專利名稱：嘌呤化合物及其作為大麻素受體配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤化合物和可用于合成所述嘌呤化合物的中間體。嘌呤化合物可用作大麻素受體配體，特別是CB-1受體拮抗劑。因而，本發(fā)明也涉及嘌呤化合物在治療受大麻素受體配體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和障礙中的用途，包括用于這種用途的藥物組合物。
背景肥胖是公眾所關(guān)注的主要健康問題之一，因其不僅日益普遍，而且危及健康。肥胖和超重一般是由體重指數(shù)(BMI)所定義的，它與總體脂水平相關(guān)，可估計(jì)疾病的相對危險性。BMI是這樣計(jì)算的，體重的千克數(shù)除以身高的米數(shù)的平方(kg/m2)。超重通常被定義為BMI達(dá)25-29.9kg/m2，肥胖通常被定義為BMI達(dá)30kg/m2。例如參見National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on theIdentification，Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。
肥胖的增加受到關(guān)注，因?yàn)榇罅拷】滴ｋU因素與肥胖有關(guān)，包括冠心病、中風(fēng)、高血壓、2型糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、膽囊疾病、抑郁和某些形式的癌癥(例如子宮內(nèi)膜、乳腺、前列腺和結(jié)腸)。肥胖的消極健康后果使其在美國成為可預(yù)防的死亡的第二主導(dǎo)原因，為社會帶來顯著的經(jīng)濟(jì)與精神社會影響。參見McGinnis M，F(xiàn)oege WH.，″Actual Causes of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)。
肥胖現(xiàn)在被認(rèn)為是一種慢性疾病，它需要治療以減少其有關(guān)的健康危險因素。盡管體重減輕是重要的治療結(jié)果，不過肥胖調(diào)控的主要目標(biāo)之一是改善心血管與代謝值以減少肥胖相關(guān)性發(fā)病率和死亡率。已經(jīng)顯示，體重減輕5-10％能夠基本上改善代謝值，例如血糖、血壓和脂質(zhì)濃度。因此，據(jù)信有意的減少體重5-10％可以減少發(fā)病率和死亡率。
目前可用于調(diào)控肥胖的處方藥一般通過誘發(fā)飽滿感或降低飲食脂肪吸收來減少體重。飽滿感是通過增加去甲腎上腺素、血清素或此二者的突觸水平得以實(shí)現(xiàn)的。例如，刺激血清素受體亞型1B、1D與2C和1-與2-腎上腺素能受體可通過調(diào)節(jié)飽滿感降低食物攝取。參見Bray GA，″The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment ofObesitySymposium Overview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。腎上腺素能藥(例如安非拉酮、芐非他明、苯甲曲秦、馬吲哚和芬特明)通過促進(jìn)兒茶酚胺的釋放，調(diào)節(jié)中樞去甲腎上腺素與多巴胺受體，從而發(fā)揮其作用。過去的腎上腺素能減重藥(例如苯丙胺、脫氧麻黃堿和芬美曲嗪)主要借助多巴胺途徑，由于被濫用的危險而不再被推薦。芬氟拉明和右芬氟拉明都是用于調(diào)節(jié)食欲的血清素能藥，也不再可得。
最近，CB1大麻素受體拮抗劑/反激動劑已被建議作為潛在的食欲抑制劑。例如參見Arnone，M.，et al.，″Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors，″Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.，et al.，″Appetite Suppression and WeightLoss after the Cannabinoid Antagonist SR141716，″Life Sci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.，et al.，″SR141716，a CB1Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet Foodintake in Marmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；andChaperon，F(xiàn).，et al.，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。關(guān)于大麻素CB1和CB2受體調(diào)節(jié)劑的綜述，參見Pertwee，R.G.，″Cannabinoid ReceptorLigandsClinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。
盡管研究尚在進(jìn)行中，不過仍然存在對更加有效安全的治療性處置的需求，供減少或預(yù)防體重增加。
除了肥胖以外，也尚未滿足對酒精濫用治療的需求。在美國，酗酒影響大約一千零九十萬男性和四百四十萬女性。每年有大約十萬例死亡歸因于酒精濫用或依賴。與酗酒有關(guān)的健康危險因素包括運(yùn)動控制性與作決定能力減退、癌癥、肝疾病、先天缺損、心臟病、藥物/藥物相互作用、胰腺炎和人際關(guān)系問題。研究提示，內(nèi)源性大麻素狀況在乙醇攝取的控制中扮演決定性角色。已經(jīng)顯示內(nèi)源性CB1受體拮抗劑SR-141716A阻滯大鼠和小鼠的自愿乙醇攝取。參見See，Arnone，M.，etal.，″Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors，″Psvchopharmacol，132，104-106(1997)。關(guān)于綜述，參見Hungund，B.L and B.S.Basavarajappa，″Are Anadamide and CannabinoidReceptors involved in Ethanol Tolerance？A Review of theEvidence，″Alcohol & Alcoholism.35(2)126-133，2000。
目前對酒精濫用或依賴的治療一般面臨不依從性或者潛在的肝毒性；因此，尚未滿足對更有效的酒精濫用/依賴治療的迫切需求。
概述本發(fā)明提供用作大麻素受體配體(特別是CB1受體拮抗劑)的式(I)化合物
其中A是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基(優(yōu)選地，A是取代的苯基，更優(yōu)選被一至三個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(優(yōu)選氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基(優(yōu)選氟-取代的烷基)和氰基，更優(yōu)選地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；B是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基(優(yōu)選地，B是取代的苯基，更優(yōu)選被一至三個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素(優(yōu)選氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基(優(yōu)選氟-取代的烷基)和氰基，最優(yōu)選地，B是4-氯苯基或4-氟苯基)；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(優(yōu)選地，R1是氫、甲基、乙基、鹵素-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，更優(yōu)選地，R1是氫、甲基、乙基、氟-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，最優(yōu)選地，R1是氫、甲基或氟-取代的甲基)；R4是(i)式(IA)或式(IB)基團(tuán) 其中R4a是氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-OH)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其條件是若R4是式(IA)基團(tuán)，則(a)R4b、R4b’、R4c、R4c’、R4d、R4d’、R4d”、R4e、R4e’、R4f和R4f’至少有一個不是氫、(C1-C4)烷基或鹵素-取代的(C1-C4)烷基；和(b)若X和Z是一條鍵、-CH2-或-CH2CH2-，R4b、R4b’、R4f和R4f’是氫，則Y不是氧、硫或-NH-；或者(ii)式(IC)基團(tuán)
其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-或6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者4-至6-元部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中該內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；其藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物或鹽的前體藥物或者該化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中R4是式(IA)基團(tuán)。優(yōu)選地，R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4c與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4c’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，
或者R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，并且R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-,其中R4e是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4e’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物或鹽的前體藥物或者該化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物。
優(yōu)選地，R4b是氫、可選被取代的(C1-C3)烷基或者與R4e、4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4b’是氫、可選被取代的(C1-C3)烷基或者與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f是氫、可選被取代的(C1-C3)烷基或者與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；并且R4f’是氫、可選被取代的(C1-C3)烷基或者與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。進(jìn)而更優(yōu)選地，R4b、R4b’、R4f和R4f’都是氫。
若Y是-NR4d”-，則R4d”優(yōu)選地是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的；更優(yōu)選地，R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-和雜芳基，其中該部分是可選被取代的；優(yōu)選地，該(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?C1-C6)烷基-O-C(O)-可選地被1至3個氟取代，該雜芳基可選地被1至2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基和氟-取代的(C1-C3)烷基；X是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-、可選被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4c或R4e’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；并且Z是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-、可選被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋。
若Y是-C(R4d)(R4d’)-，則R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的(優(yōu)選地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基、酰基氨基、芳基(C1-C4)烷基氨基-或雜芳基(C1-C4)烷基氨基-，更優(yōu)選地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基)，并且R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的(優(yōu)選地，R4d’是(C1-C6)烷基、H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-或芳基，更優(yōu)選地，R4d’是H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-)，
或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子；X是一條鍵或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氫；Z是一條鍵或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氫。
另一種實(shí)施方式是這樣的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4b、R4b’、R4f或R4f’都是氫；R4d是氫、羥基、氨基或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-，其中該部分是可選被取代的(優(yōu)選地，R4d是氫、羥基、氨基或這樣一種化學(xué)部分，選自(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-)；R4d’是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的(優(yōu)選地，R4d’是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基和芳基，其中該部分是可選被取代的)。在這種實(shí)施方式中，X優(yōu)選地是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫或可選被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’與R4e或R4e’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優(yōu)選地，R4c和R4c’各自是氫，或者R4c或R4c’與R4e或R4e’一起構(gòu)成一條鍵)；Z優(yōu)選地是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫或可選被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’與R4c或R4e’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優(yōu)選地，R4e和R4e’各自是氫，或者R4e或R4e’與R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵)。
另一種實(shí)施方式是這樣的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4b、R4b’、R4f或R4f’都是氫；R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-至6-元內(nèi)酯環(huán)或者4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子(優(yōu)選地，R4d和R4d’一起構(gòu)成5-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，并且可選地含有另外的選自氮或氧的雜原子)。在這種實(shí)施方式中，X優(yōu)選地是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫或可選被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’與R4e或R4e’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(更優(yōu)選地，X是一條鍵或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氫)；z優(yōu)選地是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫或可選被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’與R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(更優(yōu)選地，z是一條鍵或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氫)。
另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中R4是式(IB)基團(tuán)，其中R4a是如上所定義的，R4b是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，R4b'是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；x是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可二選被取代的，或者R4c與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且
R4c’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優(yōu)選地，X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基)；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，并且R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的(優(yōu)選地，Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的)；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4e’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋(優(yōu)選地，Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基)；R4f是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，R4f’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物或鹽的前體藥物或者該化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物。
另一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中R4是式(IC)基團(tuán)，其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-至6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中該內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；其藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物或鹽的前體藥物或者該化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物。
優(yōu)選地，R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-乙基氨基-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺；1-{1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺；6-(1-芐基吡咯烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-6-(1-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；6-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-異丙氧基-9H-嘌呤；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮；9-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧雜-1，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-醇；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-醇；4-芐基-1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-醇；4-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；和9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；其藥學(xué)上可接受的鹽或者該化合物或鹽的溶劑化物或水合物。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。在有些情形中，游離堿是優(yōu)選的?！坝坞x堿”表示具有孤電子對的氨基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括中間體(1c/d)和(1b)，它們可用于合成本發(fā)明化合物 其中A和B各自獨(dú)立地是被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是羥基或鹵素； 其中A和B各自獨(dú)立地是被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
優(yōu)選地，A和B各自獨(dú)立地是被1至2個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟-取代的(C1-C4)烷基和氰基。更優(yōu)選地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基；并且B是4-氯苯基或4-氟苯基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括藥物組合物，包含(1)本發(fā)明化合物和(2)藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。優(yōu)選地，組合物包含治療上有效量的本發(fā)明化合物。組合物還可以含有至少一種附加藥用成分(如本文所述)。優(yōu)選的成分包括煙堿受體部分激動劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑(例如納曲酮和納美芬)、多巴胺能藥(例如阿樸嗎啡)、注意渙散多動癥(ADHD)藥(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和抗肥胖藥(如下文所述)。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包括治療動物受大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的方法，包含給予需要這類治療的動物治療有效量的式(II)化合物(或其藥物組合物)的步驟，
其中A是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；B是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基團(tuán) 其中R4a是氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中該雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中該部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中該部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；或者(ii)式(IC)基團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-或6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者4-至6-元部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中該內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；(iii)被一個或多個取代基取代的氨基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環(huán)；或者
(iv)被一個或多個取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷基磺?；?C1-C3)烷基氨磺?；⒍?C1-C3)烷基氨磺?；?、酰氧基、完全或部分飽和的雜環(huán)和完全或部分飽和的環(huán)烷基；其藥學(xué)上可接受的鹽、該化合物或鹽的前體藥物或者該化合物、鹽或前體藥物的溶劑化物或水合物。
受大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙包括進(jìn)食障礙(例如良性進(jìn)食障礙、食欲缺乏和食欲過盛)、體重減輕或控制(例如熱量或食物攝取的減少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、雙極性精神障礙、精神病、精神分裂癥、行為成癮、回報相關(guān)行為的抑制(例如條件性場所回避，例如可卡因-與嗎啡-誘發(fā)的條件性場所偏愛的抑制)、精神作用物質(zhì)濫用、成癮性精神障礙、沖動、酗酒(例如酒精濫用、成癮和/或依賴，包括戒酒治療、酒癮減少和復(fù)飲的預(yù)防)、煙草濫用(例如吸煙成癮、中止和/或依賴，包括煙癮減少的治療和復(fù)吸的預(yù)防)、癡呆(包括記憶喪失、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、血管性癡呆、輕微認(rèn)知減退、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退和輕微神經(jīng)認(rèn)知障礙)、男性性功能障礙(例如勃起困難)、癲癇發(fā)作、癲癇、胃腸障礙(例如胃腸運(yùn)動或腸推進(jìn)功能障礙)、注意渙散多動癥(ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法用于治療肥胖、ADHD、酗酒和/或煙草濫用。
本發(fā)明化合物可以與其他藥用成分聯(lián)合給藥。優(yōu)選的藥用成分包括煙堿受體部分激動劑、類阿片拮抗劑(例如納曲酮(包括納曲酮藥庫制劑)、安塔布司和納美芬)、多巴胺能藥(例如阿樸嗎啡)、ADHD藥(例如鹽酸哌醋甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)、阿托西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和治肥胖藥(例如apo-B/MTP抑制劑、MCR-4激動劑、CCK-A激動劑、單胺再攝取抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑素細(xì)胞刺激激素受體類似物、5-HT2c受體激動劑、黑素富集激素受體拮抗劑、來普汀、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑、脂酶抑制劑、蛙皮素受體激動劑、神經(jīng)肽-Y受體拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、人刺鼠相關(guān)蛋白拮抗劑、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑和神經(jīng)介素U受體激動劑等。
聯(lián)合療法可以以下列方式給予(a)單一的藥物組合物，它包含本發(fā)明化合物、至少一種本文所述附加藥用成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體；或者(b)兩種單獨(dú)的藥物組合物，包含(i)第一組合物，包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體，和(ii)第二組合物，包含至少一種本文所述附加藥用成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。藥物組合物可以被同時或者以任意順序先后給藥。
本發(fā)明的另一方面包括由消費(fèi)者使用的藥物試劑盒，以治療動物受大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙。試劑盒包括a)適合的劑型，包含本發(fā)明化合物；和b)說明書，描述使用該劑型治療受大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的方法。
另一種實(shí)施方式包括藥物試劑盒，包含a)第一劑型，包含(i)本發(fā)明化合物，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；b)第二劑型，包含(i)本文所述附加藥用成分，和(ii)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；和c)容器。
定義本文所用的術(shù)語“烷基”表示通式CnH2n+1的烴原子團(tuán)。烷烴原子團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。例如，術(shù)語“(C1-C6)烷基”表示含有1至6個碳原子的一價直鏈或支鏈脂族基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。類似地，烷氧基、?；?例如烷?；?、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分具有上述相同定義。當(dāng)被指示為“可選被取代”時，烷烴原子團(tuán)或烷基部分可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代(一般為一至三個取代基，鹵素取代基的情況例外，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組?！胞u素-取代的烷基”表示被一個或多個鹵素原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。當(dāng)被取代時，烷烴原子團(tuán)或烷基部分優(yōu)選地被1至3個氟取代基取代，或者被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、氯、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更優(yōu)選1至3個氟代基團(tuán)，或者1個取代基，所述取代基選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6)芳基、6-元雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。
術(shù)語“部分或完全飽和的碳環(huán)”(也稱之為“部分或完全飽和的環(huán)烷基”)表示非芳族環(huán)，它們是部分或完全氫化的，可以存在單環(huán)、雙環(huán)或螺環(huán)。除非另有指定，碳環(huán)一般是3-至8-元環(huán)(優(yōu)選3-至6-元環(huán))。例如，部分或完全飽和的碳環(huán)(或環(huán)烷基)包括這樣的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、降冰片基(雙環(huán)[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。當(dāng)被稱為“可選被取代”時，部分飽和或完全飽和的環(huán)烷基可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代(通常一至三個取代基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組。取代的碳環(huán)也包括這樣的基團(tuán)，其中碳環(huán)是與苯基環(huán)稠合的(例如二氫茚基)。碳環(huán)可以通過碳環(huán)系統(tǒng)內(nèi)任意一個碳原子與化學(xué)實(shí)體或部分連接。當(dāng)被取代時，碳環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C2-C3)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更優(yōu)選1或2個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C2)烷基、3-至6-元雜環(huán)、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。類似地，一個基團(tuán)(例如環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基氨基等)的任意環(huán)烷基部分具有上述相同定義。
術(shù)語“部分飽和或完全飽和的雜環(huán)的環(huán)”(也稱之為“部分飽和或完全飽和的雜環(huán)”)表示非芳族環(huán)，它們是部分或完全氫化的，可以存在單環(huán)、雙環(huán)或螺環(huán)。除非另有指定，雜環(huán)一般是3-至6-元環(huán)，含有1至3個獨(dú)立選自硫、氧或氮的雜原子(優(yōu)選1或2個雜原子)。部分飽和或完全飽和的雜環(huán)包括這樣的基團(tuán)，例如環(huán)氧基、吖丙啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-苯并吡喃基、噁嗪基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、四氫噻吩基、四氫噻吩基1，1-二氧化物等。當(dāng)被指示為“可選被取代”時，部分飽和或完全飽和的雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代(通常一至三個取代基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組。取代的雜環(huán)包括這樣的基團(tuán)，其中雜環(huán)與芳基或雜芳基環(huán)稠合(例如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫吲哚基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫苯并噻唑基等)。當(dāng)被取代時，雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C4)鏈烯基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮基(氧基)，更優(yōu)選1或2個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C3)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C6)芳基、6-元雜芳基、3-至6-元雜環(huán)或氟。雜環(huán)基團(tuán)可以通過雜環(huán)系統(tǒng)內(nèi)任意一個環(huán)原子與化學(xué)實(shí)體或部分連接。類似地，一個基團(tuán)(例如雜環(huán)-取代的烷基、雜環(huán)羰基等)的任意雜環(huán)部分具有上述相同定義。
術(shù)語“芳基”或“芳族碳環(huán)”表示具有單一(例如苯基)或稠合環(huán)系(例如萘、蒽、菲等)的芳族部分。典型的芳基是6-至10-元芳族碳環(huán)。當(dāng)被指示為“可選被取代”時，芳基可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代(優(yōu)選不多于三個取代基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組。取代的芳基包括芳族部分鏈(例如聯(lián)苯、三聯(lián)苯、苯基萘基等)。當(dāng)被取代時，芳族部分優(yōu)選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、溴、氯、氟、碘、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更優(yōu)選1或2個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基或(C1-C4)烷氧基。芳基可以通過芳族環(huán)系內(nèi)任意一個碳原子與化學(xué)實(shí)體或部分連接。類似地，芳?；蚍减Ｑ趸?即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分具有上述相同定義。
術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族環(huán)”表示在5-至10-元芳族環(huán)系內(nèi)含有至少一個雜原子(例如氧、硫、氮或其組合)的芳族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并嗎唑基等)。雜芳族部分可以由單一或稠合的環(huán)系組成。典型的單一雜芳基環(huán)是5-至6-元環(huán)，含有一至三個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子，典型的稠合雜芳基環(huán)系是9-至10-元環(huán)系，含有一至四個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子。當(dāng)被指示為“可選被取代”時，雜芳基可以是未取代的或者被一個或多個取代基取代(優(yōu)選不多于三個取代基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組。當(dāng)被取代時，雜芳族部分優(yōu)選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、(C2-C3)鏈烯基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、溴、氯、氟、碘、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更優(yōu)選1或2個取代基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。雜芳基可以通過芳族環(huán)系內(nèi)任意一個原子與化學(xué)實(shí)體或部分連接(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。類似地，雜芳?；?即(雜芳基)-C(O)-O-)的雜芳基部分具有上述相同定義。
術(shù)語“?；北硎就榛⒉糠诛柡突蛲耆柡偷沫h(huán)烷基、部分飽和或完全飽和的雜環(huán)、芳基和雜芳基取代的羰基。例如，?；ㄟ@樣的基團(tuán)，例如(C1-C6)烷?；?例如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、戊?；?、辛酰基、叔丁基乙?；?、(C3-C6)環(huán)烷基羰基(例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基等)、雜環(huán)羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氫呋喃基羰基等)、芳?；?例如苯甲?；?和雜芳?；?例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。另外，?；耐榛h(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以是上文各自定義所述的任意一個基團(tuán)。當(dāng)被指示為“可選被取代”時，酰基可以是未取代的或者可選地被一個或多個取代基取代(通常一至三個取代基)，所述取代基獨(dú)立地選自在下文“取代”的定義中所列舉的取代基組，或者酰基的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基部分可以如上分別在優(yōu)選和更優(yōu)選的取代基列表中所述被取代。
術(shù)語“取代”具體涵蓋一個或多個本領(lǐng)域中常見的取代。不過，本領(lǐng)域技術(shù)人員一般認(rèn)為，取代基應(yīng)當(dāng)是這樣選擇的，以便不會不利地影響化合物的藥理學(xué)特征或者不利地干擾藥劑的使用。適合于任意如上所定義的基團(tuán)的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、3-至6-元雜環(huán)、鹵素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氫基(巰基)、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基、季銨鹽、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羥基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨甲酰基、酮基(氧基)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、羥乙?；?glycolyl)、甘氨?；?、肼基、脒基、氨磺?；⒒酋；喠蝓；⒘虼?C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-和它們的組合。在取代的組合的情況下，例如“取代的芳基(C1-C6)烷基”，芳基或烷基可以、或者芳基和烷基都可以被一個或多個取代基取代(通常一至三個取代基，全鹵取代的情況例外)。芳基或雜芳基取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是稠合的環(huán)(例如二氫茚基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基等)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、溴、氟或碘代基團(tuán)。
術(shù)語“溶劑化物”表示由式(I)或(II)代表的化合物(包括其前體藥物和藥學(xué)上可接受的鹽)與一個或多個溶劑分子的分子絡(luò)合物。這類溶劑分子是藥學(xué)領(lǐng)域中常用的那些，已知對接受者無害，例如水、乙醇等。術(shù)語“水合物”表示其中溶劑分子是水的配合物。
措辭“藥學(xué)上可接受的”表明該物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上與構(gòu)成制劑的其他成分和/或用其治療的哺乳動物是相容的。
術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”或“Pg”表示這樣一種取代基，它普遍用于封閉或保護(hù)特定的官能度，同時使化合物上的其他官能團(tuán)反應(yīng)。例如，“氨基保護(hù)基團(tuán)”是與氨基連接的取代基，它封閉或保護(hù)化合物中的氨基官能度。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”表示羥基的取代基，它封閉或保護(hù)羥基官能度。適合的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然Ｗo(hù)基團(tuán)”表示羧基的取代基，它封閉或保護(hù)羧基官能團(tuán)。常見的羧基保護(hù)基團(tuán)包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對-甲苯磺酰基)乙基、2-(對-硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(二苯膦基)乙基、硝基乙基等。關(guān)于保護(hù)基團(tuán)及其使用的一般說明，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
措辭“治療上有效量”表示這樣一種本發(fā)明化合物的量(i)治療或預(yù)防本文所述特定的疾病、病癥或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一個或多個癥狀，或者(iii)防止或延緩特定疾病、病癥或障礙的一個或多個癥狀的發(fā)生。
術(shù)語“動物”表示人(男性或女性)、寵物(例如狗、貓和馬)、食物來源動物、動物園動物、海洋動物、鳥類和其他相似的動物種類。“食用動物”表示食物來源動物，例如牛、豬、綿羊和家禽。
術(shù)語“治療”涵蓋防止、即預(yù)防和緩解性處置。
術(shù)語“受大麻素受體調(diào)節(jié)”或“大麻素受體的調(diào)節(jié)”表示大麻素受體的活化或去活化作用。例如，配體可以充當(dāng)激動劑、部分激動劑、反激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
術(shù)語“拮抗劑”包括完全拮抗劑和部分拮抗劑以及反激動劑。
術(shù)語“CB-1受體”表示與G蛋白偶聯(lián)的1型大麻素受體。
術(shù)語“本發(fā)明化合物”(除非另有具體認(rèn)定)表示式(I)與式(II)化合物、其前體藥物、該化合物和/或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、和該化合物、鹽和/或前體藥物的水合物或溶劑化物、以及所有的立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)、互變體和同位素標(biāo)記化合物。除非另有指定，術(shù)語“本發(fā)明化合物”不包括中間體(1c/d)或(1b)。
詳細(xì)說明合成本發(fā)明化合物的合成途徑可以包括類似于化學(xué)領(lǐng)域熟知過程的那些，特別按照包含在本文中的說明。原料一般可從商業(yè)來源獲得，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者容易利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備(例如制備方法一般描述在Louis F.Fieser andMary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999ed.)或Beilstein Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin中，包括增刊(也可由Beilstein聯(lián)機(jī)數(shù)據(jù)庫獲得))。
出于說明的目的，下述反應(yīng)流程證明了合成本發(fā)明化合物、包括關(guān)鍵中間體的潛在途徑。關(guān)于各反應(yīng)步驟的更詳細(xì)說明，參見下文實(shí)施例一節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，其他合成途徑也可以用于合成本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明中間體)。盡管在流程中描繪和在下文中討論了具體的原料和試劑，不過也容易替換為其他原料和試劑，以提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。另外，很多由下述方法制備的化合物都可以按照本文公開內(nèi)容利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)加以進(jìn)一步修飾。
在本發(fā)明化合物的制備中，中間體的遠(yuǎn)端官能度(例如伯胺或仲胺)的保護(hù)可能是必要的。對這類保護(hù)的需要將因遠(yuǎn)端官能度的屬性和制備方法的條件而異。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)(NH-Pg)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。對這類保護(hù)的需要容易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。關(guān)于保護(hù)基團(tuán)及其使用的一般說明，參見T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
式(I)和(II)化合物可以利用R.J.Chorvat et al.in J.Med.Chem，42，833-848(1999)中所述一般工藝加以制備，如下流程I所述。
流程I
中間體1(a)可以這樣制備，使所需的氨基化合物(B-NH2，其中B是如上所定義的)與4，6-二氯-5-氨基嘧啶(可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO獲得)在回流的含水鹽酸中反應(yīng)(A.Miyashita et al.in Chem.Pharm.Bull.，46，390-399(1998))或者與高溫乙氧基乙醇反應(yīng)。適合的氨基化合物(B-NH2)包括這樣的化合物，其中B是芳基(例如苯胺)或取代的芳基(例如2-氯苯胺、2-氟苯胺、2，4-二氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2-氯-4-氟苯胺、2，4-二氟苯胺和其他取代的芳基胺)。其他商業(yè)上可獲得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物可以用作其中R1不是氫的那些式(I)或(II)化合物的原料(例如2-甲基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶和2-乙基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶)。關(guān)于4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物的代表性文獻(xiàn)合成法，參見A.Albert et al.in J.Chem.Soc.，3832(1954)和W.E.Hymans in J.Heterocycl.Chem.，13，1141(1976)。
中間體1(a)然后可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)化學(xué)加以?；?。例如，可以使中間體1(a)與所需的芳酰氯或雜芳酰氯在堿性溶劑(例如吡啶)中反應(yīng)，生成中間體1(b)。作為替代選擇，可以使中間體1(a)與所需的芳酰氯或雜芳酰氯在反應(yīng)惰性溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺)中反應(yīng)。加入適合的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺)可以幫助促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。適合的芳酰氯包括苯甲酰氯、鄰-氯苯甲酰氯、鄰-氟苯甲酰氯、對-氯苯甲酰氯、對-氟苯甲酰氯、2，4-二氯苯甲酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯等。
中間體1(b)然后可以被環(huán)化為6-氯嘌呤中間體1(c)，利用美國專利No.4,728,644所述類似操作方法和條件，用縮合劑處理，所述文獻(xiàn)引用在此作為參考。在優(yōu)選的方法中，可以使中間體1(b)與弱酸(例如乙酸)或硫酸在適當(dāng)?shù)娜軇?例如異丙醇、甲苯)中回流，得到羥基嘌呤中間體1(d)，繼之以在磷酰氯中、在磷酰氯和三乙胺的存在下在甲苯中或者與2，6-二甲基吡啶在磷酰氯中回流，得到中間體1(c)。在另一種優(yōu)選的方法中，1(b)可以通過在氯化氧磷中回流直接轉(zhuǎn)化為1(c)；可以加入適當(dāng)?shù)闹軇?例如甲苯)和/或堿(例如吡啶、三乙胺)，有助于縮合。
最后，通過置換嘌呤環(huán)上6位氯，可以引入R4基團(tuán)。
就其中R4是氨基的式(I)和(II)化合物而言，一般將中間體1(c)與所需的胺(例如取代或未取代的(C1-C4)烷基胺、取代或未取代的2-二氫茚基胺、取代或未取代的環(huán)己基胺、取代或未取代的環(huán)戊基胺、取代或未取代的降冰片烷基胺、羥基(C1-C6)烷基胺、取代或未取代的雜芳基胺、雜芳基(C1-C3)烷基胺和取代或未取代的5-至6-元雜環(huán)胺(也就是如上所定義的式(Ia)胺))一起攪拌。胺可以充當(dāng)溶劑，或者可以加入溶劑(例如乙醇、二氯甲烷等)，以幫助反應(yīng)物的增溶和/或提供產(chǎn)生適當(dāng)回流溫度的媒介，以完成取代。加熱反應(yīng)可以加速進(jìn)程。另外，可以采用適合的堿，例如三乙胺，以猝滅在過程中所生成的酸。適合的氨基化合物可以是在商業(yè)上購買的或者容易利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝加以制備。
其中R4是伯胺或仲胺的上式(I)化合物可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝加以烷基化、磺化和/或?；?，得到另外的衍生物(例如烷基胺、二烷基胺、磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
其中R4是氨基酸的上式(I)化合物可以如A.M.Shalaby et al.inJ.Chem.Res.，134-135(1998)所述制備。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝，這些原料可以被進(jìn)一步加工成酰胺和酯。
大量式(IA)胺化合物是可從商業(yè)來源獲得的或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的已知方法加以制備。式(IA)胺化合物的代表性制備闡述在下列實(shí)施例中。式(IA)4-氨基哌啶-4-甲酰胺和式(IA)4-氨基-4-氰基哌啶和它們的芐基保護(hù)前體的制備如P.A.J.Janssen的美國專利No.3,161,644、C.van de Westeringh et al.in J.Med.Chem.，7，619-623(1964)和K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)所述，其中上述4-氨基是未取代的、單取代的、二取代的或者是雜環(huán)的一部分。相關(guān)的雙環(huán)衍生物如K.Frohlich et al.in Tetrahedron，54，13115-13128(1998)和其中所包含的參考文獻(xiàn)所述。式(IA)螺環(huán)-取代的哌啶如P.A.J.Janssen的美國專利No.3,155,670、K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)、T.Toda et al.in Bull.Chem.Soc.Japan，44，3445-3450(1971)和W.Brandau and S.Samnick in WO 9522544所述。3-氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺的制備如A.P.Kozikowski and A.H.Fauq inSynlett，783-784(1991)所述。優(yōu)選的式(IA)4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺的制備如下流程II所述。
流程II首先保護(hù)4-哌啶酮的氨基，得到中間體2(a)?？捎玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)是芐基。4-哌啶酮及其衍生物可以在商業(yè)上從多種來源購買(例如Interchem Corporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)。然后使哌啶酮2(a)與所需的烷基胺和氰化鉀在含水HCl/乙醇溶劑混合物中、在約0-30℃下反應(yīng)。將氰基用酸和水轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酰胺。然后根據(jù)所采用的特定保護(hù)基團(tuán)，利用常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)。例如，在Pd/C的存在下進(jìn)行氫化，可以除去芐基保護(hù)基團(tuán)。
就其中R4是氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基的式(I)和(II)化合物而言，中間體1(c)中的氯可以首先用氰基置換(例如在1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑(例如乙腈)中，在室溫下，用四丁基氰化銨處理)。例如參見Hocek，et al.Collect.Czech.Chem.Commun.60，1386(1995)。然后可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)還原方法將氰基還原為烷基胺(例如用DIBAL或在Pd/C存在下的氫處理)。氨基然后可以利用標(biāo)準(zhǔn)的還原性烷基化工藝加以烷基化。一般而言，在極性溶劑中，在約10℃至約140℃的溫度下，在3A分子篩的存在下，使胺與所需的酮或醛反應(yīng)約2至約24小時，生成席夫堿。通常，向酮或醛加入當(dāng)量或輕微過量的氨基化合物。適合的極性溶劑包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、醇(例如甲醇或乙醇)或其混合物。優(yōu)選的溶劑是甲醇。然后在同一反應(yīng)容器中，在還原劑的存在下，在約0℃至約10℃的溫度下，然后溫?zé)嶂良s20℃至約40℃的溫度達(dá)約30分鐘至約2小時，亞胺可以被還原為仲胺。適合的還原劑包括吡啶-硼烷絡(luò)合物和金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。適合的醛或酮包括低聚甲醛、乙醛、丙酮、苯甲醛等。
作為替代選擇，可以利用Hocek，et al.in Tetrahedron，53(6)，2291-2302(1997)所述方法引入氨基烷基。6-氯嘌呤中間體1(c)可以這樣轉(zhuǎn)化為6-乙酰嘌呤化合物，使中間體1(c)與(1-乙氧基)乙烯基三正丁基錫在Pd(PPh3)4催化下反應(yīng)，繼之以用丙酮與含水HCl的混合物(或DMF/aq.HCl混合物)在回流溫度下水解，得到乙酰化嘌呤。乙?；缓笕菀捉柚€原性胺化作用轉(zhuǎn)化為胺或取代的胺，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的過程。一種示范性工藝采用所需的胺鹽(例如氯化銨、甲基氯化銨、烯丙基氯化銨、環(huán)丙基氯化銨、環(huán)己基氯化銨、二甲基氯化銨、芐基氯化銨等)和還原劑(例如NaBH4、NaBH3CN或三乙酰氧基硼氫化鈉)，在極性溶劑中，在室溫下。關(guān)于多種可以用在6-氨基嘌呤的還原性烷基化或6-乙酰嘌呤的還原性胺化中的醛、酮和胺，參見Abdel-Magid，etal.，J.Org.Chem.，61，3849-3862(1996)。
就其中R4是未取代或取代的烷氧基的那些式(I)和(II)化合物而言，可以在堿(例如叔丁醇鉀)和質(zhì)子惰性溶劑(例如THF)的存在下，將中間體1(c)用所需的醇處理。適合的醇可以是在商業(yè)上購買的或者容易利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝加以制備。
作為替代選擇，其中R4是羥基或烷氧基取代的烷基的式(I)或(II)化合物可以這樣制備，利用Sugimoto，et al.，in Tetrahedron Letters，40，2139-2140(1999)所述工藝，將中間體1(c)的氯基團(tuán)用所需的親電試劑置換。使6-氯嘌呤中間體1(c)與正丁烷碲化鋰(碲與正丁基鋰反應(yīng)所得)在質(zhì)子惰性溶劑(例如THF)中、在-78℃下反應(yīng)，繼之以加入所需的親電試劑(例如乙醛、苯甲醛、丙酮、甲乙酮等)，然后溫?zé)嶂潦覝兀伤璧牧u基烷基衍生物。作為替代選擇，可以利用Leonard，et al，in J.Org.Chem.，44(25)，4612-4616(1979)所述工藝生成羥基衍生物。在-78℃下將6-氯嘌呤中間體1(c)用正丁基鋰處理，生成陰碳離子，繼之以與所需的親電試劑(例如酮或醛)反應(yīng)，生成羥基烷基衍生物。
在另一種方法中，可以借助Miyashita，et al，in Chem.Pharm.Bull，46(30)，390-399(1998)所述工藝制備6-芳?；堰驶衔铩Ｈ缓罂梢杂眠€原劑處理，例如氫化鋁鋰，將芳?；€原為對應(yīng)的仲醇。在適合的溶劑(例如四氫呋喃、乙醚)中，用烷基金屬試劑處理，例如烷基格利雅試劑，可以得到叔醇。最后，借助還原性胺化作用可以引入胺(見上)。
在上述實(shí)例中，所得羥基烷基然后可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝加以烷基化或?；?，生成所需的烷氧基或?；a(chǎn)物(例如(烷基-C(O)-O-、(芳基)-C(O)-O-、(雜芳基)-C(O)-O-等)。作為替代選擇，羥基可以與其他部分縮合，得到多種取代基(例如氨磺?；?、磺酰基等)。按照相似方式修飾氨基烷基，可以得到酰胺、磺酰胺等。
R4基團(tuán)可以在環(huán)化為嘌呤之后(如上所述)或之前與嘧啶部分連接。下列流程III闡述在環(huán)化為嘌呤之前引入R4基團(tuán)。

流程III可以將嘧啶中間體1(a)的氯基團(tuán)用所需的親核試劑(例如氨基化合物、醇等)置換，生成中間體3(a)。中間體3(a)然后可以與芳基或雜芳基羧酸或衍生物(例如酰氯、酯等)縮合，得到嘌呤化合物(I)。環(huán)化作用可以利用Young，et al，in J.Med.Chem，33，2073-2080(1990)所述工藝來完成。例如，在多磷酸(PPA)的存在下，將中間體3(a)與苯甲酸加熱至約150℃至約170℃的溫度下達(dá)約1小時。作為替代選擇，在脫水劑(例如丙烷膦酸環(huán)狀酸酐)的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二噁烷)中，在將二胺和芳基羧酸加熱至約100℃的溫度之后，可以得到所需的嘌呤(I)。
B基團(tuán)可以直接與嘌呤部分連接，如下流程IV所述。
流程IV中間體4(a)可以首先用酰氯?；?。適合的酰氯(A-COCl)包括其中A是芳基(例如苯甲酰氯)、取代的芳基(例如2-氯苯甲酰氯、4-氯苯甲酰氯和其他取代的芳基酰氯)、雜芳基或取代的雜芳基的那些化合物。利用H.C.Koppel in J.Pro.Chem.，23，1457(1958)和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，879(1984)所述工藝，使用脫水劑，象POCl3，可以將化合物4(b)轉(zhuǎn)化為中間體4(c)。然后可以這樣引入B基團(tuán)，其中B是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，使用諸如R1-B(OH)2、R1-Br或R1-I的試劑和Pd催化劑(參見Y.Wan et al.in Synthesis，1597-1600(2002)和其中所包含的參考文獻(xiàn))或銅(II)催化劑，例如乙酸銅或溴化銅(參見S.Ding et al.in Tetrahedron Lett.，42，8751-8755(2001)，A.Klapars et al.J.Am.Chem.Soc.123，7727-7729(2001)和其中所包含的參考文獻(xiàn))。SNAr反應(yīng)也可以用于引入缺電子雜環(huán)(參見M.Medebielle in New.J.Chem.，19，349(1995))。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)分離和純化方法和/或技術(shù)可以用于分離本發(fā)明化合物及其相關(guān)的各種中間體。這類技術(shù)將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，例如可以包括所有類型的色譜(高效液相色譜(HPLC)，使用常見吸附劑、例如硅膠的柱色譜，和薄層色譜)、重結(jié)晶和差示(即液-液)萃取技術(shù)。
可以分離和使用本發(fā)明化合物本身或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物的形式。術(shù)語“鹽”表示本發(fā)明化合物的無機(jī)和有機(jī)鹽，可以經(jīng)由離子鍵結(jié)合到分子中或者結(jié)合成絡(luò)合物。這些鹽可以是在最終的化合物分離和純化期間就地制備的，或者單獨(dú)使化合物或前體藥物與適合的有機(jī)或無機(jī)酸或堿反應(yīng)，再分離所生成的鹽。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的鹽是甲磺酸鹽、besylate和鹽酸鹽。鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。例如參見Berge，et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
術(shù)語“前體藥物”表示這樣一種化合物，它體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。轉(zhuǎn)化作用可以借助多種機(jī)理發(fā)生，例如在血液中水解。前體藥物使用的討論參見T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers inDrug Design，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發(fā)明化合物含有羧酸官能團(tuán)，前體藥物可以包含酸基氫原子被一種基團(tuán)置換所生成的酯，所述基團(tuán)例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6個碳原子的烷氧基碳酰氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果本發(fā)明化合物含有醇官能團(tuán)，醇基氫原子被一種基團(tuán)置換可以生成前體藥物，所述基團(tuán)例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基碳酰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基碳酰氨基甲基、琥珀?；?、(C1-C6)烷?；ⅵ?氨基(C1-C4)烷?；?、芳基?；挺?氨基酰基、或α-氨基?；?α-氨基酰基，其中每一α-氨基?；?dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(從碳水化合物的半縮醛形式除去羥基所得原子團(tuán))。
如果本發(fā)明化合物結(jié)合有胺官能團(tuán)，胺基氫原子被一種基團(tuán)置換可以生成前體藥物，所述基團(tuán)例如R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基，其中R和R’各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然的α-氨基?；蛱烊坏摩?氨基?；?天然的α-氨基?；?；-C(OH)C(O)OY’，其中Y’是H、(C1-C6)烷基或芐基；-C(OY0)Y1，其中Y0是(C1-C4)烷基，Y1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y2)Y3，其中Y2是H或甲基，Y3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明中間體)可以含有不對稱或手性中心；因此，化合物和中間體可以存在不同的立體異構(gòu)形式(例如對映體和非對映異構(gòu)體)。本發(fā)明的中間體和化合物的所有立體異構(gòu)形式及其混合物、包括外消旋混合物都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明涵蓋所有幾何異構(gòu)體和位置(positional)異構(gòu)體。例如，如果本發(fā)明的中間體或化合物結(jié)合有雙鍵或稠合環(huán)，順式和反式以及混合物都涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在物理化學(xué)差異的基礎(chǔ)上，非對映混合物可以分離為它們各自的非對映異構(gòu)體，分離方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，例如色譜和/或分步結(jié)晶。對映體可以這樣分離，借助與適當(dāng)?shù)男饣钚曰衔?例如手性助劑，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反應(yīng)，將對映混合物轉(zhuǎn)化為非對映混合物，分離非對映異構(gòu)體，再將各非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為對應(yīng)的純對映體。而且，一些本發(fā)明化合物可能是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的二芳基)，也被視為本發(fā)明的一部分。對映體也可以利用手性HPLC柱加以分離。
本發(fā)明化合物可以存在未溶劑化形式以及與藥學(xué)上可接受的溶劑的溶劑化形式，所述溶劑例如水、乙醇等，本發(fā)明涵蓋溶劑化和未溶劑化形式。
本發(fā)明的中間體和化合物也可能存在不同的互變形式，所有這類形式都涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”表示不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它們可以經(jīng)由低能量屏障相互轉(zhuǎn)化。例如，質(zhì)子互變體(也稱為質(zhì)子移變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的相互轉(zhuǎn)化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。質(zhì)子互變異構(gòu)體的具體實(shí)例是咪唑部分，其中氫可以在環(huán)氮之間遷移?；蟽r互變異構(gòu)體包括借助一些成鍵電子重構(gòu)化的相互轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明也涵蓋同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(包括中間體)，若非這樣一個事實(shí)，它們等同于本文引用的那些，即，一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替。可以結(jié)合在本發(fā)明中間體或化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于藥物和/或底物組織分布測定法。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測。進(jìn)而，被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供某些治療上的益處(例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求)，因而在有些情況下可能是優(yōu)選的。正電子發(fā)射性同位素、例如15O、13N、11C和18F可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究，以檢查底物受體占用性。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物一般可以這樣制備，采用類似于流程和/或下文實(shí)施例所公開的工藝，用同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
本發(fā)明化合物可用于治療受大麻素受體配體(例如CB-1受體拮抗劑)調(diào)節(jié)的疾病、病癥和障礙；因此，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
典型的制劑是這樣制備的，將本發(fā)明化合物與載體、稀釋劑或賦形劑混合。適合的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括這樣的材料，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。確切的所用載體、稀釋劑或賦形劑將依賴于應(yīng)用本發(fā)明化合物的手段和目的。一般選擇這樣的溶劑，被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是對哺乳動物給藥安全(GRAS)的。一般而言，安全的溶劑是無毒的水性溶劑，例如水，和其他無毒的溶劑，它們在水中是可溶的或可混溶的。
適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等和它們的混合物。制劑還可以包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香味劑、矯味劑和其他已知的添加劑，以提供藥物(即本發(fā)明化合物或其藥物組合物)的美觀性或者有助于制造藥物產(chǎn)品(即藥劑)。
制劑可以利用常規(guī)的溶解和混合工藝加以制備。例如，在一種或多種上述賦形劑的存在下，將大量藥物物質(zhì)(即本發(fā)明化合物或化合物的穩(wěn)定形式(例如與環(huán)糊精衍生物或其他已知配合劑的絡(luò)合物))溶于適合的溶劑。本發(fā)明化合物通常被配制成藥物劑型，以提供容易控制的藥物劑量，為患者提供美觀和容易服用的產(chǎn)品。
供用藥的藥物組合物(或制劑)可以按照多種方式加以包裝，這依賴于用于給藥的方法。一般而言，供分配的物品包括容器，在其中存放有藥物制劑的適當(dāng)形式。適合的容器是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括這樣的材料，例如瓶子(塑料和玻璃)、藥囊、安瓿、塑料袋、金屬筒等。容器還可以包括防損組件，以防止輕易獲取包裝的內(nèi)容物。另外，容器上有標(biāo)簽，它描述容器的內(nèi)容物。標(biāo)簽還可以包括適當(dāng)?shù)木尽?br> 本發(fā)明進(jìn)一步提供治療動物受大麻素受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法，包括給予需要這類治療的動物治療上有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物，所述組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。該方法特別可用于治療受大麻素受體(特別是CB1受體)拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。
初步研究已經(jīng)表明，下列疾病、病癥和/或障礙受到大麻素受體拮抗劑的調(diào)節(jié)進(jìn)食障礙(例如暴食癥、食欲缺乏和食欲過盛)、體重減輕或控制(例如熱量或食物攝取的減少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、雙極性精神障礙、精神病、精神分裂癥、行為成癮、回報相關(guān)行為的抑制(例如條件性場所回避，例如可卡因-與嗎啡-誘發(fā)的條件性場所偏愛的抑制)、精神作用物質(zhì)濫用、成癮性精神障礙、沖動、酗酒(例如酒精濫用、成癮和/或依賴，包括戒酒治療、酒癮減少和復(fù)飲的預(yù)防)、煙草濫用(例如吸煙成癮、中止和/或依賴，包括煙癮減少的治療和復(fù)吸的預(yù)防)、癡呆(包括記憶喪失、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、血管性癡呆、輕微認(rèn)知減退、衰老相關(guān)性認(rèn)知衰退和輕微神經(jīng)認(rèn)知障礙)、男性性功能障礙(例如勃起困難)、癲癇發(fā)作、癲癇、胃腸障礙(例如胃腸運(yùn)動或腸推進(jìn)功能障礙)、注意渙散多動癥(ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。
因此，本文所述本發(fā)明化合物可用于治療受大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙。所以，本發(fā)明化合物(包括其中所用的組合物和過程)可以用于制造供本文所述治療應(yīng)用的藥劑。
大麻素受體拮抗劑可能對其有效的其他疾病、病癥和/或障礙包括經(jīng)前期綜合征或晚黃體期綜合征、偏頭痛、恐慌癥、焦慮、創(chuàng)傷后綜合征、社會恐怖、非癡呆個體的認(rèn)知減退、非遺忘性輕微認(rèn)知減退、術(shù)后認(rèn)知衰退、與沖動行為有關(guān)的障礙(例如破壞性行為障礙(例如焦慮/抑郁、執(zhí)行功能提高、抽搐癥、行為障礙和/或?qū)固翎呅哉系K)、成人人格障礙(例如邊緣人格障礙和反社會人格障礙)、與沖動行為有關(guān)的疾病(例如精神作用物質(zhì)濫用、性欲倒錯和自殘)和沖動控制障礙(例如間歇性暴發(fā)性障礙、盜竊癖、縱火癖、病理性賭博和拔毛發(fā)癖))、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、慢性疲勞綜合征、男性性功能障礙(例如早泄)、女性性功能障礙、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)、孤獨(dú)癥、緘默癥、神經(jīng)變性性運(yùn)動障礙、脊髓損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害(例如創(chuàng)傷)、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病或者中毒性或感染性CNS疾病(例如腦炎或腦膜炎)、心血管障礙(例如血栓形成)和糖尿病。
本發(fā)明化合物對患者給藥的劑量水平可以在約0.7mg至約7,000mg每天的范圍內(nèi)。就體重約70kg的成年人而言，劑量在約0.01mg至約100mg每千克體重的范圍內(nèi)通常是足夠的。不過，一般劑量范圍可能需要一些變化，這依賴于受治療者的年齡與體重、給藥的途徑、所給藥的特定化合物等。受益于本文的公開，就特定患者而言的劑量范圍和最佳劑量的確定完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物也可以用在持續(xù)釋放、控制釋放和延遲釋放的制劑中，這些形式也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。
本發(fā)明化合物也可以與其他藥用成分結(jié)合使用，用于治療本文所述疾病、病癥和/或障礙。因此，也提供了包括本發(fā)明化合物與其他藥用成分聯(lián)合給藥的治療方法。適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的藥用成分包括抗肥胖藥，例如載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺再攝取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、β3腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑(例如溴隱亭)、黑素細(xì)胞-刺激激素受體類似物、5HT2c受體激動劑、黑素富集激素拮抗劑、來普汀(OB蛋白)、來普汀類似物、來普汀受體激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、脂酶抑制劑(例如四氫脂抑制素(tetrahydrolipstatin)，即奧利司他)、減食欲藥(例如蛙皮素激動劑)、神經(jīng)肽-Y受體拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動劑或拮抗劑、阿立新受體拮抗劑、高血糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTM，可從Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY andProcter & Gamble Company，Cincinnati，OH獲得)、人刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP)抑制劑、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑、神經(jīng)介素u受體激動劑等。其他抗肥胖藥、包括下文所述優(yōu)選的藥物，是熟知的，或者鑒于本文公開將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見。
尤其優(yōu)選的治肥胖藥選自奧利司他、西布曲明、溴隱亭、麻黃堿、來普汀和偽麻黃堿。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物和聯(lián)合療法是與鍛煉和敏感飲食結(jié)合給予的。
用在本發(fā)明組合、藥物組合物和方法中的代表性抗肥胖藥可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法加以制備，例如西布曲明可以如美國專利No.4,929,629所述制備；溴隱亭可以如美國專利No.3,752,814和3,752,888所述制備；奧利司他可以如美國專利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述制備。所有上述引用的美國專利都結(jié)合在此作為參考。
其他適合與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的藥用成分包括被設(shè)計(jì)用于治療煙草濫用的藥物(例如煙堿受體部分激動劑、鹽酸安非他酮(也已知商品名為ZybanTM)和煙堿替代療法)、治療勃起功能障礙的藥物(例如多巴胺能藥，例如阿樸嗎啡)、ADHD藥(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和治療酗酒的藥物(例如類阿片拮抗劑(例如納曲酮(也已知商品名為ReViaTM)和納美芬)、雙硫侖(也已知商品名為AntabuseTM)和阿坎酸(也已知商品名為CampralTM))。另外，減少酒精戒斷癥狀的藥物也可以共同給藥，例如苯并二氮雜革、B-阻滯劑、可樂定、卡馬西平、普加巴林和加巴噴丁(NeurontinTM)。酗酒的治療優(yōu)選地是與行為療法聯(lián)合給予的，包括這樣的內(nèi)容，例如動機(jī)強(qiáng)化療法、認(rèn)知行為療法和參照自助組，包括酒精匿名法(AA)。
其他可能有用的藥用成分包括抗高血壓藥；抗抑郁藥，例如鹽酸氟西汀(ProzacTM)；認(rèn)知改善劑，例如鹽酸多奈佩齊(AirceptTM)和其他乙酰膽堿酯酶抑制劑)；神經(jīng)保護(hù)劑，例如美金剛；抗精神病藥，例如齊拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)和奧氮平(zyprexaTM))；胰島素與胰島素類似物，例如LysPro胰島素；GLP-1(7-37)(促胰島素)與GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲及其類似物氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；雙胍類甲福明、苯乙福明、丁福明；α2-拮抗劑與咪唑啉咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其他胰島素促分泌劑利諾格列、A-4166；格列酮西格列酮、Actos(吡格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、達(dá)格列酮、Avandia(BRL 49653)；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；α-激動劑BRL 35135、BRL 37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制劑L-386,398；降脂藥苯氟雷司、芬氟拉明；釩酸鹽與釩絡(luò)合物(例如Naglivan)和過氧釩絡(luò)合物；糊精拮抗劑；高血糖素拮抗劑；糖異生抑制劑；促生長素抑制素類似物；抗脂肪分解劑煙酸、阿昔莫司、WAG 994、普蘭林肽(SymlinTM)、AC 2993、納格列奈、醛糖還原酶抑制劑(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換1型(NHE-1)抑制劑和/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，尤其是HMG-CoA還原酶抑制劑或HMG-CoA合成酶抑制劑或HMG-CoA還原酶或合成酶基因表達(dá)抑制劑，CETP抑制劑、膽汁酸螯合劑、貝特類、ACAT抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、抗氧化劑或煙酸。本發(fā)明化合物也可以與天然存在的降低血漿膽固醇水平的化合物聯(lián)合給藥。這類天然存在的化合物普遍被稱為天然藥物，例如包括大蒜提取物、Hoodia植物提取物和煙酸。
附加藥用成分的劑量一般依賴于多種因素，包括受治療者的健康狀況、所需治療的程度、并行療法(如果有的話)的屬性與種類、治療的頻率和所需效果的屬性。一般而言，附加藥用成分的劑量范圍為約0.001mg至約100mg每千克個體體重每天，優(yōu)選約0.1mg至約10mg每千克個體體重每天。不過，一般劑量范圍也可能有一些變化，這依賴于受治療者的年齡與體重、給藥的途徑、所給予的特定治肥胖藥等。受益于本文的公開，就特定患者而言的劑量范圍和最佳劑量的確定完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的方法，本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物與至少一種附加藥用成分的組合對需要這類治療的受治療者給藥，優(yōu)選為藥物組合物的形式。在本發(fā)明的組合方面，本發(fā)明化合物和至少一種其他藥用成分(例如抗肥胖藥、煙堿受體部分激動劑、ADHD藥、多巴胺能藥或阿片樣物質(zhì)拮抗劑)可以單獨(dú)給藥或者在包含它們的藥物組合物中給藥。一般優(yōu)選的是，這類給藥是口服的。不過，如果受治療者不能吞咽，或者口服給藥是被削弱的或不可取的，腸胃外或透皮給藥也可以是適當(dāng)?shù)摹?br> 按照本發(fā)明的方法，當(dāng)本發(fā)明化合物與至少一種其他藥用成分的組合一起給藥時，這類給藥可以是在時間上先后的或同時的，同時的方法一般是優(yōu)選的。就先后給藥而言，本發(fā)明化合物和附加藥用成分可以按任意順序給藥。一般優(yōu)選的是，這類給藥是口服的。尤其優(yōu)選的是，這類給藥是口服的和同時的。當(dāng)本發(fā)明化合物和附加藥用成分先后給藥時，每一給藥可以按照相同或不同的方法。
按照本發(fā)明的方法，本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物與至少一種附加藥用成分的組合(本文稱之為“組合”)優(yōu)選地是以藥物組合物的形式給藥的。因此，本發(fā)明化合物或組合可以單獨(dú)或一起對患者給藥，劑型是任意常規(guī)的口服、直腸、透皮、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰用或鼻用劑型。
適合于腸胃外注射的組合物一般包括藥學(xué)上可接受的無菌水性或非水性溶液、分散體、懸液或乳液，和供再生為無菌可注射溶液或分散體的無菌粉劑。適合的水性與非水性載體或稀釋劑(包括溶劑和載體)的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適合的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。恰當(dāng)?shù)牧鲃有钥梢赃@樣維持，例如使用包衣，例如卵磷脂；在分散體的情況下維持所需的粒徑；和使用表面活性劑。
這些組合物還可以含有賦形劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。組合物被微生物污染的防止可以用多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來實(shí)現(xiàn)，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。還可能需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。延長可注射藥物組合物的吸收可以利用能夠延遲吸收的試劑來實(shí)現(xiàn)，例如單硬脂酸鋁和明膠。
口服給藥用固體劑型包括膠囊劑、片劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將本發(fā)明化合物或組合與至少一種惰性慣用藥物賦形劑(或載體)混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或者(a)填充劑或補(bǔ)充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯膠等；(c)潤濕劑，例如甘油等；(d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈉等；(e)溶解遲延劑，例如石蠟等；(f)吸收加速劑，例如季銨化合物等；(g)濕潤劑，例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯等；(h)吸附劑，例如高嶺土、膨潤土等；和/或(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉等。在膠囊劑和片劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。
還可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬填充的明膠膠囊劑中的填充劑，所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
固體劑型、例如片劑、錠劑、膠囊劑和顆粒劑，可以帶有包衣和外殼，例如本領(lǐng)域熟知的腸溶衣和其他。它們還可以含有不透明劑，這類組合物還可以以延遲方式釋放本發(fā)明化合物和/或附加藥用成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例有聚合物質(zhì)和蠟。藥物還可以是微囊包封的形式，如果適當(dāng)?shù)脑?，還有一種或多種上面提到的賦形劑。
口服給藥用液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了本發(fā)明化合物或組合以外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的隋性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，或者這些物質(zhì)的混合物等。
除了這類惰性稀釋劑以外，組合物還可以包括賦形劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
除了本發(fā)明化合物或組合以外，懸液可以進(jìn)一步包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇與脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或者這些物質(zhì)的混合物等。
直腸或陰道給藥用組合物優(yōu)選地包含栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物或組合與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在常溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化，由此釋放活性組分。
本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與抗肥胖藥的組合的局部給藥用劑型可以包含軟膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。將藥物在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和可能需要的任意防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼科制劑、眼用軟膏劑、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下列段落描述可用于非人類動物的示范性制劑、劑量等。本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物與治肥胖藥的組合的給藥可以是口服或非口服(例如注射)方式進(jìn)行的。
本發(fā)明化合物或者本發(fā)明化合物與抗肥胖藥的組合的給藥量是這樣的，以便接受有效的劑量。一般而言，對動物口服給藥的每日劑量在約0.01與約1,000mg/kg體重之間，優(yōu)選在約0.01與約300mg/kg體重之間。
適宜地，本發(fā)明化合物(或組合)可以被攜帶在飲用水中，以便利用每日水供應(yīng)來攝入治療劑量的化合物。化合物可以直接被計(jì)量到飲用水中，優(yōu)選為液體水溶性濃縮物的形式(例如水溶性鹽的水溶液)。
適宜地，本發(fā)明化合物(或組合)還可以被直接加入到飼料中或者以動物飼料添加劑的形式加入，也稱為預(yù)混物或濃縮物。化合物在載體中的預(yù)混物或濃縮物被更普遍地用于在飼料中包括藥物。適合的載體是液體或固體，視需要而定，例如水，各種粗粉(meal)，例如苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻籽油粉、玉米芯粉和玉米粉，糖蜜、尿素、骨粉和礦質(zhì)混合物，例如普遍用在家禽飼料中。特別有效的載體是各自的動物飼料本身；即一小部分這樣的飼料。載體有利于化合物均勻分布在最終的與預(yù)混物摻合的飼料中。優(yōu)選地，將化合物充分摻合到預(yù)混物中，隨后摻合到飼料中。在這方面，可以將化合物分散或者溶解在適合的油性載體中，例如大豆油、玉米油、棉籽油等，或者揮發(fā)性有機(jī)溶劑，然后與載體摻合。將被領(lǐng)會到的是，化合物在濃縮物中的比例能夠有廣泛的差異，因?yàn)榭梢酝ㄟ^摻合適當(dāng)比例的預(yù)混物與飼料來調(diào)節(jié)化合物在最終飼料中的量，以獲得所需的化合物水平。
可以由飼料廠商摻合高效力濃縮物與蛋白質(zhì)類載體，例如大豆油粉和其他粗粉，如上所述，以生產(chǎn)濃縮的添加劑，它們適合于直接飼喂動物。在這類情形中，允許動物消耗普通的膳食。作為替代選擇，這類濃縮添加劑可以直接加入到飼料中，以生產(chǎn)營養(yǎng)均衡的最終飼料，其中含有治療上有效水平的本發(fā)明化合物。按照標(biāo)準(zhǔn)工藝充分摻合混合物，例如在雙殼摻合機(jī)中，以確保均勻性。
如果添加劑用作飼料的頂肥，這同樣有助于確?；衔镌谧芳语暳享敳恐蟹植嫉木鶆蛐?。
有效增加瘦肉沉積和提高瘦肉-脂肪比的飲用水和飼料一般是這樣制備的，將本發(fā)明化合物與足量動物飼料混合，以提供在飼料或水中含有約10-3至約500ppm的化合物。
優(yōu)選的含藥豬、牛、綿羊和山羊飼料一般含有約1至約400克本發(fā)明化合物(或組合)每噸飼料，這些動物的最佳用量通常為約50至約300克每噸飼料。
優(yōu)選的家禽和寵物飼料通常含有約1至約400克、優(yōu)選約10至約400克的本發(fā)明化合物(或組合)每噸飼料。
就動物腸胃外給藥而言，本發(fā)明化合物(或組合)可以被制成糊劑或藥丸的形式，以植入物方式給藥，通常在動物頭部或耳朵皮膚下，在其中增加瘦肉沉積和提高瘦肉-脂肪比。
一般而言，腸胃外給藥涉及注射足量本發(fā)明化合物(或組合)，以為動物提供約0.01至約20mg/kg體重/天的藥物。就家禽、豬、牛、綿羊、山羊和寵物而言優(yōu)選的劑量在約0.05至約10mg/kg體重/天的藥物范圍內(nèi)。
糊劑可以這樣制備，將藥物分散在藥學(xué)上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。
含有有效量本發(fā)明化合物、藥物組合物或組合的藥丸可以這樣制備，將本發(fā)明化合物或組合與稀釋劑混合，例如碳蠟、巴西棕櫚蠟等，并且可以加入潤滑劑，例如鎂或鈣的硬脂酸鹽，以改善藥丸的加工。
當(dāng)然，可以對動物給予一粒以上藥丸，以達(dá)到所需的劑量水平，這將增加所需的瘦肉沉積和提高瘦肉-脂肪比。而且，還可以在動物治療期間定期進(jìn)行植入，目的是維持動物體內(nèi)的恰當(dāng)藥物水平。
本發(fā)明具有若干有利的獸醫(yī)學(xué)特征。就希望增加寵物瘦肉和/或削減贅肉的寵物所有者或獸醫(yī)而言，本發(fā)明提供可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的手段。就家禽、牛和豬飼養(yǎng)者而言，利用本發(fā)明方法可以產(chǎn)出更瘦的動物，可以從肉類企業(yè)獲取更高的銷售價格。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明的實(shí)施方式。不過可以理解的是，發(fā)明的實(shí)施方式不限于這些實(shí)施例的具體細(xì)節(jié)，鑒于本文的公開，其他變化將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知或者顯而易見。
實(shí)施例除非另有指定，原料一般是從商業(yè)來源獲得的，例如AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和Astra Zeneca Pharmaceuticals(London，England)。
一般實(shí)驗(yàn)工藝NMR光譜是在Varian UnityTM400或500(可從varian Inc.，PaloAlto，CA獲得)上記錄的，溫度為室溫，頻率分別為400和500MHz1H?；瘜W(xué)漂移以百萬分之份數(shù)(δ)表示，相對于作為內(nèi)部參照的殘留溶劑而言。峰形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬的單峰；v br s，非常寬的單峰；br m，寬的多重峰；2s，兩個單峰。在有些情況下，僅給出代表性1H NMR峰。
質(zhì)譜是這樣記錄的，借助直接流量分析，使用正負(fù)大氣壓化學(xué)電離(APCI)掃描模式。利用裝有Gilson 215液體處理系統(tǒng)的Waters APCI/MSZMD型質(zhì)譜儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
質(zhì)譜分析也可借助RP-HPLC梯度色譜分離法獲得的。分子量鑒定是借助正負(fù)電子噴霧電離(ESI)掃描模式記錄的。利用裝有Gilson 215液體處理系統(tǒng)和HP1100 DAD的Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型質(zhì)譜儀進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在描述含氯或溴離子的強(qiáng)度時，觀測預(yù)期強(qiáng)度比(含有35Cl/37Cl的離子為大約3∶1，含有79Br/81Br的離子為大約1∶1)，僅給出較低質(zhì)量的離子。報告了全部實(shí)施例的MS峰。
旋光性是在Perkin EimerTM241偏振計(jì)(可從Perkin Elmer Inc.，Wellesley，MA獲得)上測定的，在所示溫度下使用鈉D線(λ＝589nm)，按如下格式報告[α]Dtemp，濃度(c＝g/100ml)和溶劑。
柱色譜是利用BakerTM硅膠(40μm；J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或硅膠50(EM Sciences，Gibbstown，NJ)進(jìn)行的，柱子為低氮壓玻璃柱或BiotageTM柱(ISC，Inc.，Shelton，CT)。徑向色譜法是利用ChromatotronTM(Harrison Research)進(jìn)行的。
關(guān)鍵中間體的制備中間體6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺(I-(1A-1)a)的制備 I-(1A-1)a將5-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.00g，29mmol)和4-氯苯胺(4.71g，36mmol)懸浮在80ml H2O和12ml乙醇中。在室溫下加入濃HCl(1.2ml，14.5mmol)，繼之以溫?zé)嶂?2℃。攪拌19小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，攪拌60小時。在燒結(jié)玻璃漏斗上收集沉淀，用水、繼之以己烷沖洗。在真空下干燥后，得到I-(1A-1)a，為灰白色固體(7.38g，98％)+ESI MS(M+1)255.3；1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H).
中間體2，4-二氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(I-(1A-1)b)的制備 I-(1A-1)b將6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(34g，134mmol)的吡啶(150ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入2，4-二氯苯甲酰氯(25ml，178mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。借助真空過濾收集固體沉淀，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物I-(1A-1)b，為無色固體(14g，25％)。在減壓下濃縮吡啶溶液，然后用甲醇(500ml)研制，得到額外的產(chǎn)物(35g，60％)
+ESI MS(M+1)427.4；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.16(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，2H)，7.64-7.60(m，3H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H).
中間體9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(1A-1)c)的制備 I-(1A-1)c將2，4-二氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺I-(1A-1)b(48g，0.11mol)的乙酸(1L)懸液加熱至回流達(dá)7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，借助真空過濾收集產(chǎn)物(無色針晶)，將固體用額外的乙酸、乙酸乙酯、再用乙醚洗滌。將產(chǎn)物在高真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物I-(1A-1)c(32g，73％)，為無色絨毛狀固體。在減壓下濃縮母液，從甲醇中結(jié)晶出固體，得到額外的產(chǎn)物(16g)，為無色固體mp 314-315℃；+ESI MS(M+1)391.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H).
中間體6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯-苯基)-9H-嘌呤(I-(1A-1)d)的制備 1-(1A-1)d將9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(1A-1)c(6.5g，17mmol)在POCl3(3ml)中加熱至回流過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于氯仿，倒在冰上。分離有機(jī)層，用飽和含水NaHCO3洗滌；合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物溶于11二氯甲烷/乙醚(200ml)，然后過濾除去殘留的原料。濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物I-(1A-1)d，為黃色泡沫(5.8g，85％)+ESI MS(M+1)411.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝6.7Hz，2H).
中間體2-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺(I-(4A-7)a)的制備 I-(4A-7)a將6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(1.00g，3.92mmol)溶于6ml N，N-二甲基乙酰胺，得到澄清的褐色溶液。冷卻至5℃后，歷經(jīng)1分鐘加入凈2-氯苯甲酰氯(0.80g，4.34mmol)。將溶液溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時。加入水(15ml)，導(dǎo)致溶液產(chǎn)生白色沉淀。將混合物在室溫下攪拌另外30分鐘，然后借助真空過濾收集沉淀，用H2O、再用己烷沖洗。進(jìn)一步在真空下干燥固體，得到I-(4A-7)a，為無色固體(1.27g，82％)+APCI MS(M+1)393.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.11(s，1H)，8.40(s，1H)，7.93(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.66-7.40(m，7H).
中間體9-(4-氯苯基-2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(4A-7)b)的制備
I-(4A-7)b在室溫下，向2-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰胺I-(4A-7)a(1.00g，2.54mmol)的異丙醇(20ml)懸浮液加入凈H2SO4(410μl，7.4mmol)。將反應(yīng)物回流8小時，繼之以冷卻至室溫，攪拌16小時。向不均勻溶液加入20ml水，以促進(jìn)進(jìn)一步的產(chǎn)物沉淀。在室溫下攪拌另外1小時后，在燒結(jié)玻璃漏斗上收集固體，用水、繼之以己烷沖洗。進(jìn)一步在減壓下干燥產(chǎn)物，得到I-(4A-7)b，為無色固體(0.72g，80％)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，8.08(d，J＝4.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.51-7.41(m，5H)，7.33-7.29(m，2H).
中間體6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤(I-(4A-7)c)的制備 I-(4A-7)c將9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(4A-7)b(2.49g，6.97mmol)懸浮在50ml甲苯中。在室溫下加入三乙胺(1.07ml，7.68mmol)，繼之以加入POCl3(720μl，7.72mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂粱亓鳎瑪嚢?3小時，得到澄清的橙色溶液。冷卻反應(yīng)物至室溫后，在減壓下濃縮，用異丙醇(50ml)稀釋，然后進(jìn)一步在減壓下濃縮，直至溶液產(chǎn)生大量沉淀。將經(jīng)過濃縮的懸浮液在冰浴中冷卻，攪拌2小時。在燒結(jié)玻璃漏斗上收集沉淀，用冷異丙醇沖洗，在真空中干燥后得到I-(4A-7)c，為灰白色固體(2.13g，82％)+ESIMS(M+1)375.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，7.76(dd，J＝7.46，1.2Hz，1H)，7.58-7.40(m，7H).
中間體6-氯-N4-(4-氯苯基)-2-甲基-嘧啶-4，5-二胺(I-(7A-80)a)的制備 I-(7A-80)a將4，6-二氯-2-甲基嘧啶-5-基胺(100mg，0.56mmol)和4-氯苯基胺(86mg，0.68mmol)合并在H2O(1.5ml)和10∶1乙醇/HCl(0.24ml)中，加熱至回流達(dá)6小時。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入H2O。過濾收集產(chǎn)物，在高真空下干燥，得到所需化合物I-(7A-80)a，為黃褐色固體(173mg)，為粗品+ESI MS(M+1)269.2.
中間體N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺(I-(7A-80)b)的制備 I-(7A-80)b將2-氟苯甲酰氯(93μl，0.78mmol)加入到6-氯-N4-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4，5-二胺I-(7A-80)a (173mg)和吡啶(1ml)中，在室溫下攪拌7小時。反應(yīng)在此時是不完全的，因此向反應(yīng)混合物加入另外1.5當(dāng)量的2-氟-苯甲酰氯，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物從飽和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干，得到所需粗產(chǎn)物I-(7A-80)b(0.25g)+ESI MS(M+1)391.2.
中間體6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤(I-(7A-80)c)的制備 I-(7A-80)c將N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-2-甲基嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺I-(7A-80)b(0.25g)的二噁烷(6ml)溶液用50％丙烷磷酸環(huán)狀酸酐(PPAA)的乙酸乙酯溶液(0.6ml)處理，加熱至回流過夜。經(jīng)過測定，產(chǎn)物是所需產(chǎn)物與羥基化合物(氯原子的置換)的混合物。因此在減壓下濃縮反應(yīng)物，在回流的POCl3(6ml)中加熱過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，用乙酸乙酯稀釋，倒在冰上。然后加入飽和NaHCO3溶液，攪拌混合物。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)由TLC制備型平板純化，使用5％甲醇/二氯甲烷作為溶劑，得到所需化合物I-(7A-80)c(88mg，42％，從4，6-二氯-2-異丙基-嘧啶-5-基胺計(jì))，為固體+ESI MS(M+1)373.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-6.90(m，8H)，2.76(s，3H).
中間體1-芐基-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈(I-(7A-80)d)的制備 I-(7A-80)d向在冰浴中冷卻的4-N-芐基哌啶酮(5.69g，29.5mmol)的乙醇(4.2ml)溶液加入鹽酸乙胺(2.69g，32.3mmol)的水(3ml)溶液，保持反應(yīng)物的內(nèi)部溫度低于10℃。歷經(jīng)10分鐘向反應(yīng)溶液加入KCN(2.04g，31.3mmol)的水(7ml)溶液，保持內(nèi)部溫度低于10℃。然后將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時。向反應(yīng)混合物加入異丙醇(10ml)，得到兩個不同的層下部無色水層和橙色有機(jī)上層。分離有機(jī)層，與水(30ml)攪拌30分鐘。分離有機(jī)層(橙色有機(jī)層現(xiàn)為底層)，將橙色的油稀釋在CH2Cl2(30ml)中。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮，得到I-(7A-80)d，為橙色的油(6.05g，84％)+APCI MS(M+1)244.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.32(d，J＝4.1Hz，4H)，7.29-7.23(m，1H)，3.54(s，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).
中間體1-芐基-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(I-(7A-80)e)的制備 I-(7A-80)e將在冰浴中冷卻的1-芐基-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈I-(7A-80)d(0.58g，2.38mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液用H2SO4(1.8ml，33mmol)逐滴處理，同時保持內(nèi)部溫度低于20℃。然后將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?9小時。停止攪拌后，分離濃稠的淡橙色H2SO4底層，在冰浴中冷卻，然后小心地用濃NH4OH猝滅，保持內(nèi)部溫度低于55℃。水層用二氯甲烷萃取(2×10ml)，合并有機(jī)層，用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，然后在真空中濃縮，得到I-(7A-80)e，為淡橙色油，放置后固化為桃色固體(0.54g，87％)+APCI MS(M+1)262.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.34-7.30(m，4H)，7.29-7.21(m，1H)，7.16(br s，1H)，3.48(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，2.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.17-2.02(m，4H)，1.62-1.58(m，2H)，1.41(brs，1H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H).
中間體4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(I-(7A-80)f)的制備
I-(7A-80)f向1-芐基-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺I-(7A-80)e(7.39g，28.3mmol)的甲醇(100ml)溶液加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；1.48g)。將混合物置于Parr振蕩器上，在室溫下還原(50psi H2)過夜。將混合物通過Celite墊過濾，然后濃縮至無色固體(4.84g，定量)+APCI MS(M+1)172.2；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ2.89(ddd，J＝12.9，8.7，3.3Hz，2H)，2.75(ddd，J＝12.9，6.6，3.7Hz，2H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.95(ddd，J＝13.7，8.3，3.7Hz，2H)，1.55(ddd，J＝13.7，6.6，3.3Hz，2h)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).
中間體4-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺(I-(7A-91)a)的制備 I-(7A-91)a將6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(6.6g，26mmol)的吡啶(30ml)溶液冷卻至0℃，向其中加入4-氯-2-氟苯甲酰氯(5g，26mmol)。然后使反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度過夜。將不均勻反應(yīng)物用乙醇(50ml)稀釋，過濾收集所得固體。將固體懸浮在甲苯中，然后在減壓下除去殘留的乙醇。將固體在乙醚中制漿，然后過濾收集，得到I-(7A-91)a(8.3g，78％)+APCI MS(M+1)409.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.60(s，1H)，10.10(s，1H)，9.19(s，1H)，8.74(t，J＝8.1Hz，1H)，8.46-8.40(m，3H)，8.28(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，2H).
中間體6-氯-8-(4-氨-2-氟苯基)-9-(4-氯-苯基)-9H-嘌呤(I-(7A-91)b)的制備 I-(7A-91)b將4-氯-N-[4-氯-6-(4-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-2-氟苯甲酰胺I-(7A-91)a(8.3g，20mmol)的POCl3(100ml)懸浮液加熱至回流。淺褐色反應(yīng)物歷經(jīng)2小時變?yōu)榫鶆?。回?小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，在減壓下濃縮，得到粘性的油。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，倒在冰/含水碳酸氫鈉上。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。從乙醚中結(jié)晶，得到產(chǎn)物I-(7A-91)b(5.8g，73％)，為灰白色固體+ESI MS(M+1)393.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.50-7.42(m，3H).
中間體1-二苯甲基-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(7A-106)a)的制備 I-(7A-106)a向在冰浴中冷卻的1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(3.20g，13.5mmol)的乙醇(100ml)溶液加入異丙胺(1.26ml，14.8mmol)，繼之以滴加濃的含水HCl(1.23ml，14.8mmol)。攪拌15分鐘后，歷經(jīng)7分鐘向反應(yīng)混合物加入NaCN(0.727g，14.8mmol)的水(30ml)溶液。然后將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。在真空中濃縮反應(yīng)物至一半體積后，用乙酸乙酯從飽和含水碳酸氫鈉中萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮，得到油(3.17g)，由1H NMR和LC-MS判斷為2∶1羥腈與酮。在室溫下將殘余物的甲醇(17ml)溶液用異丙胺(2.3ml，27mmol)、再用乙酸(1.6ml，27mmol)處理。攪拌30分鐘后，加入固體NaCN(330mg，6.7mmol)，將混合物加熱至回流過夜。將反應(yīng)物在真空中濃縮，然后用乙酸乙酯從飽和含水碳酸氫鈉中萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮，得到I-(7A-106)a，為深色泡沫(3.41g，83％)+APCI MS(M+1)306.4；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.45-7.42(m，4H)，7.31-7.18(m，6H)，4.42(s，1H)，3.68(d，J＝8.3Hz，2H)，3.11(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，3.07(d，J＝8.3Hz，2H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H).
中間體1-二苯甲基-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(7A-106)b)的制備 I-(7A-106)b將在冰浴中冷卻的1-二苯甲基-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(7A-106)a；3.40g，11.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用H2SO4(5.95ml，111mmol)滴加處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜后，將其在冰浴中冷卻，然后小心地用濃NH4OH猝滅至pH11。混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，然后在真空中濃縮，得到粗的泡沫(3.3g)，然后在BiotageTMFlash 40M柱上純化，使用含0-2％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物I-(7A-106)b(2.32g，64％)，為褐色固體+ESI MS(M+1)324.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝7.5Hz，4H)，7.24(t，J＝7.5Hz，4H)，7.15(t，J＝7.1Hz，2H)，4.46(s，1H)，3.53(d，J＝8.7Hz，2H)，3.06(d，J＝8.7Hz，2H)，2.90(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H).
中間體3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺鹽酸鹽(I-(7A-106)c)的制備 I-(7A-106)c向1-二苯甲基-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(7A-106)b；2.28g，7.05mmol)的甲醇(100ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(14.8ml，14.8mmol)，然后加入水(10ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(60％水；1.43g)后，將混合物置于Parr振蕩器上，然后在室溫下還原(50psi H2)過夜。將混合物通過Celite墊過濾，然后在真空中濃縮。然后將殘余物在真空中從甲苯(2x)、乙腈(2x)和甲醇中濃縮，得到I-(7A-106)c(1.59g，98％)，為黃褐色固體+APCI MS(M+1)158.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.71(d，J＝13.3Hz，2H)，4.60(d，J＝13.3Hz，2H)，3.49(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H).
中間體1-二苯甲基-3-芐基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)a)的制備
I-(13A-9)a在室溫下，向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(3.3g，14mmol)的甲醇(35ml)溶液加入芐胺(1.6ml，15mmol)，然后加入乙酸(0.88ml，15mmol)。攪拌45分鐘后，歷經(jīng)2分鐘分批加入固體NaCN(0.76g，15mmol)，將混合物加熱至回流過夜。將現(xiàn)含有沉淀的反應(yīng)物冷卻，然后在室溫下攪拌。借助真空過濾收集固體，用小體積冷甲醇沖洗，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)a，為固體(3.56g，72％)+APCIMS(M+1)354.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(d，J＝7.5Hz，4H)，7.35(d，J＝7，5Hz，2H)，7.31-7.20(m，7H)，7.16(t，J＝7.3Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.76(s，2H)，3.48(d，J＝8.3Hz，2H)，3.05(d，J＝8.3Hz，2H).
中間體1-二苯甲基-3-芐基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)b)的制備 1-(13A-9)b將在冰浴中冷卻的1-二苯甲基-3-芐基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈I-(13A-9)a(3.45g，9.76mmol)的二氯甲烷(55ml)溶液用H2SO4(8.1ml，0.15mol)滴加處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜后，將其在冰浴中冷卻，然后小心地用濃NH4OH猝滅至pH10?；旌衔镉枚燃淄檩腿。缓蠛喜⒂袡C(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到褐色固體。將該產(chǎn)物從己烷/乙醚中研制，得到淺黃褐色固體，借助真空過濾收集之，用另外的己烷洗滌，在真空中干燥，得到I-(13A-9)b(3.34g，92％) +ESI MS(M+1)372.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.5Hz，4H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.31-7.22(m，7H)，7.16(t，J＝7.7Hz，2H)，4.50(s，1H)，3.60(s，2H)，3.48(d，J＝8.3Hz，2H)，3.16(d，J＝8.3Hz，2H).
中間體9-二苯甲基-3-(芐基乙基氨基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺鹽酸鹽(I-(13A-9)c)的制備 I-(13A-9)c將在冰浴中冷卻的1-二苯甲基-3-芐基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺I-(13A-9)b(3.06g，8.24mmol)的甲醇(80ml)懸浮液用乙酸(2.4ml，41mmol)、乙酸鈉(6.8g，82mmol)和乙醛(1.8ml，41mmol)處理。攪拌10分鐘后，分批加入NaCNBH3(6.24mg，9.9mmol)。攪拌45分鐘后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。將反應(yīng)物在真空中濃縮，然后用乙酸乙酯從飽和含水碳酸氫鈉中萃取殘余物，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物(3.8g)+APCI MS(M+1)400.5；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.41-7.37(m，6H)，7.29-7.22(m，6H)，7.20-7.12(m，3H)，4.44(s，1H)，3.74(s，2H)，3.47(d，J＝8.3Hz，2H)，3.12(d，J＝8.3Hz，2H)，2.56(q，J＝7.2Hz，2H)，0.85(t，J＝7.1Hz，3H).
為了純化，將游離堿的甲醇溶液(75ml)用1M HCl的乙醚溶液(21ml)歷經(jīng)5分鐘滴加處理。攪拌20分鐘后，在減壓下濃縮混合物，繼之以從另外的甲醇(2x)、然后是乙醇中濃縮。然后將殘余物懸浮在異丙醇(3ml)中并攪拌，同時緩慢加入乙醚(50ml)。攪拌45分鐘后，借助真空過濾分離固體，用乙醚洗滌，在真空中干燥，得到I-(13A-9)c(4.4g，定量)+APCI MS(M+1)400.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.25(br m，15H)，5.76(brs，1H)，4.21(br s，4H)，3.93(v br s，2H)，1.02(br s，3H)中間體1-二苯甲基-3-乙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)d)的制備 I-(13A-9)d在室溫下，向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(9.5g，40mmol)在甲醇(30ml)中的混合物加入鹽酸乙胺(4.2g，52mmol)，然后加入乙酸(3.0ml，52mmol)。攪拌15分鐘后，加入固體KCN(3.4g，52mmol)，將均勻混合物在60℃下加熱過夜。將反應(yīng)物冷卻，然后在真空中濃縮。然后用乙酸乙酯從飽和含水碳酸氫鈉中萃取殘余物，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后在真空中濃縮，得到I-(13A-9)d，為無色固體(11.7g，定量) +ES MS(M+1)292.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(d；J＝7.5Hz，4H)，7.26(t，J＝7.5Hz，4H)，7.17(t，J＝7.3Hz，2H)，4.47(s，1H)，3.54(d，J＝8.3Hz，2H)，3.25(d，J＝8.3Hz，2H)，2.61(s，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H).
中間體1-二苯甲基-3-乙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)e)的制備 I-(13A-9)e
將在冰浴中冷卻的、劇烈攪拌的1-二苯甲基-3-乙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(13A-9)d；11.7g，40mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液用H2SO4(22ml，0.4mol)滴加處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜后，將其在冰浴中冷卻，然后小心地用濃NH4OH猝滅至pH11。借助真空過濾收集在猝滅期間所生成的灰白色固體。含水混合物然后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，然后在真空中濃縮，得到另外的固體。合并固體，在乙酸乙酯(150ml)中攪拌1小時，然后借助真空過濾收集之，得到I-(13A-9)e(9.2g，74％)，為固體+ES MS(M+1)310.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.1Hz，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，4H)，7.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.44(d，J＝8.3Hz，2H)，3.11(d，J＝8.3Hz，2H)，2.47(q，J＝7.1Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H).
中間體3-乙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺鹽酸鹽(I-(13A-9)f)的制備 I-(13A-9)f向1-二苯甲基-3-(芐基乙基氨基)-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺鹽酸鹽(I-(13A-9)c；0.66g，1.4mmol)的甲醇(25ml)溶液加入20％披Pd(OH)2碳(30％水；0.13g)。將混合物置于Parr振蕩器上，然后在室溫下還原(45psi H2)過夜。將混合物用甲醇(200ml)稀釋，通過0.45μm濾盤過濾，然后濃縮為固體。將殘余物用乙醚研制，借助真空過濾收集之，用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)f(298mg，98％)+APCI MS(M+1)144.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ4.56(s，4H)，3.00(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
作為替代選擇，在0℃下向1-二苯甲基-3-乙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-2A-1g；9.2g，30mmol)的甲醇(150ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(75ml，75mmol)。將混合物在真空中濃縮至2/3體積以除去乙醚，然后加入甲醇至反應(yīng)物體積達(dá)150ml。重復(fù)第二次。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；2.3g)后，將混合物置于Parr振蕩器上，然后在室溫下還原(45psi H2)過夜。將混合物用甲醇(350ml)稀釋，通過Celite過濾，用額外的甲醇沖洗。將甲醇部分通過0.45μm濾盤過濾，然后在減壓下濃縮，得到固體殘余物，用乙醚研制，借助真空過濾收集之，用乙醚洗滌，然后在真空中干燥，得到I-(13A-9)f(6.3g，91％)，為黃褐色固體。
中間體1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-乙酮(I-(15A-1)a)的制備 1-(15A-1)a將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(1A-1)d(202mg，0.49mmol)與四(三苯膦)鈀(0)(60mg，0.049mmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液脫氣，向其中加入三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-甲錫烷(250μl，0.74mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃，直至TLC顯示反應(yīng)完成。向反應(yīng)混合物加入2∶1 H2O/濃HCl(1.5ml)溶液，繼續(xù)加熱1小時。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)由TLC制備型平板純化，使用30％乙酸乙酯/己烷作為溶劑，得到所需產(chǎn)物I-(15A-1)a(50mg，25％)+ESI MS(M+1)417.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.589(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43-7.30(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，2.92(s，3H).
中間體9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-甲腈(I-(16A-1)a)的制備 I-(16A-1)a將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(200mg，0.49mmol)溶于乙腈(5ml)，在0℃下攪拌。向反應(yīng)混合物加入四丁基氰化銨(236mg，0.98mmol)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(173mg，1.5mmol)，繼續(xù)在0℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后經(jīng)過快速色譜純化，使用30％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物I-(16A-1)a(215mg，定量)+ESI MS(M+1)400.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H).
中間體C-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-甲基胺(I-(16A-1)b)的制備 I-(16A-1)b將9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-甲腈I-(16A-1)a(110mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(0.9ml)，將該溶液冷卻至-78℃。向反應(yīng)混合物滴加二異丁基氫化鋁(1M二氯甲烷溶液；590μl，0.59mmol)，繼續(xù)在-78℃下攪拌，直至TLC指示原料已被消耗。向混合物加入甲醇(100μl)，以猝滅反應(yīng)，除去冷卻浴。用乙酸乙酯從1M HCl中萃取反應(yīng)混合物。有機(jī)層用1M HCl反萃取，合并水層。然后將水層用氫氧化鈉調(diào)至堿性pH，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干，得到所需化合物I-(16A-1)b+ESI MS(M+1)404.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53-7.43(m，3H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(s，2H)中間體N4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺(I-(17A-1)a)的制備 I-(17A-1)a合并6-氯-N4-(4-氯苯基)-嘧啶-4，5-二胺I-(1A-1)a(114mg，0.45mmol)和吡咯烷(1ml，過量)，在100℃下加熱攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干，得到所需化合物I-(17A-1)a(131mg，定量)，為橙色-褐色固體+ESI MS(M+1)290.3；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，3.63(m，4H)，1.96(m，4H).
中間體2-二苯甲基-5-芐基-2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-6)a)的制備 I-(29A-6)a
合并N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(16ml，121mmol)與1-二苯甲基-3-芐基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(13A-9)b；3.03g，8.16mmol)，加熱至回流。4小時后，將懸液冷卻，用乙酸乙酯從飽和含水NaHCO3中萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮至粗固體(3.50g)。在BiotageTMFlash 40M柱上純化殘余物，使用含0-3％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到I-(29A-6)a，為微黃色固體(1.92g，62％)+ES MS(M+1)382.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(s，1H)，7.59(d，J＝7.1Hz，2H)，7.49-7.11(m，13H)，5.12(s，2H)，4.44(s，1H)，3.31(d，J＝9.6Hz，2H)，3.20(d，J＝9.6Hz，2H).
中間體2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛烷-8-酮鹽酸鹽(I-(29A-6)b)的制備 I-(29A-6)b向2-二苯甲基-5-芐基-2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-6)a；1.83g，4.80mmol)的甲醇/二氯甲烷溶液加入過量1M HCl的乙醚溶液(10ml)。攪拌10分鐘后，在真空中除去溶劑，將所得鹽酸鹽溶于甲醇(50ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；1.1g)后，將混合物置于Parr振蕩器上，然后在室溫下還原(50psi H2)22小時。將反應(yīng)物通過0.45μm盤過濾，然后在真空中濃縮，得到膠狀固體。將該產(chǎn)物用甲醇研制，得到I-(29A-6)b(450mg，47％)，為黃褐色固體+APCI MS(M+1)127.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.51(s，2H)，4.41-4.33(m，4H).
中間體1-二苯甲基-3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(29A-7)a)的制備 I-(29A-7)a在室溫下，向1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-酮(2.13g，8.98mmol)的甲醇(17ml)溶液加入鹽酸甲胺(1.21g，18.0mmol)，然后加入乙酸(1.03ml，18.0mmol)。攪拌5分鐘后，加入固體KCN(1.17g，18.0mmol)，將混合物加熱至60℃達(dá)19小時。將反應(yīng)物冷卻；借助真空過濾收集固體產(chǎn)物，用甲醇沖洗，然后在真空中干燥，得到I-(29A-7)a，為無色固體(2.50g，定量) +ESMS(M+1)278.3；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.43(d，J＝7.5Hz，4H)，7.29(t，J＝7.5Hz，4H)，7.23(t，J＝7.3Hz，2H)，4.45(s，1H)，3.55(d，J＝7.5Hz，2H)，3.15(d，J＝7.1Hz，2H)，2.40(s，3H).
中間體1-二苯甲基-3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(29A-7)b)的制備 I-(29A-7)b將在冰浴中冷卻的、劇烈攪拌的1-二苯甲基-3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-甲腈(I-(29A-7)a；2.10g，7.57mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用H2SO4(4.0ml，76mol)逐滴處理。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢柽^夜后，將其在冰浴中冷卻，然后小心地用濃NH4OH猝滅至pH11。將混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，然后在真空中濃縮，得到I-(29A-7)b(1.2g，54％)，為灰白色固體+ES MS(M+1)296.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7，5Hz，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，4H)，7.16(t，J＝7.1Hz，2H)，4.48(s，1H)，3.41(d，J＝8.7Hz，2H)，3.09(d，J＝8.7Hz，2H)，2.24(s，3H).
中間體2-二苯甲基-5-甲基-2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-7)c)的制備 I-(29A-7)c合并N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(1.1ml，8.3mmol)與1-二苯甲基-3-甲基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-(29A-7)b；153mg，0.52mmol)，加熱至回流。3小時后，將懸浮液冷卻，用乙酸乙酯從飽和含水NaHCO3中萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮，得到I-(29A-7)c，為固體(152mg，96％) +ESMS(M+1)306.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，4H)，7.27(t，J＝7.5Hz，4H)，7.17(t，J＝7.5Hz，2H)，4.57(s，1H)，3.58(s，3H)，3.55(d，J＝10.0Hz，2H)，3.34(d，J＝10.0Hz，2H).
中間體5-甲基-2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛烷-8-酮鹽酸鹽(I-(29A-7)d)的制備 I-(29A-7)d向2-二苯甲基-5-甲基-2，5，7-三氮雜螺[3.4]辛-6-烯-8-酮(I-(29A-7)c；189mg，0.619mmol)的甲醇(30ml)溶液加入1M HCl的乙醚溶液(1.3ml)。加入20％披Pd(OH)2碳(50％水；95mg)后，將混合物置于Parr振蕩器上，然后在室溫下還原(50psi H2)5小時。將反應(yīng)物通過0.45μm盤過濾，然后在真空中濃縮，得到固體。用二乙醚研制，得到I-(29A-7)d(124mg，94％)，為灰白色固體+APCI MS(M+1)142.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.38(d，J＝12.0Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.13(d，J＝12.5Hz，2H)，2.71(s，3H).
實(shí)施例19-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-異丙氧基-9H-嘌呤(1A-1)的制備 1A-1將鈉(7mg，0.3mmol)溶于異丙醇(1ml)，向其中加入6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，從飽和NaHCO3水溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。粗殘余物經(jīng)過TLC制備型平板純化，使用4％甲醇/二氯甲烷作為溶劑，得到標(biāo)題化合物1A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物1A-1的鹽酸鹽(8mg，26％)+ESIMS(M+1)433.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49-7.45(3H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，5.73(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，1.48(d，J＝6.2Hz，6H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物1A-1合成所述的操作步驟制備下表1所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表1
實(shí)施例26-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(2A-1)的制備
2A-1合并6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d、叔丁醇鉀(20mg，0.15mmol)和四氫呋喃(1ml)，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，將殘余物飽和NaHCO3水溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC平板色譜純化，使用4％甲醇/二氯甲烷作為溶劑，得到標(biāo)題化合物2A-1，為黃色的油+ESI MS(M+1)447.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49-7.44(m，3H)，7.34(d，J＝9.1Hz，2H)，1.77(s，9H).
實(shí)施例36-(1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤(3A-1)的制備 3A-1向6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.073mmol)與1-二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇(53mg，0.22mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液加入叔丁醇鉀(24mg，0.22mmol)。將合并后的試劑在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮至干，將殘余物從飽和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC平板色譜純化，使用4％甲醇/二氯甲烷作為溶劑，得到標(biāo)題化合物3A-1，為黃色的油。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物3A-1的鹽酸鹽(14mg，31％)+ESI MS(M+1)612.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，7.65-7.30(m，17H)，5.85-5.77(br m，2H)，4.75-4.60(br m，2H)，4.55-4.30(br m，2H).
使用適當(dāng)?shù)脑希妙愃朴谏衔年P(guān)于化合物3A-1合成所述的操作步驟制備下表2所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表2

實(shí)施例49-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-9H-嘌呤(4A-1)的制備 4A-1將9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇I-(1A-1)c(100mg，0.255mmol)、2-溴甲基-四氫呋喃(42mg，0.255mmol)和碳酸銫(83mg，0.26mmol)合并在二甲基甲酰胺(5ml)中，加熱至100℃過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC平板純化，使用75％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物4A-1(20mg，16％)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(d，J＝5.0Hz，2H)，4.39(m，1H)，3.91(m，1H)，3.79(m，1H)，2.20-1.83(m，4H)。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用4M HCl/二噁烷處理，蒸發(fā)至干，然后進(jìn)一步用高真空干燥，得到化合物4A-1的鹽酸鹽+APCI MS(M+1)475.2.
使用適當(dāng)?shù)脑希妙愃朴谏衔年P(guān)于化合物4A-1合成所述的操作步驟制備下表3所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表3
實(shí)施例59-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-嘌呤(5A-1)的制備 5A-1將叔丁醇鉀(1M THF溶液；0.73ml，0.73mmol)和2，2，2-三氟乙醇(2ml)在室溫下攪拌，向該混合物加入6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(100mg，0.24mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后用H2O猝滅，用氯仿稀釋。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC純化，使用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物5A-1(20mg，17％)+APCI MS(M+1)473.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，7.64(d，1H)，7.57(d，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.36(d，2H)，5.23(q，2H).
實(shí)施例69-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-環(huán)己基胺(6A-1)的制備 6A-1將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)和環(huán)己胺(0.3ml)合并在乙醇(0.5ml)中，在60℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物在N2氣流下濃縮，然后從飽和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干，然后經(jīng)過制備型TLC純化，使用25％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物6A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物6A-1的鹽酸鹽(9.8mg，57％)，為固體 +ESI MS(M+1)472.6；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.38-7.35(m，3H)，7.53-7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，3.90(br m，1H)，2.12(br d，J＝11.9Hz，2H)，1.94(br d，J＝13.0Hz，2H)，1.78(br d，J＝14.5Hz，1H)，1.62-1.23(m，5H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物6A-1合成所述的操作步驟制備下表4所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表4 實(shí)施例71-[9-(4-氯-苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸乙基酯(7A-1)的制備
7A-1將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(30mg，0.07mmol)、哌啶-4-羧酸乙基酯(34mg，0.22mmol)和三乙胺(20μl，0.29mmol)合并在乙醇(1ml)中，在70℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合物在N2氣流下濃縮，然后從飽和NaHCO3溶液中萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干，然后經(jīng)過制備型TLC純化，使用含4％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物7A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，得到化合物7A-1的鹽酸鹽(24mg，65％)，為固體+ESI MS(M+1)530.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68(v br s，2H)，2.85(m，1H)，2.16(m，2H)，1.89(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物7A-1合成所述的操作步驟制備下表5所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表5














實(shí)施例8中間體4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(I-(8A-1)a的制備將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(103mg，0.27mmol)、哌嗪-1，3-二羧酸1-叔丁基酯3-乙基酯(Chiu，C.K.-F.andGriffith，D.A.，EP 1004583 A2；156mg，0.60mmol)和三乙胺(95μl，0.68mmol)合并在乙醇(1.5ml)中，在60℃下加熱，直至TLC判斷反應(yīng)完全(3天)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后在BiotageTMFlash 12M柱上純化，使用含20至30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物I-(8A-1)a(78mg，48％)+ESI MS(M+1)597.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.298(br s，1H)，7.57(br s，1H)，7.48-7.25(m，7H)，5.60(v br s，1H)，4.67(d，J＝13.7Hz，1H)，4.23-4.05(br m，3H)，3.43-3.00(br m，2H)，1.46(s，9H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]哌嗪-2-羧酸乙基酯鹽酸鹽(8A-1)的制備 8A-1將4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-1，3-二羧酸叔丁基酯I-(8A-1)a溶于4M HCl的二噁烷溶液(0.5ml)。30分鐘后，在減壓下濃縮現(xiàn)為不均勻的反應(yīng)物，然后從乙醚中研制，得到標(biāo)題化合物8A-1(38mg，定量) +ESI MS(M+1)497.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.30(m，7H)，4.35-4.15(m，2H)，4.06(d，J＝13.3Hz，1H)，3.73-3.47(m，5H)，3.40-3.30(m，1H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H).
使用適當(dāng)?shù)脑希妙愃朴谏衔年P(guān)于化合物8A-1合成所述的操作步驟制備下表6所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表6
實(shí)施例9{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺(9A-1)的制備 9A-1合并3-[9-(4-氯-苯基)-8-(2，4-二氯-苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺鹽酸鹽14A-5(20mg，0.039mmol)、低聚甲醛(40mg)、甲醇(0.75ml)和乙酸(13μl，0.22mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。此時加入氰基硼氫化鈉(5mg，0.074mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)由TLC制備型平板純化，使用7∶3∶0.1己烷/二乙胺/甲醇作為溶劑，得到標(biāo)題化合物9A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物9A-1的鹽酸鹽+ESI MS(M+1)499.2.
{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6β)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺(9A-2)的制備 9A-2
利用類似于上文關(guān)于化合物9A-1合成所述的操作步驟制備{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6β)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺。將該化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)+ESI MS(M+1)＝499.2.
實(shí)施例101-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(10A-1)的制備 10A-1將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤I-(1A-1)d(300mg，0.58mmol)和4-異丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(101mg，0.548mmol)懸浮在乙醇/二氯甲烷(3ml/1ml)中。向該懸液加入三乙胺(0.16ml，1.1mmol)，將混合物加熱至60℃，直至TLC確定反應(yīng)完全(3h)。使反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3溶液與二氯甲烷之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。借助硅膠色譜分離純的游離堿，使用2-4％甲醇/二氯甲烷作為梯度洗脫劑，得到標(biāo)題化合物10A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物10A-1的鹽酸鹽，為黃褐色固體(115mg，38％)+ESIMS(M+1)558.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，5.20(v br m，2H)，3.87(br m，2H)，3.59(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.68(br d，J＝13.7Hz，2H)，2.16(ddd，J＝14.5，10.4，4.1Hz，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H).
實(shí)施例119-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(11A-1)的制備
11A-1將1-甲基哌嗪(200μl)的乙醇(0.8ml)溶液加入到6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤I-(11A-1)c(24mg，0.06mmol)中，置于60℃振蕩設(shè)備上達(dá)30分鐘。將反應(yīng)物直接裝上TLC制備平板，供純化，使用10％甲醇/乙酸乙酯作為溶劑，得到所需標(biāo)題化合物11A-1+ESI MS(M+1)465。將產(chǎn)物的二氯甲烷/甲醇溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物11A-1的鹽酸鹽(35mg，定量) +ESIMS(M+1)437.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.25(br m，7H)，7.09(t，J＝9.1Hz，1H)，5.80(br s，2H)，3.74(br s，4H)，3.36(br s，2H)，2.99(s，3H)，2.64(s，3H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物11A-1合成所述的操作步驟制備下表8所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通過轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表8 實(shí)施例129-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤(12A-1)的制備 12A-1
將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤(類似于I-(7A-80)c制備；25mg，0.07mmol)與1-甲基-哌嗪(200μl)在乙醇(1ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集所沉淀的標(biāo)題化合物12A-1，用乙醚沖洗(15mg，51％)+ESI MS(M+1)410；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.27(s，1H)，7.63(td，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.9Hz，1H)，4.34(br m，4H)，2.52(t，J＝5.0Hz，4H)，2.30(s，3H)。將產(chǎn)物的二氯甲烷/甲醇溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物12A-1的鹽酸鹽。
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物12A-1合成所述的操作步驟制備下表9所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表9
實(shí)施例138-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮(13A-1)的制備 13A-1將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(19mg，0.052mmol)、1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮(Janssen，P.A.J.，US 3238216；20mg，0.10mmol)與三乙胺(11μl)在乙醇(1ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后在BiotageTMFlash 12S柱上純化，使用含3％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物13A-1(25mg)+ESI MS(M+1)536.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.27(s，2H)，4.25(v br s，4H)，3.15(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.00-1.83(m，4H)，1.07(d，J＝6.6Hz，6H)。將產(chǎn)物的二氯甲烷/甲醇溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物13A-1的鹽酸鹽(23mg，77％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53-7.40(m，5H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，4.20(v br s)，3.94(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.45(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物13A-1合成所述的操作步驟制備下表10所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表10

實(shí)施例14中間體{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯(I-(14A-1)a)的制備將6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(83mg，0.22mmol)、(3-(1α，5α，6β)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁基酯(利用Brighty，Katherine E.，美國專利No.5,164,402所述方法制備；87mg，0.44mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)合并在乙醇(1ml)中，攪拌過夜。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后在BiotageTMFlash 12S柱上純化，使用含3％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物I-(14A-1)a(117mg，99％)+APCI MS(M+1)537.4；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，4.75(brs，1H)，4.20(br s，1H)，4.03(br s，1H)，3.75(br s，1H)，2.24(s，1H)，1.89(brs，2H)，1.42(s，9H).
3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基胺鹽酸鹽(14A-1)的制備 14A-1將{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-氨基甲酸叔丁基酯I-(14A-1)a溶于甲醇(1ml)，向該混合物加入4M HCl的二噁烷溶液(1ml)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時，然后濃縮，在乙醚中研制，得到標(biāo)題化合物14A-1(112mg，定量)
+ESI MS(M+1)437.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.40(m，5H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，2.66(s，1H)，2.37(br s，2H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物14A-1合成所述的操作步驟制備下表11所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表11
實(shí)施例15{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-乙基}-異丙基胺(15A-1)的制備 15A-1將1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]乙酮I-(15A-1)a(16mg，0.038mmol)與異丙胺(6.5μl，0.076mmol)的二氯甲烷(0.3ml)溶液在室溫下攪拌，向其中加入異丙醇鈦(IV)(34μl，0.114mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后加入甲醇(0.5ml)，繼之以硼氫化鈉(5mg)。當(dāng)LC/MS顯示反應(yīng)完全時，經(jīng)過TLC制備型平板純化，使用含有1％氫氧化銨的10％甲醇/二氯甲烷作為溶劑，得到標(biāo)題化合物15A-1。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物15A-1的鹽酸鹽(5.9mg)+ESI MS(M+1)460.5；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ9.08(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38(q，J＝6.2Hz，1H)，3.45(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.84(d，J＝6.7Hz，3H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)，1.41，(d，J＝6.2Hz，3H).
9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(1-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤(15A-2)的制備
利用類似于上文關(guān)于化合物15A-1合成所述的操作步驟制備9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(1-哌啶-1-基-乙基)-9H-嘌呤。將化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)+ESI MS(M+1)＝486.5.
實(shí)施例16[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基甲基]-環(huán)己基胺(16A-1)的制備 16A-1將C-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-甲基胺I-(16A-1)b(19mg，0.047mmol)溶于甲醇(1ml)，向其中加入環(huán)己酮(1滴)和乙酸(1滴)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，然后加入氰基硼氫化鈉(5mg)，繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)完全(2h)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用飽和NacCO3溶液稀釋，萃取到乙酸乙酯中。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，以含5％甲醇的乙酸乙酯作為溶劑，得到標(biāo)題化合物16A-1。將殘余物溶于二氯甲烷，用2M HCl/乙醚處理，生成所需的HCl鹽。向反應(yīng)混合物加入乙醚，使產(chǎn)物沉淀出來。潷析過量乙醚，將結(jié)晶在高真空下泵干，得到化合物16A-1的鹽酸鹽(6.8mg，30％)+ESI MS(M+1)486.6；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.07(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，4.94(s，2H)，3.35(m 1H)，2.28(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.96(br d，J＝13.5Hz，2H)，1.78(br d，J＝13.0Hz，1H)，1.60-1.20(m，5H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物16A-1合成所述的操作步驟制備下表13所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表13
實(shí)施例179-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤(17A-1)的制備 17A-1將N-4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺I-(17A-1)a(25mg，0.086mmol)和2-氯苯甲酸乙基酯(31mg，0.17mmol)合并在多磷酸(1ml)中，加熱至150℃直至反應(yīng)完成(2h)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用6M NaOH溶液調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過制備型TLC純化，使用2次含20％乙酸乙酯的二氯甲烷作為溶劑，得到標(biāo)題化合物17A-1(11mg，32％)+ESI MS(M+1)410.5；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.51(dd，J＝7.8，2.1Hz，1H)，7.42-7.33(m，5H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，4.30(br s，2H)，3.88(br s，2H)，2.15-2.00(br m，4H)。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1N HCl的乙醚溶液處理，攪拌，蒸發(fā)至干，然后在乙醚中研制，得到化合物17A-1的鹽酸鹽(12mg，定量)+ESIMS(M+1)410.5.
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物17A-1合成所述的操作步驟制備下表14所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表14
實(shí)施例189-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-6-吡咯烷-1-基-9H-嘌呤(18A-1)的制備
18A-1將2-氟苯甲酸(22mg，0.15mmol)和N4-(4-氯苯基)-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4，5-二胺I-(17A-1)a(30mg，0.10mmol)溶于二噁烷(0.7ml)和50％丙烷磷酸環(huán)狀酸酐的乙酸乙酯溶液(0.3ml)。將所得混合物在95℃下振蕩48小時。將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋至1.8ml，供純化。粗混合物的純化是借助反相制備型Gilson 215HPLC實(shí)現(xiàn)的，使用HewlettPackard Series 1100MSD、G1315A DAD和Luna 5微米C8(2)250*21.2mmPhenomenex柱。所用梯度洗脫劑是含0.1％甲酸的水(A)和乙腈(B)，以三氟乙酸作為緩沖劑0.04min.-80％A，20％B；20min.-20％A，80％B；25min.-100％ B。合并含有所需化合物的部分，蒸發(fā)至干，得到標(biāo)題化合物18A-1。將殘余物溶于甲醇(1.5ml)，用4M HCl/二噁烷(0.2ml)處理。將所得混合物在40℃下振蕩1小時，然后在30℃氮?dú)饬髦懈稍?8小時，得到化合物18A-1的鹽酸鹽，為固體(4.2mg，10％)
+ESI MS(M+1)394.3；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.33(m，3H)，7.14(t，J＝9.3Hz，1H)，4.49(br s，2H)，3.84(br s，2H)，2.24(brs，4H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物18A-1合成所述的操作步驟制備下表15所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通常轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表15


實(shí)施例191-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-環(huán)戊烷羧酸鉀鹽(19A-1)的制備 19A-1將1-氨基環(huán)戊烷羧酸(36mg，0.28mmol)和Na2SO4(15mg，0.14mmol)合并在水(1ml)中。向反應(yīng)混合物加入6-氯-9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(57.5mg，0.137mmol)，加熱至回流過夜。將反應(yīng)混合物用1M HCl稀釋，過濾收集所得固體，在高真空下干燥，得到2∶1的產(chǎn)物和原料嘌呤(49mg)。將殘余物溶于二氯甲烷(1.5ml)，用三甲基甲硅烷醇鉀(potassium trimethylsilanolate)(21mg)處理。向緩慢攪拌的反應(yīng)混合物加入乙醚，有沉淀生成。過濾分離固體，用1∶1二氯甲烷/乙醚洗滌，在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物19A-1(28mg，44％) +ESIMS(M+1)468.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.60(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.50-7.35(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，2.42-2.33(br m，2H)，2.26-2.17(br m，2H)，1.87(br s，4H).
4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]哌啶-4-羧酸鉀鹽(19A-2)的制備 19A-2
利用類似于上文關(guān)于化合物19A-1合成所述的操作步驟制備4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸+ESI MS(M+1)＝483.1.
實(shí)施例201-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(20A-1)的制備 20A-1在室溫下，向淡橙色的6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯-苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(1.00g，2.66mmol)的丙酮(13ml)溶液加入三乙胺(410μl，2.94mmol)。然后加入4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺I-(7A-80)f的水溶液(1.5ml)，得到澄清的黃色反應(yīng)溶液。在室溫下攪拌3天后，將渾濁的白色反應(yīng)混合物用水(11ml)稀釋。在室溫下攪拌1小時，繼之以在0℃下攪拌1小時，在燒結(jié)玻璃漏斗上收集沉淀，用冷的1∶1丙酮∶H2O沖洗。將固體在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物20A-1，為無色固體(1.22g，90％)+ESI MS(M+1)510.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，4.54(br s，2H)，4.24(br s，2H)，2.51(q，J＝7.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)1.10(t，J＝7.0Hz，3H).
將上述固體(1.00g，1.96mmol)懸浮在異丙醇(16ml)中，繼之以加入THF(6ml)，得到澄清的溶液。在室溫下，歷經(jīng)1分鐘加入含水2M HCl(1.3ml，2.6mmol)，然后在室溫下攪拌1小時，繼之以加熱至回流，攪拌16小時。冷卻后，將混合物在冰浴中攪拌2小時。在燒結(jié)玻璃漏斗上收集無色沉淀，用冷的95∶5異丙醇∶H2O沖洗，進(jìn)一步在真空中干燥，得到20A-1，為無色固體(0.86g，79％)。將一部分此物質(zhì)(0.81g，1.48mmol)懸浮在15ml 95∶5異丙醇∶H2O中，然后加熱至回流，攪拌17小時。將懸液冷卻至室溫，攪拌2小時，然后收集在中級燒結(jié)玻璃漏斗上，用室溫的95∶5異丙醇∶H2O沖洗。進(jìn)一步在真空中干燥后，得到化合物20A-1的鹽酸鹽，為無色固體(0.72g，89％)+ESI MS(M+1)510.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，4.78(br s，2H)，4.22(br s，2H)，3.07(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。按照類似的方式制備20A-1的苯磺酸鹽和甲磺酸鹽。
實(shí)施例211-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯(21A-1)的制備 21A-1將1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基-氨基哌啶-4-羧酸酰胺7A-87(實(shí)施例164；53mg，0.093mmol)與Amberlyst15(0.8g)在甲醇(5ml)中的混合物密封在試管中，然后加熱至60℃達(dá)20小時。過濾除去樹脂，用2∶1甲醇/三乙胺、再用含10％NH4OH的甲醇洗滌。合并有機(jī)層，濃縮，然后在BiotageTMFlash 12S柱上純化，使用含0-2-4％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到化合物21A-1，為淺褐色固體(26mg，55％)+ESI MS(M+1)511.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，5.55(v br s，1H)，4.65(v br s，2H)，4.13(v br s，2H)，3.71(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07(ddd，J＝13.7，9.6，3.7Hz，2H)，1.79(dt，J＝13.7，3.9Hz，2H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯(21A-2)的制備 21A-2利用類似于上文關(guān)于化合物21A-1合成所述的操作步驟制備1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸甲基酯。+APCI MS(M+1)＝525.3.
實(shí)施例221-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-甲腈(22A-1)的制備 22A-1將1-[9-(4-氨苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮7A-96(48mg，0.11mmol)的甲醇(0.4ml)懸浮液冷卻至0℃，然后用2-丙基胺(15μl，0.15mmol)、再用濃含水HCl處理。攪拌5分鐘后，加入氰化鈉(8.1mg，0.16mmol)的水(0.4ml)溶液；將不均勻的反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。然后加入四氫呋喃(0.4ml)，以增溶全部反應(yīng)劑。加入另外的氰化鈉(8mg，0.16mmol)和2-丙基胺(3滴)，攪拌過夜。將反應(yīng)物過濾，然后在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物22A-1(27mg，48％)，為無色固體
+ESI MS(M+1)506.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.32(s，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，5.50(v br s，2H)，3.88(v br s，2H)，3.18(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，2.16(m，2H)，1.82(ddd，J＝13.3，10.4，3.7Hz，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，6H).
1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基哌啶-4-甲腈(22A-2)的制備 22A-2利用類似于上文關(guān)于化合物22A-1合成所述的操作步驟制備1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-甲腈+ESI MS(M+1)＝492.1.
實(shí)施例231-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-羥基哌啶-4-羧酸甲基酯(23A-1)的制備 23A-1使氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(59mg，0.16mmol)與4-羥基-哌啶-4-羧酸(22mg，0.14mmol)借助實(shí)施例19的一般方法偶聯(lián)。將粗產(chǎn)物(ESI MS(M+1)484)溶于1∶1甲醇/苯(0.6ml)，然后用三甲代甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，0.17ml，0.34mmol)處理。攪拌1小時后，將反應(yīng)物在氮?dú)饬飨聺饪s，然后經(jīng)過制備型TLC純化，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物23A-1(31mg，44％)。將產(chǎn)物的乙醚/二氯甲烷溶液用過量1M HCl的乙醚溶液處理，在氮?dú)饬飨聺饪s，然后從乙醚中研制，得到化合物23A-1的鹽酸鹽(27mg，36％總收率)，為淺黃褐色固體+ESI MS(M+1)498.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，3.90(v br s，2H)，3.75(s，3H)，2.25(td，J＝13.1，4.1Hz，2H)，1.97(br d，J＝12.4Hz，2H).
實(shí)施例24{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-基}-甲醇(24A-1)的制備 24A-1在0℃下，將1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸甲基酯21A-l(91mg，0.18mmol)的四氫呋喃(1.5ml)溶液用二異丁基氫化鋁(1M四氫呋喃溶液，0.94ml)處理，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。將混合物用0.6M NaOH(25ml)猝滅，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮(80mg)，然后在BiotageTMFlash 12M柱上純化，使用含5-10％甲醇和0.5％NH4OH的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物24A-1(48mg，55％)+ESI MS(M+1)483.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.28(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.67(v br s，2H)，3.98(br s，2H)，3.40(s，2H)，2.31(s，3H)，1.72(dt，J＝14.1，4.6Hz，2H)，1.62(ddd，J＝14.1，9.6，4.2Hz，2H).
實(shí)施例258-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-3-甲基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮鹽酸鹽(25A-1)的制備 25A-1將8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮13A-1(86mg，0.16mmol)與甲基碘(2MMTBE溶液，16μl)的1∶1四氫呋喃/二甲基甲酰胺(2ml)溶液用氫化鈉(60％油分散體，12mg，0.3mmol)處理。攪拌2小時后，將混合物用乙酸乙酯從飽和含水碳酸氫鈉中萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮(123mg)，然后經(jīng)過快速色譜純化，用4％甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物25A-1，為油(87mg，定量)。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1M HCl的乙醚溶液處理，在氮?dú)饬飨聺饪s，然后從乙醚中研制，得到化合物25A-1的鹽酸鹽(82mg，82％總收率)，為無色固體 +ESI MS(M+1)550.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.39(m，5H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.14(br s，2H)，3.78(br s，1H)，2.96(s，3H)，2.28(br s，4H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H).
實(shí)施例264-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸酰胺(26A-1)的制備 26A-1
向0℃的4-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸乙基酯13A-9(32mg，0.064mmol)的甲醇(4ml)溶液以中等速率通入NH3達(dá)15分鐘。將容器密封，溫?zé)嶂潦覝?，攪?天。將混合物在減壓下濃縮(123mg)，然后在BiotageTM12S柱上純化，使用含3-6％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物26A-1(30mg，定量)。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1M HCl的乙醚溶液處理，在氮?dú)饬飨聺饪s，然后從乙醚中研制，得到化合物26A-1的鹽酸鹽，為灰白色固體+ESI MS(M+1)468.3；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.53-7.36(m，5H)，7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，5.52(br d，J＝14.5Hz，2H)，4.28(dd，J＝10.0，3.7Hz，1H)，3.95-3.88(m，2H)，3.63(dt，J＝12.9，3.3Hz，1H)，3.44-3.39(m，1H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物26A-1合成所述的操作步驟制備下表18所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通用轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表18
實(shí)施例279-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧雜-1，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(27A-1)的制備 27A-1向0℃的{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-基}-甲醇24A-1(44mg，0.091mmol)與三乙胺的二氯甲烷(1ml)溶液滴加2-氯乙酰氯，使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。然后將混合物用二氯甲烷稀釋至3ml，加入50％含水NaOH(0.6ml)，繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)物用二氯甲烷從飽和含水碳酸氫鈉中萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮(123mg)，在減壓下濃縮(123mg)，然后在BiotageTM12S柱上純化，使用含有0.5％NH4OH的含2.5-10％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物27A-1(15mg，32％)。將產(chǎn)物的二氯甲烷溶液用過量1M HCl的乙醚溶液處理，在氮?dú)饬飨赂稍?，然后從乙醚中研制，得到化合?7A-1的鹽酸鹽，為灰白色固體+ESI MS(M+1)523.3；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.32(s，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，5H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，5.55(v br s，2H)，4.18(s，2H)，4.01(s，2H)，3.19(br m，2H)，2.85(s，3H)，2.14(td，J＝13.3，5.4Hz，2H)，1.88(br d，J＝14.5Hz，2H).
實(shí)施例281-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸甲基酯(28A-1)制備 28A-1
向0℃的1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-羥基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺13A-10(83mg，0.18mmol)的甲醇(2ml)溶液加入HCl(1M乙醚溶液，0.27ml)。15分鐘后，在減壓下濃縮反應(yīng)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過Chromatotron純化，使用30∶1∶0.05至20∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/NF4OH作為洗脫劑(14mg，17％)+ESI MS(M+1)470.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.39(m，5H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H).
實(shí)施例291-{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-3-乙酮(29A-1)的制備 29A-1向6-氯-9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤I-(4A-7)c(68mg，0.18mmol)的1∶1二氯甲烷/乙醇(2ml)溶液加入1-(4-苯基哌啶-4-基)-乙酮(48mg，0.2mmol)和三乙胺(70μl，0.5mmol)。將混合物攪拌過夜，在減壓下濃縮，然后在BiotageTMFlash 12S柱上純化，使用含5-10％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物29A-1(77mg，78％)。
將產(chǎn)物的1∶1甲醇/二氯甲烷溶液用過量1M HCl的乙醚溶液處理，在氮?dú)饬飨聺饪s，然后從乙醚中研制，得到化合物29A-1的鹽酸鹽(77mg) +ESI MS(M+1)542.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1h)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.40(m，9H)，7.34-7.29(m，3H)，2.70(br m，2H)，1.98(br m，2H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物29A-1合成所述的操作步驟制備下表19所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。首先分離到下列化合物的游離堿，然后通用轉(zhuǎn)化為它們對應(yīng)的鹽酸鹽供試驗(yàn)。
表19
實(shí)施例303-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-6-嗎啉-4-基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺(30A-1)的制備 30A-1將3-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-6-嗎啉-4-基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲腈29A-8(28mg，0.052mmol)在濃H2SO4(0.6ml)中的混合物在200℃下加熱2小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫和攪拌過夜后，將其在冰浴中冷卻，然后小心地用5M含水NaOH猝滅至pH11?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，然后合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。在BiotageTMFlash 12S柱上純化殘余物，使用含0-6％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑，從二氯甲烷/己烷中研制后得到標(biāo)題化合物30A-1(24mg，83％)+ESI MS(M+1)550.4；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ8.27(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.44-7.32(m，5H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，5.54(s，1H)，5.47(s，1H)，5.03(d，J＝12.0Hz，1H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)，3.97(br d，J＝9.1Hz，1H)，3.68-3.55(m，5H)，2.73-2.63(m，4H)，2.01(br s，1H)，1.96(br s，1H).
實(shí)施例319-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-6-異丙氧基-9H-嘌呤(31A-1)的制備 31A-1將9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-醇(I-(4A-7)b；50mg，0.14mmol)、2-碘丙烷(26mg，0.15mmol)和碳酸銫(50mg，0.15mmol)合并在二甲基甲酰胺(0.7ml)中，攪拌過夜。加入另外的2-碘丙烷(13mg，0.76mmol)和碳酸銫(25mg，0.76mmol)，攪拌另外1天。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，然后用飽和含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)至干，然后在BiotageTMFlash 12S柱上純化，使用含0-70％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物31A-1(34mg，56％)1H NMR+ESI MS(M+1)399.4；(400MHz，CD2Cl2)δ8.51(s，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，5.71(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，1.50(d，J＝6.2Hz，6H).
使用適當(dāng)?shù)脑?，利用類似于上文關(guān)于化合物31A-1合成所述的操作步驟制備下表20所列舉的化合物，所述原料是商業(yè)上可獲得的、利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備法制備的或者按照類似于上文關(guān)于其他中間體所述途徑的方式制備的。
表20
實(shí)施例321-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮肟(32A-1)的制備
32A-1將1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-酮7A-96(75mg，0.17mmol)與鹽酸羥胺(11.9mg，0.17mmol)在甲醇(0.3ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然后從飽和含水碳酸氫鈉中萃取反應(yīng)物，合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到標(biāo)題化合物32A-1(75mg，97％)，為固體+ESIMS(M+1)453.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.28(s，1H)，7.70(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.53-7.41(m，5H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，4.45-4.18(v br s，4H)，2.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(t，J＝5.8Hz，2H).
藥理學(xué)試驗(yàn)在至少一種下文所述方案中的活性能夠證明本發(fā)明化合物在本發(fā)明實(shí)施中的實(shí)用性。在下述方案中使用下列首字母組合詞。
BSA-牛血清白蛋白DMSO-二甲基亞砜EDTA-乙二胺四乙酸PBS-磷酸鹽緩沖鹽水EGTA-乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸GDP-鳥苷二磷酸sc-皮下po-經(jīng)口ip-腹膜內(nèi)icv-腦室內(nèi)iv-靜脈內(nèi)[3H]SR141716A-放射性標(biāo)記的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽，可從Amersham Biosciences，Piscataway，NJ獲得。CP-55940-放射性標(biāo)記的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環(huán)己基]-苯酚，可從NEN Life Science Products，Boston，MA獲得。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，可從TrisTM，Ellisville，MO獲得。
在下列CB-1受體結(jié)合測定法中測試上文實(shí)施例一節(jié)所列舉的全部化合物。這些化合物提供從0.17nM至1μM的結(jié)合活性范圍，實(shí)施例19A-1和實(shí)施例19A-2除外，前者的結(jié)合活性為2.8nM，后者的結(jié)合活性為1.2nM。然后在下文生物學(xué)結(jié)合測定法一節(jié)所述CB-1GTPγ[35S]結(jié)合測定法和CB-2結(jié)合測定法中測試活性＜20nM的那些化合物。然后利用下文生物學(xué)功能測定法一節(jié)所述功能測定法體內(nèi)測試所選擇的化合物。
體外生物學(xué)測定法用于測定大麻素受體配體的CB-1與CB-2結(jié)合性質(zhì)和藥理學(xué)活性的生物測定系統(tǒng)如Roger G.Pertwee in″Pharmacology of CannabinoidReceptor Ligands″Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)和WO 92/02640(1990年8月8日提交的美國申請No.07/564,075，引用在此作為參考)所述。
下列測定法被設(shè)計(jì)用來檢測抑制[3H]SR141716A(選擇性放射性標(biāo)記的CB-1配體)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羥基-2-(3-羥基丙基)-環(huán)己基]-苯酚([3H]CP-55940，放射性標(biāo)記的CB-1/CB-2配體)與其各受體結(jié)合的化合物。
大鼠CB-1受體結(jié)合方案切開PelFreeze腦(可從Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas獲得)，置于組織制備緩沖液(5mM Tris-HCl，pH＝7.4，2mMEDTA)中，在高速下polytron，在冰上保持15分鐘。然后在4℃下，使均質(zhì)化物在1,000Xg下旋轉(zhuǎn)5分鐘。回收上清液，在4℃下、在100,000Xg下離心1小時。將沉淀重新懸浮在25ml TME(25nM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2，1mM EDTA)每份所用腦組織中。進(jìn)行蛋白質(zhì)測定，向其中加入200μl組織，總計(jì)20μg。
將供試化合物稀釋在藥物緩沖液(0.5％BSA，10％DMSO，TME)中，然后將25μl加入到深孔聚丙烯平板中。將[3H]SR141716A稀釋在配體緩沖液(0.5％BSA，TME)中，將25μl加入到平板中。利用BCA蛋白質(zhì)測定法來測定適當(dāng)?shù)慕M織濃度，然后向平板加入適當(dāng)濃度的200μl大鼠腦組織。將平板蓋好，置于20℃恒溫箱中達(dá)60分鐘。在培育期結(jié)束時，向反應(yīng)平板加入250μl終止緩沖液(5％BSA，TME)。然后在預(yù)浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B濾墊上，借助Skatron收獲平板。每一濾器洗滌兩次。將濾器干燥過夜。次日早上，在Wallac BetaplateTM計(jì)數(shù)器(可從Perkin Elmer Life SciencesTM，Boston，MA獲得)上計(jì)數(shù)濾器。
人CB-1受體結(jié)合方案將用CB-1受體cDNA轉(zhuǎn)染的人胚胎腎293(HEK 293)細(xì)胞(可從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut獲得)收獲在均質(zhì)化緩沖液(10mM EDTA，10mM EGTA，10mM碳酸氫鈉，蛋白酶抑制劑；pH＝7.4)中，利用Dounce Homogenizer均質(zhì)化。然后在4℃下，使均質(zhì)化產(chǎn)物在1,000Xg下旋轉(zhuǎn)5分鐘?；厥丈锨逡海?℃下、在25,000Xg下離心20分鐘。然后將沉淀重新懸浮在10ml均質(zhì)化緩沖液中，在4℃下、在25,000Xg下再旋轉(zhuǎn)20分鐘。將最終的沉淀重新懸浮在1ml TME(25mM Tris緩沖液(pH＝7.4)，含有5mM MgCl2和1mM EDTA)中。進(jìn)行蛋白質(zhì)測定，向其中加入200μl組織，總計(jì)20μg。
將供試化合物稀釋在藥物緩沖液(0.5％BSA，10％DMSO，TME)中，然后將25μl加入到深孔聚丙烯平板中。將[3H]SR141716A稀釋在配體緩沖液(0.5％BSA，TME)中，將25μl加入到平板中。將平板蓋好，置于30℃恒溫箱中達(dá)60分鐘。在培育期結(jié)束時，向反應(yīng)平板加入250μl終止緩沖液(5％BSA，TME)。然后在預(yù)浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B濾墊上，借助Skatron收獲平板。每一濾器洗滌兩次。將濾器干燥過夜。次日早上，在Wallac BetaplateTM計(jì)數(shù)器(可從Perkin Elmer LifeSciencesTM，Boston，MA獲得)上計(jì)數(shù)濾器。
CB-2受體結(jié)合方案將用CB-2 cDNA轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢-K1(CHO-K1)細(xì)胞(可從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut獲得)收獲在組織制備緩沖液(5mM Tris-HCl，pH＝7.4，2mM EDTA)中，在高速下polytron，在冰上保持15分鐘。然后在4℃下，使均質(zhì)化物在1,000Xg下旋轉(zhuǎn)5分鐘?；厥丈锨逡?，在4℃下、在100,000Xg下離心1小時。將沉淀重新懸浮在25ml TME(25mM Tris，pH＝7.4，5mM MgCl2，1mM EDTA)每份所用腦組織中。進(jìn)行蛋白質(zhì)測定，向其中加入200μl組織，總計(jì)10μg。
將供試化合物稀釋在藥物緩沖液(0.5％BSA，10％DMSO，80.5％TME)中，然后將25μl加入到深孔聚丙烯平板中。將[3H]CP-55940稀釋在配體緩沖液(0.5％BSA，99.5％TME)中，然后向每孔加入25μl，濃度1nM。利用BCA蛋白質(zhì)測定法來測定適當(dāng)?shù)慕M織濃度，然后向平板加入適當(dāng)濃度的200μl腦組織。將平板蓋好，置于30℃恒溫箱中達(dá)60分鐘。在培育期結(jié)束時，向反應(yīng)平板加入250μl終止緩沖液(5％BSA，TME)。然后在預(yù)浸泡在BSA(5mg/ml)加TME中的GF/B濾墊上，借助Skatron收獲平板。每一濾器洗滌兩次。將濾器干燥過夜。然后在Wallac BetaplateTM計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)濾器。
CB-1GTPγ[35S]結(jié)合測定法從用人CB-1受體cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞制備膜。從細(xì)胞制備膜如Bass et al，in″Identification and characterization ofnovel somatostatin antagonists，″Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)所述。GTPγ[35S]結(jié)合測定法是這樣進(jìn)行的，在96孔FlashPlateTM中，一式兩份，使用100pM GTPγ[35S]和10μg膜每孔，測定緩沖液由50mM Tris-HCl，pH 7.4，3mM MgCl2，pH 7.4，10mM MgCl2，20mM EGTA，100mM NaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白和下列蛋白酶抑制劑組成100μg/ml桿菌肽，100μg/ml芐脒，5μg/ml抑酶肽，5μg/ml亮抑酶肽。然后將測定混合物與遞增濃度的拮抗劑(10-10M至10-5M)培育10分鐘，用大麻素激動劑CP-55940(10μM)攻擊。在30℃下進(jìn)行測定達(dá)1小時。然后將FlashPlateTM在2000Xg下離心10分鐘。然后利用Wallac Microbeta量化對GTPγ[35S]結(jié)合的刺激作用。利用Graphpad的PrismTM進(jìn)行EC50計(jì)算。
反激動作用是在沒有激動劑的存在下測量的。
CB-1基于FLIPR的功能測定方案本測定法使用用人CB-1受體cDNA(可從Dr.Debra Kendall，University of Connecticut獲得)和混棲G-蛋白G16共同轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞。將細(xì)胞提前48小時平板接種在涂有膠原的384孔黑色透明的測定平板中，每孔12500個細(xì)胞。將細(xì)胞與4μM Fluo-4AM(MolecularProbes)在DMEM(Gibco)中培育1小時，培養(yǎng)基含有2.5mM丙磺舒(probenicid)和pluronic酸(0.04％)。然后將平板用HEPES緩沖鹽水(含有丙磺舒；2.5mM)洗滌3次，以除去過量染劑。20分鐘后，將平板逐一加入到FLIPR中，歷經(jīng)80秒鐘連續(xù)監(jiān)測熒光水平。20秒基線期之后向全部384孔同時加入化合物。一式三份進(jìn)行測定，生成6點(diǎn)濃度-響應(yīng)曲線。隨后用3μM WIN 55，212-2(激動劑)攻擊拮抗劑化合物。利用Graph Pad Prism分析數(shù)據(jù)。
反激動劑的檢測使用完整的細(xì)胞，利用下列環(huán)AMP測定方案來測定反激動劑活性。
將細(xì)胞平板接種在96孔平板中，接種密度為10,000-14,000細(xì)胞每孔，濃度為100μl每孔。將平板在37℃恒溫箱中培育24小時。除去培養(yǎng)基，加入無血清培養(yǎng)基(100μl)。然后將平板在37℃下培育18小時。
向每孔加入含有1mM IBMX的無血清培養(yǎng)基，繼之以10μl供試化合物(在50％DMSO/PBS中的1∶10儲備溶液(含25mM化合物的DMSO))，用含有0.1％BSA的PBS稀釋10倍。在37℃下培育20分鐘后，加入2μMForskolin，然后在37℃下培育另外20分鐘。除去培養(yǎng)基，加入100μl0.01N HCl，然后在室溫下培育20分鐘。向Flashplate加入溶胞產(chǎn)物(75μl)以及25μl測定緩沖液(由FlashPlateTMcAMP測定試劑盒提供，可從NEN Life Science Products Boston，MA獲得)。按照試劑盒的方案加入cAMP標(biāo)準(zhǔn)品和cAMP示蹤劑。然后將Flashplate在4℃下培育18小時。抽吸小孔內(nèi)容物，在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
體內(nèi)生物學(xué)測定法已經(jīng)顯示大麻素激動劑、例如Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)和CP-55940，可影響小鼠的四種特有行為，總稱為四聯(lián)癥。關(guān)于這些行為的說明，參見Smith，P.B.，et al.in″The pharmacological activity ofanandamide，a putative endogenous cannabinoid，in mice.″J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.，etal.in″Discriminative stimulus effects of anandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。這些活性在下述運(yùn)動活動、僵住、低溫和熱板測定法中的逆轉(zhuǎn)提供了CB-1拮抗劑體內(nèi)活性的篩選手段。
全部數(shù)據(jù)均以從單獨(dú)激動劑逆轉(zhuǎn)的％表示，利用下式計(jì)算(CP/激動劑-載體/激動劑)/(載體/載體-載體/激動劑)。負(fù)數(shù)表示激動劑活性的加強(qiáng)或者無拮抗劑活性。正數(shù)表示對該特定試驗(yàn)的活性的逆轉(zhuǎn)。
運(yùn)動活動將雄性ICR小鼠(n＝6；17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)用供試化合物預(yù)處理(sc，po，ip或icv)。15分鐘后，用CP-55940(sc)攻擊小鼠。激動劑注射后25分鐘，將小鼠置于透明的丙烯酸籠子(431.8cm×20.9cm×20.3cm)中，籠子中含有清潔的木屑。使受試動物探察周圍環(huán)境達(dá)總計(jì)約5分鐘，借助置于籠子頂部的紅外運(yùn)動檢測儀(可從Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA獲得)記錄活動。用計(jì)算機(jī)收集數(shù)據(jù)，以“動作單元”表示。
僵住將雄性ICR小鼠(n＝6；17-19g抵達(dá)體重)用供試化合物預(yù)處理(sc，po，ip或icv)。15分鐘后，用CP-55940(sc)攻擊小鼠。注射后90分鐘，將小鼠置于6.5cm鋼環(huán)上，鋼環(huán)與環(huán)支架連接，高約12英寸。將環(huán)固定在水平方向，使小鼠懸掛在鋼環(huán)缺口中，前后爪抓住邊緣。歷經(jīng)3分鐘記錄小鼠保持完全不動的持續(xù)時間(呼吸動作除外)。
數(shù)據(jù)以不動性評分百分比表示。評分是這樣計(jì)算的，小鼠保持不動的秒數(shù)除以觀測期的總時間，結(jié)果再乘以100。然后計(jì)算從激動劑逆轉(zhuǎn)的百分比。
低溫將雄性I CR小鼠(n＝5；17-19g抵達(dá)體重)用供試化合物預(yù)處理(sc，po，ip或icv)。15分鐘后，用大麻素激動劑CP-55940(sc)攻擊小鼠。激動劑注射后65分鐘，采集直腸體溫如下，將小的溫度探針插入直腸內(nèi)大約2-2.5cm。記錄溫度，精確至十分之一度。
熱板將雄性ICR小鼠(n＝7；17-19g抵達(dá)體重)用供試化合物預(yù)處理(sc，po，ip或iv)。15分鐘后，用大麻素激動劑CP-55940(sc)攻擊小鼠。45分鐘后，利用標(biāo)準(zhǔn)熱板計(jì)(Columbus Instruments)測試每一小鼠痛覺缺失的逆轉(zhuǎn)。熱板尺寸為10″×10″×0.75″，周圍為透明的丙烯酸壁。記錄踢、舔或輕彈后爪或者從平臺跳躍的潛伏期，精確至十分之一秒。計(jì)時器是由實(shí)驗(yàn)者操控的，每一試驗(yàn)具有40秒的中斷期。數(shù)據(jù)以激動劑誘發(fā)痛覺缺失逆轉(zhuǎn)的百分比表示。
食物攝取下列篩選法用于評價供試化合物抑制禁食過夜Sprague-Dawley大鼠食物攝取的功效。
雄性Sprague-Dawley大鼠是從Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)獲得的。向大鼠單獨(dú)喂養(yǎng)粉碎的飼料。它們接受12-小時的晝夜周期，可自由進(jìn)食飲水。在進(jìn)行試驗(yàn)之前，使動物適應(yīng)環(huán)境達(dá)一周。試驗(yàn)是在晝夜周期的白晝期間完成的。
為了進(jìn)行食物攝取功效篩選，在試驗(yàn)之前的下午將大鼠轉(zhuǎn)移至沒有食物的單獨(dú)試驗(yàn)籠中，使大鼠禁食過夜。禁食過夜后，次日早上給大鼠服用載體或供試化合物。服用已知拮抗劑(3mg/kg)作為陽性對照，對照組接受單獨(dú)的載體(沒有化合物)。供試化合物的服用范圍在0.1與100mg/kg之間，因化合物而異。標(biāo)準(zhǔn)載體是0.5％(w/v)甲基纖維素的水溶液，標(biāo)準(zhǔn)給藥途徑是口服。不過，在需要時利用不同的載體和給藥途徑以適應(yīng)各種化合物。在給藥后30分鐘向大鼠提供食物，啟動Oxymax自動食物攝取系統(tǒng)(Columbus Instruments，Columbus，Ohio)。每隔10分鐘記錄各大鼠的食物攝取，連續(xù)記錄2小時。在需要時利用電子天平手動記錄食物攝?。辉谔峁┦澄锖竺?0分鐘稱重食物，直至提供食物后4小時。通過比較經(jīng)過化合物處置的大鼠的食物攝取方式與載體和標(biāo)準(zhǔn)陽性對照，確定化合物的功效。
酒精攝取下列方案評價對具有長期飲酒史的酒精偏愛(P)雌性大鼠(喂養(yǎng)在Indiana University)酒精攝取的效果。下列參考文獻(xiàn)提供P大鼠的詳細(xì)說明Li，T.-K.，et al.，″Indiana selection studies on alcoholrelated behaviors″in Development of Animal Models asPharmacogenetic Tools(eds McClearn C.E.，Deitrich R.A.andErwin V.G.)，Research Monograph 6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L，et al.，″New strains of rats withalcohol preference and nonpreference″Alcohol And AldehydeMetabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；and Lumeng，L，et al.，″Different sensitivities to ethanol inalcohol-preferring and-nonpreferring rats，″Pharmacol，BiochemBeha v.，16，125-130(1982)。
每天在黑夜周期開始時，雌性大鼠有2小時可以飲酒(10％v/v和水，2瓶選擇)。顛倒大鼠的周期，以促進(jìn)實(shí)驗(yàn)者的交互作用。先將動物分為四組，酒精攝取量相等第1組-載體(n＝8)；第2組-陽性對照(例如5.6mg/kg AM251；n＝8)；第3組-低劑量供試化合物(n＝8)；第4組-高劑量供試化合物(n＝8)。一般將供試化合物混合在含30％(w/v)β-環(huán)糊精的蒸餾水載體中，體積為1-2ml/kg。在實(shí)驗(yàn)的前兩天對全部組給以載體注射。這之后是兩天的藥物注射(給予適當(dāng)?shù)慕M)和最后一天的載體注射。在藥物注射的日子，在2小時飲酒期之前30分鐘sc給以藥物。在試驗(yàn)期間測量全部動物的酒精攝取量，在經(jīng)過藥物與載體處置的動物之間進(jìn)行對比，以確定化合物對飲酒行為的影響。
利用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)進(jìn)行另外的飲酒研究。若干研究已經(jīng)顯示，這種品種的小鼠將容易消耗酒精，不需要處理或者僅需很少處理(Middaugh et al.，″Ethanol Consumption by C57BL/6MiceInfluence of Gender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le et al.，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm″PharmacologyBiochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
出于我們的目的，在抵達(dá)后(17-19g)，將小鼠單獨(dú)圈養(yǎng)并無限制地攝取粉碎大鼠飼料、水和10％(w/v)酒精溶液。無限制飲酒2-3周后，每天限制供水20小時，酒精僅限2小時。這么做的方式是，飲酒期是白晝周期的黑夜部分的后2個小時。
一旦飲酒行為穩(wěn)定后，開始試驗(yàn)。當(dāng)3天的平均酒精消耗量是全部3天平均值的20％時，小鼠被認(rèn)為是穩(wěn)定的。試驗(yàn)的第1天，全部小鼠接受載體注射(sc或ip)。注射后30至120分鐘，可以獲取酒精和水。計(jì)算當(dāng)天的酒精消耗量(g/kg)，分組(n＝7-10)，以便全部組的酒精攝取量不確定。在第2天和第3天，對小鼠注射載體或供試化合物，遵照與前一天相同的方案。第4天是洗刷期，沒有給予注射。利用重復(fù)量度ANOVA分析數(shù)據(jù)。與載體組比較試驗(yàn)每一天的水或酒精消耗量變化。陽性結(jié)果將被解釋為化合物能夠顯著減少酒精消耗量，同時對水消耗量沒有影響。
耗氧量方法利用一種間接熱量計(jì)(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH)測量雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一大鼠品種或雌性大鼠，將指明)的全身耗氧量。將大鼠(體重300-380g)置于熱量計(jì)室中，將測量室置于活動監(jiān)測儀中。這些研究是在白晝周期期間進(jìn)行的。在耗氧量的測量之前，大鼠可自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)飼料。在耗氧量的測量期間，沒有食物供應(yīng)。每10分鐘測量基礎(chǔ)性給藥前耗氧量和走動活動達(dá)2.5至3小時。在基礎(chǔ)性給藥前期結(jié)束時，打開測量室，通過口服管飼法(或其他所指定的給藥途徑，即s.c.，i.p.，i.v.)對動物給以單劑化合物(常用劑量范圍為0.001至10mg/kg)。制備藥物在甲基纖維素、水或其他指定載體(實(shí)例包括PEG400、30％β-環(huán)糊精和丙二醇)中的溶液。每10分鐘測量耗氧量和走動活動達(dá)給藥后另外1-6小時。
基于流經(jīng)測量室內(nèi)的空氣流速和入口與出口處氧含量的差異，利用Oxymax熱量計(jì)軟件計(jì)算耗氧量(ml/kg/h)?；顒颖O(jiān)測儀具有15支紅外光束，在每一軸上間隔1英寸，當(dāng)連續(xù)兩支光束被中斷時記錄為走動活動，結(jié)果以次數(shù)表示。
在給藥前后期間的靜息耗氧量是這樣計(jì)算的，將10分鐘內(nèi)的耗氧值取平均，排除走動活動高(走動活動次數(shù)＞100)的期間，也排除給藥前期的前5個數(shù)值和給藥后期的第一個數(shù)值。耗氧量的變化以百分比表示，它是給藥后靜息耗氧量除以給藥前耗氧量乘以100。實(shí)驗(yàn)通常將用4-6只大鼠進(jìn)行，所報告的結(jié)果是平均+/-SEM。
解釋耗氧量增加＞10％被認(rèn)為是陽性結(jié)果。從時間上看，經(jīng)過載體處置的大鼠的耗氧量與給藥前基礎(chǔ)值相比沒有變化。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中A是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；B是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基團(tuán) 其中R4a是氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-OH)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；并且R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其條件是若R4是式(IA)基團(tuán)，則(a)R4b、R4b’、R4c、R4c’、R4d、R4d’、R4d”、R4e、R4e’、R4f和R4f’至少有一個不是氫、(C1-C4)烷基或鹵素-取代的(C1-C4)烷基；和(b)若X和Z是一條鍵、-CH2-或-CH2CH2-，R4b、R4b’、R4f和R4f’是氫，則Y不是氧、硫或-NH-；或者(ii)式(IC)基團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-或6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者4-至6-元部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中所述內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是式(IA)基團(tuán) R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4c’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4e’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；并且R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是式(IB)基團(tuán) 其中R4a是如權(quán)利要求1所定義的；R4b是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，R4b’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，R4c’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋，并且R4e’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，R4f’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中X是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-、可選被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是-NR4d”-，R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、H2NC(O)-、可選被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
5.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的；R4d’是氫、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4b、R4b’、R4f和R4f’都是氫；并且R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)或內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是式(IC)基團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、鹵素取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-至6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中所述內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
8.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中A和B各自獨(dú)立地是被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基和氰基；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
9.化合物，選自下列化合物9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；4-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-乙基氨基-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-異丙基氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-異丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-{1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-醇；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-醇；4-芐基-1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-醇；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-異丙基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-4-酮；9-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧雜-1，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮；6-(1-芐基吡咯烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-6-(1-環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；6-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；和9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-異丙氧基-9H-嘌呤；其藥學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物或所述鹽的溶劑化物或水合物。
10.藥物組合物，包含(1)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物、所述化合物的前體藥物、所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或者所述化合物、所述前體藥物或所述鹽的溶劑化物或水合物；和(2)藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求10的組合物，進(jìn)一步包含至少一種另外的藥用成分，所述的另外一種藥用成分選自煙堿受體部分激動劑、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、多巴胺能藥、ADHD藥或抗肥胖藥。
12.式(1c/d)化合物 其中A和B各自獨(dú)立地是被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；并且R4是羥基或鹵素。
13.式(1b)化合物 其中A和B各自獨(dú)立地是被1至3個取代基取代的苯基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基和氰基；并且R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
14.治療動物受大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的方法，包含給予需要這類治療的動物以治療有效量的式(II)化合物 其中A是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；B是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基團(tuán) 其中R4a是氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；或者(ii)式(IC)基團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R5和R7一起構(gòu)成5-或6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者4-至6-元部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中所述內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；(iii)被一個或多個取代基取代的氨基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環(huán)；或者(iv)被一個或多個取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、二(C1-C3)烷基氨磺酰基、酰氧基、完全或部分飽和的雜環(huán)和完全或部分飽和的環(huán)烷基；其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物。
15.式(II)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、所述化合物或所述鹽的前體藥物或者所述化合物、所述鹽或所述前體藥物的溶劑化物或水合物用于制備治療受大麻素受體拮抗劑調(diào)節(jié)的疾病、病癥或障礙的藥物的用途， 其中A是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；B是可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R1是氫、(C1-C4)烷基、鹵素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基團(tuán) 其中R4a是氫或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4b或R4b’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；X是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4c或R4c’與R4e、R4e’、R4f或R4f’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4d和R4d’一起構(gòu)成部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)、5-或6-元內(nèi)酯環(huán)或4-至6-元內(nèi)酰胺環(huán)，其中所述雜環(huán)、內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)是可選被取代的，該內(nèi)酯環(huán)和內(nèi)酰胺環(huán)可選地含有另外的選自氧、氮或硫的雜原子，或者Y是-NR4d”，其中R4d”是氫或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨基磺?；?、二(C1-C3)烷基氨基磺?；?、?；?、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和雜芳基，其中所述部分是可選被取代的；Z是一條鍵、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4e或R4e’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；并且R4f和R4f’各自獨(dú)立地是氫、氰基、羥基、氨基、H2NC(O)-或選自下列基團(tuán)的化學(xué)部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、?；?C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)環(huán)烷基氨基-、?；被?、芳基(C1-C4)烷基氨基-、雜芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、雜芳基、部分或完全飽和的3-至6-元雜環(huán)和部分或完全飽和的3-至8-元碳環(huán)，其中所述部分是可選被取代的，或者R4f或R4f’與R4b、R4b’、R4c或R4c’一起構(gòu)成一條鍵、亞甲基橋或亞乙基橋；或者(ii)式(IC)基團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地是氫或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、鹵素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全飽和的4-至6-元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，或者R5和R6或R7一起構(gòu)成5-或6-元內(nèi)酯、4-至6-元內(nèi)酰胺或者4-至6-元部分或完全飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1或2個獨(dú)立選自氧、硫或氮的雜原子，其中所述內(nèi)酯、內(nèi)酰胺和雜環(huán)是可選被取代的；(iii)被一個或多個取代基取代的氨基，所述取代基獨(dú)立地選自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全飽和的(C3-C8)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C3)烷基和完全或部分飽和的雜環(huán)；或者(iv)被一個或多個取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、(C1-Cx)烷基磺?；?、(C1-C3)烷基氨磺?；⒍?(C1-C3)烷基)氨磺?；?、酰氧基、完全或部分飽和的雜環(huán)和完全或部分飽和的環(huán)烷基。
全文摘要
本文描述了用作大麻素受體配體的式(I)化合物和它們用于治療動物與大麻素受體介導(dǎo)作用有關(guān)的疾病的用途。
文檔編號C07D473/34GK1708499SQ200380102219
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月28日
發(fā)明者D·A·戈里菲斯 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司