專利名稱：制備2－烷硫基苯甲酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備除草活性化合物的中間體的某些2-烷硫基取代的苯甲酸衍生物和它們的鹽和酯的制備方法。
歐洲專利公開號527036揭示了2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸和其制備方法。但是，所揭示的方法使用低溫下的有機鋰試劑，這不適合大規(guī)模制備。
通過4-鹵代-苯甲酸酯與烷基硫醇反應(yīng)制備4-烷硫基取代的苯甲酸酯的反應(yīng)是已知的，例如，如美國專利1,453,885和5,092,919所述。通過4-氯苯甲酸與烷基硫醇反應(yīng)制備4-烷硫基取代的苯甲酸的相應(yīng)反應(yīng)也是已知的，例如，如Beck和Yahner在有機化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，43(10)，2052(1978)，日本專利J5 8198-464和美國專利1,453,885所述。
反應(yīng)制備2-烷硫基取代的苯甲酸酯也是已知的，如EP0560482和WO9531446所述。EP0780371也揭示了2-烷硫基-4-三氟甲基苯甲酸酯的制備。但是，申請人知道只有兩篇文獻報道了2-鹵基團被烷基硫醇取代得到2-烷硫基取代的苯甲酸，這些反應(yīng)都不是用苯甲酸作為反應(yīng)試劑的。因此，F(xiàn).Ruff等在Tetrahedron第34卷，2767(1978)里揭示了通過使甲基硫醇與2-氯-5-硝基苯甲酸在堿存在下反應(yīng)可制備2-甲硫基-5-硝基苯甲酸。在此情況下，2-氯原子由于有5-硝基基團存在而極度活化。第二篇文獻，美國專利3,714,179說明了在2-氟苯甲酸乙酯中的2-氟原子取代的難度，在加熱3周后得到2-甲硫基苯甲酸乙酯。
需要提供能用于高得率的多步驟合成順序的中間體，開發(fā)出使2-鹵或2-硝基-取代的苯甲酸和它們的鹽和酯發(fā)生取代以得到2-烷硫基取代的苯甲酸和它們的鹽和酯的新方法。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供高得率的，并且所需反應(yīng)時間短的制備2-烷硫基取代的苯甲酸和它們的鹽和酯的方法。本發(fā)明能完全或部分地滿足本發(fā)明的目的。
因此，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法
其中R代表氫或C1-6烷基；R1代表C1-6烷基；R2代表C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或鹵素；R4代表氫、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或鹵素；或為含1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6-元雜環(huán)(可為不飽和的或部分飽和的)，所述雜環(huán)可任選地被鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5、硝基或氰基所取代；R5代表C1-6烷基；和n代表0，1或2；該方法包括使下式(II)化合物或其鹽
其中R、R2和R4的定義同上，R3代表硝基或選自氟、氯和溴的鹵原子；與式(III)化合物反應(yīng)R1SX(III)其中R1的定義同上，X代表氫或堿金屬。
當(dāng)R4代表雜環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括3-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、5-噁唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基和3-噻吩基。
R優(yōu)選地代表氫、甲基或乙基。
R1優(yōu)選地代表甲基。
R2優(yōu)選的是三氟甲基。
R3優(yōu)選的是氟或氯。
R4優(yōu)選的是氫。
X優(yōu)選的是氫或鈉、鉀或鋰原子。
當(dāng)上述反應(yīng)使用鹽時，優(yōu)選的鹽是堿金屬鹽。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的技術(shù)方案里，R1代表C1-6烷基(甲基最佳)；R2代表C1-6鹵代烷基(三氟甲基最佳)；R3代表選自氟、氯和溴的鹵原子(最佳的是氟或氯)；和R4代表氫。
式(II)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)一般在基本無水條件下進行。業(yè)已發(fā)現(xiàn)在這樣的條件下進行反應(yīng)，其得率極高。
一般來說，反應(yīng)在低于約5體積％水含量，優(yōu)選的是低于約2體積％水含量，更優(yōu)選的是低于約1體積％水含量，典型的是約0.005-0.05體積％水含量下進行。但是，應(yīng)當(dāng)明白，根據(jù)所用溶劑的性質(zhì)和反應(yīng)溫度，被制備的式(I)化合物或其鹽和其它反應(yīng)條件，水含量稍高或略低是可以的。
反應(yīng)可用許多溶劑進行，但優(yōu)選的是在如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亞砜的極性非質(zhì)子傳遞溶劑里進行。優(yōu)選的溶劑是N-甲基吡咯烷酮、乙腈或二甲亞砜，當(dāng)大規(guī)模進行制備時，因為成本緣故，前兩者較好。
當(dāng)X是氫時，優(yōu)選的是在反應(yīng)混合物里也有堿。合適的堿是堿金屬碳酸鹽、烷氧化物或氫化物，如碳酸鉀、叔丁氧化鉀或氫化鈉，或諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯或1，1，3，3-四甲基胍的脒類堿。
反應(yīng)通常在-20℃到150℃下進行。對于R是氫或堿金屬的式(II)化合物，優(yōu)選的是50-100℃溫度。對于R是C1-6烷基的式(II)化合物，優(yōu)選的溫度是0-50℃。
式(II)苯甲酸衍生物式(III)烷基硫醇的摩爾比通常為約1∶1到約1∶2，優(yōu)選的是約1∶1到1∶1.5，更優(yōu)選的是約1∶1.05到1∶1.3。
在從式(II)化合物中制備式(I)化合物的上述反應(yīng)的一個技術(shù)方案中，R是氫或式(II)化合物為鹽形式，優(yōu)選的是堿金屬鹽。
上述式(II)和(III)化合物是文獻中已知的，或可用已知方法制備。
下列非限制性實施例用于說明本發(fā)明。
實施例1制備2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸將無水硫代甲醇鈉(0.39克，0.00525M)、2-氯-4-三氟甲基苯甲酸鈉(1.23克，0.005M)和無水N-甲基吡咯烷酮(10毫升，含水量低于0.01％)的混合物加熱到90℃達2小時。將混合物冷卻到20℃，酸化并萃取(叔丁基甲基醚)。萃取物用水洗滌，蒸發(fā)得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸(1.18克，100％得率)。
1H-NMR 2.40(s，3H)，7.30(1H)，7.38(1H)，8.07(1H)。產(chǎn)物純度大于95％。
通過上述方法，但使用二甲亞砜代替N-甲基吡咯烷酮，得到2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，得率99％(純度＞95％)。
用上述方法，但用乙腈和N-甲基吡咯烷酮9∶1混合物代替N-甲基吡咯烷酮，可得到2-氯-4-三氟甲基苯甲酸，得率97％(純度大于95％)。
實施例2下列實驗分析了反應(yīng)混合物里水的作用。在100℃下重復(fù)實施例1的條件，但使用1.3當(dāng)量硫代甲醇鈉，并用N-甲基吡咯烷酮作為溶劑，其含水百分?jǐn)?shù)如表1所示表1
上述結(jié)果表明水濃度增加會使產(chǎn)物的得率下降。
實施例3在各個溫度下重復(fù)實施例1的條件來檢查溫度的作用。表2顯示兩套反應(yīng)的結(jié)果，一套是有0.01％水存在，另一套有2％水存在
表2<
>注(1)沒有進行該實驗。
實施例4在5℃下將無水硫代甲醇鈉(0.385g，0.0055M)加到攪拌著的2-氯-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.19g，0.005M)在無水N-甲基吡咯烷酮(10毫升)里的溶液。酸化混合物并萃取(叔丁基甲基醚)，洗滌(水)，蒸發(fā)得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(1.18g，94％得率)。1H-NMR 2.44(s，3H)，3.89(s，3H)，7.33(1H)，8.02(1H)。
用相似的方法，但用2-氯-4-三氟甲基苯甲酸乙酯可制備2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸乙酯。1H-NMR1.34(t，3H)，2.42(s，3H)，4.34(q，2H)，7.32(1H)，7.40(1H)，8.02(1H)，得率95％。
上述實驗很清楚地顯示本發(fā)明方法較現(xiàn)有技術(shù)的進步性，因此提供了高得率和反應(yīng)時間短地制備有價值中間體的方法。
本發(fā)明方法制備的化合物可用來制備如歐洲專利公開0418175、0527036和0560482所述的除草活性化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備下式(I)化合物或其鹽的方法
其中R代表氫或C1-6烷基；R1代表C1-6烷基；R2代表C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或鹵素；R4代表氫、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5或鹵素；或為含1-3個選自氧、氮和硫的雜原子的5或6-元雜環(huán)(可為不飽和的或部分飽和的)，所述雜環(huán)可任選地被鹵素、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷氧基、SOnR5、硝基或氰基所取代；R5代表C1-6烷基；和n代表0，1或2；該方法包括使下式(II)化合物或其鹽
其中R、R2和R4的定義同上，R3代表硝基或選自氟、氯和溴的鹵原子；與式(III)化合物反應(yīng)R1SX(III)其中R1的定義同上，X代表氫或堿金屬。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)混合物里的水含量低于5體積％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，它在基本無水條件下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，它在非質(zhì)子傳遞溶劑里進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的方法，其中式(II)苯甲酸衍生物式(III)烷基硫醇的摩爾比是1∶1到1∶2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其中R1代表C1-6烷基，R2代表C1-6鹵代烷基，R4代表氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的方法，其中R1代表甲基，R2代表三氟甲基，R4代表氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的方法，其中R代表氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，它基本與實施例1-4所述的相同。
10.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其鹽，它用前述權(quán)利要求任一的方法制得。
全文摘要
一種制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法:其中R代表氫或C
文檔編號C07C319/14GK1262673SQ98806965
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月7日
發(fā)明者D·貝爾納, A·維奧維 申請人:羅納-普朗克農(nóng)業(yè)公司