利奈唑胺及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種利奈唑胺及其中間體的的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈唑胺(Linezolid)，化學(xué)名：[(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]，是第一個人工合成的用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥，用于 治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、 社區(qū)獲得性肺炎(CAP)復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VER) 感染等疾病，另外，利奈唑胺的臨床療效優(yōu)于或等同于常規(guī)抗菌藥物，而且毒性很小，使用 安全簡便。利奈唑胺的藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制獨特，為細(xì)菌蛋白合成抑制劑，不影響肽基轉(zhuǎn)移 酶活性，而是選擇性結(jié)合于50S亞單位核糖體，即作用于翻譯的起始階段，干擾包括mRNA、 30S核糖體及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制細(xì)菌合成蛋白。 因此不易產(chǎn)生耐藥性。該藥已經(jīng)在我國上市，具有比較良好的市場前景。
[0003] 利奈唑胺含有一個手性中心，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 目前臨床使用的是S-異構(gòu)體，制備利奈唑胺S-異構(gòu)體的方法已經(jīng)有多種，根據(jù)所 使用的起始原料手性源的不同，可以分為以下幾種路線：
[0006] US5688792報道以3,4-二氟硝基苯與嗎啉為起始原料，中間體經(jīng)與氯甲酸芐酯縮 合后，與(R)-縮水甘油丁酸酯反應(yīng)，再依次經(jīng)甲磺酰化、疊氮化反應(yīng)、催化反應(yīng)、乙?；玫?利奈唑胺。合成路線如下：
[0007]
[0008] 該方法以（R)-縮水甘油丁酸酯為手性源構(gòu)筑噁唑烷酮，原料成本較高，構(gòu)筑噁唑 烷酮環(huán)的反應(yīng)過程中使用了活性很高的丁基鋰，不僅需要無水、無氧及超低溫條件，而且環(huán) 合過程中容易使(R)-縮水甘油丁酸酯水解導(dǎo)致消旋，降低了產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體的純度。
[0009] W09737980報道了以3-氟-4-嗎啉基苯胺經(jīng)與氯甲酸芐酯縮合后，與（S)-3-氯-1， 2_丙二醇縮合構(gòu)筑噁唑烷酮，得到醇羥基中間體經(jīng)4-硝基苯磺酸酯保護(hù)后，與水楊醛和氨 水反應(yīng)后，再經(jīng)酸水解、乙?；蟮玫嚼芜虬贰：铣陕肪€如下：
[0010]
[0011]該方法所用（S)-3-氯-1，2-丙二醇也較貴。通過丁基鋰與叔戊醇低溫制備叔戊醇 鋰與（3-氟-4-嗎啉-4-基苯基）氨基甲酸芐酯和（S)-3-氯-1，2-丙二醇環(huán)合構(gòu)筑噁唑烷酮 環(huán)，環(huán)合過程中同樣使用了活性很高的丁基鋰，容易使(S)-3-氯-1，2-丙二醇消旋，降低了 產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體純度。該工藝采用水楊醛保護(hù)氨基，后處理復(fù)雜，生成雜質(zhì)較多，產(chǎn)品不 易純化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012]文獻(xiàn)（中國藥物化學(xué)雜志，2005，15，89-93)報道了以3-氟-苯基異氰酸酯為起始原 料，與(R)_環(huán)氧氯丙烷環(huán)合得到氯代噁唑烷酮中間體，再經(jīng)疊氮化、催化氫化和乙?；蟮?到溴苯中間體，最后與嗎啉發(fā)生Ullmann反應(yīng)得到利奈唑胺。合成路線如下：
[0013]
[0014] 該方法以(R)-環(huán)氧氯丙烷為手性源構(gòu)筑噁唑烷酮，目前(R)-環(huán)氧氯丙烷手性純度 不高，后續(xù)工序經(jīng)過疊氮化、催化氫化和乙酰化等反應(yīng)，進(jìn)一步降低了成品光學(xué)異構(gòu)體的純 度，而且3-氟-苯基異氰酸酯活性較高，難以制備純化;工藝中使用了易爆的疊氮化鈉，不利 于安全生產(chǎn)。
[0015] 文獻(xiàn)（Tetrahedron letters, 1999,40,4855-4856)報道了以D-甘露醇為手性源合 成噁唑烷酮類化合物的方法，合成路線如下所示：
[0016]
[0017]該方法以廉價易得的D-甘露醇引入手性源，在使用四醋酸鉛氧化二醇化合物斷裂 后，將所得的醛還原成醇，再經(jīng)過甲磺酰保護(hù)后使用疊氮化鈉取代，再還原、乙酰化制備利 奈唑胺。該方法步驟多，總收率只有15.5%，合成效率較低，且使用了易爆的疊氮化鈉，不利 于安全生產(chǎn)。
[0018] 由此可見，通過(R)_環(huán)氧丙烷類化合物、（S)-3_氯-1，2_丙二醇類化合物或者手性 單糖類化合物來制備利奈唑胺均存在手性純度不高、反應(yīng)條件苛刻、后處理復(fù)雜等困難，不 適宜工業(yè)放大。
[0019] 而(R)-環(huán)氧丙烷類化合物、（S)-3_氯-1，2-丙二醇類化合物同樣存在光學(xué)純度不 高、反應(yīng)條件苛刻、后處理復(fù)雜等困難，不適宜工業(yè)放大。文獻(xiàn)Tetrahedron Letters， Vol37，No44，7937-7940，1996報道了（S)-3-氯-1，2-丙二醇的合成路線如下：
[0020]
[0021] 該方法以環(huán)氧氯丙烷為原料制備(S)-3_氯-1，2-丙二醇，所用催化劑(S，S)_1價格 較高，收率較低(76 % )且產(chǎn)物光學(xué)純度不高(ee: 97 % )，不適宜工業(yè)放大。
[0022] 在有機(jī)合成路線設(shè)計中，人們總是希望采用手性催化合成的方法制備手性中心， 而手性配體和手性催化劑是手性催化合成領(lǐng)域的核心，事實上手性催化合成的每一次突破 性進(jìn)展總是與新型手性配體及其催化劑的出現(xiàn)密切相關(guān)。2003年，美國哈佛大學(xué)Jacobsen 在美國《Science》雜志的視點欄目上發(fā)表論文，對2002年以前發(fā)展的為數(shù)眾多的手性配體 及催化劑進(jìn)行了評述，共歸納出八種類型的"優(yōu)勢手性配體和催化劑(Privileged chiral ligands and catalysts)"。例如：2001年諾貝爾獎獲得者Noyori發(fā)展的BINAP系列手性催 化劑就是其中一例。BINAP與金屬銠和釕形成的配合物已被證明是許多前手性烯烴和酮的 高效催化劑，其中，BINAP的釕-雙膦/雙胺催化劑成功地解決了簡單芳基酮的高效、高選擇 性氫化，催化劑的T0F高達(dá)60次/秒（即一個催化劑分子每秒可以催化轉(zhuǎn)化60個底物分子）， TON高達(dá)230萬（即一個催化劑分子總共可以催化轉(zhuǎn)化230萬個底物分子），是目前最高效的 手性催化劑體系。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中利奈唑胺及其中間體光學(xué)純度不足、起始原料不易得、合 成路線總收率低、大量使用易燃易爆和有毒化學(xué)試劑等不適合工業(yè)化生產(chǎn)的不足，提供一 種簡便的合成高純度利奈唑胺的合成方法，旨在克服以上利奈唑胺合成方法中存在的一些 不適合工業(yè)化生產(chǎn)的缺點。
[0024] 本發(fā)明的利奈唑胺的制備方法，包括以下步驟：
[0025] (1)4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)在催化劑作用下合成絕對構(gòu)型為(S)-4_氯-3-羥基 丁酸酯化合物（II);
[0026]
[0027] 其中，R選自C1-C6的烷基。
[0028] 步驟(1)使用的催化劑是手性手性釕金屬催化劑，優(yōu)選(R)_RuC12(BINAP)，催化劑 用量為底物質(zhì)量的0.5~0.05%，優(yōu)選0.1%。反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。 反應(yīng)溫度為95~98°C，反應(yīng)中的氫氣壓力為8~10個大氣壓。
[0029] (2)(S)-4_氯-3-羥基丁酸酯化合物(II)與乙?；噭┓磻?yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化 合物(III)
[0030:
[0031] 步驟(2)乙?；噭┻x自乙酰氯、乙酸酐等，優(yōu)選乙酰氯。
[0032] (3)絕對構(gòu)型為S的化合物（III)與3-氟-4-嗎啉基苯胺（IV)在堿的作用下反應(yīng)得 到絕對構(gòu)型為S的化合物(V);
[0033]
[0034] 步驟（3)的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化媽、碳酸 鈉、碳酸鉀、叔丁醇鋰中的一種或多種。
[0035] (4)絕對構(gòu)型為S的化合物(V)與氨水反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化合物(VI);
[0036]
[0037] (5)絕對構(gòu)型為S的化合物(VI)在次氯酸鈉與氫氧化鈉的作用下反應(yīng)得到絕對構(gòu) 型為S的化合物(VII);
[0038]
[0039 ] (6)絕對構(gòu)型為S的化合物(VII)反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化合物(VIII)
[0040]
[0041 ] (7)絕對構(gòu)型為S的化合物(VIII)反應(yīng)得到利奈唑胺
[0042]
[0043] 本發(fā)明以手性釕金屬催化劑(R)_RuC12(BINAP)催化還原4-氯乙酰乙酸酯類化合 物，可以高對映選擇性、高轉(zhuǎn)化率的生成利奈唑胺關(guān)鍵中間體(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯化合 物，從而進(jìn)一步合成利奈唑胺。
[0044] 本方法與其他現(xiàn)有方法相比，原料便宜易得，使用了高選擇性催化劑(R)-RuC12 (BINAP)大大縮短了反應(yīng)時間，提高了收率，所得利奈唑胺