專利名稱：二氫茚酮羧酸衍生物及其在治療和預(yù)防糖尿病和血脂異常癥中的應(yīng)用的制作方法
糖尿病和血脂異常癥中的應(yīng)用
本發(fā)明涉及可用于治療血脂異常癥、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的羧酸衍生物，包含它們的藥物組合物以及制備這些化合物的方法。
本發(fā)明還涉及這些化合物在制備用于治療血脂異常癥、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
在大多數(shù)國(guó)家，心血管疾病仍然是嚴(yán)重的疾病和主要死因之一。約1/3地男性在60歲前出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管疾病，而女性則顯示出較低的危險(xiǎn)性(比例為1∶10)。隨著年齡的增長(zhǎng)(女性65歲后才剛剛變得像男性一樣易患心血管疾病)，該疾病甚至成比例地增加。血管疾病，如冠心病、中風(fēng)、再狹窄和外周血管疾病，仍然是全世界死亡和殘障的主要原因。
盡管飲食和生活方式可能加速心血管疾病的發(fā)生，但導(dǎo)致血脂異常癥的遺傳性素質(zhì)是心血管突發(fā)事件和死亡的重要因素。
動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生似乎主要與血脂異常癥，也就是血漿中脂蛋白水平異常有關(guān)。這種功能紊亂在冠心病、糖尿病和肥胖癥中是特別明顯的。
用于解釋動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的概念主要集中在膽固醇的代謝和甘油三酯的代謝上。
然而，自從Randle等人(Lancet，1963，785-789)的研究以來，已經(jīng)提出了新的概念葡萄糖-脂肪酸循環(huán)或Randle循環(huán)，它描述了有關(guān)甘油三酯和膽固醇的脂類代謝與葡萄糖氧化之間平衡的調(diào)節(jié)。在該概念之后，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)出新的計(jì)劃，其目的在于發(fā)現(xiàn)同時(shí)對(duì)脂類代謝和葡萄糖代謝起作用的新化合物。
貝特類藥物是公知的具有通過“過氧化物酶體增殖物激活受體”起作用的機(jī)理的治療劑。這些受體是肝臟脂類代謝中的主要調(diào)節(jié)器(PPARα同工型)。在近10年中，噻唑烷二酮已被描述為有效的人和動(dòng)物用的降血糖藥物。據(jù)報(bào)道，噻唑烷二酮是PPAR的另一同工型PPARγ的有效的選擇性激動(dòng)劑(Lehmann等人，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一類新的化合物，它們是PPARα和PPARγ同工型的有效激動(dòng)劑。作為該活性的結(jié)果，這些化合物具有重要的降血脂和降血糖作用。
本發(fā)明的化合物具有式I結(jié)構(gòu)
其中
n為選自1、2和3的整數(shù)；
Y表示O；N-OR9，其中R9表示H或飽和的脂肪烴基；CR10R11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴基；
R1和R2，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴鏈；或者R1和R2一起形成未取代或取代的飽和脂肪烴鏈；
基團(tuán)R3和R4，可以相同或不同，具有上述關(guān)于R1和R2的任意含義，或者
R1和與CR1R2的α碳連接的基團(tuán)R4表示空缺并且雙鍵將CR1R2中的碳與位于α位的CR3R4中的碳連接；或者
R1和R2中的一個(gè)基團(tuán)與R3和R4中的一個(gè)基團(tuán)一起形成未取代或取代的飽和或不飽和脂肪烴鏈，如亞烷基或亞烯基；
R5和R6中的一個(gè)基團(tuán)表示W(wǎng)，并且另一個(gè)表示選自下述的Z未取代或取代的飽和或不飽和脂肪烴基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基；基團(tuán)-alk-Cy，其中alk表示亞烷基鏈且Cy表示未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)或碳環(huán)基；
W表示-XL-CO2R7；-X-L-Tet，其中X和L如下定義且Tet表示未取代或取代的四唑；
R7表示H，飽和或不飽和的脂肪烴基，未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)基，或者未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)基；
X表示O；NR8，其中R8表示H；飽和的脂肪烴基；基團(tuán)-CO-R′或-SO2-R′，其中R′具有上述關(guān)于R7的除H以外的任何含義；或者未取代或取代的芳香族碳環(huán)基；S(O)m，其中m選自0、1和2；
L表示飽和或不飽和的脂肪烴鏈，它是未取代或取代的和/或未中斷或由任選取代的亞芳基中斷的脂肪烴鏈；
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
式I化合物的衍生物尤其是指鹽。
鹽的實(shí)例包括與可藥用的有機(jī)或無機(jī)堿或與可藥用的有機(jī)或無機(jī)酸形成的可藥用鹽。
可提及的與有機(jī)或無機(jī)堿形成的鹽的實(shí)例包括與金屬且特別是堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(如鈉、鉀、鈣、鎂或鋁)形成的鹽，或者與堿如氨或仲胺或叔胺(如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或嗎啉)或與堿性氨基酸或與糖胺(如葡甲胺)或與氨基醇(如3-氨基丁醇和2-氫基乙醇)形成的鹽。
與有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明還包括允許式I化合物適當(dāng)分離或結(jié)晶的鹽，例如苦味酸、草酸或者旋光或非旋光活性的酸，例如酒石酸、聯(lián)苯甲?；剖?、扁桃酸或樟腦磺酸。然而，鹽的優(yōu)選亞組由式I化合物與可藥用酸或堿形成的鹽組成。
式I還包括式I化合物所有類型的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
因此，本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光形式(立體異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體、水合物和溶劑化物。術(shù)語″溶劑化物″因此定義為包括化合物與惰性溶劑分子之間因其相互吸引力作用而形成的加合物。例如，所述溶劑化物可以是一水合物、二水合物或醇化物。
例如，術(shù)語″可藥用衍生物″包括本發(fā)明的化合物的鹽，并且該化合物也稱作″前藥″。例如，術(shù)語″前藥衍生物″定義為用例如烷基或酰基、糖或低聚肽基修飾的在體內(nèi)快速斷裂形成本發(fā)明的活性化合物的式I化合物。它們也包括本發(fā)明的化合物的生物可降解聚合物衍生物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體各種比例的混合物，如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。它們優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。
術(shù)語″脂肪烴基″是指含有直鏈或支鏈、優(yōu)選含有1-14個(gè)碳原子、優(yōu)選1-10個(gè)且更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子、例如1-4個(gè)碳原子的烴基。
飽和脂肪烴基的實(shí)例為烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基-壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
如果脂肪烴基是不飽和的，則它可以含有一種或兩種不飽和現(xiàn)象。該不飽和現(xiàn)象為烯型或炔型。不飽和鏈含有至少兩個(gè)碳原子。
鏈烯基和炔基是不飽和脂肪烴基的實(shí)例。
鏈烯基型不飽和脂肪烴基的實(shí)例包括烯丙基、乙烯基和-CH＝CH-CH3。
炔基的實(shí)例包括-(CH2)n-C≡C-R，其中n為0-10的整數(shù)且R表示-(CH2)m-CH3，其中m為0-10的整數(shù)，或者R表示H。
短語″飽和或不飽和的脂肪烴鏈″是指通過用鍵代替氫原子、由如上定義的飽和或不飽和的脂肪烴基衍生的二價(jià)基團(tuán)。
如果不含有雙鍵，則飽和脂肪烴鏈稱為″亞烷基″。
如果含有一個(gè)或多個(gè)烯型不飽和現(xiàn)象，則不飽和脂肪烴鏈稱為“亞烯基”。
在本發(fā)明的上下文中，短語″飽和、不飽和和/或芳香環(huán)(碳環(huán)或雜環(huán))基″是指相同的基團(tuán)可包含飽和部分和/或不飽和部分和/或芳香部分。
碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)包括單環(huán)-和多環(huán)-基團(tuán)；這些基團(tuán)優(yōu)選表示單環(huán)-、二環(huán)-或三環(huán)-基團(tuán)。在多環(huán)基團(tuán)情況下，應(yīng)該理解，這些基團(tuán)由成對(duì)稠合的(例如鄰位-稠合或迫位-稠合)、即含有至少兩個(gè)共用碳原子的單環(huán)組成。各單環(huán)優(yōu)選為3至8元環(huán)且更優(yōu)選5至7元環(huán)。
雜環(huán)基含有通常選自非氧化型或氧化型(當(dāng)為S和N時(shí))的O、N和S的雜原子。
各構(gòu)成雜環(huán)的單環(huán)優(yōu)選包含1-4個(gè)雜原子且更優(yōu)選包含1-3個(gè)雜原子。
芳香族單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括5至7元單環(huán)雜芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
不飽和單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括上述芳香族和飽和單環(huán)雜環(huán)的不飽和衍生物。
不飽和7元雜環(huán)的實(shí)例包括三硫三氮雜卓和三硫二氮雜卓。飽和5至7元單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例特別包括四氫呋喃、二氧戊環(huán)、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪、三噻烷、氧雜卓和氮雜卓。
其中各單環(huán)為5至7元環(huán)的芳香族雙環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括吲嗪、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、吡唑并三嗪(如吡唑并1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
這些基團(tuán)的飽和和不飽和衍生物分別是飽和和不飽和的雙環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例。
芳香族三環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括那些含有5至7元單環(huán)的雜環(huán)基，如吖啶或咔唑(le carbazole)。這些基團(tuán)的飽和和不飽和衍生物分別是飽和和不飽和的三環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例。
芳香族碳環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為C6-C18。
這些基團(tuán)中特別提到的是苯基、萘基、蒽基和菲基基團(tuán)。
亞芳基基團(tuán)是通過用鍵代替氫原子、由相應(yīng)的C6-C18芳基衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞苯基是優(yōu)選的亞芳基。
飽和的碳環(huán)基團(tuán)尤其為環(huán)烷基，優(yōu)選C3-C18且更優(yōu)選C3-C10環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基或降冰片基(norbornyl)。
不飽和碳環(huán)基包含一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)烯型雙鍵并且通常由6-18個(gè)且更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子組成。這些碳環(huán)基的實(shí)例是環(huán)烯基、尤其是環(huán)己烯基。
本發(fā)明的某些化合物在CR1R2上的碳和與CR1R2連接的CR3R4上的α碳之間具有雙鍵。因此，如果n＝1，則所述化合物具有下式
如果n＝2，則所述化合物具有下式
如果R1或R2與R3或R4一起形成飽和烴鏈，則優(yōu)選R1(或R2)和R3(或R4)在兩個(gè)相鄰碳上。所得化合物具有例如下式
或
如果L是由未取代或取代的亞芳基中斷的未取代或取代的飽和或不飽和脂肪烴鏈，則L可表示
◆-aa-AA-
◆-AA-aa-
◆-aa1-AA-aa2-；或
◆-AA1-aa-AA2-
其中aa、aa1和aa2獨(dú)立地表示未取代或取代的飽和或不飽和烴鏈；AA、AA1和AA2獨(dú)立地表示未取代或取代的亞芳基。
R1、R2、R3和R4優(yōu)選表示H或烷基，例如甲基。
n最好表示1或2。
R7優(yōu)選的含義是H和烷基，優(yōu)選乙基或甲基。
L優(yōu)選表示亞烷基、亞烯基或-alk°-Ar°-，其中alk°表示亞烷基并且Ar°表示亞苯基，如
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的亞組包括如下定義的化合物其中L表示C1-C4亞烷基，如亞丙基或亞甲基；-aa3-C(CH3)2-，其中-aa3-表示空缺或者表示C1-C4亞烷基；-aa4-C(CH3)(C2H5)-，其中-aa4如-aa3-中定義；
或-CH＝CH-CH2-。
Z最好表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的烷基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的鏈烯基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的炔基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的環(huán)烷基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；-alk1-Cy1-，其中alk1表示亞烷基、優(yōu)選-CH2-并且Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基，或者Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的環(huán)烷基；T表示氰基、未鹵化或鹵化的烷基如全鹵烷基、未鹵化或鹵化的烷氧基或者鹵原子。
優(yōu)選的化合物亞組包括上述定義的化合物，其中Z表示未取代或被氰基取代的烷基；未取代或被任選鹵化的烷基(如三氟甲基)或任選鹵化的烷氧基取代的苯基；苯基烷基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、烷基或烷氧基取代；未鹵化或鹵化的單環(huán)或二環(huán)雜芳基，(如三氟甲基)或任選鹵化的烷氧基；炔基；或環(huán)烷基烷基。
Z以更特別優(yōu)選的方式表示C1-C12烷基；C2-C13氰基烷基；被一個(gè)或多個(gè)鹵素、未鹵化或鹵化的烷基或烷氧基取代的苯基；被一個(gè)或多個(gè)鹵素、未鹵化或鹵化的烷基或烷氧基取代的雜芳基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、烷基或烷氧基取代的芐基或苯乙基；降冰片基；-(CH2)m-C≡C-P°，其中m為0-3的整數(shù)并且P°表示C1-C6烷基；環(huán)己基甲基。
另一優(yōu)選的化合物亞組為如下定義的式I化合物其中n＝1；R1、R2、R3和R4表示氫原子；Y表示O；R5表示(C1-C10)烷基；(C2-C10)炔基；-alk1-Cy1，其中alk1表示(C1-C3)亞烷基并且Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基，其中T如上定義；R6表示W(wǎng)，其中X表示O或NH；并且L表示(C1-C3)亞烷基。
在這些化合物中，下列是特別優(yōu)選的
→其中X表示NH且R5表示(C1-C10)烷基的那些化合物；
→其中X表示O且R5表示(C1-C10)烷基；(C2-C10)炔基；或-alk1-Cy1，其中alk1表示(C1-C3)亞烷基且Cy1表示苯基的那些化合物。
下表α根據(jù)n和Y的定義將本發(fā)明的12個(gè)優(yōu)選亞組進(jìn)行整理。
表α
此外，如果在式I中W表示-X-L-CO2R7，則下表β根據(jù)X和R7的定義來定義本發(fā)明的優(yōu)選亞組13至40。
表β
表γ根據(jù)X的定義將其中W表示-X-L-Tet的式I化合物的優(yōu)選亞組41-47進(jìn)行分類。
表γ
此外下文矩陣δ定義了由上述定義的1-47亞組衍生的優(yōu)選亞組。更具體地說，矩陣元(各矩陣元表示本發(fā)明的優(yōu)選亞組)以配對(duì)形式定義，配對(duì)的各成員表示所述亞組的來源并由此定義n、Y和W。
其中i表示表β和γ中定義的13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46和47亞組之一。
下文定義的矩陣ε還將由矩陣δ定義的亞組(1，13)至(12，47)衍生的且以Z的含義為特征的其它亞組進(jìn)行分類。這些亞組由三項(xiàng)式(l，i，k)確定，其中(l，i)定義衍自亞組(l，i，k)的亞組，(l，i)是矩陣δ的亞組，k表示a、b或c，它定義亞組(l，i，k)中Z具有的含義，可以理解
-a表示飽和或不飽和的脂肪烴基；
-b表示未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基；且-c表示alk-Cy，其中alk和Cy如上定義。
可以理解，i如上定義。
在矩陣ε的優(yōu)選亞組中，在其中R5＝W的化合物和其中R6＝W的化合物之間有差別。
式I化合物可通過進(jìn)行下列方法來制備，所述方法包括使式II化合物
其中，R1、R2、R3、R4、n和Y如上式I中定義；G表示其中X為S或O的-XH、NHCOCF3或NHR8且R8如上式I中定義；并且Z°是作為Z前體的基團(tuán)，或者Z°表示Z，Z如上式I中定義，Z°和G位于苯核的2位和3位；
與式III化合物在堿存在下反應(yīng)
Gp-L-CO2R7 III
其中R7和L如上式I中定義并且Gp表示離去基團(tuán)。
短語″Z°和G位于苯核的2位或3位″是指Z°或G位于2位且另一個(gè)位于3位。更通常而言，如果兩個(gè)取代基位于2位和3位，這意味著一個(gè)取代基位于2位且另一個(gè)位于3位。
II與III的反應(yīng)形成式IV化合物
例如，Gp可表示鹵原子且優(yōu)選溴，未取代或被烷基取代的未鹵化或鹵化的烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、CF3-SO2-O-或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
在式II中，如果Z°表示Z的前體，則優(yōu)選是鹵原子如I或Br或者-OSO2CF3基團(tuán)。
堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3或Cs2CO3，或者有機(jī)堿，如堿金屬醇鹽，如乙醇鈉或乙醇鉀，或甲醇鈉或甲醇鉀。
化學(xué)計(jì)算量的堿(相對(duì)于化合物HI的量)通常是足夠的。
如果R7不為氫原子，則堿與化合物III的摩爾比優(yōu)選為1-5且更優(yōu)選為1-3，例如為1-2。
如果R7為氫原子，則該方法可在大量過量堿的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)溶劑優(yōu)選為與水混溶的極性溶劑，如丙酮或低級(jí)C1-C4鏈烷醇如乙醇，或二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在35℃-150℃之間，例如40-100℃之間。
式III化合物與式II化合物的摩爾比為1-20當(dāng)量，優(yōu)選1-5當(dāng)量。
其中Z表示Cy且Cy表示芳基或雜芳基的式I化合物可如下制備使其中Z°表示Hal的式IV化合物，即式IVa化合物
其中D表示-NHCOCF3或-X-L-CO2R7，并且L、R7、Y、X、R1、R2、R3、R4和n如式I定義并且Hal表示鹵原子，如Br或I，-Hal和D位于苯核的2位或3位，
與式V的芳基硼酸或雜芳基硼酸在鈀(O)復(fù)合物和無機(jī)或有機(jī)堿的存在下反應(yīng)
CyB(OH)2 (V)
其中基團(tuán)Cy帶有或不帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，例如一個(gè)或多個(gè)如上定義的取代基T。
如果D表示-NHCOCF3，則直接由該反應(yīng)獲得的產(chǎn)物具有式IIa
其中R1、R2、R3、R4、n和Cy如上定義，并且，必須例如通過進(jìn)行上述方法轉(zhuǎn)化為式I化合物。
所用鈀(O)復(fù)合物更具體是四(三苯膦)鈀。
可提及的無機(jī)堿的實(shí)例包括Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH和KOH。
可提及的有機(jī)堿的實(shí)例包括堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或乙醇鈉。
該反應(yīng)優(yōu)選在下列溶劑中進(jìn)行芳香烴，如甲苯、二甲苯或苯；脂肪烴，如庚烷或己烷；鹵化芳香烴；C1-C4低級(jí)醇，如乙醇或甲醇；環(huán)醚，如四氫呋喃；或酰胺，如二甲基甲酰胺。
反應(yīng)溫度最好保持為80-150℃，例如90-120℃。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，化合物V與化合物IVa的摩爾比為1-20，優(yōu)選為1-15。
催化量的鈀(O)復(fù)合物通常是足夠的。作為舉例，化合物IVa與鈀復(fù)合物的摩爾比在10-1000之間。
堿以相對(duì)于起始化合物IVa量的1-5當(dāng)量、優(yōu)選2-4當(dāng)量的比例存在于反應(yīng)介質(zhì)中。
式I化合物，其中Z表示-CH2-π且其中π表示烷基、鏈烯基、炔基或Cy1，Cy1如上式I中關(guān)于Cy的定義，或者表示-alk2-Cy1，其中alk2表示亞烷基且Cy1如上定義，可如下獲得使如上定義的式IVa化合物與式VII化合物在鈀復(fù)合物如雙(三苯膦)二氯鈀的存在下反應(yīng)，
(π-CH2-)ZnBr或(π-CH2)ZnClVII
其中π如上定義。
該反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
優(yōu)選化合物VII與化合物IVa的摩爾比為1-5，優(yōu)選為1-4。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為15-50℃。
反應(yīng)溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)；醚，如二噁烷、四氫呋喃(THF)、乙醚或二甲氧基乙烷；或其混合物，DMF/THF混合物是優(yōu)選的。
鈀復(fù)合物以催化量、優(yōu)選以相當(dāng)于化合物VII所用量的0.01-0.1當(dāng)量的比例使用。
其中Y表示N-OH的式I化合物可通過羥胺的作用，由相應(yīng)的其中Y表示O的式I化合物制備。
按照慣例，式VIII化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上式I中定義，與羥胺鹽在堿金屬鹽存在下反應(yīng)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-120℃，例如70-90℃。
可提及的羥胺鹽為羥胺的鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
可提及的堿金屬鹽為乙酸鈉。
通常，羥胺鹽與式VIII化合物的摩爾比在1-3且更優(yōu)選在1-2之間。
乙酸鈉的量?jī)?yōu)選相對(duì)于化合物VIII所用量的1-5摩爾當(dāng)量且更優(yōu)選2-3摩爾當(dāng)量。
可使用的溶劑例如是C1-C4低級(jí)鏈烷醇，如乙醇。
其中Y表示CR10R11且其中R10和R11如上定義的式I化合物可由相應(yīng)的其中Y表示O的式I化合物制備。
為此，式VIII化合物
其中R1、R2、R3、R4、n、R5和R6如上定義，與式IX化合物在堿存在下反應(yīng)
(C6H5)3P+CR10R11H，Br- IX
其中R10和R11如上定義。
按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，所述堿為堿金屬氫化物，如NaH。
該反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，例如醚，如四氫呋喃、二噁烷或乙醚；二甲基亞砜；或酰胺，如乙酰胺或二甲基甲酰胺。優(yōu)選該溶劑為四氫呋喃和二甲基亞砜的混合物。
反應(yīng)溫度為-10至+15℃，例如0至10℃。
化合物IX與化合物VIII的摩爾比優(yōu)選為1-5，例如1-3，優(yōu)選為1-2。
其中R7表示H的式I化合物很容易由相應(yīng)的其中R7表示烷基的式I化合物獲得。
該反應(yīng)可通過用強(qiáng)無機(jī)堿如NaOH或KOH皂化其中R7表示烷基且優(yōu)選甲基或乙基的式I化合物來進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在水混溶性溶劑與水的混合物中進(jìn)行，所述水混溶性溶劑例如是C1-C4低級(jí)鏈烷醇，如甲醇或乙醇。
堿優(yōu)選以相對(duì)于式I酯所用量的1-5當(dāng)量的比例使用。
對(duì)于制備其中R1和/或R2表示烷基的式I化合物，可將相應(yīng)的其中R1和R2表示H的式I化合物與烷化劑按照已知的方法反應(yīng)。
可使用的烷化劑實(shí)例是在氫化物如氫化鈉同時(shí)存在下進(jìn)行反應(yīng)的烷基碘，如甲基碘。
溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺。
作為舉例說明，烷基碘與其中R1和R2為氫原子的式I起始化合物的摩爾比為1-10，優(yōu)選3-8。
需要使用的堿的量?jī)?yōu)選為相對(duì)于式I起始化合物的1-5當(dāng)量。
該堿最好為堿金屬氫化物，如氫化鈉。
該反應(yīng)通常在0-100℃、例如20-60℃的溫度下進(jìn)行。
該烷基化步驟可以以類似方法、由合成式I化合物過程中的中間體化合物開始進(jìn)行。
其中Z表示飽和脂肪烴基的式I化合物可通過在氫氣壓下、在催化劑如披鈀炭存在下簡(jiǎn)單催化氫化，由相應(yīng)的其中Z表示不飽和脂肪烴基團(tuán)的式I化合物獲得。
作為舉例，其中Z為含有三鍵或雙鍵的脂肪烴基的式I化合物可通過催化氫化而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的其中Z為飽和烴基的式I化合物。
典型的反應(yīng)條件為
-H2氣壓為1.5-5bar；
-催化劑5-10％披鈀炭；
-溶劑，如C1-C4低級(jí)鏈烷醇，例如乙醇；
-反應(yīng)溫度為15-60℃。
式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、Z°、n和G如上定義，Y表示O并且n表示1，可通過在酸存在下，在40-180℃‘或者甚至在50-150℃’優(yōu)選在70-130℃的溫度下，使相應(yīng)的其中Z°和G如上定義的式X化合物環(huán)化來制備
適宜的酸為多磷酸。
多磷酸與化合物X的摩爾量?jī)?yōu)選為4-50當(dāng)量。
該反應(yīng)最好在溶劑如未鹵化或鹵化的脂肪烴如己烷、庚烷、二氯甲烷、四氯甲烷或氯仿，或者未鹵化或鹵化的芳香烴如甲苯、苯、二甲苯或氯苯中進(jìn)行。
式II化合物，其中R1、R2、R3、R4和Z°如上定義，G表示甲氧基，Y表示O，且n表示1，可通過與上述化合物X環(huán)化相同的條件下使其中G表示-O-CH3的式X化合物環(huán)化來制備。
式II化合物
其中R1、R2、R3、R4、n、Z°和G如上定義，Y表示O且n＝1，可通過在路易斯酸如AlCl3或無機(jī)酸的存在下環(huán)化相應(yīng)的其中hal為鹵原子且Z°和G如上定義的式XI化合物而獲得
該反應(yīng)通常在15℃-100℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選AlCl3與式XI化合物的摩爾比為1-5且更優(yōu)選2-4。
溶劑優(yōu)選為鹵化脂肪烴，如二氯甲烷。
式XI化合物可通過SOCl2的作用，由相應(yīng)的式X酸來簡(jiǎn)單制備。該反應(yīng)通常在40-80℃的溫度下進(jìn)行。
按照一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，溶劑為如上定義的鹵化脂肪烴。
該相同的環(huán)化反應(yīng)可利用其中G表示-OCH3的式XI化合物進(jìn)行。在該情況下，得到相應(yīng)的其中G表示-OCH3的式II化合物。
式X化合物可通過商業(yè)渠道獲得或通過采用市售產(chǎn)物進(jìn)行常規(guī)加工來簡(jiǎn)單制備。
其中Z°位于2位表示I且G位于3位表示-OH的通式II的化合物XII可通過進(jìn)行反應(yīng)方案1由相應(yīng)的式XIII化合物獲得。
反應(yīng)方案1
在步驟i)中，式XIII化合物與ICl在乙酸介質(zhì)中反應(yīng)。
優(yōu)選ICl的量為1-3當(dāng)量，優(yōu)選1-2當(dāng)量。
反應(yīng)溫度為50-120℃，例如80-100℃。
在步驟ii)中，式XIV化合物的環(huán)化可通過實(shí)施類似于式X化合物情況下描述的方法進(jìn)行。
在該情況下，可能在40℃-180℃的溫度下進(jìn)行。
在步驟iii)中，在40℃-180℃、優(yōu)選60℃-140℃的溫度下，用路易斯酸如AlCl3處理式XV化合物。AlCl3最好以相對(duì)于介質(zhì)中存在的化合物XV量的1-10當(dāng)量、例如1-5當(dāng)量的比例使用。
反應(yīng)溶劑優(yōu)選為芳香族溶劑，如甲苯、苯或二甲苯。
其中G位于3位表示-OCH3的式X化合物可通過實(shí)施包含反應(yīng)方案2的步驟的方法而獲得
反應(yīng)方案2
在步驟iv)中，溴與式XVI化合物反應(yīng)。
反應(yīng)溶劑優(yōu)選為選自四氯甲烷、氯仿和二氯甲烷的鹵化脂肪烴。
反應(yīng)溫度優(yōu)選為15-35℃。
溴與式XVI化合物的摩爾比通常為1-1.5。
在步驟v)中，所得到的式XVII化合物通過常規(guī)方法皂化，例如在水和C1-C4低級(jí)鏈烷醇的混合物中，例如通過KOH或NaOH的作用進(jìn)行。
其中G表示-OH、n表示2、Y表示O且Z°表示1-烷基的式II化合物可通過實(shí)施反應(yīng)方案3中所例舉的方法獲得
反應(yīng)方案3
其中Q表示1-炔基且M表示烷基。
在步驟vi)中，1-炔與式XIX化合物在鈀復(fù)合物、碘化亞銅和堿存在下反應(yīng)。
可有利使用的鈀復(fù)合物的實(shí)例為PdCl2(PPh3)2。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑、優(yōu)選醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷中進(jìn)行。
1-炔與式XIX化合物的摩爾比優(yōu)選為1-3且更優(yōu)選為1-2。
CuI的量最好為相對(duì)于式XIX化合物量的0.05-2當(dāng)量。
可使用的堿為三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]-辛烷，或無機(jī)堿，如K2CO3。
在步驟vii)中，式XX化合物與式XXIII溴化鏻在氫化物存在下反應(yīng)
Br+PPh3-(CH2)2-CO2HXXIII
一般的反應(yīng)條件為Wittig反應(yīng)技術(shù)中所介紹的那些。
該反應(yīng)最好在醚/二甲基亞砜混合物中進(jìn)行。所使用的優(yōu)選的醚為四氫呋喃。
可提及的氫化物實(shí)例為氫化鈉。
溴化物XXIII與化合物XX的摩爾比通常為1-5，例如1-3。
在步驟viii)中，化合物XXI的氫化在如上所述相同的條件下進(jìn)行，然后通過磺酸的作用使之環(huán)化。
在步驟ix)中，式XXII化合物在與上述反應(yīng)方案1的步驟iii)中所述相同的條件下、在芳香族溶劑如甲苯中用AlCl3處理。
其中G表示-SH的式II化合物可通過實(shí)施反應(yīng)方案4中例舉的方法來制備
反應(yīng)方案4
其中G″表示OH；G′表示-O-SO2-CF3。
式XXV化合物在堿存在下用1-5當(dāng)量且優(yōu)選1-3當(dāng)量的三氟甲磺酸酐處理。
可有利地用于該反應(yīng)的溶劑為吡啶，它也作為堿起作用。
在步驟xi)中，硅烷硫醇如三異丙基硅烷硫醇與式XXVI化合物在氫化物如氫化鈉和鈀(O)復(fù)合物如Pd(PPh3)4存在下反應(yīng)。
醚如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或二甲氧基乙烷可有利地用作溶劑。
將氫化物和三異丙基硅烷硫醇在-10℃至+10℃的溫度下接觸，在加入化合物XXVI后，使反應(yīng)介質(zhì)的溫度達(dá)到50-150℃，優(yōu)選70-100℃。
化合物XXVI、氫化物和硅烷硫醇的量?jī)?yōu)選最好是化學(xué)計(jì)量的。
將所得化合物按照常規(guī)方法優(yōu)選在醚如二噁烷或四氫呋喃中用氟化四丁銨處理，該反應(yīng)允許硫醇官能團(tuán)去保護(hù)。
其中X表示SO或SO2的式I化合物通過使相應(yīng)的其中X表示S的式I化合物氧化而獲得。
氧化劑例如是間氯過苯甲酸，其在反應(yīng)介質(zhì)以1-5、優(yōu)選1-3當(dāng)量的比例使用。
溶劑優(yōu)選為鹵化脂肪烴，如四氯化碳、二氯甲烷或氯仿。
該反應(yīng)最好在-10℃至+10℃的溫度下進(jìn)行。
作為變通，該氧化反應(yīng)可采用在合成式I化合物過程中的反應(yīng)中間體進(jìn)行。
其中G表示-NH-CO-CF3的式II化合物可由相應(yīng)的式XXVII化合物
其中R1、R2、R3、R4、Y、Z°和n如上定義且G°表示-NO2，
通過實(shí)施包括下述步驟的方法來制備
a)使式XXVII化合物與鐵(O)在氯化銨存在下反應(yīng)；
b)然后使所得化合物與三氟乙酸酐在乙酸介質(zhì)中反應(yīng)。
在步驟a)中，該方法優(yōu)選在過量鐵(O)存在下進(jìn)行。鐵與化合物XXVII的摩爾比特別是2-10當(dāng)量，最好是3-7當(dāng)量。
氯化銨的量?jī)?yōu)選為相對(duì)于式XXVII化合物量的0.1-1當(dāng)量。
反應(yīng)溫度最好為40-120℃，例如50-90℃。
溶劑優(yōu)選由水和C1-C4低級(jí)鏈烷醇的混合物組成。
作為舉例說明，選擇水和乙醇的混合物。
在步驟b)中，該方法在乙酸溶劑中進(jìn)行。三氟乙酸酐與步驟a)所得的胺的摩爾比最好是為1-1.5當(dāng)量。
反應(yīng)溫度最好為-10℃至+10℃，例如-5至0℃。
其中G表示-O-CH3且Z°表示烷基的式Xa化合物可通過進(jìn)行反應(yīng)方案5中舉例說明的方法得到。
反應(yīng)方案5
其中ALK和ALK’獨(dú)立地表示低級(jí)烷基，例如C1-C4烷基。
在步驟xii)中，式XXVIII化合物與式XXXII?；仍诼芬姿顾崛缏然X存在下反應(yīng)
CI-CO-CH2-ALK’ XXXII。
該方法優(yōu)選在相對(duì)于化合物XXVIII的1-5當(dāng)量的路易斯酸存在下進(jìn)行。
溶劑優(yōu)選選自鹵化脂肪烴，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
反應(yīng)溫度為25-100℃。
式XXXII?；扰c式XXVIII化合物的摩爾比通常為1-5，例如1-3。
在步驟xiii)中，所得化合物XXIX的還原按照常規(guī)方法、通過適宜氫化物的作用來進(jìn)行。作為舉例，使用堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉，并且該方法在C1-C4鏈烷醇中進(jìn)行。
硼氫化物和式XXIX酮優(yōu)選以化學(xué)計(jì)算量使用。
在步驟xiv)中，化合物XXX在芳香烴如甲苯中，通過脫水劑如對(duì)甲苯磺酸的作用脫水。對(duì)甲苯磺酸以0.01-1當(dāng)量的比例使用。
接下來，在步驟xv)中，在披鈀炭存在下，通過氫的作用進(jìn)行雙鍵的氫化。該反應(yīng)優(yōu)選在上述反應(yīng)條件下進(jìn)行。
然后在步驟xv′)中，按照常規(guī)方法使所得化合物皂化。為此，優(yōu)選使用選自K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、KOH和NaOH的無機(jī)堿，并與前一步驟所得的酯反應(yīng)，該反應(yīng)優(yōu)選在低級(jí)鏈烷醇(優(yōu)選C1-C4鏈烷醇)和水的混合物如乙醇/水或甲醇/水的混合物中進(jìn)行。堿的量?jī)?yōu)選為相對(duì)于酯初始量的1-5摩爾當(dāng)量。
其中G表示-XH且X為O的式II化合物可由相應(yīng)的式XXXIII化合物
其中R1、R2、R3、R4、n和Z°如上定義，
通過使之與強(qiáng)路易斯酸如氯化鋁反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)例如在極性非質(zhì)子溶劑如芳香烴、如苯或甲苯中進(jìn)行。
AlCl3與式XXXIII化合物的摩爾比優(yōu)選為1-5，更優(yōu)選為2-3。該反應(yīng)最好在50-120℃、例如90-110℃的溫度下進(jìn)行。
式XXXIII化合物可容易地通過實(shí)施下列反應(yīng)方案來制備
反應(yīng)方案6
在步驟xvi)中，式XXXIV化合物與三氟甲磺酸酐反應(yīng)。該反應(yīng)最好在極性非質(zhì)子溶劑中、在堿存在下進(jìn)行，其中所述的堿例如是選自吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二-叔丁基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷的堿。如果所選擇的堿為吡啶，那么它可有利地用作溶劑。
三氟甲磺酸酐與式XXXIV化合物的摩爾比最好為1-2當(dāng)量。
該反應(yīng)優(yōu)選在-10℃至+15℃、例如-5℃至+5℃的溫度下進(jìn)行。
在步驟xvii)中，將前一步驟中得到的化合物XXXV與式XXXVI化合物在鈀復(fù)合物存在下反應(yīng)
Z°-ZnBrXXXVI
其中Z°如上定義?？商峒暗拟Z復(fù)合物為二氯雙(三苯膦)鈀。
該反應(yīng)優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、甲酰胺或六甲基磷酰胺中進(jìn)行。通常，化合物XXXVI與化合物XXXV的摩爾比為1-3當(dāng)量，優(yōu)選為1-2當(dāng)量。反應(yīng)溫度優(yōu)選保持為15-50℃，最好是20-40℃。
可用于該反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑，如醚或二甲基甲酰胺?？商峒暗拿寻ōh(huán)醚，如二噁烷或四氫呋喃，或者線狀的醚，如乙醚、二叔丁基醚或甘醇二甲醚，如二甘醇二甲醚。溶劑優(yōu)選為四氫呋喃。
以上描述的某些中間體化合物是新的。
本發(fā)明涉及這些新的中間體化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的中間體化合物中，下列亞組是引人注意的
1)式II化合物
其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫原子和C1-C6烷基，如甲基；Z°表示I、Br或C1-C10烷基；并且G表示-OH、-SH、-NH2、-OCH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF3；
2)選自下述的式II化合物
2，2-二甲基-5-正己基-6-羥基二氫茚-1-酮；
5-正己基-6-羥基二氫茚-1-酮；
5-正己基-6-巰基二氫茚-1-酮；
5-碘-6-甲氧基二氫茚-1-酮；
5-溴-6-氨基二氫茚-1-酮；
5-溴-6-羥基二氫茚-1-酮；
2，2-二甲基-5-正己基-6-甲氧基二氫茚-1-酮；和
5-溴-6-三氟甲基羰基氨基二氫茚-1-酮；
3)式IVb2化合物
其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫原子和C1-C6烷基，如-CH3；Hal°表示鹵原子，如碘原子；L和R7如上定義，可以理解Hal°和-O-L-CO2R7位于2位或3位。
4)式IVb2化合物，其中R1和R2為氫原子；Hal°表示溴或碘原子且位于2位；并且-O-L-CO2R7位于3位；
5)式XXVIIa化合物
其中，R1和R2表示氫原子或(C1-C6)烷基，如-CH3；Z°如上式II中定義；并且G°表示NO2；
6)5-溴-6-硝基二氫茚-1-酮；
7)式XX化合物
其中，Q表示C2-C10-1-炔基，優(yōu)選1-己炔基；
8)制備式I化合物的中間體化合物，選自
5-甲氧基-6-三氟甲基磺酰氧基二氫茚-1-酮；
5-甲氧基-6-溴二氫茚-1-酮；和
5-羥基-6-溴二氫茚-1-酮。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和至少一種可藥用賦形劑的藥物組合物。
這些組合物可以以速釋或控釋的片劑、凝膠膠囊劑或顆粒劑的形式口服給予，以可注射溶液劑的形式靜脈內(nèi)給予，或者以溶液、乳劑或凝膠劑的形式透皮給予。
化合物優(yōu)選以每劑量單位約1-100mg、特別是約10-200mg的劑量給予。日劑量?jī)?yōu)選為10-200mg/kg體重。然而，對(duì)每位患者的具體劑量依賴于各種因素，特別包括所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時(shí)間和方式、排泄水平、與其它藥物的組合以及所治療具體疾病的特性。優(yōu)選口服給藥。
口服給藥的固體組合物如下制備向活性成分中添加填充劑以及酌情添加粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或矯味劑，并將混合物形成片劑、包衣片、顆粒劑、散劑或膠囊劑。
填充劑的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅，粘合劑的實(shí)例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纖維素、甲基纖維素、檸檬酸鈣、蟲膠、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、西黃著膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。著色劑可以是任何允許在藥物中使用的著色劑。矯味劑的實(shí)例包括可可粉、草本形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。
顯然，片劑或顆粒劑可適宜地用糖、明膠等包衣。
含有本發(fā)明的化合物作為活性成分的可注射形式可酌情如下制備將所述化合物與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑和/或防腐劑混合，并按照標(biāo)準(zhǔn)方法將該混合物轉(zhuǎn)化成靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的形式。所得的可注射形式可通過標(biāo)準(zhǔn)方法酌情冷凍干燥。
懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、粉末狀西黃著膠、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯。
增溶劑的實(shí)例包括用聚氧乙烯、聚山梨酯80、煙酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯固化的蓖麻油和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，穩(wěn)定劑包括硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和醚，防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基、甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體及其所有比例的混合物，以及任選的一種或多種賦形劑和/或輔料的藥物。
本發(fā)明的化合物是有效的PPARα和PPARγ同工型的激活劑。因?yàn)榫哂性摶钚?，它們具有重要的降血脂和降血糖作用?br> 因此，本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備用于治療患有由PPARα和PPARγ同工型在調(diào)節(jié)血脂和血糖作用中活性不足所介導(dǎo)的疾病或病癥的患者的藥物中的應(yīng)用。
具體而言，本發(fā)明涉及式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備用于預(yù)防或治療血脂異常癥、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
PPAR激活的測(cè)量按照Lehmann等人描述的技術(shù)(1995，J.Biol.Chem.27012953-12956)進(jìn)行。
CV-1細(xì)胞(猴的腎細(xì)胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表達(dá)載體和允許在含有Gal4反應(yīng)元件的啟動(dòng)子的控制下表達(dá)熒光素酶基因的報(bào)道質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染。
將細(xì)胞放入96-孔微量板中并采用市售的含有報(bào)道質(zhì)粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)表達(dá)載體的試劑共轉(zhuǎn)染。孵育4小時(shí)后，將全培養(yǎng)基(含有10％胎牛血清)加入孔中。24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基并替換以含有測(cè)試產(chǎn)物(終濃度為50μM)的全培養(yǎng)基。產(chǎn)物與細(xì)胞接觸18小時(shí)。然后細(xì)胞溶解，利用發(fā)光計(jì)測(cè)定熒光素酶的活性。然后通過由產(chǎn)物誘導(dǎo)的報(bào)道基因表達(dá)的激活(相對(duì)于沒有接受任何產(chǎn)物的對(duì)照細(xì)胞)來計(jì)算PPAR激活因子。
作為舉例，實(shí)施例1的化合物在50μM濃度時(shí)通過18因子激活嵌合蛋白PPARα-Gal-4，通過39因子激活嵌合蛋白PPARγ-Gal4。在沒有PPARα或γ配體結(jié)合域(載體僅表達(dá)Gal4)時(shí)，在該產(chǎn)物存在下所測(cè)定的熒光素酶活性為0。
本發(fā)明借助于下列實(shí)施例來舉例說明。
用于記錄下述實(shí)施例中質(zhì)譜的NMR儀器的頻率為300MHz。
s表示單峰；d表示雙峰；t表示三重峰；q表示四重峰；sept.表示七重峰，且m表示多重峰。
m.p.表示熔點(diǎn)。
實(shí)施例
實(shí)施例1
步驟a3-(3-己酰基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
將98ml(0.7mol)己酰氯滴加到70g(0.336mol)3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的280ml二氯甲烷溶液中。然后少量分次加入89g(0.67mol)氯化鋁，混合物在50℃下加熱1小時(shí)。將混合物傾入冷水中并用乙醚萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥(Na2SO4)并蒸去溶劑后，得到黃色液體，然后蒸餾Bp0.4mmHg＝160℃(74g；72％)；
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.21(3H，m)；1.30(4H，m)；1.64(2H，m)；2.57(2H，m)；2.92(4H，m)；3.85(3H，s)；4.10(2H，m)；6.85(1H，m)；7.27(1H，m)；7.45(1H，m)。
步驟b3-[3-(1-羥基己基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯。
將NaBH4(7.6g；0.2mol)分次少量加到61g(0.2mol)3-(3-己?；?4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的500ml乙醇溶液中?；旌衔镌?0℃下加熱1小時(shí)。在室溫下16小時(shí)后，將混合物真空濃縮并傾入飽和氯化鈉溶液中。所得到的混合物用乙醚萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到58g產(chǎn)物，收率為94％。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.87(3H，m)；1.22(3H，m)；1.28(4H，m)；1.69(1H，m)；1.73(3H，m)；2.56(3H，m)；2.87(2H，m)；3.81(3H，s)；4.11(2H，m)；4.80(1H，寬m)；6.78(1H，m)；7.03(1H，m)；7.11(1H，m)。
步驟c3-(3-己-1-烯基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
將58g(0.188mol)3-[3-(1-羥基己基)-4-甲氧基苯基]丙酸乙酯和2.8g(14.7mmol)對(duì)甲苯磺酸的500ml甲苯溶液加熱3小時(shí)。利用Dean-Stark裝置除去水-甲苯共沸物。冷卻后，有機(jī)相用水洗滌，通過相沉降分離，并干燥(Na2SO4)。真空蒸發(fā)溶劑，得到54.6g(100％)橙色油狀物。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.92(3H，m)；1.23(3H，m)；1.40(4H，m)；2.22(2H，m)；2.58(2H，m)；2.87(2H，m)；3.81(3H，s)；4.12(2H，m)；6.02-6.37(1H，m)；6.58-6.83(2H，m)；7.00(1H，m)；7.11-7.30(1H，m)。
步驟d3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
將54.6g(0.188mol)3-(3-己-1-烯基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯在150ml乙醇中、于減壓(200bar)下用0.8g披鈀炭氫化。過濾催化劑并蒸發(fā)溶劑后，收集到45.7g產(chǎn)物(83％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.24(3H，m)；1.31(6H，m)；1.55(2H，m)；2.57(4H，m)；2.87(2H，m)；3.78(3H，s)；4.12(2H，m)；6.74(1H，m)；6.88-7.04(2H，m)。
步驟e3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸
將45.7g(0.156mol)步驟d)中得到的化合物與300ml乙醇、13g(0.232mol)氫氧化鉀和150ml水的混合物在溶劑的回流溫度下加熱75分鐘。蒸去溶劑，殘余物加入水中并用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。濃縮溶劑，得到黃色油狀物，結(jié)晶(36g；87％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.30(6H，m)；1.54(2H，m)；2.56(2H，m)；2.63(2H，m)；2.87(2H，m)；3.79(3H，s)；6.75(1H，m)；6.91-7.04(2H，m)。
步驟f5-己基-6-甲氧基二氫茚-1-酮
將溶解在100ml二甲苯中的18.5g(69.9mmol)3-(3-己基-4-甲氧基苯基)丙酸加到加熱至80℃的100g多磷酸和100ml二甲苯的混合物中。然后將混合物在135℃下加熱1小時(shí)30分。將混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相的溶劑干燥(Na2SO4)并蒸去，殘余物通過快速色譜法純化(9g；52％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.31(6H，m)；1.57(2H，m)；2.66(4H，m)；3.03(2H，m)；3.84(3H，s)；7.13(1H，s)；7.21(1H，s)。
步驟q5-己基-6-羥基二氫茚-1-酮
將5.6g(22.7mmol)5-己基-6-甲氧基二氫茚-1-酮、9.4g氯化鋁和125ml甲苯回流15分鐘?；旌衔飪A入水中并用乙醚萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑。殘余物通過快速色譜法純化(4.5g；85％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.32(6H，m)；1.65(2H，m)；2.67(4H，m)；3.03(2H，m)；5.54(1H，s)；7.15(1H，s)；7.21(1H，s)。
步驟h4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯
將在15ml乙醇中的3.6ml 4-溴丁酸乙酯加到在45ml乙醇中的乙醇鈉(1.6g，0.0233mol)和5-己基-6-羥基二氫茚-1-酮(4.5g，0.0194mol)的混合物中。將該反應(yīng)介質(zhì)于回流加熱5小時(shí)?；旌衔飪A入水中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸去溶劑(5.9g；60％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.25(3H，m)；1.31(6H，m)；1.59(2H，m)；2.13(2H，m)；2.51(2H，m)；2.67(4H，m)；3.02(2H，m)；4.01(2H，m)；4.14(2H，m)；7.10(1H，s)；7.21(1H，s)。
步驟i4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸
將70ml乙醇、2.7g(0.048mol)氫氧化鉀、5.9g(0.017mol)4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯和35ml水的混合物于溶劑的回流點(diǎn)加熱90分鐘。蒸去溶劑，殘余物放到水中并用乙醚萃取。將水相酸化，然后用乙醚萃取。濃縮溶劑，得到3.6g產(chǎn)物，通過快速色譜法(80/20環(huán)己烷/乙酸乙酯)純化，得到1.5g粗品。從己烷中重結(jié)晶，得到1.3g產(chǎn)物，m.p.88℃，24％。1H NMR-DMSO-δ(ppm)0.84(3H，m)；1.27(6H，m)；1.53(2H，m)；1.95(2H，m)；2.40(2H，m)；2.60(4H，m)；2.97(2H，m)；4.02(2H，m)；7.02(1H，s)；7.33(1H，s)；12.13(1H，寬s)。
實(shí)施例2
4-[3-亞甲基-6-己基二氫茚-5-基氧基]丁酸乙酯
將5.4g(15.3mmol)溴化甲基三苯基膦加到1.75g(14.9mmol)叔丁醇鉀的20ml四氫呋喃懸浮液中。該反應(yīng)介質(zhì)在25℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0℃。加入4.5g(12.9mmol)4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯溶液?；旌衔镌?5℃下攪拌16小時(shí)，傾入水中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并減壓濃縮(油狀物)。通過快速色譜法(80/20庚烷/乙酸乙酯)純化，得到橙色油狀物(3.5g；79％)。
1H NMR-DMSO-δ(ppm)0.84(3H，m)；1.16(3H，m)；1.27(6H，m)；1.48(2H，m)；1.98(2H，m)；2.45(4H，m)；2.71(2H，m)；2.78(2H，m)；3.99(2H，m)；4.06(2H，m)；4.93(1H，m)；5.42(1H，m)；7.01(1H，s)；7.04(1H，s)。
實(shí)施例12
4-(3-亞甲基-6-己基二氫茚-5-基氧基)丁酸
將20ml乙醇、0.975mg(155mmol)氫氧化鉀、1.2g(35mmol)4-(3-亞甲基-6-己基二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯和10ml水的混合物于溶劑回流點(diǎn)加熱5小時(shí)。蒸去乙醇，殘余物加入水中，雜質(zhì)用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。濃縮溶劑，得到1.1g產(chǎn)物，通過快速色譜法(50/50庚烷/乙酸乙酯)純化，得到固體m.p.90℃(0.8g；72％)。
1H NMR-DMSO-δ(ppm)0.87(3H，m)；1.31(6H，m)；1.57(2H，m)；2.12(2H，m)；2.16(2H，m)；2.63(4H，m)；3.22(2H，m)；4.07(2H，m)；6.14(1H，m)；6.80(1H，m)；7.19(1H，s)；7.26(1H，s)。
實(shí)施例18
步驟a5-己基-6-甲氧基-2，2-二甲基二氫茚-1-酮
將在20ml二甲基甲酰胺中的5g(0.02mol)5-己基-6-甲氧基二氫茚-1-酮在25℃下滴加到1.8g(0.04m0l)氫化鈉的20ml二甲基甲酰胺懸浮液中?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?5分鐘，然后加入11.4g(0.1mol)甲基碘，同時(shí)保持溫度低于30℃。該反應(yīng)介質(zhì)在25℃下攪拌16小時(shí)。再加入0.9g(0.0375mol)氫化鈉，15分鐘后，加入11.4g(0.1mol)甲基碘，混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。然后混合物在50℃下加熱1小時(shí)。傾入水中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，然后減壓蒸發(fā)。所得到的橙色油狀物通過快速色譜法純化(二氯甲烷，3.54g；65％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.97(3H，m)；1.30(6H，s)；1.41(6H，m)；1.67(2H，m)；2.74(2H，m)；2.98(2H，s)；3.93(3H，s)；7.22(1H，s)；7.34(1H，s)。
步驟b5-己基-6-羥基-2，2-二甲基二氫茚-1-酮
將1.93g(7mmol)5-己基-6-甲氧基-2，2-二甲基二氫茚-1-酮、2.84g(21mmol)氯化鋁和40ml甲苯于回流加熱15分鐘?；旌衔飪A入水中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑。殘余物通過快速色譜法純化(二氯甲烷，2.8g；90％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.21(6H，s)；1.33(6H，m)；1.64(2H，m)；2.67(2H，m)；2.88(2H，s)；5.73(1H，寬s)；7.16(1H，s)；7.19(1H，s)。
步驟c4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯
將1.3g(5mmol)5-己基-6-羥基-2，2-二甲基二氫茚-1-酮、40ml丙酮和2.5g(7.5mmol)碳酸銫的混合物在56℃下加熱30分鐘。滴加1.46g(7.5mmol)4-溴丁酸乙酯，然后混合物于回流加熱7小時(shí)。
所得到的混合物傾入1N鹽酸溶液中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑，得到棕色油狀物(2g；100％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.20(6H，s)；1.25(3H，m)；1.32(6H，m)；1.58(2H，m)；2.13(2H，m)；2.51(2H，m)；2.64(2H，m)；2.87(2H，s)；4.02(2H，m)；4.14(2H，m)；7.09(1H，s)；7.15(1H，s)。
實(shí)施例19
4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸
將60ml乙醇、0.4g(7.2mmol)氫氧化鉀、1.8g(4.8mmol)4-(6-己基-2，2-二甲基-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯和20ml水的混合物于溶劑回流點(diǎn)加熱2小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物加入水中并用乙醚萃取。水相酸化，然后用乙醚萃取。濃縮溶劑，得到1.46g產(chǎn)物，通過快速色譜法(95/5二氯甲烷/甲醇)純化1.18g；m.p.82℃；71％。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.21(6H，s)；1.31(6H，m)；1.58(2H，m)；2.15(2H，m)；2.59(2H，m)；2.64(2H，m)；2.88(2H，s)；4.04(2H，m)；7.11(1H，s)；7.16(1H，s)。
N.B.未觀察到酸性H。
實(shí)施例24
4-[6-己基-3-(羥基亞氨基)-5-二氫茚基氧基]丁酸
將50mg(0.157mmol)4-(6-己基-3-氧代-5-二氫茚基氧基)丁酸、13mg(0.188mmol)羥胺鹽酸鹽和32mg(0.393mmol)乙酸鈉在3ml 85％乙醇中的混合物于回流加熱1小時(shí)。冷卻后，混合物傾入50ml冰冷的水中。所形成的固體通過過濾分離，用水洗滌并干燥，得到26.3mg(50％)預(yù)期產(chǎn)物。
下列表A和B中的化合物通過與前述實(shí)施例相同的方法制備。
表A
表B
實(shí)施例30
步驟a3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸
將3-(4-甲氧基苯基)丙酸(18g；0.1mol)、Icl(30g；0.18mol)和乙酸(200ml)的混合物在+90℃下加熱4小時(shí)。
濃縮后，殘余物加入乙酸乙酯中并用10％Na2S2O3溶液(200ml)洗滌，然后用1N氫氧化鈉洗滌。水相通過相沉降分離，酸化至pH為1，然后用乙酸乙酯萃取。
干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)溶劑，得到米色粉末(27.5g，90％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.63(t，2H)；2.85(t，2H)；3.84(s，3H)；6.74(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.62(d，1H)。
步驟b5-碘-6-甲氧基二氫茚-1-酮
將多磷酸(160g；1.63mol)預(yù)先加熱至+80℃，然后分四批加入3-(3-碘-4-甲氧基笨基)丙酸(10g，32.6mmol)。該反應(yīng)物在+80℃下攪拌40分鐘。然后加入冰+水混合物(600g)，并將所得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相相繼用水、1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)的殘余物(7.0g)在Et2O/戊烷(30ml/15ml)混合物中研磨，得到棕色粉末(3.6g)。
該方案用5g和11.7g 3-(3-碘-4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)兩次，分別得到1.2g和3.7g預(yù)期產(chǎn)物。
將上述總預(yù)期產(chǎn)物(8.5g)在乙醚/戊烷混合物(15ml/4ml)中進(jìn)行第二次研磨，得到純的預(yù)期產(chǎn)物(7.7g)。相應(yīng)的母液濃縮并通過色譜法純化。在乙醚中研磨，得到第二批產(chǎn)物(1.1g)。m.p.＝140℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.65-2.72(m，2H)；3.01-3.09(m，2H)；3.0(s，3H)；7.09(s，1H)；7.96(s，1H)。
步驟c6-羥基-5-碘二氫茚-1-酮
將AlCl3(10.66g；80.0mmol)加到5-碘-6-甲氧基-二氫茚-1-酮(7.68g；26.66mol)的甲苯(130ml)混合物中。
在+80℃下加熱15分鐘后，冷卻粗品并傾入冰冷的水中。所得到的沉淀進(jìn)行抽濾，用水洗滌并干燥(6.36g，87％收率)。m.p.＝260℃1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)2.53-2.60(m，2H)；2.91-2.98(m，2H)；6.99(s，1H)；7.96(s，1H)；10.65(s，OH)。
步驟d4-(6-碘-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯
將6-羥基-5-碘二氫茚-1-酮(6.36g，23.2mmol)、碳酸銫(15.12g，46.4mmol)和4-溴丁酸乙酯(9.05g，46.4mmol)在丙酮(60ml)中的混合物于回流加熱1小時(shí)15分鐘。
將該反應(yīng)物傾入冰冷的0.5N鹽酸中。萃取(EtOAc)后，用水洗滌然后干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法，得到5.28g預(yù)期產(chǎn)物(59％收率)。
1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)1.17(t，3H)；1.99(m，2H)；2.52(t，2H)；2.57-2.65(m，2H)；2.95-3.03(m，2H)；4.06(q，2H)；4.10(t，2H)；7.04(s，1H)；8.07(s，1H)。
步驟e4-[6-(環(huán)己基甲基)-3-氧代二氫茚-5-基氧基]丁酸
將0.5N的(環(huán)己基甲基)溴化鋅(1.42ml，0.708mmol)的THF溶液在室溫下加到4-(6-碘-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯(250mg，0.644mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀II(23mg)在DMF(3ml)中的混合物中。
混合物于室溫在氮環(huán)境下攪拌1小時(shí)，然后傾入冰冷的水中。用乙醚萃取后，用水洗滌并干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)的殘余物(290mg)經(jīng)硅膠色譜法(80/20庚烷/EtOAc)純化。
得到138mg預(yù)期產(chǎn)物(收率60％)。
將上述產(chǎn)物加入甲醇(2.5ml)中并在室溫下用1N氫氧化鈉(0.77ml)處理3小時(shí)30分鐘。該反應(yīng)介質(zhì)用水稀釋然后用乙酸乙酯萃取。水相通過加入1N鹽酸酸化至pH為1，然后用乙醚萃取。濃縮該醚相，然后將殘余物分散在50/50庚烷/二異丙醚的混合物中(收率71％)。m.p.＝130。1H NMR-DMSOd6-δ(ppm)0.77-1.24(5H，m)；1.37-1.73(6H，m)；1.95(2H，m)；2.40(2H，m)；2.52(2H，m)；2.58(2H，m)；2.97(2H，m)；4.01(2H，m)；7.02(1H，s)；7.27(1H，s)；12.12(1H，s)。
下表C中的化合物由實(shí)施例30制備步驟d)所得到的產(chǎn)物制備，或者按照與實(shí)施例30相同的方法由下文所舉例說明的實(shí)施例66制備步驟f)所得到的產(chǎn)物制備。
表C
實(shí)例37
步驟a5-溴-6-硝基二氫茚-1-酮
將發(fā)煙硝酸(166ml)冷卻至-15℃，然后逐批加入5-溴二氫茚-1-酮(25g，0.118mol)。在-10℃至-15℃下攪拌4小時(shí)30分鐘后，將該反應(yīng)物傾入冰冷的水(1600ml)中。
沉淀物進(jìn)行抽濾，用水洗滌并溶解在二氯甲烷中，用Na2SO4干燥蒸發(fā)的殘余物(25.8g)在乙醇中結(jié)晶純化(15.3g，收率51％)。m.p.＝130℃1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.75-2.82(m，2H)；3.18-3.25(m，2H)；7.89(s，1H)8.10(s，1H)。
步驟b5-己-1-炔基-6-硝基二氫茚-1-酮
于室溫在氮環(huán)境下，將1-己炔(7.3g，89.5mmol)以使反應(yīng)混合物溫度不超過40℃的速度加入5-溴-6-硝基二氫茚-1-酮(15.3g，59.7mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀II(0.83g，1.19mmol)、CuI(1.14g，5.97mmol)和三乙胺(14.8ml)在THF(72ml)中的混合物中。在于35-40℃攪拌后1小時(shí)后，加入催化劑(0.83g)和CuI(1.14g)，混合物于35℃-40℃另外攪拌1小時(shí)30分鐘。
將混合物傾入乙醚中，濾出不溶性物質(zhì)，濾液濃縮，蒸發(fā)的殘余物經(jīng)氧化鋁色譜法純化(8.2g，收率53％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.93(t，3H)；1.39-1.70(m，4H)；2.44-2.52(m，2H)；2.72-2.80(m，2H)；3.13-3.21(m，2H)；7.64(s，1H)；8.24(s，1H)。
步驟c6-氨基-5-己-1-炔基二氫茚-1-酮
將5-己-1-炔基-6-硝基二氫茚-1-酮(8.2g，31.8mmol)、NH4Cl(0.84g)和Fe(8.88g，0.159mol)在乙醇(97ml)和水(32ml)中的混合物于回流加熱45分鐘。
濃縮至干后，殘余物溶解在乙醚中并濾出不溶性物質(zhì)。濾液用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。分散在庚烷中，得到固體(6.2g，收率86％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.95(t，3H)；1.41-1.68(m，4H)；2.50(t，2H)；2.59-2.67(m，2H)；2.92-3.00(m，2H)；4.25(寬s，2H)；6.99(s，1H)；7.33(s，1H)。
步驟d2，2，2-三氟-N-(6-己-1-炔基-3-氧代二氫茚-5-基)乙酰胺
將三氟乙酸酐(6.88g，32.7mmol)滴加至6-氨基-5-己-1-炔基二氫茚-1-酮(6.2g，27.3mmol)的三氟乙酸(37ml)混合物中，冷卻至0℃-5℃。該反應(yīng)物在0-5℃下攪拌1小時(shí)30分鐘，然后傾入冰冷的水中。沉淀物進(jìn)行抽濾，用水洗滌，然后溶解在乙醚中，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)的殘余物分散在庚烷中，得到固體(6.74g，收率76％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.96(t，3H)；1.40-1.71(m，4H)；2.55(t，2H)；2.67-2.76(m，2H)；3.04-3.13(m，2H)；7.53(s，1H)；8.64(s，1H)；8.82(寬s，NH)。
步驟e(6-己-1-炔基-3-氧代二氫茚-5-基氨基)乙酸
將2，2，2-三氟-N-(6-己-1-炔基-3-氧代二氫茚-5-基)乙酰胺(2.8g；8.66mol)、溴乙酸甲酯(5.3g；34.64mmol)、K2CO3(4.7g，34.64mmol)和KI(1.44g，8.66mmol)在丙酮(84ml)中的混合物于回流加熱3小時(shí)。濃縮至干后，殘余物溶解在乙醚中并濾出不溶性物質(zhì)。濾液濃縮至干后，經(jīng)硅膠色譜法純化。得到淡棕色油狀物，該油狀物于室溫結(jié)晶(2.5g，收率73％)。m.p.＝80℃1H NMR-CDCl3-δ(ppm，)0.93(t，3H)；1.34-1.65(m，4H)；2.43(t，2H)；2.69-2.77(m，2H)；3.09-3.17(m，2H)；3.75(s，3H)；3.80(d，1H)；5.00(d，1H)；7.58(s，1H)；7.87(s，1H)。
將上述固體(2.5g，6.32mmol)的甲醇(92ml)溶液在室溫下用NaOH(0.76g，18.96mmol)水溶液(46ml)處理過夜。將介質(zhì)濃縮至干，殘余物溶解在水中。
用稀HCl酸化至pH為4.4(pH計(jì))，濾出所形成的沉淀物，然后溶解在二氯甲烷中。有機(jī)相用Na2SO4干燥，然后濃縮至干。所得到的固體分散在二異丙醚中(1.65g，92％)。1H NMR-DMSO d6-δ(ppm)0.91(t，3H)；1.37-1.64(m，4H)；2.51-2.60(m，4H)；2.85-2.95(m，2H)；3.92(s，2H)；5.66(寬s，NH)；6.54(s，1H)；7.37(s，1H)。
實(shí)施例36
(6-己基-3-氧二氫茚-5-基氨基)乙酸
將實(shí)施例48的衍生物(0.26g，0.91mmol)的乙醇(50ml)溶液在10％Pd/C(26mg)存在下用H2(3bar)處理。濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑后，所得到的固體在二異丙醚中結(jié)晶(0.15g，收率57％)。
m.p.＝144℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.89(t，3H)；1.23-1.47(m，6H)；1.58-1.72(m，2H)；2.58(t，2H)；2.62-2.70(m，2H)；2.96-3.05(m，2H)；4.04(s，2H)；5.99(寬s，NH)；6.82(s，1H)；7.18(s，1H)。
實(shí)施例39乙酸
將實(shí)施例48的衍生物(1.37g，4.8mmol)、K2CO3(2.61g，19.2mmol)和CH3I(10.9g，76.8mmol)在丙酮(45ml)中的混合物于回流加熱5小時(shí)。加入CH3I(10.9g)并將該混合物在50℃下攪拌過夜。加入CH3I(10.9g)，混合物另外于回流加熱4小時(shí)30分鐘。加入CH3I(10.9g)、K2CO3(1.3g)和DMF(10ml)，混合物于室溫另外攪拌3天。然后將該反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干，殘余物溶解在乙醚中，濾出不溶性物質(zhì)。濾液濃縮至干并經(jīng)硅膠色譜法純化。得到淡棕色油狀物(0.94g，收率62％)。
將上述所得油狀物(0.94g，3mmol)的甲醇(43ml)溶液用NaOH(0.36g，9mmol)水溶液(21ml)處理過夜。介質(zhì)濃縮至干，殘余物溶解在水中。用稀HCl酸化至pH為4.4(pH計(jì))后，介質(zhì)用乙醚萃取。乙醚相用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。
將蒸發(fā)的殘余物分散在二異丙醚中(0.5g，55％)。
m.p.＝160℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.93(3H，m)；1.32-1.71(4H，m)；2.46(2H，m)；2.69(2H，m)；2.91(3H，s)；3.03(2H，m)；3.99(2H，s)；7.37(1H，s)；7.49(1H，s)。
實(shí)施例40乙酸
將實(shí)施例50的衍生物(0.27g，0.91mmol)的乙醇(50ml)溶液在10％Pd/C(27mg)存在下用H2(3bar)處理。濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑后，所得到的固體分?jǐn)?shù)次溶解在沸騰的戊烷中。蒸發(fā)戊烷，得到預(yù)期產(chǎn)物，為淡黃色固體(80mg，收率30％)。m.p.＝70℃。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.31(6H，m)；1.64(2H，m)；2.54-2.87(4H，m+3H，s)；3.06(2H，m)；3.70(2H，s)；7.32(1H，s)；7.53(1H，s)。
下表D中的衍生物按照制備實(shí)施例38、39、41和42的衍生物的方法制備
表D
實(shí)施例42
步驟a1，1，1-三氟甲磺酸6-己基-3-氧代二氫茚-5-基酯
將5-己基-6-羥基二氫茚-1-酮(4.5g，19.4mmol)在吡啶(10ml)中的混合物冷卻至10℃，然后緩慢加入三氟甲磺酸酐(6.01g，21.3mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)物粗品傾入32％HCl(15ml)和冰的混合物中。用乙醚萃取后，所得到的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。蒸發(fā)的殘余物(7.08g)通過快速色譜法(10/90乙酸乙酯/庚烷)純化。得到6.57g預(yù)期產(chǎn)物(收率93％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(t，3H)；1.23-1.45(m，6H)；1.57-1.72(m，2H)；2.71-2.80(m，4H)；3.10-3.18(m，2H)；7.43(s，1H)；7.59(s，1H)。
步驟b5-己基-6-巰基二氫茚-1-酮
將NaH(60％，在凡士林中，0.72g，18.0mmol)的THF(28ml)懸浮液冷卻至0℃，然后加入三異丙基硅烷硫醇(3.42g，18.0mmol)的THF(28ml)溶液。于0℃攪拌30分鐘后，加入四(三苯膦)鈀(1.6g)，然后加入上述三氟甲磺酸酯(6.54g，18.0mmol)的苯(57ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物于回流加熱2小時(shí)30分鐘。冷卻，傾入冰中并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)得到的粗品(10.0g)經(jīng)硅膠色譜法(5/95乙酸乙酯/庚烷)純化，得到5.17g預(yù)期的甲硅烷基產(chǎn)物(收率71％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(t，3H)；1.05(d，18H)；1.19-1.45(m，9H)；1.56-1.69(m，2H)；2.62-2.69(m，2H)；2.91-2.99(m，2H)；3.01-3.08(m，2H)；7.27(s，1H)；7.79(s，1H)。
將上述甲硅烷基衍生物(5.17g，12.8mmol)的THF(25ml)溶液冷卻至0℃，然后加入1M氟化四丁銨溶液(18ml，18mmol)。在0℃下攪拌后5分鐘后，將反應(yīng)產(chǎn)物粗品傾入11％鹽酸和冰的混合物中，并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)的殘余物(6.3g)分散在庚烷中，然后進(jìn)行抽濾。得到1.9g預(yù)期產(chǎn)物(收率60％)。
m.p.＝100℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.89(t，3H)；1.26-1.46(m，6H)；1.56-1.69(m，2H)；2.62-2.74(m，4H)；3.02-3.08(m，2H)；3.39(s，SH)；7.25(s，1H)；7.64(s，1H)。
步驟c4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基硫烷基)丁酸乙酯
將上述硫醇(0.3g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.41g，1.26mmol)和4-溴丁酸乙酯(0.259g，1.33mmol)在丙酮(4ml)中的混合物于55℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)產(chǎn)物粗品用乙醚稀釋，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(95/5庚烷/乙酸乙酯)純化。得到0.37g預(yù)期產(chǎn)物(收率85％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(m，3H)；1.24(t，3H)；1.25-1.45(m，6H)；1.61(m，2H)；1.97(m，2H)；2.46(t，2H)；2.66(m，2H)；2.75(m，2H)；2.99(t，2H)；3.06(m，2H)；4.13(q，2H)；7.26(s，1H)；7.60(s，1H)。
步驟d4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-基硫烷基)丁酸
將步驟c的產(chǎn)物(50mg，0.137mmol)、KOH(12mg，0.214mmol)、水(0.5ml)和甲醇(1ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)產(chǎn)物粗品用水稀釋然后用1N HCl酸化。沉淀物進(jìn)行抽濾并真空干燥(P2O5)。得到35mg預(yù)期產(chǎn)物(收率76％)。1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.61(2H，m)；1.98(2H，m)；2.53(2H，m)；2.68(2H，m)；2.76(2H，m)；2.91-3.15(4H，m)；7.25(1H，s)；7.61(1H，s)。
實(shí)施例43
4-(6-己基-3-氧代二氫茚-5-磺?；?丁酸
將實(shí)施例51的產(chǎn)物(0.1g，0.276mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液冷卻至0℃，然后加入間氯過苯甲酸(0.149g，70％純度，0.60mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。濾出不溶性物質(zhì)。濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。得到0.104g(收率95％)油狀物形式的磺酰基產(chǎn)物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(m，3H)；1.22(t，3H)；1.27-1.38(m，4H)；1.44(m，2H)；1.70(m，2H)；1.99(m，2H)；2.44(t，2H)；2.74(m，2H)；3.05(m，2H)；3.15-3.27(m，4H)；4.09(q，2H)；7.49(s，1H)；8.39(s，1H)。
將上述砜用KOH(20mg，0.356mmol)、甲醇(2ml)和水(1ml)的混合物處理18小時(shí)。用水稀釋后，介質(zhì)用乙醚萃取。水相酸化至pH為1，然后用乙醚萃取。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)的殘余物進(jìn)行硅膠色譜法(1/1庚烷/乙酸乙酯)。將所得到的油狀物(32mg)分散在戊烷中。得到固體形式的預(yù)期產(chǎn)物(21mg，收率24％)。
m.p.＝100℃
1H NMR-DMSO-d6-δ(ppm)0.86(3H，m)；1.19-1.47(6H，m)；1.52-1.80(4H，m)；2.33(2H，m)；2.69(2H，m)；3.01(2H，m)；3.17(2H，m)；3.37(2H，m)；7.75(1H，s)；8.03(1H，s)；12.18(1H，寬s)。
下表E中的衍生物采用與制備實(shí)施例42的衍生物相同的方法由步驟c的產(chǎn)物開始制備
表E
實(shí)施例48
步驟a3-己-1-炔基-4-甲氧基苯甲醛
將3-碘-4-甲氧基苯甲醛(5.2g，20mmol)、四-(三苯膦)鈀(0.29g)、CuI(0.38g，2mmol)和三乙胺(5ml)在THF(25ml)中的混合物冷卻至+10℃，然后加入1-己炔(3.5ml，30.5mmol)。除去冷卻浴，反應(yīng)混合物的溫度緩慢升至+30℃，然后緩慢降低。加入結(jié)束3小時(shí)后，將反應(yīng)產(chǎn)物粗品濃縮至干，所得到的殘余物經(jīng)硅膠快速色譜法(15/85乙酸乙酯/庚烷)純化。得到4.1g(收率95％)預(yù)期產(chǎn)物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.94(t，3H)；1.41-1.67(m，4H)；2.47(t，2H)；3.94(s，3H)；6.96(d，1H)；7.77(dd，1H)；7.89(d，1H)；9.83(s，1H)。
步驟b4-(3-己-1-炔基-4-甲氧基苯基)丁-3-烯酸
將步驟a的產(chǎn)物(6.6g，30.46mmol)、溴化羧乙基三苯基鏻(15.2g，36.6mmol)、THF(30ml)和DMSO(50ml)的混合物冷卻至+5℃，然后分兩次加入NaH(60％，在凡士林酯，2.92g，73.0mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，冷卻至+5℃，然后通過加入200ml水進(jìn)行水解。水相通過加入1N氫氧化鈉堿化，用乙醚萃取，通過加入35％鹽酸酸化至pH為1，然后用乙醚萃取。所得到的乙醚相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。所得到的殘余物進(jìn)行硅膠快速色譜法(50/50乙酸乙酯/庚烷)，得到預(yù)期產(chǎn)物(5.159，收率62％)。
m.p.＝102℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.94(t，3H)；1.41-1.67(m，4H)；2.46(t，2H)；3.26(d，2H)；3.86(s，3H)；6.14(dt，1H)；6.40(d，1H)；6.78(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.41(d，1H)。
步驟c6-己基-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮
將步驟b的產(chǎn)物(4.5g，16.52mmol)和10％Pd/C(0.45g)在乙醇(120ml)中的混合物用H2(3bar)處理。在Hyflow上過濾后，濾液濃縮至干(4.58g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.88(t，3H)；1.23-1.42(m，6H)；1.48-1.62(m，2H)；1.86-1.99(m，2H)；2.36(t，2H)；2.56(t，2H)；2.59(t，2H)；3.79(s，3H)；6.75(d，1H)；6.94(s，1H)；6.95(d，1H)。
將上述油狀物溶解在甲磺酸(60ml)中并在室溫下攪拌過夜。用冰冷卻的水(120ml)水解后，水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮(4.3g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.87(t，3H)；1.21-1.39(m，6H)；1.49-1.62(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.56-2.64(m，4H)；2.86(t，2H)；3.84(s，3H)；6.99(s，1H)；7.44(s，1H)。
步驟d6-己基-7-羥基-3.4-二氫-2H-萘-1-酮
將步驟c所得到的產(chǎn)物(4.3g，16.45mmol)和AlCl3(5.48g，41.1mmol)在甲苯(86ml)中的混合物于回流加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至+5℃，然后用冰冷卻的水(200ml)水解。通過相沉降分離后的水相用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，然后濃縮。所得到的固體殘余物(4.22g)在環(huán)己烷中重結(jié)晶。得到3.95g預(yù)期產(chǎn)物。
m.p.＝125℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.86(t，3H)；1.22-1.44(m，6H)；1.56-1.69(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.63(t，2H)；2.65(t，2H)；2.85(t，2H)；6.99(s，1H)；7.74(s，1H)。
步驟e4-(3-己基-8-氧代-5，6，7，8-四氯化萘-2-基氧基)丁酸
將步驟d的產(chǎn)物(100mg，0.406mmol)、K2CO3(120mg，0.88mmol)、KI(催化劑)和4-氯丁酸甲酯(140mg，1.02mmol)在丙酮(2ml)中的混合物于回流加熱8小時(shí)。然后加入1N氫氧化鈉(2ml)，混合物在60℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中，酸化至pH為1，然后用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗滌并濃縮。所得到的殘余物在環(huán)己烷重結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物(40mg)。
m.p.＝81℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.87(3H，m)；1.12-1.43(6H，m)；1.53(2H，m)；2.09(2H，m)；2.37-2.68(4H，m)；2.85(2H，m)；3.23(2H，m)；3.59(2H，m)；4.03(2H，m)；6.99(1H，s)；7.40(1H，s)。
下表F中的衍生物按照實(shí)施例48的制備方法制備
表F
實(shí)施例52
步驟aN-(6-溴-3-氧代二氫茚-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
將6-硝基-5-溴-1-二氫茚酮(15.0g，58.6mmol)、鐵(16.36g，292.9mmol)和NH4Cl(1.56g，29.3mmol)在乙醇(90ml)和水(30ml)中的混合物于回流加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物趁熱過濾，不溶性物質(zhì)用沸騰的乙醇充分洗滌。濃縮至干后，殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。濃縮后得到預(yù)期產(chǎn)物(9.3g，收率70％)。
m.p.＝220℃
1H NMR-DMSO d6-δ(ppm)2.54(m，2H)；2.92(m，2H)；5.49(s，NH2)；6.98(s，1H)；7.62(s，1H)。
將上述胺(9.3g，41.1mmol)的三氟乙酸(62ml)溶液冷卻至-5℃，然后滴加三氟乙酸酐(10.35g，49.3mmol)。反應(yīng)混合物在-5至0℃下攪拌1小時(shí)30分鐘，然后在室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾入冰冷卻的水(800ml)中。沉淀物進(jìn)行抽濾，用水洗滌，并溶解在二氯甲烷中進(jìn)行干燥(Na2SO4)。濃縮后，得到9g(收率68％)預(yù)期產(chǎn)物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.74(m，2H)；3.14(m，2H)；7.79(s，1H)；8.57(s，1H)。
步驟b4-[6(4-氟芐基)-3-氧代二氫茚-5-基氨基]丁酸
將4-氟芐基氯化鋅在THF(7.5ml，3.75mmol)中的0.5M溶液滴加至步驟a的產(chǎn)物(0.365g，1.13mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀II(40mg)在DMF(5ml)中的混合物中。在室溫下攪拌15小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冰冷卻的水(100ml)中。沉淀物進(jìn)行抽濾，用水洗滌，然后溶解在二氯甲烷中。濾出不溶性物質(zhì)。濾液干燥(Na2SO4)，然后濃縮。進(jìn)行硅膠快速色譜法(2/1庚烷/乙酸乙酯)，得到預(yù)期的偶聯(lián)產(chǎn)物(0.35g，收率88％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.73(m，2H)；3.14(m，2H)；4.02(s，2H)；6.98-7.15(m，4H)；7.40(s，1H)；7.64(寬s，NH)，8.07(s，1H)。
將上述偶聯(lián)產(chǎn)物(0.35g，1.0mmol)用4-溴丁酸乙酯(0.39g，2.0mmol)、K2CO3(4.0mmol，0.54g)和KI(0.16g，1mmol)在丙酮(9.6ml)中的混合物于回流處理5小時(shí)。
加入4-溴丁酸乙酯(0.39g)和KI(0.16g)，該反應(yīng)物在回流下另外攪拌4小時(shí)，然后濃縮至干。所得到的殘余物溶解在乙醚中，濾出不溶性物質(zhì)。濃縮的濾液經(jīng)硅膠色譜法(2/1庚烷/乙酸乙酯)純化。得到0.17g預(yù)期產(chǎn)物(收率36％)。
1H NMR-CDC13-δ(ppm)1.22(t，3H)；1.92(m，2H)；2.31(m，2H)；2.72(m，2H)；2.92(m，1H)；3.09(m，2H)；3.86(d，1H)；3.96(d，1H)；4.09(q，2H)；4.23(m，1H)；6.97-7.13(m，4H)；7.18(s，1H)；7.55(s，1H)。
然后將由此所得的酯(0.17g，0.365mmol)在室溫下用NaOH(44mg，0.11mol)在甲醇(7.3ml)和水(3.6ml)中的混合物處理18小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物溶解在水中。用1N鹽酸酸化至pH為3.8(pH計(jì))后，用乙醚萃取并干燥(Na2SO4)，所得到的蒸發(fā)殘余物(110mg)經(jīng)硅膠快速色譜法(95/5二氯甲烷/甲醇)純化。得到黃色固體(90mg，72％)。
m.p.＝144-145℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)1.84(m，2H)；2.29(t，2H)；2.62-2.69(m，2H)；2.96-3.02(m，2H)；3.15(t，2H)；3.86(s，2H)；5.08(寬s，NH和CO2H)；6.90-7.03(m，3H)；7.05-7.15(m，3H)。
實(shí)施例54
4-[6-(4-氟苯基)-3-氧代二氫茚-5-基氨基]丁酸
實(shí)施例63的步驟a得到的產(chǎn)物(0.5g，1.55mmol)、四(三苯膦)鈀(46mg)、Na2CO3(0.33g，3.11mmol)、水(1.2ml)、甲苯(6.8ml)和對(duì)氟苯基硼酸(0.24g，1.72mmol)的混合物于回流加熱3小時(shí)。加入催化劑(46mg)、Na2CO3(66mg)和對(duì)氟苯基硼酸(48mg)，該反應(yīng)物在回流下另外攪拌1小時(shí)。加入乙醚后，有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。進(jìn)行快速色譜法(1/1庚烷/乙酸乙酯)，得到玻璃質(zhì)固體(0.59g)，將其分散在2/1庚烷/乙酸乙酯混合物中，得到0.37g(收率71％)預(yù)期的偶聯(lián)產(chǎn)物。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.73-2.80(m，2H)；3.13-3.20(m，2H)；7.22-7.27(m，2H)；7.31-7.38(m，2H)；7.42(s，1H)；7.84(寬s，NH)；8.53(s，1H)。
將上述偶聯(lián)產(chǎn)物(0.37g，1.1mmol)用4-溴丁酸乙酯(0.43g，2.2mmol)、K2CO3(0.6g，4.4mmol)和KI(0.18g，1.1mmol)在丙酮(10.6ml)中的混合物回流處理5小時(shí)。加入溴代酯(0.43g)和KI(0.18g)，該反應(yīng)物于回流另外攪拌4小時(shí)，然后濃縮至干，所得到的殘余物溶解在乙醚中，濾出不溶性物質(zhì)。濃縮的濾液經(jīng)硅膠色譜法純化(3/1庚烷/乙酸乙酯)。得到0.28g預(yù)期產(chǎn)物(56％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)1.19(t，3H)；1.63-1.79(m，2H)；2.06-2.31(m，2H)；2.56(m，1H)；2.74-2.83(m，2H)；3.18-3.25(m，2H)；3.80(m，1H)；4.04(q，2H)；7.09-7.18(m，2H)；7.25-7.31(m，2H)；7.52(s，1H)；7.59(s，1H)。
然后將由此所得的酯(0.28g，0.62mmol)在室溫下用氫氧化鈉(74mg，1.85mmol)在甲醇(12.4ml)和水(6.2ml)中的混合物處理18小時(shí)。蒸去溶劑，殘余物溶解在水中。用1N鹽酸酸化至pH為4.2后，用乙醚萃取并干燥(Na2SO4)，所得到的蒸發(fā)殘余物(180mg)經(jīng)硅膠快速色譜法(95/5二氯甲烷/甲醇)純化。得到黃色固體(150mg，75％)。
m.p.＝148-150℃
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)1。89(m，2H)；2.40(t，2H)；2.65-2.72(m，2H)；3.00-3.06(m，2H)；3.18(t，2H)；6.96(s，1H)；7.10-7.18(m，3H)；7.31-7.39(m，2H)。
下表G中的衍生物通過按照制備實(shí)施例52和54的衍生物的方法制備
表G
實(shí)施例66
步驟a3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
于25℃將87.5g溴歷經(jīng)3小時(shí)滴加至3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(113.9g；0.545mol)的900ml氯仿溶液中。混合物傾入水中，有機(jī)相通過相沉降分離并用10％亞硫酸氫鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)溶劑后，收集黃色油狀物(154g；98％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)1.22(3H，m)；2.56(2H，m)；2.85(2H，m)；3.85(3H，s)；4.11(2H，m)；6.81(1H，m)；7.09(1H；m)；7.38(1H，m)。
步驟b3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸
將154g(0.535mol)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯與45g(0.8mol)氫氧化鉀、600ml甲醇和300ml水混合?；旌衔镉诨亓骷訜?小時(shí)，然后蒸去甲醇。所得到的溶液用乙醚洗滌；水相酸化并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸去溶劑，得到白色固體(132.7g；96％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)2.64(2H，m)；2.87(2H，m)；3.86(3H，s)；6.82(1H，m)；7.10(1H，m)；7.39(1H，m)；11.17(1H，很寬s)。
步驟c3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酰氯
將102.4g(0.86mol)亞硫酰氯溶液加到51.8g(0.2mol)3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酸的700ml氯仿溶液中?；旌衔镉诨亓骷訜?小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。得到53g產(chǎn)物。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)2.92(2H，m)；3.16(2H，m)；3.87(3H，s)；6.83(1H，m)；7.10(1H，m)；7.37(1H，m)。
步驟d5-溴-6-甲氧基二氫茚-1-酮
將48g(0.18mol) 3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙酰氯溶解在500ml二氯甲烷中。少量分次加入72g(0.54mol)氯化鋁。該反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時(shí)，然后傾入水中，通過沉降進(jìn)行相分離。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑(39.8g)。產(chǎn)物在乙醇研磨，過濾并干燥(25g；63％)
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)2.69(2H，m)；3.05(2H，m)；3.91(3H，s)；7.17(1H，s)；7.68(1H，s)。
步驟e5-溴-6-羥基二氫茚-1-酮
將46.7g(0.35mol)氯化鋁逐批加入28.3g(0.117mol)5-溴-6-甲氧基二氫茚-1-酮的500ml甲苯溶液中。反應(yīng)混合物于回流加熱15分鐘，然后傾入水中，通過沉降進(jìn)行相分離(產(chǎn)物微溶)。
濾出懸浮的固體，蒸去溶劑。固體殘余物通過快速色譜法(98/2CH2Cl2/MeOH)純化，得到22g固體(83％)；m.p.＝210℃。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)2.69(2H，m)；3.06(2H，m)；5.73(1H，s)；7.33(1H，s)；7.63(1H，s)。
步驟f4-(6-溴-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯
將4.2g(0.0185mol)5-溴-6-羥基二氫茚-1-酮、150ml丙酮和9g(0.0276mol)碳酸銫的混合物在56℃下加熱30分鐘。滴加5.4g(0.227mol)4-溴丁酸乙酯，然后降混合物于回流加熱7小時(shí)。
所得到的混合物傾入1N鹽酸溶液中并用乙醚萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑。殘余物用己烷研磨固體，m.p.＝95℃(5g；79％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)1.25(3H，m)；2.17(2H，m)；2.57(2H，m)；2.70(2H，m)；4.09(2H，m)；4.14(2H，m)；7.16(1H，s)；7.69(1H，s)。
步驟g4-[3-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)二氫茚-5-基氧基]丁酸乙酯
將1.2g(3.5mmol)4-(6-溴-3-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸乙酯、25ml甲苯、3.9ml碳酸氫鈉溶液(2mol/升)、5ml乙醇、0.8g(42mmol)4-(三氟甲基)苯基硼酸和77mg(0.007mmol)四(三苯膦)鈀(O)的混合物于回流加熱2小時(shí)?；旌衔飪A入30ml水、8ml氨水和10ml碳酸鈉溶液(2mol/升)的混合物中。所得到的混合物用乙醚萃取，干燥并蒸發(fā)后，收集到1.4g產(chǎn)物，將其經(jīng)快速色譜法(98/2二氯甲烷/甲醇)純化(1.22g，84％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)1.23(3H，m)；2.04(2H，m)；2.36(2H，m)；2.74(2H，m)；3.11(2H，m)；4.04(2H，m)；4.10(2H，m)；7.28(1H，s)；7.39(1H，s)；7.56-7.85(4H，m)。
步驟h4-[3-氧的-6-(4-三氟甲基苯基)二氫茚-5-基氧基]丁酸
將1.2g(3mmol)4-[3-氧代-6-(4-三氟甲基苯基)二氫茚-5-基氧基]丁酸乙酯與250mg(45mmol)氫氧化鉀、40ml甲醇和10ml水混合?；旌衔镉诨亓骷訜?小時(shí)，然后蒸去甲醇。所得到的溶液用乙醚洗滌；水相酸化并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥(Na2SO4)，蒸去溶劑黃色固體(0.95g)?；衔锝?jīng)快速色譜法(98/2二氯甲烷/甲醇)純化(0.56g；50％)。
1H NMR-CHCl3-δ(ppm)2.05(2H，m)；2.42(2H，m)；2.75(2H，m)；3.11(2H，m)；4.06(2H，m)；7.28(1H，s)；7.39(1H，s)；7.55-7.77(4H，m)N.B.未觀察到酸性H。
實(shí)施例67-69
下表H中整理由作為實(shí)施例66步驟f)的中間體所獲得的化合物制備的其它實(shí)施例67-69。
表H
實(shí)施例70
步驟a
將6-羥基-5-甲氧基-1-二氫茚酮(1.5g；8.42mmol)的吡啶(4ml)懸浮液冷卻至0℃，然后加入三氟甲磺酸酐(1.6ml；9.51mmol；1.1當(dāng)量)。混合物攪拌1小時(shí)，然后傾入冰冷的2N鹽酸中。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并濃縮。
進(jìn)行快速色譜法(30％EtOAc/庚烷)，得到預(yù)期產(chǎn)物(1.34g，收率51％)，為米色粉末。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)2.63-2.79(2H，m)；3.04-3.22(2H，m)；4.00(3H，s)；7.06(1H，s)；7.58(1H，s)。
步驟b
將己基溴化鋅在四氫呋喃中的0.5N溶液(14ml；7mmol；1.63當(dāng)量)于室溫和氮環(huán)境下迅速加入步驟a所得的產(chǎn)物(1.34g；4.32mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀II(110mg)在無水DMF(20ml)中的混合物中。
該反應(yīng)略微放熱，反應(yīng)混合物的溫度升至37℃。攪拌35分鐘后，降混合物傾入含有1N鹽酸(10ml)和乙醚的冰冷卻的水(100ml)中。
濾出不溶性物質(zhì)，水相用乙醚再萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥并濃縮。
進(jìn)行快速色譜法(20％EtOAc/庚烷)，得到米色粉末形式的預(yù)期產(chǎn)物(0.2g，收率19％)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.76-0.98(3H，m)；1.15-1.41(4H，m)；1.45-1.71(4H，m)；2.49-2.74(4H，m)；2.98-3.17(2H，m)；3.89(3H，s)；6.83(1H，s)；7.52(1H，s)。
步驟c
將步驟b所得到的產(chǎn)物(0.2g；0.8lmmol)和AlCl3(0.27g；2.0mmol；2.5當(dāng)量)在甲苯(5ml)中的混合物在100℃浴中加熱2小時(shí)?；旌衔飪A入含有濃鹽酸和乙醚的冰冷卻的水中。水相用乙醚再萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥并濃縮。得到米色粉末(0.14g)。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.76-0.96(3H，m)；1.16-1.45(4H，m)；1.48-1.71(4H，m)；2.54-2.72(4H，m)；2.96-3.13(2H，m)；6.74-6.89(1H，寬s)；6.82(1H，s)；7.55(1H，s)。
步驟d4-(6-己基-1-氧代二氫茚-5-基氧基)丁酸
將步驟c所得到的產(chǎn)物(0.14g，0.60mmol)、4-溴丁酸乙酯(0.18g；0.92mmol；1.5當(dāng)量)和碳酸銫(0.30g；0.92mmol；1.5當(dāng)量)在丙酮(2ml)中的混合物于回流加熱7小時(shí)。然后混合物傾入水和乙醚中。水相用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥并濃縮。
進(jìn)行快速色譜法(30％EtOAc/庚烷)，得到棕色油狀物形式的產(chǎn)物(50mg，收率24％)。
該產(chǎn)物溶解在甲醇(2ml)中并用1N氫氧化鈉(0.4ml)處理1小時(shí)。混合物傾入冰冷的1N鹽酸和乙醚中。水相用乙醚再萃取兩次。合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥。蒸發(fā)的殘余物在環(huán)己烷中重結(jié)晶。得到無色發(fā)亮結(jié)晶形式的預(yù)期產(chǎn)物(16.7mg)。
m.p.＝122℃。
1H NMR-CDCl3-δ(ppm)0.76-0.97(3H，m)；1.11-1.92(8H，m)；2.06-2.29(2H，m)；2.48-2.73(6H，m)；2.92-3.12(2H，m)；3.96-4.24(2H，m)；6.81(1H，s)；7.52(1H，s)。
特別優(yōu)選的化合物是
實(shí)施例8
實(shí)施例55 實(shí)施例13
按照與前述實(shí)施例相同類型的方法制備化合物71-176。
ES-＝[M-H]
ES+＝[M+H]
權(quán)利要求
1、式I化合物
其中
n為選自1、2和3的整數(shù)；
Y表示O；N-OR9，其中R9表示H或飽和的脂肪烴基；CR10OR11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴基
R1和R2，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴鏈；或者R1和R2一起形成未取代或取代的飽和脂肪烴鏈；
基團(tuán)R3和R4，可以相同或不同，具有上述關(guān)于R1和R2的任意含義，或者
R1和與CR1R2的α碳連接的基團(tuán)R4表示空缺并且雙鍵將CR1R2中的碳與位于α位的CR3R4中的碳連接；或者
R1和R2中的一個(gè)基團(tuán)與R3和R4中的一個(gè)基團(tuán)一起形成未取代或取代的飽和或不飽和脂肪烴鏈；
R5和R6中的一個(gè)基團(tuán)表示W(wǎng)，并且另一個(gè)表示選自下述的Z飽和或不飽和脂肪烴基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基；基團(tuán)-alk-Cy，其中alk表示亞烷基鏈且Cy表示未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)或碳環(huán)基；
W表示-XL-CO2R7；-X-L-Tet，其中X和L如下定義且Tet表示未取代或取代的四唑；其中
L表示飽和或不飽和的脂肪烴鏈，它是未取代或取代的和/或未中斷或由任選取代的亞芳基中斷的脂肪烴鏈；
X表示O；NR8，其中R8表示H；飽和的脂肪烴基；基團(tuán)-CO-R′或-SO2-R′，其中R′具有上述關(guān)于R7的除H外的任何含義；或者R8表示未取代或取代的芳香族碳環(huán)基；或者X表示S(O)m，其中m選自0、1和2；
R7表示H；飽和或不飽和的脂肪烴基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)基；或者未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)基；
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
2、權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自氫原子和烷基。
3、上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于n表示1或2。
4、上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R7表示H或烷基。
5、權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于W表示-X-L-Tet，其中Tet表示未取代或取代的四唑基。
6、上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于L表示亞烷基、亞烯基或-alk°-Ar°，其中alk°表示亞烷基并且Ar°表示未取代或取代的亞苯基。
7、權(quán)利要求6的化合物，其特征在于L表示
8、上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Z表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的烷基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的鏈烯基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的炔基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的環(huán)烷基；未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的單環(huán)或二環(huán)雜芳基；-alk1-Cy1，其中alk1表示亞烷基，優(yōu)選CH2并且Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基，或者Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的環(huán)烷基；T選自未鹵化或鹵化的烷基、未鹵化或鹵化的烷氧基、鹵原子和氰基。
9、權(quán)利要求1的化合物，其特征在于n＝1；R1、R2、R3和R4表示氫原子；Y表示O；R5表示(C1-C10)烷基、(C2-C10)炔基、-alk1-Cy1且其中alk1表示(C1-C3)亞烷基和Cy1表示未取代或被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)T取代的苯基，其中T如權(quán)利要求7中定義；R6表示W(wǎng)，其中X表示O或NH；并且L表示(C1-C3)亞烷基。
10、權(quán)利要求8或9的化合物，其特征在于X表示NH；并且R5表示(C1-C10)烷基。
11、權(quán)利要求8或9的化合物，其特征在于X表示O；并且R5表示(C1-C10)烷基、(C2-C10)炔基、-alk1-Cy1且其中alk1表示(C1-C3)亞烷基和Cy1表示苯基。
12、權(quán)利要求8或9的化合物，其特征在于Z表示未取代或被氰基取代的烷基；未取代或被三氟甲基、鹵素、烷基或烷氧基取代的苯基；苯基烷基，其中苯基被一個(gè)或多個(gè)鹵原子、烷基或烷氧基取代；炔基；環(huán)烷基-烷基。
13、權(quán)利要求1的化合物，選自
及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
14、藥物組合物，該組合物包含有效量的至少一種選自權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物和/或可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，與至少一種可藥用載體的組合。
15、藥物，該藥物包含至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物和/或可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物及其立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，以及任選的一種或多種賦形劑和/或輔料。
16、權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物和/或可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備用于治療患有由PPARα和PPARγ同工型在調(diào)節(jié)血脂和血糖作用中活性不足所介導(dǎo)的疾病或病癥的患者的藥物中的應(yīng)用。
17、權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物和/或可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物用于制備預(yù)防或治療血脂異常癥、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病的藥物。
18、制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其特征在于使式II化合物
其中，R1、R2、R3、R4、n和Y如上式I中定義；G表示其中X為S或O的-XH、NHCOCF3或NHR8且R8如權(quán)利要求1中式I定義；并且Z°是作為Z前體的基團(tuán)，或者Z°表示Z，Z如權(quán)利要求1中式I定義，Z°和G位于苯核的2位和3位；
與式III化合物在堿存在下反應(yīng)
Gp-L-CO2R7 III
其中R7和L如權(quán)利要求1中式I定義并且Gp表示離去基團(tuán)。
19、制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其中Z表示Cy，其中Cy表示未取代或取代的芳基或雜芳基，其特征在于該方法包括使式IVa化合物
其中D表示-NHCOCF3或-X-L-CO2R7，并且L、R7，Y，X、R1、R2、R3、R4和n如權(quán)利要求1中式I的定義，并且Hal表示鹵原子，優(yōu)選溴或碘原子，基團(tuán)-Hal和D位于2位或3位，
與式V的芳基硼酸或雜芳基硼酸在鈀(0)復(fù)合物和無機(jī)或有機(jī)堿的存在下反應(yīng)
CyB(OH)2 (V)
其中基團(tuán)Cy帶有或不帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。
20、制備權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其中Z表示-CH2-π，其中π表示烷基；鏈烯基；炔基；Cy1，Cy1如權(quán)利要求1中關(guān)于Cy的定義；或者-alk2-Cy1，alk2表示亞烷基并且Cy1如上定義，所述方法的特征在于使式IVa化合物
其中，R1、R2、R3、R4、n、Y、X、L、R7和D如權(quán)利要求18定義并且Hal表示鹵原子，優(yōu)選碘或溴原子，-Hal和D位于2位或3位，與式VII化合物在鈀復(fù)合物如雙(三苯膦)二氯鈀存在下反應(yīng)
(π-CH2-)ZnBr或(π-CH2)ZnCl VII
其中π如上定義。
21、制備式I化合物的方法，其中Y表示N-OH，其特征在于該方法包括使相應(yīng)的其中Y＝O的式I化合物與羥胺鹽在堿金屬鹽的存在下反應(yīng)。
22、制備式I化合物的方法，其中Y表示CR10R11，其中R10和R11如權(quán)利要求1定義，其特征在于使相應(yīng)的其中Y表示O的式I化合物與式IX化合物
(C6H5)3P+CR10R11H，Br- IX
在堿存在下反應(yīng)。
23、式II化合物
其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫原子和C1-C6烷基，如甲基；Z°表示I、Br或C1-C10烷基；并且G表示-OH、-SH、-NH2、-OCH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF3，
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
24、權(quán)利要求23的化合物，選自
2，2-二甲基-5-正己基-6-羥基二氫茚-1-酮；
5-正己基-6-羥基二氫茚-1-酮；
5-正己基-6-巰基二氫茚-1-酮；
5-碘-6-甲氧基二氫茚-1-酮；
5-溴-6-氨基二氫茚-1-酮；
5-溴-6-羥基二氫茚-1-酮；
2，2-二甲基-5-正己基-6-甲氧基二氫茚-1-酮；和
5-溴-6-三氟甲基羰基氨基二氫茚-1-酮。
25、式IVb2化合物
其中，R1和R2獨(dú)立地選自氫原子和C1-C6烷基，如-CH3；Hal°表示鹵原子，如碘原子；L和R7如權(quán)利要求1定義，可以理解Hal°和-O-L-CO2R7位于2位或3位，
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
26、權(quán)利要求25的化合物，其中R1和R2為氫原子；Hal°表示溴或碘原子且位于2位；并且-O-L-CO2R7位于3位。
27、式XXVIIa化合物
其中，R1和R2表示氫原子或(C1-C6)烷基或-CH3；Z°如權(quán)利要求12中關(guān)于式II的定義；并且G°表示NO2，
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
28、權(quán)利要求27的化合物，為5-溴-6-硝基二氫茚-1-酮。
29、式XX化合物
其中，Q表示C2-C10-1-炔基，優(yōu)選1-己炔基，
及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物。
30、制備式I化合物的中間體化合物，選自
5-甲氧基-6-三氟甲基磺酰氧基二氫茚-1-酮；
5-甲氧基-6-溴二氫茚-1-酮；和
5-羥基-6-溴二氫茚-1-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n為選自1、2和3的整數(shù)；Y表示O；N－OR9，其中R9表示H或飽和的脂肪烴基；CR10R11，其中R10和R11，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴基；R1和R2，可以相同或不同，表示H或飽和的脂肪烴鏈；或者R1和R2一起形成未取代或取代的飽和脂肪烴鏈；基團(tuán)R3和R4，可以相同或不同，具有上述關(guān)于R1和R2的任意含義，或者R1和與CR1R2的α碳連接的基團(tuán)R4表示空缺并且雙鍵將CR1R2中的碳與位于α位的CR3R4中的碳連接；或者R1和R2中的一個(gè)基團(tuán)與R3和R4中的一個(gè)基團(tuán)一起形成未取代或取代的飽和或不飽和脂肪烴鏈；R5和R6中的一個(gè)基團(tuán)表示W(wǎng)，并且另一個(gè)表示選自下述的Z飽和或不飽和脂肪烴基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)基；基團(tuán)－alk－Cy，其中alk表示亞烷基鏈且Cy表示未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)或碳環(huán)基；W表示－XL－CO2R7；－X－L－Tet，其中X和L如下定義且Tet表示未取代或取代的四唑；其中L表示飽和或不飽和的脂肪烴鏈，它是未取代或取代的和/或未中斷或由任選取代的亞芳基中斷的脂肪烴鏈；X表示O；NR8，其中R8表示H；飽和的脂肪烴基；基團(tuán)－CO－R′或－SO2－R′，其中R′具有上述關(guān)于R7的除H以外的任何含義；或者R8表示未取代或取代的芳香族碳環(huán)基；或者X表示S(O) m，其中m選自0、1和2；R7表示H；飽和或不飽和的脂肪烴基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族碳環(huán)基；未取代或取代的飽和、不飽和和/或芳香族雜環(huán)基；及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，并且還包括其所有比例的混合物；它們可用于治療血脂異常癥、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病。
文檔編號(hào)C07C59/60GK1738795SQ20038010873
公開日2006年2月22日 申請(qǐng)日期2003年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者N·阿杰, M·布呂內(nèi), D·羅謝, J－J·澤耶, S·伊馮, V·居亞爾-當(dāng)格瑞蒙, F·孔塔爾, D·蓋里耶, G·費(fèi)朗, Y·博諾姆 申請(qǐng)人:默克專利有限公司