(t，2H)，3.88(s，3H)，3.88(m，4H)，2.73(t，2H)，2.50(m，4H)ppm；MS(FIA)283.2(M+H)；HPLC(方法A)2.652min。類似地制備下面化合物3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺按照如上所述的程序制備標(biāo)題化合物，獲得(0.14g，43％產(chǎn)率)紅色油。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)6.65(d，1H)，6.24(d，1H)，6.03(dd，1H)，4.70(s，2H)，3.87(t，2H)，3.66(s，3H)，3.56(m，4H)，2.58(t，2H)，2.44(m，4H)ppm；MS(FIA)253.2(M+H)；HPLC(方法A)隨著溶劑前沿一起洗脫。類似地制備下面化合物反應(yīng)流程17[3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸(500mg，1.9mmol)，DPPA，(550mg，2mmol)，和TEA，(2mmol)，混合在5mL叔丁醇中并回流5小時。在真空下除去叔丁醇，剩余物由硅膠色譜法(5％甲醇/DCM)提純，獲得90mg[3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。NMRCDCl36.7(d，2H)，6.4(bs，1H)，4.3(t，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(m，2H)，1.5(s，9H)。[3，4-二甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯[3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(90mg，0.27mmol)在1mL乙醇中的溶液用200μL嗎啉處理，和回流18小時。溶劑和過量的嗎啉被蒸發(fā)掉，剩余物由制備性薄層色譜法提純，獲得79mg[3，4-二甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。MSES+383。3，4-二甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺將[3，4-二甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(97mg，0.24mmol)在1mLDCM和1mLTFA中攪拌。在～1小時后，蒸發(fā)掉該TFA和DCM，添加2mL飽和碳酸氫鈉溶液。水層用DCM萃取，進(jìn)行蒸發(fā)而獲得60mg3，4-二甲氧基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基胺。MSES+283.1。使用類似的程序制備下列苯胺類<tablesid="table22"num="022"><tablewidth="763">名稱MS(M+H)3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基胺241.13-(2-二乙基氨基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基胺269.23-[2-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-4，5-二甲氧基-苯基胺311.23，4-二甲氧基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基1-苯基胺296.23-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基胺264.13，4-二甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基胺297.23-(3-二甲基氨基-丙氧基)-4，5-二甲氧基-苯基胺255.2</table></tables>實施例334-(3-氯-丙氧基)-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯按照如上所述的程序制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)7.22(s，2H)，4.11(t，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，6H)，3.78(t，2H)，2.11(m，2H)ppm；HPLC(方法A)4.060min。類似地制備下面化合物<tablesid="table23"num="023"><tablewidth="757">名稱MS(M+H)HPLC方法A1H-NMR4-(4-氯-丁氧基)-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯4.227(CDCl3，500MHz)7.32(s，2H)，4.09(t，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，6H)，3.68(t，2H)，2.7(m，2H)，1.92(m，2H)ppm3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯NMRCDCl37.35(s，1H)，7.30(s，1H)，4.35(t，2H)，3.95(s，3H)，3.90(s，6H)，3.85(t，2H).</table></tables>-氨基甲酸叔丁基酯按照在實施例7中所述的程序制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3，500MHz)6.58(s，2H)，6.35(s，1H)，3.98(t，2H)，3.77(t，2H)，3.75(s，6H)，2.08(m，2H)，1.44(s，9H)ppm；MS(FIA)246.1(M+H-BOC)；HPLC(方法A)4.301min。類似地制備下面化合物-氨基甲酸叔丁基酯按照如上所述的程序制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)9.2(s，1H)，6.82(s，2H)，3.80(t，2H)，3.69(s，6H)，3.56(m，4H)，2.42(t，2H)，2.33(m，4H)，1.72(m，2H)，1.46(s，9H)ppm；MS(FIA)397.2(M+H)；HPLC(方法A)3.049min。類似地制備下面化合物3，5-二甲氧基-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基胺按照如上所述的程序制備標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物以粗形式使用和不進(jìn)行分析。類似地制備下面化合物<tablesid="table27"num="027"><tablewidth="709">名稱4-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-丙氧基]-3，5-二甲氧基-苯基胺4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3，5-二甲氧基-苯基胺3，5-二甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基胺3，5-二甲氧基-4-(4-嗎啉-4-基-丁氧基)-苯基胺4-(4-二乙基氨基-丁氧基)-3，5-二甲氧基-苯基胺</table></tables>反應(yīng)流程182-氟-5-嗎啉-4-基-苯基胺在0℃下向2-氟-5-硝基-苯基胺(4.68g，30mmol)，三乙胺(13.8mL，100mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(5.7mL，40mmol)。在1小時后，反應(yīng)混合物用水，稀HCl(pH2)和水洗滌，濃縮得到粗2，2，2-三氟-N-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙酰胺(12.9g)。將該粗乙酰胺溶于EtOAc(50mL)中，在H2(50psi)下與10％Pd/C(450mg)一起同處3小時。過濾得到N-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(8.42g)。將苯胺(1.5g，6.7mmol)，雙(2-溴乙基)醚(1.5g，6.7mmol)，二異丙基乙胺(4.7mL，31mmol)在甲苯(100ml)和二甲基乙酰胺(DMA，5mL)的混合溶劑中的混合物回流5天。經(jīng)濃縮和柱色譜法(己烷/EtOAc7∶3)提純，得到2，2，2-三氟-N-(2-氟-5-嗎啉-4-基-苯基)-乙酰胺(1.45g)。LC-MSm/e＝291.1(M-H)，293.2(M+H).1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))11.19(s，1H)，7.20(t，1H)，6.98(dd，1H)，6.94(dt，1H)，3.72(t，4H)，3.06(t，4H).。反應(yīng)流程195-嗎啉-4-基-4-硝基-2-三氟甲氧基-苯基胺在-10℃下，將90％發(fā)煙硝酸(25mL)緩慢地添加到濃硫酸(50mL)中以保持溫度低于0℃。在-20℃下，分幾份添加1-氟-4-三氟甲氧基-苯(5g，27.7mmol)，保持反應(yīng)混合物的溫度低于0℃。在添加后，反應(yīng)混合物在0℃下保持30分鐘，傾倒在冰-水中，用EtOAc萃取。萃取物經(jīng)過濃縮而得到4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基-苯和1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基-苯按3∶1比例的混合物(6.05g)。將粗的硝化產(chǎn)物(6.05g)溶于乙醇(40mL)中并與10％Pd/C(310mg)和濃HCl(2.8mL)一起在H2(50psi)下同處3.5小時。過濾和濃縮，得到5-氟-2-三氟甲氧基-苯基胺和它的異構(gòu)體2-氟-5-三氟甲氧基-苯基胺按3∶1比例的混合物(8.0g)。無需提純，將該苯基胺(7g，35.8mmol)懸浮于二氯甲烷(100mL)中，用三氟乙酸酐(71mmol)和三乙胺(20mL)處理16小時。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。該有機(jī)相進(jìn)一步由硅膠色譜法(己烷/EtOAc9∶1)提純，得到2，2，2-三氟-N-(5-氟-2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺和它的異構(gòu)體按1∶4比例的混合物(5.29g)，它們按照與第一步驟中相同的程序進(jìn)行硝酸化。所得硝酸鹽(3g)與嗎啉(10mL)在1，2-二氯乙烷(30mL)中在回流狀態(tài)下加熱3小時。蒸發(fā)除去過量的嗎啉。剩余物用二氯甲烷稀釋，用HCl(0.5N，100mL)洗滌。有機(jī)相由急驟層析法(己烷/EtOAc7∶3到1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物5-嗎啉-4-基-4-硝基-2-三氟甲氧基-苯基胺(2.48g)。LC-MSm/e＝306.1(M-H)，308.2(M+H)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，6.35(s，1H)，4.54(br.s，1H)，3.90(t，4H)，3.07(t，4H)。將乙酰胺(210mg)在甲醇(2mL)中的溶液用40％甲胺水溶液(0.5mL)處理16小時。蒸發(fā)和將剩余物懸浮于水中，然后過濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物(90mg)。FIA-MSm/e＝197.1(M-H)。實施例344-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-2，5-二甲氧基-苯甲酰胺(DC-1787-162)向4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(300mg，1.49mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中添加N，N-二甲基乙二胺(263mg，2.98mmol)，EDCI(428mg，2.23mmol)，HOBT水合物(201mg，1.49mmol)和二異丙基乙二胺(777μl，4.47mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌48小時。反應(yīng)用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥該有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)，得到灰白色固體(423mg，含有少量雜質(zhì))。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)8.08(t，1H)，7.70(s，1H)，6.47(s，1H)，5.96(s，2H)，3.82(s，1H)，3.34(q，2H)，2.45(t，2H)，2.25(s，6H)ppm；MS(FIA)227.1(M+H)。實施例35N-氰基-N’-((4-(4-叔丁氧基羰基)哌嗪子基羰基)-苯基)-O-苯基異脲將4-(4-氨基-苯甲?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(520mg，1.70mmol)和氰基亞胺代碳酸二苯基酯(406mg，1.70mmol)在二甲基乙腈(3.0mL)中的混合物于150℃下加熱30分鐘。所得混合物被濃縮和由硅膠柱色譜法用EtOAc∶己烷(5-35％EtOAc)洗脫提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(177mg，23％)。MS(ES+)m/z＝450.1；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.48(s，9H)，3.26-3.83(m，8H)，7.16(d，2H)，7.34(t，1H)，7.42-7.49(m，6H)。實施例36將4-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯氧基)-哌啶-1-羧酸芐基酯(57.8mg，0.180mmol)和氰基亞胺代碳酸二苯基酯(diphenylcyanocarbonimide)(42.8mg，0.180mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物在100℃下加熱一夜。將混合物濃縮和由硅膠柱色譜法用EtOAc∶己烷(40-60％EtOAc)洗脫提純，得到無色油形式的標(biāo)題化合物(65.3mg，82％)。MS(ES+)m/z＝531.2。實施例37N-氰基-N’-(4-嗎啉代-苯基)-O-苯基異脲經(jīng)過0.5小時向4-嗎啉代-苯胺(196g＜1.10mol)在異丙醇(2L)中的混合物中添加氰基亞胺代碳酸二苯基酯(diphenylcyanocarbonimidate)(250g，1,05mol)和攪拌22小時。過濾出固體，用異丙醇洗滌至洗液無色為止，然后在MTBE中制成淤漿，再次過濾。將化合物干燥，得到灰白色固體形式的N-氰基-N’-(4-嗎啉代-苯基)-O-苯基異脲(319g，95％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.6(s，1H)，7.43(t，2H)，7.29(m，5H)，6.95(d，2H)，3.73(m，4H)，3.10(m，4H)ppm；MS(FIA)323.2(M+H)；HPLC(方法A)3.126min。類似地制備下列化合物實施例38N-氰基-N’-(2，4-二甲氧基-苯基)-O-苯基異脲向氰基亞胺代碳酸二苯基酯(3.0g，12.59mmol)在異丙醇(15mL)中的懸浮液中添加2，4-二甲氧基苯胺(2.02g，13.22mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌24-48小時。過濾出固體，用異丙醇洗滌，并在高真空下干燥，得到棕色固體形式的標(biāo)題化合物(3.55g，95％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.60(brs，1H)，7.52-7.40(m，3H)，7.35-7.07(m，3H)，7.00(d，d，1H)，6.85(dd，1H)3.81(s，3H)ppm；LC-MS289.12(M+H)；HPLC(方法A)3.32min。類似地制備下列化合物實施例39N-氰基-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2，5-二甲氧基苯基]-2-苯基異脲向N-(2-二甲基氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯1，4-二胺鹽酸鹽(0.05g，0.143mmol)在蒸餾水(1mL)中的溶液中添加K2CO3(0.065g，0.47mmol)。用EtOAc(1mL)稀釋，然后添加氰基亞胺代碳酸二苯基酯(0.032g，0.136mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌18小時。過濾出沉淀物并用最小量的EtOAc洗滌，得到淺紫色固體形式的標(biāo)題化合物(0.015g，29％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.11(s，1H)，7.51-7.33(m，2H)，7.31-6.98(m，3H)，6.81-6.64(m，1H)，6.28(brs，1H)，4.87(brs，1H)，3.85-3.62(m，5H)，3.12(s，3H)，2.17(s，6H)ppm；LC-MS384.3(M+H)；HPLC1.9min(方法A)。實施例40N-氰基-1-[3，5-二甲氧基-4-(2-嗎啉代-4-基-乙氧基)苯基]-2-苯基異脲將3，5-二甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基-苯胺(0.62mmol)在異丙醇(5mL)和三乙胺(0.25mL，1.79mmol)中的溶液攪拌10分鐘。將氰基亞胺代碳酸二苯基酯(163mg，0.68mmol)在異丙醇(1mL)中的溶液添加進(jìn)去，該反應(yīng)在60℃下加熱3小時。蒸發(fā)掉溶劑并用柱色譜法提純，用在CH2Cl2中的2％到5％甲醇洗脫，分離出黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.275g，定量的)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.9-10.49(br，1H)，7.45(t，2H)，7.35-7.25(m，3H)，5.76(s，2H)，4.0-3.94(m，2H)，3.76(s，6H)，3.68-3.50(brs，4H)，2.80-2.35(m，6H)ppm；LC-MS427.18(M+H)；HPLC1.78min。實施例41N-氰基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯基)-O-苯基異脲將3，4，5-三甲氧基苯胺(1.83g，10mmol)和氰基亞胺代碳酸二苯基酯(2.62g，11mmol)在異丙醇(30ml)中的溶液在100-110℃下攪拌1小時。該反應(yīng)被冷卻和過濾，用乙醚洗滌，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(2.79g，85％產(chǎn)率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)10.8(s，1H)，7.45(t，2H)，7.31(m，3H)，6.83(s，2H)，3.76(s，6H)，3.65(s，3H)ppm；MS(FIA)328.1(M+H)；HPLC(方法A)3.211min。類似地制備下列化合物下面舉例說明用于二氨基三唑的制備中的方法。實施例也用于描述幾種提純方法。這些化合物的數(shù)據(jù)包含在下面的表中。實施例42方法AN3-(2-氯-4-嗎啉-4-基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(2-氯-4-嗎啉代-苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.28mmol)和2-肼基吡啶(0.046g，0.42mmol)在異丙醇(3mL)中的混合物在115℃下加熱20小時。過濾沉淀物，用異丙醇洗滌和借助于急驟層析法(SiO2)用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脫來提純，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.080g，79％產(chǎn)率)。實施例43方法A*N3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-(2-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(2，4-二甲氧基苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.34mmol)，2-氟-苯基肼鹽酸鹽(0.08g，0.50mmol)和三乙胺(0.01mL，0.68mmol)在異丙醇(3ml)中的混合物在100℃下加熱18小時和蒸發(fā)。借助于急驟層析法(SiO2)用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.10g，85％產(chǎn)率)。實施例44方法A**4-[5-氨基-3-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈向在異丙醇(3mL)中的N-氰基-N’-(3，4-二甲氧基-苯基)-O-苯基異脲(0.215g，0.723mmol)中添加0.184g(1.5當(dāng)量)的4-肼基芐腈鹽酸鹽，隨后添加三乙胺152μL(1.5當(dāng)量)和催化量(0.2當(dāng)量)4-二甲基氨基吡啶。反應(yīng)在100攝氏溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮到干燥并用反相柱色譜法提純。純級分加以干燥而得到棕褐色固體形式的4-[5-氨基-3-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈(18.3mg，7.5％產(chǎn)率)。方法BN3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(4-(4-甲基)哌嗪基甲基-苯基)-O-苯基異脲(0.60g，1.72mmol)和2-肼基吡啶(0.23g，2.06mmol)在異丙醇(8mL)中的混合物通過微波(EmRYsinstrument)在180℃下加熱10分鐘，然后蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用0.2∶2∶98NH4OH∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得到淡棕褐色固體形式的標(biāo)題化合物(0.54g，87％產(chǎn)率)。實施例45方法C1-(2-氟-4-碘-苯基)-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(4-嗎啉代-苯基)-O-苯基異脲(0.69g，2.14mmol)和2-氟-4-碘-苯基肼(0.65g，2.57mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在120℃下加熱24小時。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水(3次)和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由急驟層析法(SiO2)，用4∶96甲醇∶二氯甲烷洗脫，隨后由半制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(0.03g，5％產(chǎn)率)，為白色親液膠體(lyophilate)。實施例46方法C*N3-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3，5-二甲氧基-苯基]-1-(2-氟苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將2-氟-苯基肼鹽酸鹽(0.15g，0.91mmol)和三乙胺(0.13ml，0.91mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液在室溫下攪拌0.5小時。將在二甲基乙酰胺(1mL)中的N-氰基-N’-(4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3，5-二甲氧基-苯基)-O-苯基異脲(0.30g，作為與三乙胺-三氟乙酸鹽的混合物，0.45mmol)添加進(jìn)去，反應(yīng)在120℃下攪拌20小時。除去沉淀物，濾液用乙醚洗滌。剩余的水相進(jìn)行蒸發(fā)和用半制備性HPLC提純，得到黃色親液膠體形式的標(biāo)題化合物(0,01g，4％產(chǎn)率)。實施例47方法DN3-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.28mmol)和2-肼基吡啶(0.06g，0.56mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物在微波裝置中于220℃加熱15分鐘。將反應(yīng)冷卻，傾倒在冰-水中并攪拌0.5小時。濾出沉淀物，用冷水洗滌，然后干燥，得到淺粉紅固體形式的標(biāo)題化合物(0.10g，97％產(chǎn)率)。實施例48方法D*4-[5-氨基-3-(4-二氟甲氧基-3-異丙氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈將N-氰基-N’-(3-二氟甲氧基-4-異丙氧基苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.28mmol)，4-氰基-苯基-肼(0.09g，0.55mmol)和三乙胺(0.08mL，0.55mmol)在二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物在微波裝置中于220℃加熱5分鐘。冷卻反應(yīng)，傾倒在冰-水中和由過濾獲得粗產(chǎn)物。由半制備性HPLC提純，得到淺橙黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.07g，51％產(chǎn)率)。實施例49方法E1-(4-乙基-噻唑-2-基)-N3-(2-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(2-甲氧基苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.28mmol)，(4-乙基-噻唑-2-基)-肼(0.060g，0.56mmol)和DMAP(幾粒晶體)在二甲基乙酰胺(3ml)中的混合物在微波裝置中于220℃加熱7分鐘。由半制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(0.01g，8％產(chǎn)率)。實施例50方法G1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(4-嗎啉代苯基)-O-苯基異脲(0.10g，0.31mmol)和[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-肼(0.08g，0.34mmol)在N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的混合物在微波裝置中于220℃加熱5分鐘。由半制備性HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(0.09g，2％產(chǎn)率)。實施例51方法G*1-(6-氯-嘧啶-4-基)-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將N-氰基-N’-(4-嗎啉代苯基)-O-苯基異脲(8.76g，27.2mmol)，4-氯-6-肼基嘧啶(4.12g，28.5mmol)和二異丙基乙基胺(18.9mL，109mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(50mL)中的混合物在微波裝置中于220℃加熱5分鐘，冷卻，傾倒在冰-水中，攪拌0.5h和過濾，獲得粗產(chǎn)物(9.30g)。由急驟層析法(SiO2)，用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脫來提純，得到黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(3.91g，39％產(chǎn)率)。實施例52方法H4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺向4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲酸(4.635g，15.643mmol)在四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加(7.12g，1.2當(dāng)量)的HBTU，隨后添加2-嗎啉-4-基-乙胺(2.24g，1.1當(dāng)量)和三乙胺(5.45mL，2.5當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下攪拌一液。過濾出固體，用四氫呋喃，冷乙醇，水，乙醇，和最后乙醚洗滌。將化合物干燥，得到白色固體形式的4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺(1.17g，18％產(chǎn)率)。有機(jī)相也含有產(chǎn)物，但沒有進(jìn)一步分離。提純程序1.從溶劑中沉淀2.硅膠3.半制備性HPLCLC-MS的保留時間，除非另有說明。實施例53反應(yīng)流程204-[5-氨基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯甲酰胺在0℃下，將1，1’-羰二咪唑(83mg，0.5mmol)添加到4-[5-氨基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.25mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后添加氨(在甲醇中7.0M，1mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。混合物然后通過半制備性HPLC提純。FIA-MSm/e＝385.1(M+H)，383.1(ES-).Rt＝3.60min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))8.87(s，1H)，8.02(br.s，1H)，7.99(d，2H)，7.67(d，2H)，7.39(br.s，1H)，7.00(s，2H)，6.62(s，2H)，3.78(s，6H)，3.65(s，3H)。反應(yīng)流程21N3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺和N3-(2-甲氧基-5-嗎啉-4-基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺N3-(5-硝基-2-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺用10％Pd/C在EtOAc/甲醇(1∶1)的混合溶劑中的氫化反應(yīng)產(chǎn)生了N3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺。FIA-MSm/e＝298.2(M+H)。Rt＝2.40min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))9.93(br.s，2H)，8.45(dd，1H)，8.33(d，1H)，8.00(td，1H)，7.88(d，1H)，7.82(br.s，2H)，7.99(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.08(d，1H)，6.87(dd，1H)，3.90(s，3H)。將N3-(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(160mg，0.5mmol)和雙(2-溴乙基)醚(140mg，0.6mmol)和異丙基乙基胺(258mg，2mmol)在甲苯(30mL)和DMAC(3mL)的混合物中的溶液在110℃下加熱70小時。濃縮。該剩余物由HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(26mg)。FIA-MSm/e＝368.2(M+H)。Rt＝2.13。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))8.43(dd，1H)，8.03(m，2H)，7.90(m，1H)，7.68(d，1H)，7.56(br.s，1H)，7.26(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.64(dd，1H)，3.80(s，3H)，3.28(br.s，4H)。反應(yīng)流程223-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酸。3-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.31g，3.85mmol)在THF(40mL)，甲醇(5mL)和水(10mL)的混合溶劑中的懸浮液用2NNaOH(8mL)在50℃下處理1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用6NHCl中和。沉淀物析出，過濾收集，以95％產(chǎn)率得到標(biāo)題化合物(1.20g)。少量的產(chǎn)物由HPLC進(jìn)一步提純。FIA-MSm/e＝327.1(M+H)，325.0(M-H)。Rt＝3.09min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))12.53(s，1H)，8.81(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.01(td，1H)，7.78(s，2H)，7.65(d，1H)，7.56(s，1H)，7.353(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.07(dd，1H)，3.92(s，3H)。反應(yīng)流程233-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺。3-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酸(108mg，0.8mmol)在THF(50mL)和DMF(15mL)的混合溶劑中的懸浮液在室溫下用1，1’-羰二咪唑(194mg，1.2mmol)處理。在1小時后，將在甲醇中的氨(7.0M，1mL)添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時，傾倒在水中。過濾收集沉淀物并進(jìn)一步由HPLC提純，得到3-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(112mg)。FIA-MSm/e＝326.1(M+1)。Rt＝2.65min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6)8.65(d，1H)，8.43(dd，1H)，8.02(td，1H)，7.98(m，1H)，7.83(m，1H)，7.73(d，1H)，7.70(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.27(ff，1H)，7.14(m，1H)，7.04(d，1H)，3.90(s，1H)。類似地制備下列化合物反應(yīng)流程244-[5-氨基-3-(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈。向4-[5-氨基-3-(3，5-二甲氧基-4-甲基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈(155mg，0.44mmol)在CCl4(10mL)和苯(10mL)中的懸浮液中添加N-溴琥珀酰亞胺(100mg，0.56mmol)和苯甲酰過氧化物(10mg)。反應(yīng)混合物回流16小時。濃縮。該剩余物用HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(80mg)。FIA-MSm/e＝429.1and431.1(M+H)，427.1and429.1(M-H)。Rt＝3.89min(方法A).1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))7.95(d，2H)，7.82(s，1H)，7.80(d，2H)，7.37(s，1H)，6.88(br.s，2H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，2.08(s，3H)。反應(yīng)流程25N3-(4-氨基-5-嗎啉-4-基-2-三氟甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺和N-[4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-2-嗎啉-4-基-5-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺。將1-氰基-3-(5-嗎啉-4-基-4-硝基-2-三氟甲氧基-苯基)-2-苯基-異脲(3.60g，8mmol)，2-肼基吡啶(2.0g，18.3mmol)在DMA(50mL)中的溶液在110℃下攪拌18小時。在高真空下蒸發(fā)，將剩余物懸浮于水(200mL)中和過濾。將固體懸浮于EtOH(50mL)和EtOAc(30mL)的混合物中，與10％Pd/C(835mg)和6NHCl(2mL)一起在H2(50psi)下同處18小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，和該硅藻土用DMF洗滌。將該濾液和該洗液合并，在高真空下蒸餾，然后凍干得到標(biāo)題化合物(2.35g)。少量產(chǎn)物進(jìn)一步由HPLC提純，以供生物測定用。FIA-MSm/e＝437.2(M+H)。Rt＝3.14(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))8.41(d，1H)，8.31(m，1H)，8.0(t，1H)，7.96(m，1H)，7.75(br.s，2H)，7.61(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(m，1H)，5.0(br.s，2H)，3.79(m，4H)，2.86(m，4H)。將N3-(4-氨基-5-嗎啉-4-基-2-三氟甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(150mg，0.34mmol)在DMF(6mL)中的溶液用吡啶(0.1mL)和乙酸酐(0.040mL)在23℃下處理4小時。濃縮和所得剩余物用HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(43mg)。FIA-MSm/e＝479.2(M+H)。Rt＝3.30min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))DMSO(d6)8.89(s，1H)，8.56(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.02(td，1H)，7.88(s，1H)，7.75(m，2H)，7.65(d，1H)，7.23(dd，1H)，3.82(m，4H)，2.88(m，4H)，2.11(s，3H)。實施例54[4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮將4-[4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯甲?；鵠-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(22.1mg)和三氟乙酸(0.50mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過濃縮得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(13.6mg)。MS(ES+)m/z＝365.1；1HNMR(CD3SOCD3，500MHz)δ3.09-3.23(m，4H)，3.63-3.76(m，4H)，7.20-7.25(m，1H)，7.41(d，2H)，7.64-7.74(m，4H)，7.95-8.02(m，1H)，8.39-8.44(m，1H)，8.66-8.95(m，2H)，9.44-9.48(m，1H)。實施例55N3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺按照如上所述的程序從4-[4-(5-氨基-1-吡啶-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝337.20；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ3.34-3.41(m，8H)，7.06(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.53(d，2H)，7.82(d，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)。實施例561-(4-氨基甲基-苯基)-N3-[3，5-二甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺按照如上所述的程序從4-{4-[5-氨基-1-(4-氰基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-2，6-二甲氧基-苯氧基}-哌啶-1-羧酸芐基酯制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z＝440.20；1HNMR(CD3OD，500MHz)δ1.90-2.09(m，4H)，3.13-3.21(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，3.82(s，6H)，4.19(s，2H)，4.29-4.35(m，1H)，6.93(s，2H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)。反應(yīng)流程26實施例574-[5-氨基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-3-氟-芐腈將1-(2-氟-4-碘-苯基)-N3-(4-嗎啉代-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.48g，0.99mmol)和氰化亞銅(I)(0.09g，0.99mmol)在六甲基磷酰胺(3mL)中的混合物在55℃下加熱2小時，然后傾倒在水(75mL)中，過濾，用水洗滌。將濾餅懸浮于氯仿(100mL)和甲醇(5mL)中，回流2小時，冷卻，過濾和蒸發(fā)。由半制備性HPLC提純，得到淡棕褐色的親液膠體形式的標(biāo)題化合物(0.04g，9％產(chǎn)率)。使用類似方法制備下列化合物實施例584-[5-氨基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-3-氟-芐腈將1-(2-氟-4-碘-苯基)-N3-(4-嗎啉代-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.48g，0.99mmol)和氰化亞銅(I)(0.09g，0.99mmol)在六甲基磷酰胺(3mL)中的混合物在55℃下加熱2小時，然后傾倒在水(75mL)中，過濾，用水洗滌。將濾餅懸浮于氯仿(100mL)和甲醇(5mL)中，回流2小時，冷卻，過濾和蒸發(fā)。由半制備性HPLC提純，得到淡棕褐色親液膠體形式的標(biāo)題化合物(0.04g，9％產(chǎn)率)。反應(yīng)流程27實施例59{4-[5-氨基-3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮將4-[5-氨基-3-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-苯甲酸(0.15g，0.44mmol)，嗎啉(0.05mL，0.55mmol)和HBTU(0.21g，0.55mmol)在THF(5mL)中的混合物在室溫下攪拌4小時。反應(yīng)用水稀釋，用甲醇/二氯甲烷萃取，干燥(硫酸鈉)和蒸發(fā)。由2個相繼的半制備性HPLC提純，得到淺粉紅色親液膠體形式的標(biāo)題化合物(0.008g，5％產(chǎn)率)。使用類似方法制備下列化合物實施例60N3-(2，4-二甲氧基-苯基)-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將4-[5-氨基-3-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-基]-芐腈(52mg，0.15mmol)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(20mg，0.165mol)與催化量的二丁基錫氧化物一起懸浮于1mL甲苯中，并加熱到110℃保持18小時。蒸發(fā)掉甲苯，剩余物由制備性HPLC提純，獲得13mgTFA鹽形式的產(chǎn)物。反應(yīng)流程28(a)NMP，220℃，微波，(b)替換方法A胺，THF，DIEA，回流；替換方法B胺，NMP，220℃，微波實施例61N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1-(6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將1-(6-氯-嘧啶-4-基)-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.11g，0.30mmol)，哌嗪((0.26g，3.0mmol)，和二-異丙基乙基胺(0.21mL)在THF(100mL)中的混合物在回流下攪拌三天，然后冷卻和蒸發(fā)。由半制備性HPLC提純，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(0.13g，64％產(chǎn)率)。使用與以上所指明的類似方法(反應(yīng)流程28)制備下列化合物反應(yīng)流程29胺，DIEA，對-二噁烷，100℃(b)肼，THF，回流(c)4，DMF，220℃(微波)按照在反應(yīng)流程29中所述來制備下列化合物實施例62(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基-胺2-甲基-4，6-二氯嘧啶(430mg；2.64mmol)在對-二噁烷10mL中與DIEA(575μl；426mg；3.3mMol)和苯胺(239μl；247mg；2.65mmol)一起在N2氣氛中回流48小時。在減壓下除去溶劑，剩余物分配在乙酸乙酯和0.5NHCl之間。有機(jī)級分用水，鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)，然后在減壓下除去溶劑。粗物料與MTBE一起研磨，吸濾分離，用更多的MTBE洗滌，空氣干燥而獲得375mg的白色固體，64.5％產(chǎn)率。1HNMR(500MHzDMSO-d6)d8.9(s，1H)，7.7(s，1H)，7.55(m，2H)，7.27(t，2H)，6.95(t，1H)，6.0(s，1H)2.25(s，3H)ppm。實施例63(6-肼基-2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基-胺(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基-胺(2.83g；12.9mmol)在THF(35mL)中與無水肼(5mL；4.9gm；153mmol)一起在N2氣氛中回流26小時。冷卻反應(yīng)，在減壓下除去溶劑。將剩余物分配在乙酸乙酯和水之間，有機(jī)相再次用水，鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)，然后在減壓下除去溶劑。將粗物料溶于最低量的二氯甲烷(熱的)中，添加100mL的熱己烷，攪拌物料，同時將它冷卻至環(huán)境溫度。抽濾分離出固體，用更多的己烷洗滌和空氣干燥，得到2.5g白色粉末，89％產(chǎn)率。1HNMR(500MHz-DMSO-d6)d8.9(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(d，2H)，7.26(t，2H)，6.9(t，1H)，6.0(s，1H)，4.15(s，2H)，2.3(s，3H)ppm；MS(M+H)216。實施例641-(2-甲基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(6-肼基-2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基-胺(50mg；0.232mmoles)在含有2mL的2-丙醇和60mg的N-氰基-N’-苯基-O-苯基異脲的密封燒瓶中加熱8小時。將反應(yīng)冷卻和用水淬滅，抽濾分離固體。粗物料與溫2-丙醇一起研磨，抽濾收集，獲得15mg的白色物質(zhì)，18％產(chǎn)率。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)d9.73(s，1H)，9.17(s，1H)，7.8(s，2H)，7.7(d，2H)7.62(d，2H)，7.35(t，2H)，7.25(t，2H)，7.05(t，1H)，6.83(t，1H)，6.81(s，1H)，2.53(s，3H)；MS(M+H)359。反應(yīng)流程30胺，DIEA，對-二噁烷，100℃(b)肼，THF，回流(c)4，DMF，220℃(微波)(d)mCPBA，THF/對-二噁烷(e)對于ZRY＝CN，CONH2i)KCN，DMSOii)K2CO3，30％H2O2，DMSO；對于ZRY＝ORiii)NaOR，DMF；對于ZRY＝OHiv)NaOH，DMF；對于ZRY＝N(R’)2v)HN(R’)2，THF，80℃按照在反應(yīng)流程29中所述制備下列化合物實施例65(6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-苯基-胺將2.00g(10.2mmol)的2-甲硫基-4，6-二氯嘧啶與(1.8mL；1.35g；10.2mmol)的DIEA和(0.93mL；0.96g；10.3mmol)的苯胺一起在20mL的對-二噁烷中的混合物在N2氣氛中加熱至100℃保持24小時。冷卻反應(yīng)，在減壓下除去溶劑。將剩余物分配在水和乙酸乙酯之間，和有機(jī)層用0.1NHCl，水，鹽水洗滌，并且干燥(Na2SO4)；在減壓下除去溶劑。物料在靜置之后固化，得到2.57g的白色粉末，88％產(chǎn)率。MSm/e(FIA+)250/252。(6-肼基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-苯基-胺將6-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-苯基-胺(2.7g；11mmol)與(2.5mL；2.44g；76mmol)的無水肼在25mL的THF中在N2氣氛中在回流狀態(tài)下加熱5小時。冷卻反應(yīng)，在減壓下除去溶劑?；旌衔锱c100mL的水一起攪拌，因此形成白色固體。經(jīng)抽濾收集物質(zhì)，用更多的水洗滌，并且空氣干燥，得到2.69g白色粉末，95％產(chǎn)率。MSm/e(FIA+)246；1HNMR(500MHzDMSO-d6d9.05(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(d，2H)，7.25(2H)，6.9(t，1H)，5.85(s，1H)，4.26(brs，2H)2.45(s，3H)ppm。1-(2-甲基硫基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(6-肼基-2-甲基硫基-嘧啶-4-基)-苯基-胺(100mg；0.40mmol)與(96mg；0.44mmol)的N-氰基-N’-苯基-O-苯基異脲在密封管內(nèi)的0.5mL的二甲亞砜中在100℃下加熱4小時。反應(yīng)用水淬滅，所獲得的固體經(jīng)抽濾分離。固體用水洗滌并轉(zhuǎn)移到含有乙腈的圓底燒瓶中，在減壓下除去溶劑。經(jīng)HPLC(梯度水-乙腈，0.1％TFA洗脫劑)獲得15mg的米色粉末，11％產(chǎn)率。MSm/e(FIA+)391，m/e(FIA-)389；1HNMR(500MHzDMSO-d6)d10.0(brs，1H)，9.38(brm，1H)，7.7(d，2H)，7.63(d，2H)，7.36(t，2H)，7.27(t，2H)，7.08(t，1H)，6.88(t，1H)，6.77(s，1H)，2.6(s，3H)ppm。1-(2-甲磺?；?6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺向在10mL的對-二噁烷和10mLTHF中的(240mg；0.615mMol)的1-(2-甲基硫基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺中添加(413mg；2.4mMol)的77％mCPBA。反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應(yīng)在水中淬滅。所獲得的固體經(jīng)抽濾分離，固體用更多的水洗滌。將固體一起轉(zhuǎn)移到含有乙腈的圓底燒瓶中，在減壓下除去溶劑。所獲得的固體與MTBE一起研磨，經(jīng)抽濾收集固體，和空氣干燥，得到214mg的灰白色粉末(82.3％產(chǎn)率)。MSm/e(FIA+)423，m/e(FIA-)421；1HNMR(500MHzDMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.13(t，4H)，7.43(t，2H)，7.25(t，2H)，7.15(t，1H)，7.03(s，1H)，6.85(t，1H)，3.3(s，3H)ppm。4-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-苯基氨基-嘧啶-2-腈向(50mg；0.12mmol)的1-(2-甲磺?；?6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺在2mL的二甲亞砜中的溶液中添加8mg(0.13mmol)的氰化鉀，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑。剩余物與水一起研磨，經(jīng)抽濾分離固體。柱色譜法(SiO2，5％EtOH-CH2Cl2)，隨后與二乙醚一起研制，獲得5mg的灰白色粉末，(11％產(chǎn)率)。MSm/e(FIA+)370，m/e(FIA-)368；1HNMR(500MHzDMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.25(s，1H)，7.63m，6H)，7.4(t，2H)，7.25(t，2H)，7.15(t，1H)，7.07(s，1H)，6.88(t，1H)ppm。4-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-苯基氨基-嘧啶-2-羧酸酰胺在環(huán)境溫度下，向(20mg；0.054mmol)的4-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-苯基氨基-嘧啶-2-腈在500μL的二甲亞砜中的溶液中添加(5mg；0.036mmol)的無水K2CO3，隨后添加10滴30％H2O2水溶液。反應(yīng)攪拌10分鐘和用水淬滅。水層用EtOAc(兩次)萃取。將有機(jī)級分合并，并用水、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。固體與熱2-丙醇一起研制，冷卻，抽濾收集固體，用2-丙醇和MTBE洗滌，然后空氣干燥，得到灰白色粉末(61％產(chǎn)率)。MSm/e(FIA+)388，410(M+Na)，m/e(FIA-)386；1HNMR(500MHzDMSO-d6)δ10.0(brs，1H)，9.2(s，1H)，7.83(d，4H)，7.68(d，2H)，7.63(d，2H)，7.4(t，2H)，7.23(t，2H)，7.1(t，1H)，6.85(t，1H)ppm。4-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-苯基氨基-1H-嘧啶-2-酮將1-(2-甲磺?；?6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(12mg，0.028mmol)與200μL的1NNaOH在500μL的DMF中在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應(yīng)用水淬滅，讓沉淀物從溶液中析出。潷析該濾液，將固體用水再懸浮，進(jìn)行沉降，和再次潷析。將固體轉(zhuǎn)移到含有乙腈的圓底燒瓶中，然后在減壓下除去溶劑。以90％產(chǎn)率得到所生成的物質(zhì)，為米黃色固體。MSm/e(FIA-)359；1HNMR(500mHzDMSO-d6)δ10.5(brs，1H)，9.15(s，1H)，7.9(brs，2H)，7.66(d，4H)，7.4(t，2H)，7.2(t，2H)，7.18(brs，1H)，6.8(t，1H)，6.35(brs，1H)ppm。1-(2-甲氧基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺將1-(2-甲磺酰基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(12mg，0.028mmol)與200μl的新制備的甲醇鈉溶液在500μL的DMF中在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應(yīng)用水淬滅，讓沉淀物從溶液中析出。潷析濾液，物質(zhì)用水洗滌，再次潷析，和將固體轉(zhuǎn)移到含有乙腈的圓底燒瓶中，然后在減壓下除去溶劑。由制備性HPLC(梯度乙腈-水，0.1％TFA洗脫劑)獲得12mg的米色固體，90％產(chǎn)率。MSm/e(FIA+)375；1HNMR(500MHzDMSO-d6)δ9.8(s，1H)，9.15(s，1H)，7.7(m，7H)，7.37(t，2H)，7，25(t，2H)，7.02(t，1H)，6.83(t，1H)，6.64(s，1H)ppm6-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-N2-乙基-N2-甲基-N4-苯基-嘧啶-2，4-二胺在80℃下將1-(2-甲磺酰基-6-苯基氨基-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(75mg，0.18mmol)與(200μL；1.5mmol)的N-乙基-甲胺在密封管內(nèi)的1mL的THF中攪拌10小時。反應(yīng)用1NHCl淬滅，所得的沉淀物離心處理，得到粒料。將該粒料懸浮于水中和再次離心得到粒料。由制備性HPLC(梯度乙腈-水，0.1％TFA洗脫劑)得到標(biāo)題化合物。通過添加1NHCl將提純的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成HCl鹽，在減壓下除去溶劑。以灰白色固體形式獲得物質(zhì)(5mg，6％產(chǎn)率)。MSm/e(FIA+)402，m/e(FIA-)400；HNMR(500MHzDMSO-d6)δ9.45(brs，1H)，9.05(brs，1H)，7.7(d，2H)，7.65(brs，2H)，7.61(d，2H)，7.35(t，2h)，7.25(t，2H)，6.97(t，1H)，6.85(t，1H)，6.33(s，1H)，3.6(brquart，2H)，3.1(brs，3H)，1.15(t，3H)ppm反應(yīng)流程30反應(yīng)條件A.哌嗪，NMP，220℃，6分鐘；B.酰氯，Hunig氏堿，CH2Cl2實施例66N3-苯基-1-(6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺。向200mg的1-(6-氯-嘧啶-4-基)-N3-苯基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.69mmol，1當(dāng)量)在5mL的NMP中的溶液中添加200mg的哌嗪(2.32mmol，3.3當(dāng)量)。將反應(yīng)容器密封，和由微波輻射升至220℃保持6分鐘，然后讓它冷卻。將所得溶液傾倒在50mL的水中，過濾沉淀物，和用水洗滌(3×20mL)。所得蠟狀固體(150mg)無需進(jìn)一步提純就可使用。LCMSRt＝1.35min，338.24(M+H)。實施例673-{4-[6-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙腈。向100mg的2-氰基乙酸(1.2mmol，7.9當(dāng)量)在10mL的CH2Cl2中的攪拌溶液中順序添加300μL的草酰氯(435mg，3.45mmol，23當(dāng)量)和1滴DMF。將反應(yīng)在25℃下攪拌到發(fā)泡停止為止。將反應(yīng)濃縮并從CH2Cl2(3×10mL)共沸，然后再溶解在10mL的CH2Cl2中。向該溶液中添加已溶于5mL的CH2Cl2中的50mg的N3-苯基-1-(6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.148mmol，1當(dāng)量)。在后續(xù)添加200μL的Hunig氏堿之后，將反應(yīng)在25℃下攪拌12小時。反應(yīng)然后被濃縮，由硅膠色譜法提純，得到2.9mg(0.007mmol，5％產(chǎn)率)。LCMS2.72min/405.2(M+H).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.31(1H，s)，7.40(2H，d)，7.25(2H，t)，6.89(1H，t)，6.77(1H，s)，6.65(2H，brs)，6.45(1H，s)，3.82(2H，m)，3.70(4H，m)，3.52(2H，m)，3.40(2H，s)ppm。反應(yīng)流程31(a)K2CO3，30％H2O2，DMSO5-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺在室溫下向5-(5-氨基-3-苯基氨基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-甲氧基-芐腈(20mg，0.065mmol)和K2CO3(2mg)在二甲亞砜(0.3mL)中的攪拌溶液中添加30％H2O2水溶液(0.3mL)。在1小時后，添加額外的30％H2O2水溶液(0.15mL)。在40分鐘后，將水與5％Na2CO3水溶液一起添加，將該混合物攪拌幾分鐘。收集固體，用幾份的水漂洗，真空干燥，得到白色固體(18mg，0.055mmol，85％產(chǎn)率)。1HNMR500MHz(dmso)8.82(s，1H)，7.93(d，1H)，7.71(brs，1H)，7.63(dd，1H)，7.60(brs，1H)，7.52(d，2H)，7.25(d，1H)，7.19(t，2H)，6.75(t，1H)，6.28(brs，2H)，3.93(s，3H)ppm。LC/MSRt＝2.27min，(M+H)＝325.2反應(yīng)流程32(2-氯-吡啶-4-基)-肼將2-氯-吡啶-4-基胺，(2g，15.6mmol)，溶于20mL1MHCl中和添加4mL濃HCl，然后冷卻到0℃。將亞硝酸鈉，(1g，17mmol)，溶于2ml水中和滴加到吡啶溶液中?；旌衔镌?-5℃下攪拌2小時，然后滴加到SnCl2在35mL濃HCl中的0℃懸浮液中。混合物在0℃下攪拌1小時，然后用NaOH將pH小心地提升到pH9-10，同時使用有效的冷卻和攪拌。含水混合物用10％甲醇/氯仿萃取，并分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，和蒸發(fā)。粗產(chǎn)物混合物由柱色譜法提純(硅石，5％MeOH/DCM)，獲得400mg(2-氯-吡啶-4-基)-肼。MSES+144.0，146.3二氨基三唑1-(2-氯-吡啶-4-基)-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，和在該反應(yīng)流程和表中描述的其它二氨基三唑是通過使用在本文件其它地方描述的程序從(2-氯-吡啶-4-基)-肼和亞胺酸酯(imidateEsters)形成的。5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-N2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-5H-咪唑-2，4-二胺1-(2-氯-吡啶-4-基)-N3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1H[1，2，4]三唑-3，5-二胺，(100mg，0.27mmol)，和N-甲基哌嗪，(101mg，1mmol)在1mL正丁醇中混合，并在個人微波儀器中升溫至230℃加熱360秒。在真空下蒸發(fā)溶劑，剩余物由制備性薄層層析法(1％NH4OH/10％MeOH/DCM)提純，獲得45mg的5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-N2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-5H-咪唑-2，4-二胺。按類似方式制備下面化合物。實施例68N3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-嘧啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺N3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-(6-氯-嘧啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，(40mg，0.12mmol)與10％Pd-C在1mL乙醇中在1大氣壓的氫氣中攪拌18h。過濾除去催化劑，蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物由制備性HPLC提純，獲得11mgN3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-嘧啶-4-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺，為TFA鹽。1H-NMR丙酮-d68.9(s，1H)，8.8(d，1H)，8.1(bs，1H)，7.4(m，3H)，7.1(d，1H)，6.8(d，1H)，5.9(s，2H)以類似方式制備下列化合物2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮和2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮將1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-氰基-2-苯基-異脲(600mg，2mmol)，2-肼基苯甲酸鹽酸鹽(760mg，4mmol)和三乙胺(1.6mL)在異丙醇(20mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱24小時。蒸發(fā)。將剩余物懸浮于水(50mL)中。過濾。固體用HPLC提純，得到2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮(263mg)和它的異構(gòu)體(72mg)。2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮的數(shù)據(jù)FIA-MS；m/e＝338.2(M+H)，336.1(M-H)。Rt＝3.09min(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))12.90(s，1H)，9.36(s，1H)，8.15(d，1H)，7.91(t，1H)，7.86(d，1H)，7.45(t，1H)，7.41(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.90(d，1H)，3.80(s，3H)，3.71(s，3H)。2-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮的數(shù)據(jù)LC-MS；m/e＝338.2(M+H)，336.1(M-H)。Rt＝2.34min。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))8.17(d，1H)，7.90(t，1H)，7.76(d，1H)，7.45(t，1H)，7.16(d，1H)，7.09(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.04(s，2H)，3.82(s，3H)，3.70(s，3H)。(4，5-二氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺將2-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮(57mg)在三氯氧化磷(5mL)中的懸浮液在90℃下加熱2小時。蒸發(fā)。將剩余物懸浮于二氯甲烷中，用冷碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。過濾和濃縮，得到粗(5-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(68mg)。LC-MSm/e＝356.1(M+H)。在0℃下，將硼氫化鈉(2.0M，0.25mL)的溶液添加到以上氯化物(38mg，0.107mmol)在氯仿(5mL)和乙醇(2mL)(或DMF和甲醇)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下保持1小時(由分析HPLC監(jiān)測)，由三氟乙酸加以酸化，和由HPLC提純，得到標(biāo)題化合物(12mg)。FIA-MSm/e＝324.1(M+H)。Rt＝3.08(方法A)。1H-NMR(500MHz，DMSO(d6))8.90(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(d，1H)，7.34(t，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.08(td，1H)，6.84(d，1H)，4.50(s，2H)，3.77(s，3H)，3.68(s，3H)。類似地制備下列化合物反應(yīng)流程33試劑(a)(PhO)2CN(CN)，iPrOH，75℃；(b)肼一水合物，iPrOH，70℃；(c)Im2CS，咪唑，DMF，RT，然后苯胺，0℃；(d)Br2，DMF，RT以上反應(yīng)流程33顯示了制備一些6-取代的三唑基苯并噻唑的一般方法，其中R是醚基或胺基，實施例694-(3-氰基-2-苯基-異脲基)-苯磺酰胺將4-氨基-苯磺酰胺(2mmol)作為一份添加到氰基亞胺酸二苯氧基酯(diphenoxycyanoimidate)(2mmol)在異丙醇中的溶液中。反應(yīng)混合物在75℃下攪拌4小時。然后讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。固體物沉淀析出和過濾出來。用異丙醇洗滌，獲得標(biāo)題化合物(0,33g；70％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.40(5H，m)，7.45-7.50(2H，t)，7.65-7.70(2H，d)，7.80-7.85(2H，d)，11.20(1H，s)；MS(ES+)m/e＝317實施例704-(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺向4-(3-氰基-2-苯基-異脲基)-苯磺酰胺(1.35mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加肼一水合物(2mmol；1.5當(dāng)量)的溶液。溶液在70℃下攪拌16小時。讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。白色固體物沉淀析出。過濾分出固體物，并用乙醇洗滌，獲得標(biāo)題化合物(300mg；87％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.95-6.00(2H，s)，7.00-7.05(2H，s)，7.55-7.65(4H，m)，9.15-9.20(1H，s)；MS(ES+)m/e＝255實施例715-氨基-3-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-硫代羥酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺將硫代羰基二咪唑(0.56mmol，1.5當(dāng)量)添加到4-苯氧基苯胺(0.6mmol，1.6當(dāng)量)和咪唑(0.07mmol，0.2當(dāng)量)在乙腈(5mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三個小時。將4-(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-苯磺酰胺(0.37mM，1當(dāng)量)作為一份添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌16小時。在添加DMF(1mL)后，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌一小時。反應(yīng)混合物真空濃縮。剩余物由硅膠色譜法提純，用EtOAc∶戊烷(30∶70到0∶100)洗脫，獲得標(biāo)題化合物(40mg；40％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-7.18(6H，m)，7.20-7.23(1H，t)，7.40-7.50(4H，m)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85(2H，d)，8.45-8.50(2H，s)，9.80-9.85(1H，s)，10.90(1H，s)；MS(ES+)m/e＝482實施例724-[5-氨基-1-(6-苯氧基-苯并噻唑-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺將溴(7μl，1當(dāng)量)添加到5-氨基-3-(4-氨磺酰-苯基氨基)-[1，2，4]三唑-1-硫代羥酸(4-苯氧基-苯基)-酰胺在二氯甲烷(3ml)中的攪拌懸浮液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將溴(7μl)在乙酸(1ml)中的溶液添加進(jìn)去以促使反應(yīng)進(jìn)行到完成將反應(yīng)混合物攪拌另外四小時。白色固體物沉淀下來，過濾分出，獲得標(biāo)題化合物(5mg；7％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.05-7.20(8H，m)，7.35-7.50(4H，m)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85(2H，d)，9.90-9.95(1H，s)；MS(ES+)m/e＝480反應(yīng)流程34試劑(a)NH3，EtOH，90℃，然后苯并噻唑-2-基-肼，NMM，110℃；RCOCl，吡啶以上反應(yīng)流程34顯示了制備N-(5-氨基-1-苯并噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺的一般方法。實施例731-苯并噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺向在密封管形瓶內(nèi)的由氰基亞胺酸二苯氧基酯(2mmol)溶于乙醇(3ml)所得的懸浮液中添加2M氨乙醇溶液(4mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃下攪拌48小時，然后真空濃縮。將剩余物調(diào)和在N-甲基嗎啉(5ml)中。向這一溶液中添加苯并噻唑-2-基-肼(2mmol)。將反應(yīng)混合物在110℃下攪拌24小時。一旦冷卻，將蒸餾水(20ml)添加到反應(yīng)混合物中，它然后被分配在乙酸乙酯和鹽水(100ml/100ml)之間。在這一階段，過濾分出固體物。這一白色固體物用更多的乙酸乙酯洗滌，并在真空中干燥而獲得純標(biāo)題化合物(170mg；37％產(chǎn)率)。1H(400MHz，DMSO-d6)δ5.85(2H，s)，7.30-7.35(1H，t)，7.45-7.50(1H，t)，7.60(2H，s)，7.80-7.85(1H，d)，7.98-8.02(1H，d)。MS(ES+)m/e＝233實施例74N-(5-氨基-1-苯并噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰胺將苯甲酰氯(0.34mmol)滴加到1-苯并噻唑-2-基-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.34mmol)在吡啶(3ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。將剩余物分配在乙酸乙酯和10％檸檬酸水溶液之間。在這一階段，將白色固體物濾出。固體在真空中干燥而獲得純標(biāo)題化合物(10mg；15％產(chǎn)率)。1H(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.45(1H，t)，7.50-7.70(3H，m)，7.85-8.00(6H，m)，8.1(1H，d)，10.95(1H，s)。MS(ES+)m/e＝337反應(yīng)流程35實施例75苯基-(3-吡啶基)-N-氰基亞胺代碳酸酯向N-氰基亞胺代碳酸二苯基酯(1.85mmol)在叔丁醇(4mL)中的溶液中添加3-氨基吡啶(1.85mmol)，然后混合物加熱至回流3小時。在冷卻到室溫之后，所形成的白色沉淀物通過在減壓下過濾來收集，并用少量的冷Et2O洗滌，然后在真空中在40℃下干燥3小時，得到標(biāo)題化合物(0.23g，54％％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33(3H，m)，7.91(1H，d)，8.43(1H，d)，8.67(1H，s)，10.99(1H，s)；.MS(ES+)m/e＝239.2(100％)。實施例76N3-(3-吡啶基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺向苯基-(3-吡啶基)-N-氰基亞胺代碳酸酯(1.0mmol)在異丙醇(10mL)中的溶液中添加水合肼(1mmol)，然后混合物被加熱回流2.5小時。在冷卻到室溫之后，所形成的白色沉淀物通過在減壓下過濾來收集，并用少量冷異丙醇洗滌，然后在真空下于40℃干燥6小時得到標(biāo)題化合物(0.15g，87.5％產(chǎn)率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.93(2H，s)，7.17(1H，m)，7.94(2H，m)，8.64(1H，d)，8.88(1H，s)，11.24(1H，s)；MS(ES+)m/e＝177.2(100％)。實施例775-氨基-3-(3-吡啶基氨基)-[1，2，4]三唑-1-羧酸苯基酰胺經(jīng)過1分鐘向N3-(3-吡啶基)-1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺(0.43mmol)在無水THF(3mL)和無水DCM(3mL)中的溶液中滴加苯基異氰酸酯(0.43mmol)，然后所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物真空濃縮和剩余物由柱色譜法[Merck硅石，用EtOAc和己烷(4∶1)洗脫]提純，獲得標(biāo)題化合物(22.0mg，17％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(1H，t)，7.28(1H，m)，7.39(4H，m)，7.65(2H，d)，8.09(1H，m)，8.23(1H，m)，8.79(1H，d)，9.44(1H，s)，9.64(1H，s)；.MS(ES+)m/e＝296.3(100％)。本發(fā)明的化合物的附加數(shù)據(jù)B)生物學(xué)數(shù)據(jù)實施例1FLT-3的抑制通過使用放射性測量的濾膜結(jié)合測定法，化合物對于它們抑制FLT-3活性的能力進(jìn)行篩選。這一分析監(jiān)測到33P在底物聚(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的摻入。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mMDTT，0.01％BSA和2.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中最終的底物濃度是90μMATP和0.5mg/mLpE4Y(兩者從SigmaChemicals，StLouis，MO獲得)?；衔锏淖罱K濃度一般是在0.01和5μM之間。典型地，通過從試驗化合物的10mMDMSO貯備溶液制備系列稀釋液來進(jìn)行12-點滴定。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。制備兩種測定溶液。溶液1含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mg/mlpE4Y和180μMATP(對于各反應(yīng)含有0.3μCi的[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，2mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.02％牛血清清蛋白(BSA)和3nMFLT-3。該測定是通過混合每次50μL的溶液1和2.5mL試驗化合物在96孔平板上來進(jìn)行。反應(yīng)用溶液2引發(fā)。在室溫下溫育20分鐘后，反應(yīng)用50μL的20％TCA(它含有0.4mM的ATP)停止。然后借助于TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester9600，將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移到濾板上和用5％TCA洗滌。通過PackardTopCountMicroplateScinti1lationCounter(Meriden，CT)測定33P在pE4y中的摻入量。該數(shù)據(jù)通過使用Prism軟件來擬合，得到IC50或Ki。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于FLT-3的抑制是有效的。實施例2c-KIT的抑制通過使用放射性測量的濾膜結(jié)合測定法，化合物對于它們抑制c-KIT活性的能力進(jìn)行篩選。這一測定可監(jiān)測33P在底物聚(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的摻入。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mMDTT，0.01％BSA和2.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中最終的底物濃度是700μMATP和0.5mg/mLpE4Y(兩者從SigmaChemicals，StLouis，MO獲得)。化合物的最終濃度一般是在0.01和5μM之間。典型地，通過從試驗化合物的10mMDMSO貯備溶液制備系列稀釋液來進(jìn)行12-點滴定。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。制備兩種測定溶液。溶液1含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mg/mlpE4Y和1.4mMATP(對于各反應(yīng)含有0.5μCi的[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，2mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.02％牛血清清蛋白(BSA)和25nMc-KIT。該測定是通過混合33μL的溶液1和1.65μL的試驗化合物在96孔平板上來進(jìn)行。反應(yīng)用33μL的溶液2引發(fā)。在室溫下溫育20分鐘后，反應(yīng)用50μL的10％TCA(它含有0.2mM的ATP)停止。然后借助于TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester9600，將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移到過濾器板上和用5％TCA洗滌。通過PackardTopCount微量平板閃爍計數(shù)器(MicroplateScintillationCounter)(Meriden，CT)測定33P在pE4y中的摻入量。該數(shù)據(jù)通過使用Prism軟件來擬合，得到IC50或Ki。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于c-KIT的抑制是有效的。實施例3GSK-3的抑制通過使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合酶體系(Fox等人(1998)ProteinSci.7，2249)，化合物對于它們抑制GSK-3β(AA1-420)活性的能力進(jìn)行篩選。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，300μMNADH，1mMDTT(二硫蘇糖醇)和1.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中的最終底物濃度是20μMATP(SigmaChemicals，StLouis，MO)和300μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)是在30℃和20nMGSK-3β中進(jìn)行的。偶合酶體系的組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μMNADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。制備測定用貯備緩沖溶液，它含有以上所列的但ATP和相關(guān)的試驗化合物除外的所有試劑。測定用貯備緩沖溶液(175μl)在96孔平板中用5μl的相關(guān)試驗化合物以0.002μM-30μM范圍內(nèi)的最終濃度在30℃下溫育10分鐘。典型地，通過在子平板中用試驗化合物的DMSO溶液制備系列稀釋液(從10mM化合物貯備溶液)來進(jìn)行12點滴定。通過添加20μl的ATP(最終濃度20μM)來引發(fā)反應(yīng)。通過使用MolecularDevicesSpectramax平板讀出器(Sunnyvale，CA)在30℃下經(jīng)過10分鐘獲得反應(yīng)速率。Ki值是從作為抵制劑濃度的函數(shù)的速率數(shù)據(jù)測定的。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于GSK-3的抑制是有效的。實施例4CDK-2的抑制通過使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合酶體系(Fox等人(1998)ProteinSci.7，2249)，化合物對于它們抑制CDK-2/細(xì)胞周期蛋白A的能力進(jìn)行篩選。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)pH7.5，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mM二硫蘇糖醇(DTT)和1.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中的最終底物濃度是100μMATP(Sigmachemicals)和100μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。測定是在30℃和25nMCDK-2/細(xì)胞周期蛋白A下進(jìn)行的。偶合酶體系的組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，350μMNADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。制備測定用貯備緩沖溶液，它含有以上所列的但CDK-2/細(xì)胞周期蛋白A，二硫蘇糖醇(DTT)和相關(guān)試驗化合物除外的全部試劑。將56μl的試驗反應(yīng)置于384孔平板中，隨后添加1μl的含有試驗化合物的2mM二甲亞砜貯備溶液(最終的化合物濃度30μM)。該平板在30℃下預(yù)溫育～10分鐘，然后通過加入10μl的酶(最終濃度25nM)來引發(fā)反應(yīng)。通過使用BioRadUltramark平板讀出器(Hercules，CA)在30℃下經(jīng)過5分鐘讀取時間獲得反應(yīng)速率。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法測定Ki值。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于CDK-2的抑制是有效的。實施例5SRC的抑制通過使用基于放射性的測定或分光光度測定，化合物被評定為人Src激酶的抑制劑。Src抑制測定A基于放射性的測定化合物是作為從桿狀病毒細(xì)胞表達(dá)和提純的全長重組人Src激酶(從UpstateBiotechnology獲得，商品目錄No.14-117)的抑制劑來進(jìn)行測定的。在33P從ATP摻入到組成為Glu∶Tyr＝4∶1的無規(guī)聚Glu-Tyr聚合物底物(Sigma，商品目錄號p-0275))的酪氨酸中之后監(jiān)測Src激酶活性。下面是測定組分的最終濃度0.05MHEPES，pH7.6，10mMMgCl2，2mMDTT，0.25mg/mlBSA，10μMATP(1-2μCi33P-ATP/每次反應(yīng))，5mg/ml聚Glu-Tyr，和1-2單位的重組人Src激酶。在典型的測定中，除ATP外的全部反應(yīng)組分進(jìn)行預(yù)混合并等分到測定平板孔中。將溶于二甲亞砜中的抑制劑添加到孔中達(dá)到2.5％的最終二甲亞砜濃度。該測定平板在30℃下溫育10分鐘，之后用33P-ATP引發(fā)反應(yīng)。在20分鐘的反應(yīng)后，反應(yīng)用150μl的含有20mMNa3PO4的10％三氯乙酸(TCA)淬滅。淬滅的樣品然后被轉(zhuǎn)移到安裝在濾板真空歧管上的96-孔濾板(Whatman，UNI-FilterGF/F玻璃纖維過濾器，目錄號7700-3310)上。濾板用含有20mMNa3PO4的10％TCA洗滌四次，然后用甲醇洗滌4次。然后將200μl的閃爍流體添加到各孔中。將板密封，在TopCount閃爍計數(shù)器上定量測定與過濾器有關(guān)的放射性的量。所摻入的放射性作為抑制劑濃度的函數(shù)來描繪曲線圖。該數(shù)據(jù)被擬合到競爭性抑制動力學(xué)模型，得到化合物的Ki。Src抑制測定B分光光度測定通過使用偶合酶測定(Fox等人(1998)ProteinSci7，2249)來定量測定由聚Glu-Tyr底物的人重組Src激酶-催化的磷酸化從ATP產(chǎn)生的ADP。在這一測定中，對于在激酶反應(yīng)中產(chǎn)生的每一分子的ADP，一個分子的NADH被氧化成NAD。在340nm處方便地跟蹤到NADH的消失。下面是測定組分的最終濃度0.025MHEPES，pH7.6，10mMMgCl2，2mMDTT，0.25mg/ml聚Glu-Tyr，和25nM的重組人Src激酶。偶合酶體系的組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μMNADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。在典型的測定中，除ATP外的全部反應(yīng)組分進(jìn)行預(yù)混合并等分到測定平板孔中。將溶于二甲亞砜中的抑制劑添加到孔中達(dá)到2.5％的最終二甲亞砜濃度。該測定平板在30℃下溫育10分鐘，之后用100μMATP引發(fā)反應(yīng)。在分子設(shè)備平板讀出器(moleculardevicesplatereader)上監(jiān)測在340nm下吸光率隨時間的變化，反應(yīng)的速率。作為抑制劑濃度的函數(shù)的速率數(shù)據(jù)被擬合到競爭性抑制動力學(xué)模型，得到化合物的Ki。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于SRC的抑制是有效的。實施例6SYK的抑制通過使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合酶體系(Fox等人(1998)ProteinSci.7，2249)，化合物對于它們抑制Syk的能力進(jìn)行篩選。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸pH7.5，10mMMgCl2，25mmNaCl，1mM二硫蘇糖醇和1.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中的最終底物濃度是200μMATP(SigmachemicalsCo.)和4μM聚Gly-Tyr肽(SigmaChemicalCo.)。測定是在30℃和200nMSyk條件下進(jìn)行的。偶合酶體系的組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，300μMNADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。制備測定用貯備緩沖溶液，它含有以上所列的但Syk，DTT和相關(guān)的試驗化合物除外的所有試劑。將56μl的試驗反應(yīng)置于96孔平板中，隨后添加1μl的含有試驗化合物的2mM二甲亞砜貯備溶液(最終的化合物濃度30μM)。該平板在30℃下預(yù)溫育～10分鐘，然后通過10μl的酶(最終濃度25nM)的添加來引發(fā)反應(yīng)。通過使用BioRadUltramark平板讀出器(Hercules，CA)在30℃下經(jīng)過5分鐘讀取時間獲得反應(yīng)速率，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法測定Ki值。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于SYK的抑制是有效的。實施例7FMS的抑制通過使用放射性測量的濾膜結(jié)合測定法，化合物對于它們抑制FMS活性的能力進(jìn)行篩選。這一測定可監(jiān)測33P在底物聚(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的摻入。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mMDTT，0.01％BSA和2.5％二甲亞砜的溶液中進(jìn)行的。在該測定中最終的底物濃度是90μMATP和0.5mg/mLpE4Y(兩者從SigmaChemicals，StLouis，MO獲得)?；衔锏淖罱K濃度一般是在0.01和5μM之間。典型地，通過從試驗化合物的10mMDMSO貯備溶液制備系列稀釋液來進(jìn)行12-點滴定。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。制備兩種測定溶液。溶液1含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，1mg/mlpE4Y和180μMATP(對于各反應(yīng)含有0.3μCi的[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，2mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.02％牛血清清蛋白(BSA)和3nMFMS。該測定是通過混合每次50μL的溶液1和2.5mL試驗化合物在96孔平板上來進(jìn)行。反應(yīng)用溶液2引發(fā)。在室溫下溫育20分鐘后，反應(yīng)用50μL的20％TCA(它含有0.4mM的ATP)停止。然后借助于TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester9600，將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移到濾板上和用5％TCA洗滌。通過PackardTopCount微量平板閃爍計數(shù)器(MicroplateScintillationCounter)(Meriden，CT)測定33P在pE4y中的摻入量。該數(shù)據(jù)通過使用Prism軟件來擬合，得到IC50或Ki。一般說來，本發(fā)明的化合物，包括在表1中的化合物，對于FMS的抑制是有效的。實施例8Rock抑制測定通過使用標(biāo)準(zhǔn)的偶合酶體系(Fox等人(1998)ProteinSci.7，2249)，化合物對于它們抑制ROCKI(AA6-553)活性的能力進(jìn)行篩選。反應(yīng)是在含有100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，2mMDTT和1.5％DMSO的溶液中進(jìn)行的。在該測定中的最終底物濃度是45μMATP(SigmaChemicals，StLouis，MO)和200μM肽(AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)是在30℃和45nMROCKI條件下進(jìn)行的。偶合酶體系的組分的最終濃度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，350μMNADH，30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物抑制ROCK。實施例9JAK3抑制測定化合物對JAK的抑制作用是按下列方式由G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，第10卷，pp575-57描述的方法來測定的。在預(yù)先在4℃下用聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1涂敷然后用磷酸鹽緩沖鹽水0.05％和Tween(PBST)洗滌過的Maxisorb平板中添加2μMATP，5mMMgCl2，以及化合物在DMSO中的溶液。反應(yīng)是以JAK酶開始的，該平板在30℃下溫育60分鐘。該平板然后用PBST洗滌，添加100μLHRP-綴合的4G10抗體，然后該平板在30℃下溫育90分鐘。該平板再次用PBST洗滌，添加100μLTMB溶液，并且該平板在30℃下溫育另外30分鐘。添加硫酸(100μL的1M)來停止反應(yīng)，該平板在450nm下讀取而獲得了供測定Ki值的測定用的光密度?；衔镞M(jìn)行試驗并且發(fā)現(xiàn)抑制JAK-3。PDK-1抑制測定通過使用放射性-磷酸鹽摻入測定(Pitt和Lee，J.Biomol.Screen.，(1996)1，47)，化合物對于它們抑制PDK-1的能力進(jìn)行篩選。在100mMN-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(pH7.5)，10mMMgCl2，25mMNaCl，2mMDTT的混合物中進(jìn)行測定。在測定中的最終底物濃度是40μMATP(SigmaChemicals)和65μM肽(PDKtide，Upstate，LakePlacid，NY)。在～27.5nCi/μL的[γ-32P]ATP(AmershamPharmaciaBiotech，Amersham，UK)存在下在30℃和25nMPDK-1中進(jìn)行測定。制備測定用貯備緩沖溶液，它含有以上所列的但ATP和相關(guān)的試驗化合物除外的所有試劑。將15μl的貯備溶液置于96孔平板中，隨后添加1μl的含有試驗化合物的0.5mM二甲亞砜貯備溶液(最終的化合物濃度25μM，最終的二甲亞砜濃度5％)。該平板在30℃下預(yù)溫育約10分鐘，通過添加4μlATP(最終濃度40μM)來引發(fā)反應(yīng)。在10分鐘之后，通過添加100μl100mM磷酸，0.01％Tween-20來停止反應(yīng)。磷酸纖維素96孔平板(Millipore，目錄號MAPHNOB50)用100μL100mM磷酸，0.01％Tween-20預(yù)處理，之后添加反應(yīng)混合物(100μl)。讓斑點浸泡至少5分鐘，之后進(jìn)行洗滌步驟(4×200μl100mM磷酸，0.01％Tween-20)。在干燥之后，在閃爍計數(shù)(1450Microbeta液體閃爍計數(shù)器(LiquidScintillationCounter)，Wallac)之前將20μlOptiphase“SuperMix”液體閃爍雞尾酒(cocktail)(PerkinElmer)添加到孔中。將顯示了大于50％抑制作用的化合物相對于含有該測定混合物和二甲亞砜但沒有試驗化合物的標(biāo)準(zhǔn)孔進(jìn)行滴定來測定IC50值。經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制PDK-1。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或Y-R’，其中Y是任選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每個R獨立地是氫或任選被取代的C1-6脂族基；而每個R’獨立地是氫或任選被取代的下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；或R和R’，兩個R，或兩個R’，與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；R2是-(T)nAr1，或-(T)nCy1，其中T是任選被取代的C1-4亞烷基鏈，其中T的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；n是0或1；Ar1是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy1是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，或R1和R2，與氮連在一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的另外的雜原子的任選取代的5-8員單環(huán)型或8-12員雙環(huán)型飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)；其中Ar1，Cy1，或由R1和R2連在一起所形成的任何環(huán)各自獨立地任選被x個獨立的Q-Rx取代；其中x是0-5，Q是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RX獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R3在環(huán)的1-或2-位上鍵接到氮原子上并且是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy2是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，其中Ar2和Cy2各自獨立地任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Z的至多兩個亞甲基單元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-,-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R4是氫或C1-6烷基，前提條件是當(dāng)R5是氫時，R4也是氫；R5是氫；或R3和R5連在一起形成任選取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-10員飽和，部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系；而其中R3和R5連在一起形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RW獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’，前提條件是a)當(dāng)R3是未被取代的苯基，和R1是氫時，則R2不是i)未被取代的苯基；ii)未被取代的吡啶基；iii)被鄰-OMe取代的芐基；iv)-(C＝S)NH(C＝O)苯基；或v)或vi)-(C＝S)NH-萘基或-(C＝O)NH-萘基；或b)當(dāng)R3是取代的或未被取代的苯基時，則R2不是在對位上被噁唑，噻唑，噻二唑，噁二唑，四唑，三唑，二唑，或吡咯取代的苯基；c)當(dāng)R3是苯基，吡啶基，嘧啶二酮或環(huán)己基，和R1是氫時，則R2不是在間位上被一個OMe和在對位上被一個噁唑同時取代的苯基；d)當(dāng)R3是4-Cl苯基，或3，4-Cl-苯基時，則R2不是對-Cl苯基；e)當(dāng)R3是未被取代的嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基，對-OMe取代的苯基，對-OEt取代的苯基或鄰-OMe取代的苯基或當(dāng)R3是4-Me嘧啶基或4，6-二甲基嘧啶基時，則R2不是未被取代的苯基；f)式I的化合物不包括g)當(dāng)R2是3-吡啶基和R1是氫時，則R3不是三甲氧基苯甲酰基；h)當(dāng)R3是任選被取代的苯基和R1是氫時，則R2不是-(C＝S)NH(C＝O)苯基，-(C＝O)NH苯基，-(C＝S)NH苯基，或-(C＝O)CH2(C＝O)苯基；i)當(dāng)R1是氫，R2是未被取代的芐基時，則R3不是被任選取代的苯基所取代的噻二唑；j)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基，和R3是吡啶基時，則R2不被CF3，Me，OMe，Br或Cl中的一個或多個所取代；k)當(dāng)R1是氫，R2是吡啶基時，則R3不是未被取代的吡啶基，未被取代的喹啉，未被取代的苯基，或未被取代的異喹啉；l)當(dāng)R1是氫，和R2是未被取代的喹啉時，則R3不是未被取代的吡啶基或未被取代的喹啉；m)當(dāng)R1是氫和R2是未被取代的異喹啉或未被取代的萘基時，則R3不是未被取代的吡啶基；n)式I的化合物不包括具有以下一般結(jié)構(gòu)的那些化合物其中R1，R2和R3如上所定義，M和K是O或H2，前提條件是K和M是不同的，A和B各自是-CH2-，-NH-，-N-烷基-，N-芳烷基-，-NCORa，-NCONHRb，或-NCSNHRb，其中Ra是低級烷基或芳烷基，且Rb是直鏈或支鏈烷基，芳烷基，或芳基，它們能夠或者是未被取代的或者被一個或多個烷基和/或鹵代烷基取代基所取代；o)式I的化合物不包括具有以下一般結(jié)構(gòu)的那些化合物其中R1和R2如上所定義，并且r和s各自獨立地是0，1，2，3或4，條件是s和r的總和至少是1；p)式I的化合物不包括下列化合物中的任何一種或多種或全部i)ii)iii)iv)v)其中R2是NH(CH)(Ph)C＝O(Ph)；vi)其中R2是未被取代的苯基或被OMe，Cl，或Me取代的苯基；vii)其中R2是未被取代的苯基或被OMe，Cl，Me，OMe取代的苯基，或R2是未被取代的芐基；viii)其中R2是任選被取代的芳烷基，且Rc和Rd各自獨立地是Me，氫，CH2Cl或Cl；ix)x)xi)其中Re是任選被取代的苯基；xii)其中R2是任選被Me，OMe，Br或Cl取代的苯基；或xiii)或q)當(dāng)R1是氫和R2是苯基或任選取代的苯基，和m是1時，則L不是-CO-，-COCH2-，或-COCH＝CH-。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自下列基團(tuán)中的一種3.權(quán)利要求2的化合物，其中Ar1選自苯基，吡啶基或嘧啶基，4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，Ar1是苯基(a)，并且這些化合物具有通式I-A和I-A’5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是-(T)nCy1和Cy1選自下列基團(tuán)中的一種6.權(quán)利要求5的化合物，其中Cy1選自下列基團(tuán)中的一種7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，Cy1是環(huán)己基(v)，四氫呋喃(ee)，或環(huán)丙基(ff)，和這些化合物具有下列通式I-B，I-C，I-D，I-B’，I-C’，或I-D’8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或C1-4烷基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。10.權(quán)利要求1的化合物，其中T基團(tuán)，當(dāng)存在時，包括CH2和-CH2CH2-。11.權(quán)利要求1的化合物，其中n是0和T不存在。12.權(quán)利要求1的化合物，其中x是0-3，或x是0，以及Ar1或Cy1是未被取代的。13.權(quán)利要求1的化合物，其中QRX基團(tuán)各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。14.權(quán)利要求1的化合物，其中QRX基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5各自是氫且這些化合物具有通式II或II’16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是氫，Ar1是任選被取代的苯基，而R3是-(L)mAr2或(L)mCy2，并且這些化合物具有通式II-A-(i)，II-A-(ii)，II-A-(i)’或II-A-(ii)’17.權(quán)利要求15的化合物，其中R1是氫，Cy1是任選被取代的環(huán)己基，四氫呋喃基或環(huán)丙基，并且R3是-(L)mAr2或(L)mCy2，并且這些化合物具有通式II-B-(i)，II-B-(ii)，II-C-(i)，II-C-(ii)，II-D-(i)，II-D-(ii)’，II-B-(i)’，II-B-(ii)’，II-C-(i)’，II-C-(ii)’，II-D-(i)’或II-D-(ii)’18.權(quán)利要求16或17的化合物，其中R3是-(L)mAr2且Ar2選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被ZRY取代。19.權(quán)利要求16或17的化合物，其中Ar2選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被ZRY取代。20.權(quán)利要求16或17的化合物，其中R3是-(L)mCy2，而Cy2選自下列基團(tuán)中的一種其中任何可取代的碳或氮原子任選被ZRY取代。21.權(quán)利要求16或17的化合物，其中Cy2選自下列基團(tuán)i-b或vii-b中的一種22.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar2是任選被取代的苯基，2-吡啶基，2-噻唑基，2-嘧啶基，6-嘧啶基，4-吡啶基，苯并噻唑基，或2-喹啉基，并且這些化合物具有結(jié)構(gòu)式II-E-(i)，II-E-(ii)，II-F-(i)，II-F-(ii)，II-G-(i)，II-G-(ii)，II-G’-(i)，II-G’-(ii)，II-H-(i)，II-H-(ii)，II-I-(i)，II-I-(ii)，II-I’-(i)，II-I’-(ii)，II-J-(i)，或II-J-(ii)，II-E-(i)’，II-E-(ii)’，II-F-(i)’，II-F-(ii)’，II-G-(i)’，II-G-(ii)’，II-G’-(i)’，II-G’-(ii)’，II-H-(i)’，II-H-(ii)’，II-I-(i)’，II-I-(ii)’，II-I’-(i)’，II-I’-(ii)’，II-J-(i)’，或II-J-(ii)’中的一種23.權(quán)利要求15的化合物，其中Cy2是環(huán)己基并且這些化合物具有通式II-K-(i)，II-K-(ii)，II-K-(i)’或II-K-(ii)’24.權(quán)利要求16或17的化合物，其中Ar2是各自任選被0-3個ZRY取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，或噻唑基，或Cy2是任選被0-3個ZRY取代的環(huán)己基。25.權(quán)利要求24的化合物，其中n是0，或n是1而T是CH2；m是0；x是0-3；y是0-3；而QRX或ZRY中的每一個獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。26.權(quán)利要求22或23的化合物，其中Ar1是選自苯基的任選取代的基團(tuán)，或Cy1選自任選被0-3個QRX取代的環(huán)己基，呋喃基，或環(huán)丙基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中n是0，或n是1而T是CH2；x是0-3；y是0-3；并且QRX或ZRY的每一個獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基，嗎啉代，哌嗪基或哌啶基中的每一種是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。28.權(quán)利要求1的化合物，具有下面結(jié)構(gòu)式中的一個或29.權(quán)利要求28的化合物，其中x是0-3；y是0-3；而QRX或ZRY中的每一個獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。30.權(quán)利要求29的化合物，其中QRX或ZRY基團(tuán)各自獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基，嗎啉代，哌嗪基或哌啶基中的每一種是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。31.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫或C1-6烷基；R3和R5連在一起形成任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-7員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；R3和R5連在一起形成任選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-7員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；和其中R3和R5連在一起所形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；且RW各自獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’。32.權(quán)利要求31的化合物，具有下列通式中的一種其中p是0-5。33.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫而Ar1是任選取代的苯基34.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫而Ar1是任選取代的吡啶基35.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫而Ar1是任選取代的環(huán)己基36.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫而Ar1是任選取代的四氫呋喃基37.權(quán)利要求32的化合物，其中R1是氫而Ar1是任選取代的環(huán)丙基38.權(quán)利要求32的化合物，其中WRW基團(tuán)各自獨立地是R’，鹵素，CN，NO2-N(R’)2，-CH2N(R’)2，-OR’，-CH2OR’，-SR’，-CH2SR’，-COOR’，-NRCOR’，-CON(R’)2，-SO2N(R’)2，-CONR(CH2)2N(R’)2，-CONR(CH2)3N(R’)2，-CONR(CH2)4N(R’)2，-O(CH2)2OR’，O(CH2)3OR’，O(CH2)4OR’，-O(CH2)2N(R’)2，-O(CH2)3N(R’)2，或-O(CH2)4N(R’)2。39.權(quán)利要求32的化合物，其中n是0，或n是1而T是CH2，p是0-3，y是0-3；而WRW或ZRY基團(tuán)的每一個獨立地是Cl，Br，F(xiàn)，CF3，Me，Et，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，-O(CH2)2N-嗎啉代，-O(CH2)3N-嗎啉代，-O(CH2)4N-嗎啉代，-O(CH2)2N-哌嗪基，O(CH2)3N-哌嗪基，O(CH2)4N-哌嗪基，-NHCH(CH2OH)苯基，-CONH(CH2)2N-嗎啉代，-CONH(CH2)2N-哌嗪基，-CONH(CH2)3N-嗎啉代，-CONH(CH2)3N-哌嗪基，-CONH(CH2)4N-嗎啉代，-CONH(CH2)4N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)2N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)2N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)3N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)3N-哌嗪基，-SO2NH(CH2)4N-嗎啉代，-SO2NH(CH2)4N-哌嗪基，其中前述苯基、嗎啉代、哌嗪基或哌啶基中的每一個是任選被取代的，或是選自C1-4烷氧基，苯基，苯基氧基，芐基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉代，或芐氧基的任選取代的基團(tuán)。40.權(quán)利要求32的化合物，其中R4是氫或C1-4烷基。41.藥物組合物，它包括具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或Y-R’，其中Y是任選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每個R獨立地是氫或任選被取代的C1-6脂族基；和每個R’獨立地是氫或任選被取代的基團(tuán)，后者選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；或R和R’，兩個R，或兩個R’，與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；R2是-(T)nAr1，或-(T)nCy1，其中T是任選被取代的C1-4亞烷基鏈，其中T的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；n是0或1；Ar1是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；和Cy1是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，或R1和R2，與氮連在一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的另外的雜原子的任選取代的5-8員單環(huán)型或8-12員雙環(huán)型飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)；其中Ar1，Cy1，或由R1和R2連在一起所形成的任何環(huán)各自獨立地是任選被x個獨立的Q-Rx取代；其中x是0-5，Q是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RX獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R3在環(huán)的1-或2-位上鍵接到氮原子上并且是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy2是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，其中Ar2和Cy2各自獨立地任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Z的至多兩個亞甲基單元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；和每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R4是氫或C1-6烷基，前提條件是當(dāng)R5是氫時，R4也是氫；R5是氫；或R3和R5連在一起形成任選取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-10員飽和，部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系；并且其中R3和R5連在一起形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；和每一個RW獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’，和藥物學(xué)上可接受的載體，助劑或賦形劑。42.權(quán)利要求41的組合物，進(jìn)一步包括另外的治療劑，后者選自化學(xué)治療劑或抗增殖劑，阿爾茨海默氏病的治療劑，帕金森氏病的治療劑，治療多發(fā)性腦脊髓硬化癥(MS)的藥，哮喘的治療劑，治療精神分裂癥的藥，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，治療心血管病的藥，治療破壞性骨病癥的藥，治療肝病的藥物，治療血液病的藥物，或治療免疫缺陷癥的藥物。43.抑制生物樣品或患者的FLT-3，F(xiàn)MS，c-KIT，PDGFR，JAK，AGC子家族的蛋白質(zhì)激酶(例如，PKA，PDK，p70S6K-1和-2，和PKB)，CDK，GSK，SRC，ROCK和/或SYK激酶活性的方法，包括使該生物樣品或患者與下面物質(zhì)接觸的步驟a)權(quán)利要求41的組合物；或b)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或Y-R’，其中Y是任選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每個R獨立地是氫或任選被取代的C1-6脂族基；并且每個R’獨立地是氫或任選被取代的下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；或R和R’，兩個R，或兩個R’，與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；R2是-(T)nAr1，或-(T)nCy1，其中T是任選被取代的C1-4亞烷基鏈，其中T的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；n是0或1；Ar1是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy1是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，或R1和R2，與氮連在一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的另外的雜原子的任選取代的5-8員單環(huán)型或8-12員雙環(huán)型飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)；其中Ar1，Cy1，或由R1和R2連在一起所形成的任何環(huán)各自獨立地是任選被x個獨立的Q-Rx取代；其中x是0-5，Q是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RX獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R3在環(huán)的1-或2-位上鍵接到氮原子上并且是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy2是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，其中Ar2和Cy2各自獨立地任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Z的至多兩個亞甲基單元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；并且每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R4是氫或C1-6烷基，前提條件是當(dāng)R5是氫時，R4也是氫；R5是氫；或R3和R5連在一起形成任選取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-10員飽和，部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系；而其中R3和R5連在一起形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RW獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’。44.權(quán)利要求43的方法，其中該方法包括抑制FLT-3或c-KIT活性。45.權(quán)利要求43的方法，其中該方法包括抑制JAK-3活性。46.權(quán)利要求43的方法，其中該方法包括抑制PDK-1活性。47.治療或減輕疾病的嚴(yán)重性的方法，所述疾病選自變應(yīng)性病癥，增殖性疾病，自身免疫病癥，與器官移植有關(guān)的癥狀，炎癥性病癥，免疫介導(dǎo)的病癥，或破壞性骨病癥，該方法包括給患者施用下列物質(zhì)的步驟a)權(quán)利要求41的組合物；或b)具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是氫或Y-R’，其中Y是任選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單元任選地和獨立地被-O-，-S-，-NR-，-OCO-，-COO-，或-CO-替代；每個R獨立地是氫或任選被取代的C1-6脂族基；而每個R’獨立地是氫或任選被取代的下列基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-6脂族基，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-8員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的雙環(huán)體系；或R和R’，兩個R，或兩個R’，與它們所連接的原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-12員飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)；R2是-(T)nAr1，或-(T)nCy1，其中T是任選被取代的C1-4亞烷基鏈，其中T的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；n是0或1；Ar1是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy1是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，或R1和R2，與氮連在一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的另外的雜原子的任選取代的5-8員單環(huán)型或8-12員雙環(huán)型飽和、部分不飽和或完全不飽和環(huán)；其中Ar1，Cy1，或由R1和R2連在一起所形成的任何環(huán)各自獨立地是任選被x個獨立的Q-Rx取代；其中x是O-5，Q是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RX獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R3在環(huán)的1-或2-位上鍵接到氮原子上并且是(L)mAr2，或(L)mCy2；其中L是任選取代的C1-4亞烷基鏈，其中L的一個亞甲基單元任選被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；m是0或1；Ar2是任選被取代的芳基，它選自具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-6員單環(huán)或8-12員雙環(huán)；而Cy2是任選被取代的基團(tuán)，它選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的3-7員飽和或部分不飽和單環(huán)，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-12員飽和或部分不飽和雙環(huán)體系，其中Ar2和Cy2各自獨立地任選被y個Z-RY取代；其中y是0-5，Z是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中Z的至多兩個亞甲基單元被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；和每一個RY獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’；R4是氫或C1-6烷基，前提條件是當(dāng)R5是氫時，R4也是氫；R5是氫；或R3和R5連在一起形成任選取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的5-7員飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的8-10員飽和，部分不飽和或完全不飽和雙環(huán)體系；而其中R3和R5連在一起形成的任何環(huán)任選地被選自W-RW的至多五個取代基所取代；其中W是價鍵或是C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個亞甲基單元任選和獨立地被-NR-，-S-，-O-，-CS-，-CO2-，-OCO-，-CO-，-COCO-，-CONR-，-NRCO-，-NRCO2-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CONRNR-，-NRCONR-，-OCONR-，-NRNR-，-NRSO2NR-，-SO-，-SO2-，-PO-，-PO2-，或-POR-替代；而每一個RW獨立地是R’，鹵素，NO2，CN，OR’，SR’，N(R’)2，NR’COR’，NR’CONR’2，NR’CO2R’，COR’，CO2R’，OCOR’，CON(R’)2，OCON(R’)2，SOR’，SO2R’，SO2N(R’)2，NR’SO2R’，NR’SO2N(R’)2，COCOR’，或COCH2COR’。48.權(quán)利要求47的方法，進(jìn)一步包括給患者施用另外的治療劑的步驟，所述另外的治療劑選自化學(xué)治療劑或抗增殖劑，阿爾茨海默氏病的治療劑，帕金森氏病的治療劑，治療多發(fā)性腦脊髓硬化癥(MS)的藥，哮喘的治療劑，治療精神分裂癥的藥，消炎藥，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，治療心血管病的藥，治療破壞性骨病癥的藥，治療肝病的藥物，治療血液病的藥物，或治療免疫缺陷癥的藥物，其中該另外的治療劑適于所治療的疾病；和該另外的治療劑與該組合物一起作為單一劑型施用或作為多劑型的一部分與該組合物分開施用。49.權(quán)利要求47的方法，其中疾病選自癌癥，阿爾茨海默氏病，再狹窄，血管生成，腎小球腎炎，細(xì)胞巨化病毒，免疫缺陷病毒，皰疹，牛皮癬，動脈粥樣硬化，脫發(fā)，自身免疫疾病，病毒感染，神經(jīng)變性病癥，與胸腺細(xì)胞凋亡有關(guān)的疾病，或增殖性疾病。50.權(quán)利要求47的方法，其中所述疾病選自造血功能障礙，尤其是，急性粒細(xì)胞性白血病(AML)，急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)，和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。51.權(quán)利要求47的方法，其中所述疾病選自免疫應(yīng)答如過敏或I型過敏性反應(yīng)，哮喘，自身免疫疾病如移植排斥，移植物抗宿主疾病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌萎縮性側(cè)索硬化，和多發(fā)性腦脊髓硬化癥，神經(jīng)變性病癥如家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)，以及實體和血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤。52.權(quán)利要求47的方法，其中所述疾病是增殖性疾病或癌癥。53.權(quán)利要求47的方法，其中所述癌癥是胰腺癌，前列腺癌，或卵巢癌。全文摘要本發(fā)明涉及蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用該組合物治療各種疾病的方法。文檔編號C07D487/04GK1738615SQ200380108825公開日2006年2月22日申請日期2003年11月17日優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日發(fā)明者A·C·皮爾斯,M·阿諾斯特,R·J·戴維斯,C·J·福斯特,V·加魯洛,R·格雷,M·萊德波爾,田仕凱,徐金旺,H·賓馳,B·萊德弗德,D·梅瑟史密斯,S·南薩庫瑪,A·賈亞拉,J·王,F·G·薩里圖羅,G·亨克爾申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司