專利名稱：白細(xì)胞三烯拮抗劑的旋光異構(gòu)體的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些白細(xì)胞三烯拮抗劑的胺鹽和利用胺制備這些鹽類和選擇性結(jié)晶上述白細(xì)胞三烯拮抗劑的旋光異構(gòu)體的方法。
“過敏性的緩慢反應(yīng)物”(SRS-A)是一種在抗原激發(fā)下主要由肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放的高效支氣管收縮物質(zhì)。人們認(rèn)為SRS-A是人氣喘的主要介質(zhì)。SRS-A除了影響肺組織外，還使皮膚產(chǎn)生滲透性變化，它還可能與急性皮膚過敏性反應(yīng)有關(guān)。此外SRS-A還具有使心室收縮機(jī)能衰退和增強(qiáng)組胺的心血管影響的作用。
為了減輕由這些物質(zhì)引起或產(chǎn)生的病情，業(yè)已研制了對付SRS物質(zhì)的拮抗劑。通常，研制的若干化合物是以外消旋混合物的形式制成的，盡管主要是、或完全是僅有一種旋光體異構(gòu)體具有活性。拆分這些混合物雖不是必要的但是在制備適于治療這些疾病有效制劑時(shí)是有用的步驟?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)借助于(S)-a-甲基苯甲胺很容易并且可廉價(jià)地制備下列某些化合物。上述這種胺是唯一適合于拆分下列化合物的某些對映體、的化合物由此可以得到適用于治療SRS有關(guān)疾病的具有最大活性的異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物是式Ⅰ的(S)-a-甲基苯甲胺鹽類
式Ⅰ中A是1，和X是1或2;
R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基，苯基-C4-C10烷基、苯基-C3-C9烷氧基、具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任選單取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基、呋喃基-C4-C19烷基、三氟甲基-C7-C12烷基或環(huán)己基-C4-C10烷基;
q是0.1或2，但條件是q為1或2時(shí)R1不能是烷硫基或苯硫基烷基;
y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;
R3是0-，氨基，或C1-C6烷氧基;
m是0，1或2;
R是(CH2)nCOR6;
n是0-6;
R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基;
但必須Y或R之一應(yīng)分別具有一個(gè)R3或R6基團(tuán)，R3或R6為0-。
本發(fā)明還涉及從式Ⅱ的化合物或其鹽的外消旋混合物中分離R或S異構(gòu)體的方法
其中R、R1、q和Y如上定義，R3和R6必須是R3′和R6′，R3′和R6′分別是-OH、氨基、或C1-C6烷氧基進(jìn)而至少一個(gè)R3′或R6′必須是-OH，該方法包括用相對于式Ⅱ羧酸基數(shù)的約0.5-1.5當(dāng)量的S-(a)-甲基苯甲胺處理式Ⅱ外消旋混合物，回收晶狀鹽并將該鹽轉(zhuǎn)行為酸或藥物上可接受的鹽。式Ⅱ每羧酸基團(tuán)最好使用0.75-1.25當(dāng)量(1.1是最佳)胺。該方法可從外消旋混合物中得到基本上純的單對映體。
優(yōu)選的鹽類是式(ⅠA)的那些鹽類
其中A是1、X是1或2，R1和R如上所述。
這些鹽類中更優(yōu)選的是式(ⅠB)的3-芳基丙酸鹽類，
其中R1如上定義，特別是R1為苯烷基，X為2。最優(yōu)選的該種鹽類是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基〕苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;和(S)-b〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;
另一類優(yōu)選的鹽類是式(ⅠC)的芳基乙酸鹽
其中R1如上所述，特別是R1是苯烷基，X是2。
式(ⅠC)的鹽類的實(shí)例為下列化合物(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽;和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽。
在拆分式Ⅱ外消旋物的方法中優(yōu)選下列一組普通和特定的化合物。
一組優(yōu)選的外消旋物是式(ⅡB)的那些
比較優(yōu)選的外消旋物是R1是苯基-C4-C10烷基的那些，最優(yōu)選的式(ⅡB)的外消旋物是用(S)-a-甲基苯甲胺處理，經(jīng)進(jìn)一步處理后的異構(gòu)體(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯丙酸和(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
另一組優(yōu)選的外消旋物是式ⅡC的那些
比較優(yōu)選的那些為R1是苯基-C4-C10烷基的外消旋物，最優(yōu)選的式(ⅡC)外消旋物為用(S)-a-甲基苯甲胺處理，經(jīng)進(jìn)一步處理后的異構(gòu)體(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(1-十二烷基)苯乙酸和(R)-a-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯乙酸。
本發(fā)明的外消旋體可用于1989年4月11日授權(quán)的美國專利4，820，719公開的方法制備。本發(fā)明引入上述專利細(xì)詳公開的內(nèi)容，并將其作為本發(fā)明參考文獻(xiàn)中的一部分。胺(S)-a-甲基苯甲胺可通過商購?fù)緩揭杂坞x胺如從Schweizerhall Inc得到。
對于從式Ⅱ化合物的外消旋混合物中分離出特定的異構(gòu)體來說，該胺是一種特別有效的拆分劑。在胺和羧酸鹽官能團(tuán)之間生成了鹽，該鹽可分級地晶化，得到包括胺和僅一個(gè)酸異構(gòu)體的鹽。2-丙醇的乙腈溶劑是結(jié)晶的優(yōu)選溶劑體系。30%2-丙醇和70%乙腈(體積/體積)的混合物是最佳混合物。乙酸異丁酯、乙酸異丙酯和乙酸乙酯(未稀釋的)也可用來代替2-丙醇/乙腈混合物。
這些鹽類可通過用稀酸將它們轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸?；蛴脡A處理離析的鹽溶液將它們轉(zhuǎn)化成另一種鹽諸如堿金屬鹽。例如在室溫或近于室溫下用稀無機(jī)酸如0.5NHCL，處理該鹽溶液，將該鹽轉(zhuǎn)化為游離酸。然后將該混合物用合適有機(jī)溶液劑萃取或用其他常用分離方法處理，在除去溶劑后得到以游離酸形式的純異構(gòu)體。
下列實(shí)施例說明制備本發(fā)明化合物的方法。這些實(shí)施例不應(yīng)認(rèn)為是對附加的權(quán)利要求中發(fā)明內(nèi)容的限制。
實(shí)施例1用(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)制備(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
將外消旋的b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸67.2克(74.7%，113.4毫摩爾)溶于203毫升2-丙醇和474毫升乙腈中并用30.5克(99%，249毫摩爾)的(S)-a-甲基苯甲胺處理。在氮?dú)夥障聦⒒旌衔锛訜峄亓?0分鐘，然后在約2.5小時(shí)內(nèi)讓其冷卻到室溫。在37℃下加入0.5克確定的具有(S)-a-甲基苯甲胺(1∶2)化合物的(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸晶種。在將混合物冷卻到0-5℃前，在室溫下攪拌約38小時(shí)。在0-5℃下攪拌4小時(shí)后將產(chǎn)生的固體通過過濾離析。手性HPLC分析表明含97.8%要求的S對映體。從2-丙醇(30%)在乙腈(70%)中的溶液中重結(jié)晶后，S對映體的含量可達(dá)＞99.0%。
實(shí)施例2絕對構(gòu)型的測定和確定將(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)-苯丙酸與二摩爾當(dāng)量的(R)-4-碘-a-甲基苯甲胺反應(yīng)產(chǎn)生高度結(jié)晶的鹽。用單晶X-射線分析方法明確地確定該鹽二酸部分的絕對構(gòu)型。
為了使上述分析結(jié)果與實(shí)施例1所得到的鹽相關(guān)，將該鹽用含水酸處理并用乙酸乙酯萃取。通過用HPLC柱〔用纖維素三-(3.5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相涂在硅膠上〕分析該萃取物，并與真正的外消旋體樣品比較保留時(shí)間，可確定實(shí)施例1鹽的二酸部分具有S-構(gòu)型。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ的鹽
其中A是1和X是1或2；R1是C8-C13烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-鏈炔基，10-十一碳炔氧基，11-十二碳炔基苯基-C4-C10烷基，苯基-C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基，C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意單取代苯基的苯硫基C3-C9烷基、呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基C7-C12烷基或環(huán)已基C4-C10烷基；q是0、1或2但當(dāng)q是1或2時(shí)R1不是烷硫基或苯硫基烷基。y是(CH2)mCOR3或(CH2)m四唑-5基；R3是0-、氨基或C1-C6烷氧基；m是0、1、或2；R是(CH2)nCOR6；n是0-6；R6是0-、氨基、或C1-C6烷氧基；y或R至少必須分別具有一個(gè)R3或R6基團(tuán)，R3或R6為O-。
2.一種權(quán)利要求1的鹽，該鹽用式(ⅠA)表示
其中R1是苯烷基;
3.一種權(quán)利要求2的鹽，其中R是(CH2)1-3COR6。
4.一種權(quán)利要求3的鹽，該鹽為用式(ⅠB)表示的3芳基丙酸鹽，其中x是2。
5.一種權(quán)利要求4的鹽，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
6.一種權(quán)利要求5的鹽，該鹽是(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸的雙-(S)-a-甲基苯甲胺鹽。
7.一種從式Ⅱ化合物的外消旋混合物或其鹽中分離單一異構(gòu)體的方法;
(式Ⅱ)中R1是C8-C18烷基，C7-C12烷氧基，C7-C12烷硫基，C10-C121-鏈炔基，10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基，苯基C3-C9烷氧基，具有可用溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基，甲硫基或三氟甲硫基任意單取代的苯基的苯硫基-C3-C9烷基，呋喃基-C4-C10烷基，三氟甲基-C7-C12烷基或環(huán)己基-C4-C10烷基;q是0、1或2，當(dāng)q是1或2時(shí)R1不是烷硫基或苯硫基烷基;y是(CH2)mCOR3或(CH2)m-四唑-5-基;R3′是OH、氨基、或C1-C6烷氧基m是0、1、或2;R是(CH2)mCOR6′;n是0-6;R6′是OH、氨基，或C1-C6烷氧基;至少一個(gè)R3′或R6′必須是-OH，該方法包括(ⅰ)用相對于式(Ⅱ)羧酸基數(shù)的約0.5-1.5當(dāng)量(S)-a-甲基苯基苯甲胺處理式Ⅱ外消旋混合物。(ⅱ)回收結(jié)晶鹽;和(ⅲ)將該鹽轉(zhuǎn)化為酸或藥物上可接受的鹽;
8.權(quán)利要求7方法其中分離的異構(gòu)體是式
的化合物
9.權(quán)利要求8的方法，其中R1是苯基-C4-C10烷基。
10.權(quán)利要求9方法，其中異構(gòu)體是(S)-b-〔2-羧乙基)硫代〕-2(1-十二烷基)苯丙酸，或(S)-b-〔(2-羧乙基)硫代〕-2-(8-苯辛基)苯丙酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及白(細(xì)胞)三烯拮抗劑的某些鹽類和利用特定的胺制備這些鹽類作為選擇地晶化上述白細(xì)胞三烯拮抗劑旋光異構(gòu)體的方法。
文檔編號(hào)C07D407/10GK1074212SQ9211538
公開日1993年7月14日 申請日期1992年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月12日
發(fā)明者R·J·米爾斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司