中間體和成品手性純度更高，反 應(yīng)更溫和，操作簡便，避免了使用疊氮化鈉等易燃易爆和有毒試劑，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0045] 為體現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做 進(jìn)一步說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并未局限于具體實施例。
[00461 st偷仿|| 一、ik會物R的削客
[004/
[0048] 在氫氣氣氛的500ml高壓爸中，加入化合物A:4-氯乙酰乙酸乙酯（50g，0.30mol)、 鹽酸5ml (AR，含量36 %~38 % )，甲醇300ml，反應(yīng)液攪拌溶清，加入手性釕金屬催化劑(R)_ RuCl2(BINAP)(50mg)，反應(yīng)液氫氣置換2次，壓力升至8~10個大氣壓，保溫95~98°C反應(yīng)1 ~2h。反應(yīng)液冷卻至室溫，用GC直接分析反應(yīng)液以測得轉(zhuǎn)化率(柱:HP-10125米/0.2毫米)和 對映異構(gòu)體過量(柱:Lipodex-E 25米/0.25毫米）。對映異構(gòu)體過量為99.95 %，轉(zhuǎn)化率為 100%。濾液干燥過濾后，減壓蒸餾除去溶劑得化合物B，直接用于一步反應(yīng)。
[0049] 實施例二、化合物C的合成
[0050]
[00511 將實施例一得到的化合物B溶于200ml二氯甲烷中，加入碳酸鈉（37.2g，0.35mol) 反應(yīng)液降溫至0~5 °C，滴加乙酰氯(23.5g，0.30mo 1)，保溫反應(yīng)5h，加入水200ml，有機相依 次用水洗、飽和食鹽水洗滌，干燥、過濾后減壓蒸餾除去溶劑得化合物C粗品53.5g (0.256mol)，摩爾收率 ％%。
[0052]實施例三、化合物D的合成
[0053]
[0054] 將實施例二合成的化合物C(53.5g，0.256mol)溶于200ml二氯甲烷中，加入3-氟-4-嗎啉基苯胺(化合物IV，52g，0.265m Ol)，室溫攪拌溶清，加入碳酸鈉(35.3g，0.33mOl)，保 持室溫攪拌4~8小時，TLC檢測反應(yīng)完畢，加入水200ml攪拌lh，有機相依次水洗、飽和食鹽 水洗滌，干燥、過濾后減壓蒸餾除去溶劑得中間體D 84g(0.23mol)，摩爾收率90%。
[0055]實施例四、化合物VI的合成
[0056]
[0057] 化合物D(80g，0.21mol)溶于100ml甲醇溶液中，加入500ml飽和濃氨水（質(zhì)量百分 比濃度28 % )，反應(yīng)液升溫至回流，保溫反應(yīng)20h后，TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)液濃縮，加入二 氯甲烷800ml萃取，有機相依次水飽和食鹽水洗滌，干燥、過濾減壓蒸餾除去溶劑后，加入乙 酸乙酯200ml，正己烷500ml攪拌打漿2h，過濾，干燥得到化合物VI 52g(0.15mol)，摩爾收率 71%。
[0058]實施例五、化合物VII的合成
[0059]
[0060] 將得到的化合物VI (50g，0.14mol)溶于300ml甲醇溶液中，加入500ml次氯酸鈉水 溶液(安替福民，質(zhì)量百分比濃度10% )，加入10%氫氧化鈉溶液500ml，反應(yīng)液升溫至30~ 50°C，保溫反應(yīng)4~6h后，TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)液濃縮，加入二氯甲烷800ml萃取，有機相 依次水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，干燥、過濾濃縮得中間體VI粗品，加入乙酸乙酯 200ml，正己烷500ml攪拌打漿2h，過濾，干燥得到化合物VII 32.3g(0.12mol)，摩爾收率 85%〇
[0061] 實施例六、化合物VIII的合成
[0062]
[0063] 將得到的化合物VII(32g，0.12mol)溶于300ml二氯甲烷中，加入碳酸鈉（16g， 0.15mol)，反應(yīng)液降溫至0~5°C，滴加乙酰氯(9.9g，0.126mol)，保溫反應(yīng)5h后，TLC檢測反 應(yīng)完全。加入水200ml攪拌lh，有機相依次水洗一次，飽和食鹽水洗滌一次，干燥、過濾濃縮 得化合物珊34 · 2g(0 · 1 lmo 1)，摩爾收率91 % 〇 [0064]實施例七、利奈唑胺的合成
[0065]
[0066] 將化合物珊（13 · 2g，0 · 042mo 1)室溫下溶于200ml二氯甲烷中，加入羰基二咪唑 (8.3g，0.051mol)，室溫下攪拌14~16h，TLC檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)液依次用水、飽和食鹽水洗 滌，干燥、過濾減壓蒸餾除去溶劑后，加入乙酸乙酯1 〇〇ml、正己烷100ml攪拌打漿2h，過濾， 干燥得到利奈唑胺1 〇 g (〇 . 〇 3 m ο 1 )，摩爾收率71 %，高效液相色譜檢測：對映異構(gòu)體過量 100%，純度99.96%，最大單雜0.02%。
[0067] 利奈唑胺的1H-NMR(⑶Cl3，500MHz)譜給出11種質(zhì)子峰，對應(yīng)于20個質(zhì)子，重水交換 后有一個質(zhì)子消失，這與利奈唑胺結(jié)構(gòu)中活潑和不活潑質(zhì)子的個數(shù)相符。其中3:2.015ppm (s，3H，CH3)，δ :3.036-3.055ppm(m，4H，2 XCH2N)，δ :3.850-3.868ppm(t，4H，2 XCH2O)，δ: 3 · 635-3·658ppm(m，2H，CH2NH)，δ: 3 · 754-3·785ppm(m，1H，CH2N)，δ : 3 · 996-4·032ppm(t，1H， CH2N)，δ:4·750-4·789ppm(m，1H，CH0)，δ :6·705-6·729ppm(t，1H，NH)，δ :6·897-6·934ppm (t，lH，ArH)，S:7.05 卜 Τ.ΟΤΘρρπΚπι,ΙΗ,ΑΓΗΚδυθθυβΟρρπΚ?Μ,ΙΗ,ΑΓΗΚΕΒΙ/]^ 質(zhì)譜 中，[]?+!1]+為338.2。
【主權(quán)項】
1.利奈挫胺的制備方法，其特征在于包括W下步驟： 1) 4-氯乙酷乙酸醋化合物（I)在催化劑作用下合成絕對構(gòu)型為(S)-4-氯-3-徑基下酸 醋化合物（II);其中，R選自C1-C6的烷基； 2) (S)-4-氯-3-徑基下酸醋化合物（II)與乙酷化試劑反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化合物 (III);3) 絕對構(gòu)型為S的化合物(III)與3-氣-4-嗎嘟基苯胺（IV)在堿的作用下反應(yīng)得到絕對 構(gòu)型為S的化合物(V);4) 絕對構(gòu)型為S的化合物(V)與氨水反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化合物(VI);5) 絕對構(gòu)型為S的化合物(VI)在次氯酸鋼與氨氧化鋼的作用下反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S 的化合物(VII);6) 絕對構(gòu)型為S的化合物(VII)反應(yīng)得到絕對構(gòu)型為S的化合物(VIII);7) 絕對構(gòu)型為S的化合物(VIII)反應(yīng)得到利奈挫胺2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的催化劑為手 性釘金屬催化劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的催化劑為 (R)-RuCl2(BINAP)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)溶劑選 自甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選甲醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟2)乙酷化試劑選 自乙酷氯、乙酸酢等，優(yōu)選乙酷氯。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的堿選自氨氧 化鋼、氨氧化鐘、氨化裡、氨化鋼、氨化鐘、氨氧化巧、碳酸鋼、碳酸鐘、叔下醇裡中的一種或 多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的催化劑用量 為底物質(zhì)量的0.5~0.05%，優(yōu)選0.1 %。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的反應(yīng)溫度為 95 ~98Γ。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈挫胺的制備方法，其特征在于，所述步驟1)的氨氣壓力為 8~10個大氣壓。10. 式V化合物，其中，R選自C1-C6的烷基。11. 式VI化合物，
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種利奈唑胺及其中間體的制備方法，以4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)為起始原料經(jīng)不對稱手性還原、乙?；⒖s合、氨解、霍夫曼降級、乙酰化、環(huán)合得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(利奈唑胺)。本發(fā)明與其他利奈唑胺合成方法相比，原料便宜且易獲得，總體收率高，產(chǎn)物純度高，避免了使用易燃易爆和有毒試劑，生產(chǎn)工藝安全、環(huán)保。
【IPC分類】C07D263/20, C07D295/135
【公開號】CN105566242
【申請?zhí)枴緾N201610018893
【發(fā)明人】楊勇, 喬智濤, 陳安豐, 周炳城, 劉丙賢, 周君安, 葛旭
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月12日