一種3-氟烷基-1h-吡唑-4-甲酸酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種3-氟烷基-1Η-吡唑-4-甲酸 酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-氟烷基-1Η-吡唑-4-甲酸酯是多種具有生理活性分子的核心結(jié)構(gòu)單元，例如，殺 菌劑Penthiopyrad(A.K.Culbreathetal.，Pest.Manag.Sci·2009,65_66·)， Fluxapyroxad(S.Strathmannetal.phytopathology2011,101-172.),Isopyrazam (T.L.Harpetal·，Asp.Appl.Biol.2011，106-113.)等。因此其在醫(yī)藥農(nóng)藥領(lǐng)域有著重要 的應(yīng)用價(jià)值。
[0003]已報(bào)道的合成3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯的方法，主要是利用α-叉烯β-酮酸酯 與肼的縮合反應(yīng)（M.J.Graneto，W.G.Phillips，W0 9212970( 1992) ;S.Pazenok, W02009112157(2009)；S.Guillouetal.,Tetrahedron2011,67,8451-8457；Santos Fustero,etal·，Chem·Rev·2011，111，6984-7034;F·Giornaletal.,J.Fluorine Chem. 2013,152,2-11)制得。然而，這些合成方法存在原料昂貴不易得，反應(yīng)步驟多操作繁 瑣，區(qū)域選擇性及產(chǎn)率低等問(wèn)題，這無(wú)疑限制了其應(yīng)用范圍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯 的制備方法，原料易得，且收率較高。
[0005]本發(fā)明提供了一種3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯的制備方法，包括：
[0006]將式（I)所示的3-硝基丙烯酸酯、式（Π)所示的氟烷基重氮化合物、催化劑、堿性 化合物在有機(jī)溶劑中混合、反應(yīng)，得到式(ΙΠ)所示的3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯；
[0009] 其中，Rf為二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基;R為甲基、乙基、正丙基、丁基、苯基或 芐基。
[0010] 優(yōu)選的，所述催化劑為氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銀和三氟甲磺酸銀中的任意 一種或幾種。
[0011]優(yōu)選的，所述堿性化合物為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸 鉀和三乙胺中的任意一種或幾種。
[0012]優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯和乙腈中的任意一種或幾種。
[0013] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為〇~50°C。
[0014] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)的時(shí)間為3~24h。
[0015] 優(yōu)選的，所述3-硝基丙烯酸酯、氟烷基重氮化合物、催化劑、堿性化合物的摩爾比 為1:(1~10):(0.5~3):(0~3)。
[0016] 優(yōu)選的，所述反應(yīng)在惰性氣體中進(jìn)行。
[0017] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯的制備方法，包 括:將式（I)所示的3-硝基丙烯酸酯、式（Π)所示的氟烷基重氮化合物、催化劑、堿性化合物 在有機(jī)溶劑中混合、反應(yīng)，得到式（ΙΠ)所示的3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯。本發(fā)明提供的 制備方法操作步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，底物普適性好，同時(shí)產(chǎn)物具有較高的純度。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明提供了一種3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯的制備方法，包括：
[0019] 將式（I)所示的3-硝基丙烯酸酯、式（Π)所示的氟烷基重氮化合物、催化劑、堿性 化合物在有機(jī)溶劑中混合、反應(yīng)，得到式(ΙΠ)所示的3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯；
[0022] 其中，Rf為二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基;R為甲基、乙基、正丙基、丁基、苯基或 芐基。
[0023]本發(fā)明提供的制備方法操作步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高，底物普適性好，同 時(shí)產(chǎn)物具有較高的純度。
[0024] 上述反應(yīng)方程式如下：
[0026]其中，Rf優(yōu)選為二氟甲基、三氟甲基或五氟乙基。
[0027]R優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、丁基、苯基或芐基。
[0028]所述催化劑優(yōu)選為氧化銀、碳酸銀、硝酸銀、醋酸銀和三氟甲磺酸銀中的任意一種 或幾種。
[0029] 所述堿性化合物優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀 和三乙胺中的任意一種或幾種。
[0030] 所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二 甲基乙酰胺、苯、甲苯和乙腈中的任意一種或幾種。
[0031] 所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0~50°C;所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為3~24h。
[0032] 所述3-硝基丙烯酸酯、氟烷基重氮化合物、催化劑、堿性化合物的摩爾比優(yōu)選為1: (1~10) :(0.5~3):(0~3)，更優(yōu)選為 1: (4~10):(1~3):(1~3)。
[0033] 上述反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選的還包括：
[0034]過(guò)濾除去體系中的金屬及無(wú)機(jī)鹽，有機(jī)溶劑洗滌濾渣，濾液以及洗滌液合并，減壓 蒸餾除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷中，采用飽和氯化銨溶液洗滌，干燥后，采用柱層析的 方法進(jìn)行純化。
[0035]上述洗滌濾渣的有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯;柱層析的淋洗液優(yōu)選為石油醚和乙酸 乙酯的混合溶液。
[0036] 本發(fā)明優(yōu)選的，上述反應(yīng)在惰性氣體的環(huán)境下進(jìn)行。所述惰性氣體可以為本領(lǐng)域 公知的惰性氣體，本發(fā)明對(duì)此并無(wú)特殊限定。優(yōu)選為氬氣。
[0037] 為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲酸酯的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0038]實(shí)施例13-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制備
[0040]在一干燥100mLSchlenk反應(yīng)瓶中稱入Ag2〇(0·17g，0·75mmol)，Na3P〇4(0·12g，0.75mmol)，3-硝基丙烯酸乙酯(0.73g，0.5mmol)，置換氬氣3次，向體系中加入CF3C圓2的THF 溶液(0.2M，25mL)，室溫?cái)嚢?h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，過(guò)濾除去體系中的金屬及無(wú)機(jī)鹽，乙酸 乙酯洗滌濾渣，有機(jī)相合并，減壓蒸除溶劑，剩余物溶于二氯甲烷，飽和氯化銨溶液洗滌，無(wú) 水硫酸鈉干燥，柱層析(淋洗液:石油醚/乙酸乙酯= 10/1~5/1)即可得到目標(biāo)產(chǎn)物3-三氟 甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯0.65g，收率72%，高效液相色譜(HPLC)純度達(dá)99%。
[0041]采用核磁共振檢測(cè)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，結(jié)果如下：
[0042] 4NMR(400MHz，CDC13)S13.41(s，1H)，8.24(s，lH)，4.36(q，J= 7.1Hz，2H)，1.38 (t,J= 7.1Hz,3H)〇
[0043]19FNMR(376MHz，CDC13)S-61.85(s)。
[0044]13CM!R(100MHz，CDCl3)Sl61.0，142.1(q，J= 38.1Hz)，135.5，120.8(q，J= 267.7Hz),113.5,61.4,14.2。
[0045]實(shí)施例2 3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯的制備
[0047] 采用實(shí)施例1相同的方法，以碳酸銀為催化劑，碳酸鈉為堿，二氯甲烷為溶劑，3-硝 基丙烯酸甲酯、碳酸銀、碳酸鈉及2,2,2_三氟重氮乙烷以摩爾配比為1/3/3/8混合，在40°C 反應(yīng)12h，合成3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯，后處理同實(shí)施例1，收率70%，高效液相色 譜(冊(cè)1^〇純度達(dá)99%。
[0048] 采用核磁共振檢測(cè)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，結(jié)果如下：
[0049] 4NMR(400MHz，CDC13)S13.32(s，1H)，8.17(s，1H)，4.18(s，3H)。
[0050] 19FNMR(376MHz，CDC13)S-61.79(s)。
[0051] 13CM!R(100MHz，CDCl3)Sl62.2，141.9(q，J= 37.9Hz)，138.7，122.1(q，J= 268.0Hz),112.5,59.6〇
[0052] 實(shí)施例33-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸丙酯的制備
[0054