利奈唑胺的制備方法
【專利說明】吊隱畦胺的制備方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及挫燒酬類抗生素藥物的制備領(lǐng)域，具體設(shè)及一種W面代裡、烷基醇鋼 或醇鐘、Ξ甲基氯硅烷參與促進(jìn)嗯挫酬環(huán)的構(gòu)建進(jìn)而制備利奈挫胺原料藥的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]利奈挫胺（Linezolid,商品名巧vox)為挫燒酬類抗生素，2000年獲得美國(guó)FDA批 準(zhǔn)，用于耐藥萬古霉素腸球菌（VER)引起的菌血癥、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)引 起的肺炎和綜合性皮膚感染W(wǎng)及耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP)引起的菌血癥的治療。
[0004]利奈挫胺的制備難點(diǎn)之一就是其結(jié)構(gòu)中嗯挫酬五元環(huán)的構(gòu)建。從合成的策略 上說，嗯挫酬的關(guān)環(huán)可W使用1分子的含有離去基團(tuán)的酷胺氧基片段與環(huán)氧氯丙烷或其 衍生物在堿的促進(jìn)下進(jìn)行，早期使用正下基裡、深冷條件進(jìn)行該反應(yīng)，反應(yīng)條件非?？量?(Tetr址e化onLett. 1996，37，7937-7940)，之后改進(jìn)的方法使用醇裡促進(jìn)但轉(zhuǎn)化率較低 (Org.ProcessRes.Dev. 2003，7，533-546 ;W02007116284);相比較而言，W醇裡作為 堿解決了之前正下基裡作為堿參與反應(yīng)的深冷條件問題，同時(shí)裡原子較鋼、鐘原子而言更 易于穩(wěn)定亞胺醇中間體進(jìn)而使得反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物較少。然而，醇裡巧日叔下醇裡、叔戊 醇裡等）易于吸潮、不易保存，市售的醇裡無論是試劑級(jí)還是工業(yè)級(jí)都難W達(dá)到滿足制備利 奈挫胺的純度要求，所W往往W新鮮制備的醇裡促進(jìn)該反應(yīng)。W叔下醇裡的制備為例，文獻(xiàn) 化ganicSyntheses, 1988，6，259報(bào)道了W叔下醇和正下基裡反應(yīng)制備叔下醇裡，蒸出 溶劑后直接參與醋化反應(yīng)；該方法可行但原子/過程不經(jīng)濟(jì)、提純操作及無水要求苛刻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種構(gòu)建嗯挫酬環(huán)進(jìn)而制備得到利奈挫胺原料藥的方法。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案： 一種利奈挫胺的制備方法，W化合物I和化合物II為原料，加入面代裡、烷基醇鋼或燒 基醇鐘、Ξ甲基氯硅烷參與促進(jìn)嗯挫酬環(huán)的構(gòu)建，進(jìn)而制備出利奈挫胺原料藥； 其中，化合物I為N-節(jié)氧幾基-3-氣-4-嗎嘟基苯胺，其結(jié)構(gòu)式如下：
化合物II為（S)-3-乙酷氨基環(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式如下：
反應(yīng)的化學(xué)方程式如下：
優(yōu)選地，所述的利奈挫胺的制備方法，包括如下步驟： 51 :在惰性氣體保護(hù)下，化合物I與Ξ甲基氯硅烷、面化裡、烷基醇鋼或烷基醇鐘在干 燥的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑溶解下，室溫混合并攬拌30-60min; 52 :將上述混合物降溫至0-5 °C后，加入非質(zhì)子性有機(jī)溶劑溶解的化合物II，并于 0-5°C攬拌 30-60min再升溫至 20-35°C反應(yīng) 8-30h; 53 :反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行提純，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物抑值至6-7,加入水和有機(jī)溶劑萃取，合并 有機(jī)相加入干燥劑干燥、過濾、濃縮、重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物利奈挫胺。
[0007] 優(yōu)選地，步驟S1中所加入的面化裡為氯化裡、漠化裡中的一種或兩種；所述的燒 基醇鋼為異丙醇鋼、正下醇鋼、叔下醇鋼、叔戊醇鋼中的一種或多種；所述的烷基醇鐘為異 丙醇鐘、正下醇鐘、叔下醇鐘、叔戊醇鐘中的一種或多種。
[0008] 優(yōu)選地，步驟S1中的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、二甲 基亞諷、二氧六環(huán)、乙臘、二氯甲燒、氯仿中的一種或多種，非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的濃度為 0. 1-2. 0mol/Lo
[0009] 優(yōu)選地，所述的化合物I、化合物ΙΙ、Ξ甲基氯硅烷、面化裡、烷基醇鋼或烷基醇鐘 的摩爾比為： 1 : 1.5~3.5 : 1.0~1.5 : 0.5~1.5 : 1.0~4. 5。
[0010] 優(yōu)選地，所述的步驟S2的反應(yīng)終點(diǎn)可WTLC或HPLC跟蹤判斷。
[0011] 優(yōu)選地，所述的步驟S3中重結(jié)晶使用的溶劑為乙酸乙醋、乙酸下醋、丙酬、二氯甲 燒、氯仿中的一種或多種。
[0012] 本發(fā)明的有益效果在于：該發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)手段相比具有原子經(jīng)濟(jì)性、試劑 易得、反應(yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境較為友好、產(chǎn)率及純度較高等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] W下通過【具體實(shí)施方式】來對(duì)本申請(qǐng)作進(jìn)一步的說明，但其不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明 保護(hù)范圍的限制。
[0014] 實(shí)施例1: 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，20血干燥的四氨巧喃中加入0. 33g(1.Ommol)化合物！、0. 05g(1. 2mmol) 氯化裡、0.14g(1.5mmol)叔下醇鋼、0.13gS甲基氯硅烷（1.2mmol),室溫?cái)埌?0min 后，降溫至〇°C，滴入10血四氨巧喃溶解的0.28g(2. 5mmol)化合物II，并于0°C攬拌 30min后升溫至28°C反應(yīng)12h，HPLC顯示85%原料化合物I已反應(yīng)完全。加入醋酸中和 至抑值6-7,再加入50血二氯甲燒、30血水分液，水相W3X30血二氯甲燒萃取，合并 有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，過濾、濃縮，油狀物W乙酸乙醋重結(jié)晶，冷卻至室溫后再于-15°C析 晶，過濾、W冰乙酸乙醋潑洗濾餅，真空干燥后得到0. 18g白色粉末狀固體，純度>98%，得 率 55%。烙點(diǎn) 177-178。(：巧NMR(CDC!3，400MHZ)δ: 7. 43 (dd,/=14. 4，2. 4Hz, IH), 7. 07 (dd, /=8.8，2.OHz,IH),6. 91 扣 /=8.8Hz,IH),6. 43 化r,IH), 4. 77 (m, IH), 4.02 (t,/= 9.2 Hz, IH), 3.86扣 /= 4.4 Hz, 4H), 3.76 (dd,/=8.8，6.8Hz, IH), 3.66(m, 2H), 3.05 (t, /=4.8Hz, 4H), 2.02 (s, 3H); ESI-MS: m/z 338. 3 [M+H]+。
[001引實(shí)施例2: 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，15血干燥的N，N-二甲基甲酯胺中加入0.33g(1.0mmol)化合物I、0. 07g(0.8mmol)漠化裡、0.16g(1.3mmol)叔戊醇鐘、0.11gS甲基氯硅烷（1.1mmol),室 溫?cái)埌?0min后，降溫至0°C，滴入5血Ν,Ν-二甲基甲酯胺溶解的0.21g(1.8mmol)化 合物II，并于0°C攬拌30min后升溫至30°C反應(yīng)10h，加入飽和氯化錠水溶液中和至抑 值6-7,再加入50mL氯仿、30mL水分液，水相W3X30mL氯仿萃取，合并有機(jī)相無水硫酸 鋼干燥，過濾、濃縮，油狀物W丙酬重結(jié)晶，冷卻至室溫后再于-15°C析晶，過濾、W7_K丙酬潑 洗濾餅，真空干燥后得到0. 15g白色粉末狀固體，純度>96%，得率47%。
[001引實(shí)施例3: 氣氣保護(hù)下，25血干燥的乙臘中加入0.33g(1.0mmol)化合物I、0. 04g( 1.0mmol) 氯化裡、0.28g(2. 5mmol)正下醇鐘、0.15gS甲基氯硅烷（1.4mmol),室溫?cái)埌?0min 后，降溫至0°C，滴入5血乙臘溶解的0.32g(3.0mmol)化合物II，并于0°C攬拌40min 后升溫至30°C反應(yīng)22h，加入飽和氯化錠水溶液中和至抑值6-7,再加入50血氯仿、30 mL水分液，水相W3X30mL氯仿萃取，合并有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，過濾、濃縮，油狀物W 乙酸下醋重結(jié)晶，冷卻至室溫后再于-15°C析晶，過濾、W冰乙酸下醋潑洗濾餅，真空干燥后 得到0. 20g白色粉末狀固體，純度>96%，得率61%。
[0017] 實(shí)施例4: 氣氣保護(hù)下，25血干燥的二氯甲燒中加入0.33g(1.0mmol)化合物1、0.1g(1.2mmol)漠化裡、0.22g(2. 3mmol)異丙醇鐘、0.13gS甲基氯硅烷（1.2mmol),室溫?cái)埌?50min后，降溫至0°C，滴入5血二氯甲燒溶解的0.30g(2.6mmol)化合物II，并于0°C 攬拌40min后升溫至32°C反應(yīng)11h，加入醋酸中和至抑值6-7,再加入50血二氯甲燒、 30mL水分液，水相W3X30mL二氯甲燒萃取，合并有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，過濾、濃縮，油 狀物W乙酸乙醋重結(jié)晶，冷卻至室溫后再于-15°C析晶，過濾、W冰乙酸乙醋潑洗濾餅，真空 干燥后得到0. 20g白色粉末狀固體，純度>98%，得率60%。
[〇〇1引實(shí)施例5: 氣氣保護(hù)下，25mL干燥的二氧六環(huán)中加入0.33g(1.0mmol)化合物I、0. 05g(1.3mmol)氯化裡、0.30g(2. 7mmol)叔下醇鐘、0.16gS甲基氯硅烷（1.5mmol),室溫?cái)埌?50min后，降溫至0°C，滴入5血二氧六環(huán)溶解的0.34g(3.0mmol)化合物II，并于0°C 攬拌40min后升溫至25°C反應(yīng)15h，加入醋酸中和至抑值6-7,再加入50血二氯甲燒、 30mL水分液，水相W3X30mL二氯甲燒萃取，合并有機(jī)相無水硫酸鋼干燥，過濾、濃縮，油 狀物W乙酸乙醋重結(jié)晶，冷卻至室溫后再于-15°C析晶，過濾、W冰乙酸乙醋潑洗濾餅，真空 干燥后得到0. 23g白色粉末狀固體，純度>98%，得率67%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利奈唑胺的制備方法，其特征在于，以化合物I和化合物II為原料，加入鹵代 鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀、三甲基氯硅烷參與促進(jìn)噁唑酮環(huán)的構(gòu)建，進(jìn)而制備出利奈唑胺原 料藥； 其中，化合物I為N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺，其結(jié)構(gòu)式如下：化合物II為（S)-3-乙酰氨基環(huán)丙烷，其結(jié)構(gòu)式如下：反應(yīng)的化學(xué)方程式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 51 :在惰性氣體保護(hù)下，化合物I與三甲基氯硅烷、鹵化鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀在干 燥的非質(zhì)子性有機(jī)溶劑溶解下，室溫混合并攪拌30-60min ; 52 :將上述混合物降溫至0-5 °C后，加入非質(zhì)子性有機(jī)溶劑溶解的化合物II，并于 〇_5°C 攪拌 30-60min 再升溫至 20-35°C 反應(yīng) 8-30h ; 53 :反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行提純，調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值至6-7,加入水和有機(jī)溶劑萃取，合并 有機(jī)相加入干燥劑干燥、過濾、濃縮、重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物利奈唑胺。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于：步驟Sl中所加入的鹵化 鋰為氯化鋰、溴化鋰中的一種或兩種；所述的烷基醇鈉為異丙醇鈉、正丁醇鈉、叔丁醇鈉、叔 戊醇鈉中的一種或多種；所述的烷基醇鉀為異丙醇鉀、正丁醇鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀中的 一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于：步驟Sl中的非質(zhì)子性有 機(jī)溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的 一種或多種，非質(zhì)子性有機(jī)溶劑的濃度為0. 1~2. Omol/L。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于：所述的化合物I、化合 物II、三甲基氯硅烷、鹵化鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀的摩爾比為1 : 1.5~3.5 : 1.0~ 1. 5 : 0· 5 ~I. 5 : I. 0 ~4. 5〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于：所述的步驟S2的反應(yīng)終 點(diǎn)可以TLC或HPLC跟蹤判斷。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于：所述的步驟S3中重結(jié)晶 使用的溶劑為乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及唑烷酮類抗生素藥物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種利奈唑胺的制備方法，以化合物I和化合物II為原料，加入鹵代鋰、烷基醇鈉或烷基醇鉀、三甲基氯硅烷參與促進(jìn)噁唑酮環(huán)的構(gòu)建，進(jìn)而制備出利奈唑胺原料藥；反應(yīng)的化學(xué)方程式如下：該發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)手段相比具有原子經(jīng)濟(jì)性、試劑易得、反應(yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境較為友好、產(chǎn)率及純度較高等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D263/20
【公開號(hào)】CN105348212
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510752862
【發(fā)明人】周如國(guó), 劉維坦, 邢懷陽
【申請(qǐng)人】安徽悅康凱悅制藥有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年11月7日