d, 15.8Hz, 3.6Hz, IH) ;"C醒R (126MHz,CDCI3) δ 168. 3, 155. 7 (d, 238. 1 Hz)，152.6, 140. 5 (d, 2. IHz)，117. 9 (qt, 287. 3Hz, 35. 3Hz)，114. 9(d, 22. 7Hz), 114. 0(d, 7.6Hz), 113. 2(tq，259.細z, 36. 5Hz)，61. 2, 51. 2(dd, 26. 5Hz, 21. 4 Hz)，41.5,33.7;叩NMR(471MHz，CDCl3)δ-81.4(S，3巧，-118.5(dd，274.7Hz，6.細z，lF)，-125. 2-125. 3 (m, 1巧，-126. 7 (dd, 274. 7Hz, 18. 2Hz, 1巧；IR (邸r) : 3362. 1，2935. 2, 1774. 3， 1702. 4, 1510. 2,1:347. 9, 1221. 6, 1120. 4, 1113. 2, 832. 3, 664. 6cm i;mp = 110-111 °C ;HRMS calcd. for [M+田+ :371. 0830, found:371. 0814. 陽155]實施例27 陽156] 步驟同實施例1，本例中所使用的β-氣烷基-α, β-不飽和酷亞胺中的取代基R3 為化Cl，所用的胺為4-氣苯胺，反應時間為6小時。
[0157] 3-(4-氯-4, 4-二氣-3-(4-氣苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬 陽15引
[0159]淺黃色固體，92%產(chǎn)率。咱NMR巧00MHz，CDCl3) δ 6.83 (t,8.6Hz, 2H) ,6.72-6.47( m, 2H)，4. 73-4. 50 (m, 1田，4. 31 (t,8. IHz, 2H)，3. 90-3. 87 (m, 2H)，3. 78 (d, 10.6Hz, IH)，3. 50 (dd, 16. OHz, 9.8Hz, IH), 3. 22(dd, 16. OHz, 3. 5Hz, IH) ;"C NMR(126MHz，CDCI3) δ 168. 1，155 ,8(d，238. IHz), 152.6, 141. l(d，2. IHz), 129. l(t，300.0Hz), 114.8(d，22.7Hz), 114.4(d，7 .6Hz)，61.2,58. l(t，23. 9Hz)，41.5,35. 3 ;"F NMR(471MHz，CDCl3) δ-59. 8-60. 6(m，2巧，-125. 3-125. 4(m, 1巧；IR化Br) :3358. 0, 3028. 9, 1775.8, 1689. 1，1512. 5, 1399. 0, 1312.8, 1 228.8, 1067. 2, 958. 7, 819.8, 758. 4, 602. 4cm i;mp = 105-106°C;HRMS calcd. for[M+H] +:33 7. 0567, found:337. 0543.
[0160] 實施例28 陽161] 步驟同實施例1，本例中所使用的β-氣烷基-α, β-不飽和酷亞胺中的取代基R3 為CFzBr，所用的胺為4-氣苯胺，反應時間為10小時。
[0162] 3- (4-漠-4, 4-二氣-3- (4-氣苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬 陽163]
[0164]淺黃色固體，87 %產(chǎn)率。古NMR巧OOMHz, CDCls) δ6. 83(t,8. 7Hz, 2H),6.68-6.59(m,2H)，4. 61-4. 46(m,IH)，4. 31 (t,8. IHz, 2H)，3. 90-3.86(m,2H)，3. 79 (d, 10. 5Hz, IH)，3. 50 (dd, 16. OHz, 9.細z, m)，3. 23 (dd, 16. OHz, 3. 5Hz, IH) ;"C醒R (126MHz, CDCI3) δ 168. 0, 155.8(d, 238. 1 Hz)，152.6, 141. 0 (d, 2. IHz)，124. 0 (t, 313. 7Hz)，114. 9 (d, 22. 7H z), 114. 5(d，7. 6Hz)，61.2,59. 5(t，23. 9Hz)，41.5,35.8;"F NMR(471MHz，CDCl3) δ-53. 0- 53.8(m,2巧，-125. 2-125. 3(m,1巧；IR(邸r) :3358. 1，3023. 3, 1777. 2, 1689. 5, 1512. 2, 140 1. 7, 1311. 3, 1230. 0, 1130. 0, 940.8, 819. 9, 760. 3cm i;mp = 116-117°C ;HRMS calcd. for[M +H]+ :381. 0062, found:381. 0043. 陽1化]實施例29
[0166]藥物中間體（S)-6-氣-2- Ξ氣甲基-2, 3-二氨哇嘟-4-酬的合成 陽167](時-4-苯基-3-( (S)-4,4, 4-Ξ氣-3-(4-氣苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬的合 成
[0168]
陽169] 往反應瓶中加入巧，E)-4-苯基-3-(4, 4, 4- Ξ氣-2-下締酷基）惡挫燒-2-酬 (1. 14g, 4mmol)和4-氣苯胺化49g, 4. 4mmol)，室溫下反應15分鐘后直接柱分離，得到產(chǎn) 物（時-4-苯基-3- ((S) -4, 4, 4-Ξ氣-3- (4-氣苯胺基）下酷基）惡挫燒-2-酬化56g，68 % 化rsm)，dr = 2. 8:1)。電NMR巧00MHz，CDCl3) δ7. 21-7. 15(m, 1H)，7. ll(t，7.細z，2H)，7. 0 9-7. 04 (m, 2H)，6. 78 (t,8. 7Hz, 2H)，6. 53-6. 42 (m, 2H)，5. 37-5. 33 (m, IH)，4. 58 (t,8.8Hz, IH )，4. 38-4. 27 (m, IH)，4. 18 (dd,8. 9Hz, 3. 5Hz, IH)，3. 90 (d, 10. 5Hz, IH)，3. 60 (dd, 15. IHz, 9. 細z, m)，3. 10 (dd, 15. IHz, 4. 2Hz, IH).1化NMR(126MHz，CDCI3) δ 167. 7, 155.8(d, 238. IHz) ，152. 9, 140.8, 137. 0, 128. 1，127. 7, 124. 5, 124. 4 (q, 284.8Hz), 114.8(d, 22. 7Hz), 114. 3 (d，7. 6Hz)，69. 2, 56.8, 53. 4 (q, 30. 2Hz)，34. 0.叩NMR (471MHz,CDCI3)δ -76. 1 (d,6.6Hz, 3巧 ,-125. 4-125. 5 (m, 1巧.
[0170] (R)-4,4, 4-Ξ氣-3-(4-氣苯胺基）下酸的合成 陽171]
[0172] 往反應瓶中加入（R)-4-苯基-3-( (S)-4,4, 4-Ξ氣-3-(4-氣苯胺基）下酷基） 惡挫燒-2-酬化56邑，1.42臟〇1)，1'邸和水燈邸:&0 = 4:1，8血）。冷卻至0°(：，分別加入 &〇2水溶液（30%，1血）和LiOH·HzCKO.lOg，2.38mmol)。0°C下攬拌反應2小時，加入亞 硫酸鋼的飽和溶液，調(diào)節(jié)PH= 12,用乙酸乙醋萃取，棄去有機層，水層調(diào)節(jié)PH= 2,用乙酸 乙醋萃取。有機層用無水硫酸鋼干燥，旋蒸濃縮，殘留物經(jīng)柱分離，得產(chǎn)物（時-4,4, 4-Ξ 氣-3-(4-氣苯胺基）下酸〇).26邑，73%產(chǎn)率）。電醒尺巧001化，〔0(：13)5 6.93扣8.6化，2 H)，6.71 (dd,8.8Hz,4.2Hz, 2H)，4. 51 - 4.28 (m, 1H)，2. 90(dd, 16. 2Hz,4.IHz, 1H)，2.67 (dd, 16. 2Hz，9. IHz, IH).口C NMR(126MHz，CDCl3) δ 175. 7, 157(d，238Hz), 141.7, 125. 4(q，283.8 Hz)，115. 9 (d, 22. 6Hz)，115.6(d, 7.細z)，54. 2 (q, 29Hz)，34. 7.
[0173] (S) -6-氣-2- Ξ氣甲基-2, 3-二氨哇嘟-4-酬的合成 陽174]
陽1^] 往反應瓶中加入（R)-4, 4, 4-二氣-3-(4-氣苯胺基）下酸（lOOmg, 0. 4mmol)和 多聚憐酸（l.Og)。120°C下攬拌反應0.5小時，冷卻至室溫，加入冰水澤滅反應。乙酸乙 醋萃取，有機層用飽和食鹽水洗涂，無水硫酸鋼干燥，旋蒸濃縮，殘留物經(jīng)柱分離，得產(chǎn)物 做-6-氣-2-^氣甲基-2,3-二氨哇嘟-4-酬（49.8111邑，54%產(chǎn)率）。[0]〇25=-159.0 ^ 0.3，CHCl3)NMR巧00MHz，CDCl3)δ7. 51(dd，8. 5Hz，2. 9Hz，lH)，7. 14(td，8. 7Hz，3.0Hz,Ι H)，6. 74 (dd,8. 9Hz, 4.OHz,IH)，4. 50 (s,IH)，4. 15 (dd, 12.細z,6.8Hz,IH)，2. 97 (dd, 16. 7Hz ，5.甜z,IH), 2.88(dd, 16.細z,8. 9Hz,IH);"CNMR(126MHz，CDCI3)δ189. 2, 156. 4 化 240. 7 Hz)，145. 3, 124. 9 (q, 282. 7Hz)，123.8(d, 23. 9Hz)，119. 2 (d,6.OHz)，117. 5 (d,6. 9Hz)，112. 3 (d, 22. 7Hz)，54. 5 (q, 31. 5Hz)，35. 9 ;叩NMR(471MHz，CDCI3)δ-77. 3 (d,6. 3Hz, 3巧，-124 .1-124. 2(m, 1 巧；IR(邸r) :3698. 5, 3350. 0, 2998. 3, 1659. 3, 1507. 1，1424.6, 1269. 5, 1183 .1，1169. 2, 1122. 2, 918. 8, 826. 3, 683. 2cmi;mp= 103-104°C;HRMScalcd.for[M+田 +:2:34. 0542,found:234. 0535。
【主權項】
1. β -氟烷基-β -氨基酸類化合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 將胺類化合物和β -氟烷基-α，β -不飽和酰亞胺混合，進行氮雜-邁克爾加成反應， 反應產(chǎn)物直接進行柱層析，制備得到產(chǎn)物β -氟烷基-β -氨基酸類化合物； 其中，所述產(chǎn)物β -氟烷基-β -氨基酸類化合物具有以下結(jié)構式：式中，R1和R 2為芳基、烷基或氫，R3為氟烷基。2. 如權利要求1所述β -氟烷基-β -氨基酸類化合物的制備方法，其特征在于所述氮 雜-邁克爾加成反應溫度為25-30°C ;且不另加任何溶劑和催化劑。3. 如權利要求1所述β -氟烷基-β -氨基酸類化合物的制備方法，其特征在于所述胺 類化合物與β -氟烷基-α，β -不飽和酰亞胺的摩爾比為I. 1:1。4. 如權利要求1所述β -氟烷基-β -氨基酸類化合物的制備方法，其特征在于所述胺 類化合物通式如下：式中：R1和R 2為芳基、烷基或氫。5. 如權利要求1所述β -氟烷基-β -氨基酸類化合物的制備方法，其特征在于所述 β-氟烷基-α，β-不飽和酰亞胺具有以下結(jié)構式：式中：R3為氟烷基。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種β-氟烷基-β-氨基酸類化合物的制備方法。將胺類化合物和β-氟烷基-α,β-不飽和酰亞胺混合，進行氮雜-邁克爾加成反應，反應產(chǎn)物直接進行柱層析，制備得到產(chǎn)物β-氟烷基-β-氨基酸類化合物。氮雜-邁克爾加成反應溫度為25-30℃；且不另加任何溶劑和催化劑。通過本發(fā)明方法，采用手性β-氟烷基-α,β-不飽和酰亞胺制備的光學純β-氟烷基-β-氨基酸類化合物，可以方便的得到另一種手性藥物中間體(S)-6-氟-2-三氟甲基-2,3-二氫喹啉-4-酮。
【IPC分類】C07D231/08, C07D215/233, C07C227/32, C07D263/26, C07C229/18
【公開號】CN105348213
【申請?zhí)枴緾N201510612772
【發(fā)明人】黃毅勇, 楊星, 蔡晨, 呂宗超
【申請人】武漢理工大學
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年9月22日