柳珊瑚來(lái)源真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物衍生物及其作為抗菌劑的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種可作為抗菌劑的柳珊瑚來(lái)源真菌次級(jí)代謝產(chǎn) 物異香豆素類化合物的衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識(shí)到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，并證 實(shí)了普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。1928年盤(pán)尼西林的發(fā)現(xiàn)可以說(shuō)是抗菌藥 物發(fā)展的一個(gè)里程碑，二戰(zhàn)期間救活了無(wú)數(shù)人的生命。隨后制藥企業(yè)又開(kāi)發(fā)出上百種抗菌 藥物來(lái)治療不同細(xì)菌引起的感染，主要有內(nèi)酰胺類（包括青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán) 0_內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類）、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）、喹諾 酮類、糖肽類（如萬(wàn)古霉素）等。
[0003] 在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)里，由于抗生素的廣泛使用，特別是不合理的臨床誤用，造成 耐藥性致病菌種類的不斷增加，近年來(lái)，隨著甲氧西林耐藥的金黃色葡球菌（MRSA)、青霉 素耐藥的肺炎鏈球菌（PRSP)、多重耐藥性的結(jié)核桿菌（MDRMT)尤其是萬(wàn)古霉素耐藥的腸球 菌（VRE)的出現(xiàn)，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)重困難。
[0004] 近二十年的研宄表明，海洋微生物作為一種新的藥物資源具有極大的開(kāi)發(fā)潛力。 來(lái)源于不同海洋環(huán)境的微生物，其生物多樣性極其豐富，次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、活性顯 著，是具有巨大開(kāi)發(fā)潛力的資源。特別地，從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)了大量有抗菌活性的新化合 物，主要有聚酮類、萜類、內(nèi)酯類、肽類、醌類、生物堿類等，結(jié)構(gòu)類型多樣，顯示了作為抗生 素藥物的開(kāi)發(fā)前景。尤其是一些海洋真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特，具有強(qiáng)抗 耐藥菌活性，顯示了針對(duì)耐藥菌的新型抗菌劑開(kāi)發(fā)前景。因此，對(duì)具有抗菌活性海洋真菌來(lái) 源的次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾，研宄其抗菌活性構(gòu)效關(guān)系，尤其針對(duì)耐藥菌的構(gòu)效關(guān)系， 成為開(kāi)發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、作用機(jī)制新穎、對(duì)耐藥菌有效的抗菌藥物的重要手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于對(duì)中國(guó)專利（【申請(qǐng)?zhí)枴?01310429589. 2)中海洋真菌來(lái)源的抗 菌活性化合物進(jìn)行化學(xué)修飾，得到系列抗MRSA、VRE等耐藥菌及大腸桿菌活性優(yōu)異的衍生 物，同時(shí)提供該類衍生物的制備方法及其作為抗菌劑的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明提供一種式I結(jié)構(gòu)的異香豆素類化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受 的鹽，其特征在于式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I所示的異香豆素類化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在 于式I具有如下結(jié)構(gòu)：
有一個(gè)為H;R3、R4各自獨(dú)立地為H、OCH3，且R3、R4中有一個(gè)為H;R5、R6各自獨(dú)立為H、C1-C4烷 基、C2-C4烷基酰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺?；?、C2-C4烯基、C3-C8環(huán)烷基、C7-C12 芳基烷基，其中所述烷基、烷基醜基、1?'代烷基、烷基橫醜基、條基、環(huán)烷基、芳基烷基，任選 被一個(gè)或多個(gè)羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；"--"表示單鍵或不存在；前提條 件是當(dāng)"--"表示單鍵時(shí)，R5、R6中至少1個(gè)不為H，而且式I化合物不包括如下化合物：

2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，選自如下化合物：
體或藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 權(quán)利要求1所述式I化合物（以式I-I表示）的制備方法，包括如下步驟：
式II化合物在有機(jī)溶劑中，在催化劑、0. 1~5MPaH2作用下還原得到式I-I化合物， 式11、式1-1中1?1、1?2、1?3、1?4的定義與權(quán)利要求1中的定義相同，其中式1-1中的1? 1或1?2中 的雙鍵與"-----"表示的單鍵不能同時(shí)存在。
4. 權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度優(yōu)選0~85°C，催化劑優(yōu)選10% Pd/C、Pt/C、Pt02。
5. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述式I化合物（以式1-2表示）的制備方法，包括如下步驟：
式II化合物或式I-I化合物在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿、烴化試劑作用下反應(yīng) 得到式1-2化合物，其中烴化試劑優(yōu)選RX，其中X為鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘，R為C1-C4烷基、 C1-C4鹵代烷基、C2-C4烯基、C3-C8環(huán)烷基、C7-C12芳基烷基，上述取代基任選被一個(gè)或多 個(gè)羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；有機(jī)堿優(yōu)選堿金屬氫化物（如NaH、LiH)、堿金 屬烷基化物（BuLi、t-BuLi)，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選金屬氫氧化物（如NaOH、KOH)、堿金屬碳酸鹽（如 Na2CO3、K2CO3)、金屬氧化物（如AgO); 或者式II化合物或式I-I化合物在有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿、?；噭┳饔?下反應(yīng)得到式1-2化合物，其中?；噭﹥?yōu)選R'COX(酰鹵）、R'C00C0R'(酸酐）或 W-S( = 0)2-X(磺酰鹵），其中X為鹵素，優(yōu)選氯、溴、碘，R'為C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷 基、C1-C4烷基，上述取代基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基、巰基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代；無(wú) 機(jī)堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物（如Na0H、K0H)，有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、吡啶、醋酸鈉、喹啉、咪唑、二 甲基苯胺等； 其中有機(jī)溶劑優(yōu)選苯、甲苯、THF、乙醚、乙二醇二甲醚、DMF、二氧六環(huán)、DMSO、DMA;式 1-1、式II化合物的定義與權(quán)利要求3中的定義相同，式1-2中RnR2、R3、R4、R5、R6的定義 與權(quán)利要求I或2中的定義相同。
6. -種抗菌劑，其特征在于以權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體或 藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
7. 權(quán)利要求6所述的抗菌劑，其特征在于抗菌劑中還可包括其他抗菌活性成分。
8. 權(quán)利要求6-7任一項(xiàng)所述的抗菌劑，其特征在于抗菌劑中還可包括藥學(xué)上可接受的 載體、稀釋劑或賦形劑。
9. 權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽以及權(quán) 利要求6-8任一項(xiàng)所述的抗菌劑在制備預(yù)防和/或治療細(xì)菌引起的疾病的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述細(xì)菌選自甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球 菌MRSA、萬(wàn)古霉素耐藥的屎腸球菌VRE或革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及柳珊瑚來(lái)源真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物衍生物及其作為抗菌劑的應(yīng)用。本發(fā)明化合物不僅對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡球菌(MRSA)、萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌(VRE)具有較強(qiáng)的抑制作用，而且對(duì)革蘭氏陰性菌表現(xiàn)出一定的抑制作用，本發(fā)明化合物的最小抑制濃度MIC均小于12.5μM，表明其可發(fā)展為有潛力的抗菌藥物。
【IPC分類】C07D311-76, A61K31-353, A61P31-04
【公開(kāi)號(hào)】CN104710396
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410718644
【發(fā)明人】陳敏, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開(kāi)姓名
【申請(qǐng)人】于躍
【公開(kāi)日】2015年6月17日
【申請(qǐng)日】2014年11月29日