本發(fā)明涉及一種核黃素藥物中間體3,4-二甲基苯胺的合成方法。

背景技術(shù)：

核黃素藥物既可作氫供體，又可作氫遞體。在人體內(nèi)以黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黃素單核苷酸(FMN)兩種形式參與氧化還原反應(yīng)，起到遞氫的作用，是機(jī)體中一些重要的氧化還原酶的輔基，如：琥珀酸脫氫酶、黃嘌呤氧化酶及NADH脫氫酶等。主要參與的生化反應(yīng)有呼吸鏈能量產(chǎn)生，氨基酸、脂類氧化，嘌呤堿轉(zhuǎn)化為尿酸，芳香族化合物的羥化，蛋白質(zhì)與某些激素的合成，鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及動(dòng)員，參與葉酸、吡多醛、尼克酸的代謝等。參與體內(nèi)生物氧化與能量代謝，與碳水化合物、蛋白質(zhì)、核酸和脂肪的代謝有關(guān)，可提高肌體對蛋白質(zhì)的利用率，促進(jìn)生長發(fā)育，維護(hù)皮膚和細(xì)胞膜的完整性。具有保護(hù)皮膚毛囊粘膜及皮脂腺的功能。參與細(xì)胞的生長代謝，是肌體組織代謝和修復(fù)的必須營養(yǎng)素，如強(qiáng)化肝功能、調(diào)節(jié)腎上腺素的分泌。參與維生素B6和煙酸的代謝，是B族維生素協(xié)調(diào)作用的一個(gè)典范。FAD和FMN作為輔基參與色氨酸轉(zhuǎn)化為尼克酸，維生素B6轉(zhuǎn)化為磷酸吡哆醛的過程。與機(jī)體鐵的吸收、儲(chǔ)存和動(dòng)員有關(guān)。還具有抗氧化活性，可能與黃素酶-谷胱甘肽還原酶有關(guān)。膳食中的大部分維生素B2是以黃素單核苷酸(FMN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)輔酶形式和蛋白質(zhì)結(jié)合存在。進(jìn)入胃后，在胃酸的作用下，與蛋白質(zhì)分離，在上消化道轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x型維生素B2后，在小腸上部被吸收。當(dāng)攝入量較大時(shí)，肝腎常有較高的濃度，但身體貯存維生素B2的能力有限，超過腎閾即通過泌尿系統(tǒng)，以游離形式排出體外，因此每日身體組織的需要必需由飲食供給。主要生理功用是作為輔酶促進(jìn)代謝。核黃素和磷酸及一分子蛋白質(zhì)結(jié)合成為黃素酶。這一類酶又叫脫氫酶，重要的是要非常介導(dǎo)的氫原子轉(zhuǎn)移對糖、脂和氨基酸的代謝都很重要。它是許多動(dòng)物和微生物生長的必需因素。維生素B2與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合生成黃酶。黃酶在物質(zhì)代謝中起傳遞氫的作用，參與組織的呼吸過程。3,4-二甲基苯胺作為核黃素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種核黃素藥物中間體3,4-二甲基苯胺的合成方法，包括如下步驟：

(i)在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2.3mol,鋁粉0.16mol,甲胺(3)2.6—2.9mol,氯化亞錫0.27mol,升高溶液溫度至160--170℃，反應(yīng)壓力控制在2.6—2.8MPa,反應(yīng)時(shí)間21—23h,降低溶液溫度至21--25℃，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入亞硫酸氫鉀溶液110ml,常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml草酸溶液，控制攪拌速度130—170rpm,使晶體溶解，用環(huán)己烷提取3—5次，水層用亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9—10，常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于丙睛，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲基苯胺(1)；其中，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35—40％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30％，步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，步驟(i)所述的亞硫酸鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8—1.9kPa,步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種核黃素藥物中間體3,4-二甲基苯胺的合成方法

實(shí)例1：

在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2.3mol,鋁粉0.16mol,甲胺(3)2.6mol,氯化亞錫0.27mol,升高溶液溫度至160℃，反應(yīng)壓力控制在2.6MPa,反應(yīng)時(shí)間21h,降低溶液溫度至21℃，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸氫鉀溶液110ml,常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸溶液，控制攪拌速度130rpm,使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％環(huán)己烷提取3次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9，常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％丙睛，脫水劑脫水，1.8kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲基苯胺228.21g,收率82％。

實(shí)例2：

在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2.3mol,鋁粉0.16mol,甲胺(3)2.7mol,氯化亞錫0.27mol,升高溶液溫度至165℃，反應(yīng)壓力控制在2.7MPa,反應(yīng)時(shí)間22h,降低溶液溫度至23℃，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37％亞硫酸氫鉀溶液110ml,常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800m質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28％l草酸溶液，控制攪拌速度135rpm,使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為63％環(huán)己烷提取4次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為33％亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為9，常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為82％丙睛，脫水劑脫水，1.85kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲基苯胺236.56g,收率85％。

實(shí)例3：

在反應(yīng)容器中加入鄰二甲苯(2)2.3mol,鋁粉0.16mol,甲胺(3)2.9mol,氯化亞錫0.27mol,升高溶液溫度至170℃，反應(yīng)壓力控制在2.8MPa,反應(yīng)時(shí)間23h,降低溶液溫度至25℃，放出溶液，分出有機(jī)層，有機(jī)層中加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸氫鉀溶液110ml,常壓蒸餾，餾出物冷卻后析出晶體，抽濾，將晶體加入到800ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液，控制攪拌速度170rpm,使晶體溶解，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％環(huán)己烷提取5次，水層用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為10，常壓蒸餾，餾出液冷卻，析出固體，將固體溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％丙睛，脫水劑脫水，1.9kPa減壓蒸餾，收集90--95℃的餾分，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％乙酸乙酯中重結(jié)晶，得晶體3,4-二甲基苯胺253.25g,收率91％。