專利名稱：獲取幾乎不含熒光物的黃嘌呤的方法
黃嘌呤是基本結構式如下的化合物，
未取代的黃嘌呤和取代的黃嘌呤主要用作制備藥物的母體或中間體;各種取代的黃嘌呤本身也已被用作有價值的藥物活性化合物。例如已知的這種類型的藥物活性化合物中就包括有己酮可可堿(即1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黃嘌呤)化合物，這種化合物是用于治療血液循環(huán)紊亂的各種藥物的有效成份。例如由位于威斯巴登的Albert-Roussel Pharma Gmb H，公司(德國)出售的商品名稱為Trental的藥品就是用于治療血液循環(huán)紊亂的含己酮可可堿的藥物。
推薦的黃嘌呤環(huán)系合成法是所謂的“改進的特勞伯合成法”(Ullmann′s Enzyklopaedie der Technischen Chemie〔烏爾曼工業(yè)化學大全〕，第4版，19卷，1980，第579頁)。合成從脲或脲的衍生物和氰基乙酸開始;例如當制備3-甲基黃嘌呤時，可表示如下(如圖所示)
在這種合成法中，有可能在它的最后一步(堿性閉環(huán)反應)中，強熒光副產物以某種形式形成，當它們從堿性溶液中沉淀后，該熒光副產物牢固粘附于黃嘌呤上，此時只有通過重復沉淀或重結晶才能將其除去，這將伴隨著相應的產量損失。將黃嘌呤從它們的堿性溶液中沉淀出來，通常是借助無機酸或有機酸(例如，硫酸，鹽酸或乙酸)進行的。
曾有人試圖在堿性閉環(huán)反應期間，通過添加甲醛來減少由熒光副產物引起的雜質(DD-A21，220)。但是在這個方法中，需要至少一次重結晶(參見DD-A-21，220第2列第17/18行)。
人們曾試圖在上述的堿性閉環(huán)反應中，用盡可能低的費用和盡可能少的產量損失(即沒有其它的提純操作步驟)立即得到實際上不含熒光物的黃嘌呤或使已含有熒光物的黃嘌呤從熒光雜質中分離出來，其結果是令人驚奇地發(fā)現，這個目的能夠通過使用CO2(二氧化碳)從堿性水溶液中沉淀出分子中至少仍含有一個未取代氮原子的黃嘌呤的方法來達到。
在二氨基尿嘧啶衍生物發(fā)生堿性閉環(huán)反應后，緊接著用CO2直接地進行沉淀即可得到具有環(huán)狀結構的黃嘌呤。如果在別處已得到了含熒光雜質的黃嘌呤，則需將其溶解在堿性水溶液中，再用CO2沉淀之。用CO2從堿性水溶液中沉淀出的黃嘌呤不含或基本不含熒光副產物。
根據本發(fā)明的方法，在用CO2沉淀時所能達到的沉淀效果與過去用于同樣目的的無機酸和有機酸沉淀效果相比具有更溫和和更可控的特點。因此，能夠制成不含或幾乎不含雜質的更均勻有序的晶體。
除了有關產品質量和避免產量損失方面的優(yōu)點外，根據本發(fā)明的沉淀方法同樣還具有生態(tài)學的優(yōu)點，因為母液中含有生態(tài)無害的碳酸鹽而不含硫酸鹽、鹽酸鹽或乙酸鹽，由于改善了結晶度過濾的或經離心分離的黃嘌呤產物的溶劑脫水步驟也可以省略。
所有的分子內至少仍含有一個未取代氮原子的黃嘌呤原則上都可以根據本發(fā)明的方法制備;即由于與氮相連的酸性氫，使溶解在堿性水溶液介質(NH4OH，LiOH，NaOH，KOH等)中的弱酸性化合物形成相應的鹽。堿性水溶液介質的PH值通常至少約為10。
推薦的分子內至少仍含有一個未取代氮原子的黃嘌呤是那些具有下面通式Ⅰ的化合物。
其中R1，R2和R3可分別為H或(C1～C6)-烷基，推薦的是H或CH3，不過，至少其中三個基團之一必須是H。
對于該方法，特別推薦使用的黃嘌呤是3-甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R3＝H和R2＝CH3)，1，3-二甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝R2＝CH3和R3＝H;茶堿)和3，7-二甲基黃嘌呤(在通式Ⅰ的化合物中，R1＝H和R2＝R3＝CH3;可可堿)。
實際上多達溶解飽和度的黃嘌呤能夠溶解在堿性水溶液介質中。然后，將這種溶液與CO2接觸，沉淀出黃嘌呤。將CO2通入部分裝滿黃嘌呤的堿性水溶液的攪拌反應器的氣相空間，并劇烈攪拌該溶液，就能夠方便地進行沉淀。使用充氣式攪拌器或使溶液或懸浮液進行再循環(huán)也是可行的，這類似于水噴射泵在液體和通入的氣體之間強化交換。
通入的CO2氣體的量是可以定量控制的，而控制CO2吸收可以最佳地控制晶體生長速率，這也是本方法的一個優(yōu)點。
判斷完成沉淀所必須的PH終值可以借助壓力控制和使用PH電極控制很方便地實現。上述的PH終值並不排除在堿性范圍內(約在7到9.5之間)，并且在這個范圍內，隨著特定的黃嘌呤的不同而稍有改變。例如，完成沉淀所需的PH終值對3-甲基黃嘌呤是在約7.5和8.5之間，對1，3-二甲基黃嘌呤(茶堿)和3，7-二甲基黃嘌呤(可可堿)是在約8.8和9.2之間。通過簡單的常規(guī)實驗可以容易地測定各自的PH值。調節(jié)CO2的壓力能夠方便地調節(jié)PH終值。通常，CO2的過剩壓力在約0.5到6.0巴之間是適宜的。
為了得到最佳的晶體生長，在高溫下進行沉淀也是適宜的，溫度范圍為約80到110℃，尤以約90到100℃最為適宜。
在沉淀完成后，將產物從液相中分離出來(例如借助真空抽濾或離心分離)，接著用水洗滌。如此得到的產品基本不含熒光物質。
現在用下列實施例更詳細地說明本發(fā)明的沉淀方法的細節(jié)。
實施例1將純度約為97%的500克粗制的3，7-二甲基黃嘌呤懸浮在3000毫升水中，在100℃下用114克氫氧化鈉溶液溶解。將約130克二氧化碳在2～4小時內，在1.0到1.5巴的壓力下通入溶液中，并劇烈攪拌。在沉淀結束后，通過調節(jié)CO2壓力將懸浮液的PH值調節(jié)到8.8到9.2之間。將懸浮液冷卻至40℃，并將沉淀出的3，7-二甲基黃嘌呤用真空過濾器分離出來。產量理論值的95%，純度99.9%。
實施例2將650千克粗制的3-甲基黃嘌呤以鈉鹽形式溶解在4200千克水中加熱至100℃，將約310千克二氧化碳在4小時內通入反應器內，在沉淀期間，用泵使反應器內的物料循環(huán)，並以這種方法使在攪動的反應器內氣相空間中的二氧化碳與溶液強烈混合。在2小時內，借助CO2的定量控制使反應器內CO2的過剩壓力慢慢地從0增至4巴。冷卻至45℃后，離心分離出3-甲基黃嘌呤。
收率610千克3-甲基黃嘌呤，相當于理論值的94%。
熒光物的含量比用硫酸在類似的條件下沉淀出的3-甲基黃嘌呤中熒光物的含量低100倍。
權利要求
1.獲取幾乎不含熒光物的黃嘌呤的方法，該方法包括用CO2從堿性水溶液中沉淀出分子內至少仍含有一個未取代氮原子的黃嘌呤。
2.根據權利要求1的方法，其中黃嘌呤具有如下通式Ⅰ
其中R1，R2和R3可分別為H或(C1～C6)-烷基，推薦的是H或CH3，不過，其中三個基團之一必須是H。所使用的黃嘌呤其分子內至少仍含有一個未取代氮原子。
3.根據權利要求1或2的方法，其中3-甲基黃嘌呤，1，3-二甲基黃嘌呤或3，7-二甲基黃嘌呤用沉淀法制備。
4.根據權利要求1到3中的一項或多項的方法，其中沉淀的PH終值控制在約7和9.5之間。
5.根據權利要求1到4中的一項或多項的方法，其中沉淀是在CO2過壓為約0.5和6巴之間進行。
6.根據權利要求1到5中的一項或多項的方法，其中沉淀是在溫度為約80℃和110℃之間進行，尤以約90到100℃之間為宜。
全文摘要
用CO
文檔編號C07D473/08GK1054067SQ91100929
公開日1991年8月28日 申請日期1991年2月12日 優(yōu)先權日1990年2月15日
發(fā)明者魯道夫·坎尼斯, 奧特曼·詹尼克, 沃爾特·謝霍伏德 申請人:赫徹斯特股份公司