次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷或其任意組合在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷或其任意組合在制備治療腫瘤藥物中 的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng) 的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生長(zhǎng)，他的生長(zhǎng)不受正常機(jī)體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點(diǎn)在惡性腫瘤尤其 明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長(zhǎng)速度快，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并 常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，最 終造成患者死亡。
[0003] 世界衛(wèi)生組織（WHO)此前發(fā)布研究報(bào)告，警告未來將出現(xiàn)癌癥病例大爆發(fā)的情 況，呼吁民眾調(diào)整生活方式，必須考慮限制酒精和糖分的攝入，以及戒煙。報(bào)告說，中國(guó)的癌 癥在2012年的發(fā)病個(gè)案幾乎占了全球一半，高居第一位，并預(yù)測(cè)2035年全球新癌癥病例將 增加近一半。
[0004] 我國(guó)大規(guī)模的癌死亡及發(fā)病調(diào)查數(shù)字表明，各地的惡性腫瘤發(fā)病率不完全一致， 有地理分布特色。但從全國(guó)來說，常見而又重要的惡性腫瘤有：肺癌、胃癌、食管癌、腸癌、肝 癌、宮頸癌、乳腺癌、白血病、惡性淋巴瘤、鼻咽癌等十大腫瘤。其中以肺癌、胃癌、食管癌、肝 癌、乳腺癌、宮頸癌最為多見，約占全部惡性腫瘤的70% - 80%。男女老少，任何年齡都有 患癌的可能，患癌的危險(xiǎn)性一般隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，但也受居住環(huán)境，生活方式，遺傳因 素等影響。
[0005] 近年來，化療作為一種全峰性治療手段，在癌癥的綜合治療中占有越來越重要的 地位。
[0006] 傳統(tǒng)的化學(xué)治療方法依據(jù)腫瘤是一類細(xì)胞增殖、分化異常的疾病，化療藥有"細(xì) 胞毒"和促進(jìn)分化等作用，可以殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤。但是傳統(tǒng)的化療藥物的選擇性差，在取得治療效果的 同時(shí)，常出現(xiàn)不同程度的毒副作用，并且會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥（原發(fā)性和/或繼發(fā)性耐藥）， 一級(jí)動(dòng)力學(xué)殺傷，不能殺死所有的腫瘤細(xì)胞，殘存腫瘤細(xì)胞常常會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。
[0007] 核苷（nucleoside)由堿基和五碳糖（核糖或脫氧核糖）連接而成，即噪呤的N-9 或嘧啶的N-1與核糖或脫氧核糖的C-1通過β糖苷鍵連接而成的化合物，包括核糖核苷和 脫氧核糖核苷兩類。構(gòu)成RNA的核苷是核糖核苷，主要有腺苷、鳥苷、胞苷和尿苷。構(gòu)成DNA 的核苷是脫氧核糖核苷，主要有脫氧腺苷、脫氧鳥苷、脫氧胞苷和脫氧胸苷。核苷可從水解 核酸來制備。用吡啶水溶液、氧化鋁或酶促水解核糖核酸RNA，可得到核糖核苷；用氧化鋁 或酶水解脫氧核糖核酸DNA可得到脫氧核糖核苷。核苷也可用化學(xué)方法合成。適當(dāng)保護(hù)的 核糖或脫氧核糖與堿基衍生物縮合，可得到相應(yīng)的核糖核苷和脫氧核糖核苷。
[0008] 核苷是核酸的主要組分。有些核苷及其衍生物具有顯著的生理功能，如5-氟尿嘧 啶脫氧核苷能抗腫瘤，毒性比5-氟尿嘧啶低，對(duì)肝癌、胃癌、直腸癌、卵巢癌、膀胱癌有一定 療效。胞嘧啶阿拉伯糖苷對(duì)緩解白血病有顯著效果。5'-脫氧-5'-碘尿嘧啶核苷是治 療病毒性角膜炎的特效藥。堿基是指嘌呤和嘧啶的衍生物，是核酸、核苷、核苷酸的成分，堿 基主要有A (ADENINE腺嘌呤）、T (THYMINE胸腺嘧啶）、C (CYTOSINE胞嘧啶）、G (GUANINE鳥 嘌呤），另有U(URACIL尿嘧啶），現(xiàn)已有關(guān)于研究以上五種堿基在治療腫瘤中的應(yīng)用的報(bào) 道。
[0009] 黃嘌呤是一組通常用作溫和的興奮劑和支氣管擴(kuò)張劑，特別用于治療哮喘癥狀。 黃嘌呤的衍生物包括咖啡因，茶堿，可可堿（主要在巧克力中發(fā)現(xiàn)），和馬黛因，是嘌呤降解 途徑的產(chǎn)物，并會(huì)在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)換為尿酸。次黃嘌呤，主要用作為抗惡性腫瘤 藥6-巰嘌呤的中間體常用于治療急性和慢性肝炎及風(fēng)濕性心臟病，并有增加白血球等功 效。黃苷為黃嘌呤的N-9與D-核糖的C-1通過β糖苷鍵連接而形成的化合物。目前尚未 見將次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷或其任意組合應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種次黃嘌呤、次黃苷、 黃嘌呤、黃苷或其任意組合在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，解決了現(xiàn)有的治療腫瘤的藥物 療效不顯著、副作用大、易致耐藥性的技術(shù)問題。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0012] 次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷或其任意組合在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0013] 具體的，分別對(duì)次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷的抑癌作用研究發(fā)現(xiàn)次黃嘌呤、 次黃苷、黃嘌呤、黃苷的濃度為100 μ g/mL時(shí)，次黃嘌呤對(duì)宮頸癌細(xì)胞株Hela的抑制率為 88 %，次黃苷對(duì)人皮膚T細(xì)胞淋巴瘤Hut-78細(xì)胞株的抑制率為93 %，黃嘌呤對(duì)宮頸癌細(xì)胞 株Hela的抑制率為80 %，黃苷對(duì)人肝癌細(xì)胞株Η印G-2的抑制率為82 % %。
[0014] 優(yōu)選的，還包括次黃嘌呤、次黃苷、黃嘌呤、黃苷或其任意組合與人體堿基、核苷或 脫氧核苷中的一種或幾種的組合在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0015] 優(yōu)選的，所述人體堿基為人體嘌呤和/或人體嘧啶，所述人體嘧啶為胞嘧啶、尿嘧 啶或胸腺嘧啶中的一種或幾種。
[0016] 優(yōu)選的，所述人體堿基為腺嘌呤和/或鳥嘌呤。
[0017] 優(yōu)選的，所述核苷為鳥苷、胞苷、腺苷或尿苷中的一種或幾種。
[0018] 優(yōu)選的，所述脫氧核苷為脫氧鳥苷、脫氧胞苷、脫氧胸苷、脫氧腺苷或脫氧尿苷中 的一種或幾種。
[0019] 具體的，本發(fā)明將次黃嘌呤CAS號(hào)為68-94-0、次黃苷CAS號(hào)為58-63-9,黃嘌呤 CAS號(hào)為69-89-6、黃苷CAS號(hào)為146-80-5、脫氧腺苷、CAS號(hào)為958-09-8,脫氣鳥苷、CAS 號(hào)為961-07-9、脫氧胞苷、CAS號(hào)為951-77-9,脫氧胸苷、CAS號(hào)為50-89-5,腺苷、CAS號(hào)為 58-61-7,鳥苷、CAS 號(hào)為 118-00-3、胞苷、CAS 號(hào)為 65-46-3,尿苷、CAS 號(hào)為 58-96-8,腺嘌 呤、CAS號(hào)為73-24-5,鳥嘌呤、CAS號(hào)為73-40-5,胞嘧啶CAS號(hào)為71-30-7、尿嘧啶CAS號(hào)為 66-22-8、胸腺嘧啶、CAS登記號(hào)為65-71-4,共17個(gè)化合物中的一種或多種進(jìn)行組合制備治 療腫瘤的藥物。其中任意2個(gè)、3個(gè)、4個(gè)化合物的組合進(jìn)行抑瘤效果的實(shí)驗(yàn)，任意2個(gè)化合 物的組合數(shù)為：17X 16/2 = 136 ;任意3個(gè)化合物的組合數(shù)為：17X 16X 15/3X 2 = 4080/6 =680 ;任意4個(gè)化合物的組合數(shù)為17X16X15X14/4X3X2 = 57120/24 = 2380,共進(jìn)行 初步抑瘤效果檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)3196次。發(fā)現(xiàn)所有的組合均有不同的抑瘤效果，從中進(jìn)行篩選，選 取抑瘤效果較好，抑制率達(dá)70%以上的組合繼續(xù)進(jìn)行研究。
[0020] 優(yōu)選的，所述應(yīng)用中各組分的質(zhì)量比為核苷：脫氧核苷：人體嘌呤：人體嘧啶：次 黃嘌呤：次黃苷：黃嘌呤：黃苷為1-10 :0-10 :0-10 :0-10 :1-10 :0-10 :0-10 :0-10或脫氧腺 苷：胞苷：次黃嘌呤：次黃苷為1-10 :1-5 :1-5 :1-8或黃嘌呤：次黃苷：腺苷為1-5 :1-10 : 1-10或腺嘌呤：黃苷：次黃苷為1-10 :1-6 :1-10或腺苷：脫氧胸苷：次黃苷為1-10 :1-6 : 1-10或鳥苷：次黃苷：腺苷：腺嘌呤為1-6 :1-10 :1-10 :1-6或次黃嘌呤：次黃苷：黃嘌呤： 黃苷為1-10 :1-10 :0-10 :〇-8或胸腺嘧啶：腺苷：脫氧胞苷：次黃苷：次黃嘌呤：黃苷：黃嘌 呤為1-10 :1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6或尿苷：鳥嘌呤：腺苷：次黃苷：次黃嘌呤：黃 苷：黃嘌呤為1-10 :1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6或鳥苷：胞苷：胸腺嘧啶：次黃苷：次黃 嘌呤：黃苷：黃嘌呤為1-10 :1-10 :1-10 :0-6 :0-6 :0-6 :0-6或脫氧腺苷：脫氧鳥苷：次黃苷 為 1-6 :1-10 :1-10〇
[0021] 優(yōu)選的，所述應(yīng)用中各組分的質(zhì)量比為脫氧腺苷：胞苷：次黃嘌呤：次黃苷為3 :1 : 1 :2或黃嘌呤：次黃苷：腺苷為1 :3 :4或腺嘌呤：黃苷：次黃苷為3 :2 :5或腺苷：脫氧胸苷： 次黃苷為3 :2 :4或鳥苷：次黃苷：腺苷：腺嘌呤為2 :3 :3 :2或次黃嘌呤：次黃苷：黃嘌呤： 黃苷為1 :2 :2 :1或胸腺嘧啶：腺苷：脫氧胞苷：次黃苷：次黃嘌呤：黃苷：黃嘌呤為1 :1 :1 : 2 :1 :1 :1或尿苷：鳥嘌呤：腺苷：次黃苷為1 :1 :2 :1或鳥苷：胞苷：胸腺嘧啶：次黃苷：次黃 嘌呤：黃苷為1 :3 :1 :1 :1 :1或脫氧腺苷：脫氧鳥苷：次黃苷為2 :3 :3。
[0022] 具體的，組合物的總濃度為0. 5mmol/L(小于150 μ g/ml，濃度有脫氧腺苷、胞 苷、次黃嘌呤、次黃苷（濃度比為：3 :1 :1 :2)，2黃嘌呤、次黃苷、腺苷（濃度比為：1 :3 :4)，3 腺嘌呤、黃苷、次黃苷（濃度比為：3 :2 :5)，4腺苷、脫氧胸苷、次黃苷（濃度比為：3 :2 :4)，5 鳥苷、次黃苷、腺苷、腺嘌呤（濃度比為：2 :3 :3 :2)，6次黃嘌呤：次黃苷：黃嘌呤：黃苷（濃 度比為：1 :2 :2 :1)，7胸腺嘧啶：腺苷：脫氧胞苷：次黃苷：次黃嘌呤：黃苷：黃嘌呤（濃度比 為：1 :1 :1 :2 :1 :1 :1)，8尿苷：鳥嘌呤：腺苷：次黃苷（濃度比為：1 :1 :2 :1)，9鳥苷：胞苷： 胸腺嘧啶：次黃苷：次黃嘌呤：黃苷（濃度比為:3 :1 :1 :1 :1)，10脫氧腺苷：脫氧鳥苷： 次黃苷（濃度比為：2 :3 :3)。
[0023] 抑癌研究表明，組合1對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株NCI-H460具有較好的抑制作用， 抑制率為97 %，并且對(duì)其他癌細(xì)胞的抑制率液普遍提高，組合2對(duì)人食道癌細(xì)胞株Ec9706 具有較好的抑制作用，抑制率為95 %，組合3對(duì)人胃腺癌細(xì)胞株AGS具有較好的抑制作用， 抑制率為91 %，組合4對(duì)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7具有較好的抑制作用，抑制率為88%，組 合5對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株SK0V3、Caski具有較好的抑制作用，抑制率為85%，組合6對(duì)人卵 巢癌細(xì)胞株Caski具有較好的抑制作用，抑制率為88%，組合7對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株 NCI-H460具有較好的抑制作用，抑制率為86 %，組合8對(duì)人卵巢癌細(xì)胞株SK0V3具有較好 的抑制作用，抑制率為82 %，組合9對(duì)人胃腺癌細(xì)胞株MGC-803具有較好的抑制作用，抑制 率為87 %，組合10對(duì)人肺腺癌細(xì)胞株SPC-A-I具有較好的抑制作用，抑制率為89 %。其中 組合1和組合2對(duì)各種癌細(xì)胞的抑制率最佳，培養(yǎng)72h的腫瘤細(xì)胞抑制效果均優(yōu)于48h。
[0024] 優(yōu)選的，所述藥物為注射劑、緩釋注射劑