專利名稱：制備2－烷基－3－羥基苯甲酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-烷基-3-羥基苯甲酸或苯甲酸衍生物的新的兩步法，該方法包括首先使丙二烯基酯或其等同物與呋喃反應(yīng)，接著用堿使衍生得到的雙環(huán)中間體進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。如此得到的苯甲酸是制備農(nóng)用和藥用物質(zhì)的有用中間體。
雖然已經(jīng)知道有多種制備此類苯甲酸的路線，例如，按US5,530,028中所述的重氮化反應(yīng)使氨基取代的苯甲酸或酯轉(zhuǎn)化成烷氧基或羥基取代的苯甲酸或酯，按EP 0 831 083A中所述的方法由取代的2，6-二鹵代苯制備選擇取代的羥基苯甲酸和烷氧基苯甲酸，和制備選擇取代的羥基芐腈或烷氧基芐腈，目前仍然需要以低成本和高純度提供此類酸和腈。本發(fā)明提供了制備所述苯甲酸、酯和芐腈的優(yōu)良方法。Kozikowski等人在J.C.S.Chem.Comm.，(1977)，582和J.Org.Chem.，43，2083(1978)中描述了包括呋喃在內(nèi)的雜環(huán)與丙二烯的反應(yīng)，所述丙二烯的1和3位均被吸電子基團(tuán)所取代，本發(fā)明的方法既沒有公開過，也沒有過建議和提示。
通過取代的丙二烯與呋喃進(jìn)行Diels-Alder反應(yīng)，接著在第二步驟中用堿處理得到的環(huán)狀加成物可制備取代的羥基苯甲酸和其衍生物，本發(fā)明人找到了完成該制備的條件。本發(fā)明的方法避免了與多步驟方法中可能不穩(wěn)定的重氮鹽或氰化作用條件相關(guān)的問題。
總之，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括使呋喃與式(II)的取代丙二烯反應(yīng)，在第一步生成式(III)的雙環(huán)化合物
接著在第二步使式(III)的雙環(huán)化合物與堿反應(yīng)，生成式(I)化合物
其中G是羧基、烷氧羰基或氰基，和R和R′各自獨(dú)立的是氫原子或烷基。
本發(fā)明中，術(shù)語烷基是指直鏈的(C1-C4)烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基和正丁基，或支鏈的(C3-C4)烷基，例如但不限于異丙基和異丁基。術(shù)語烷氧羰基是指直鏈的(C1-C4)烷氧基或支鏈的(C3-C4)烷氧基部分連接于羰基上，例如包括甲氧羰基、乙氧羰基和異丙氧羰基。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，G是羧基、(C1-C2)烷氧羰基或氰基，R是氫原子或(C1-C3)烷基，和R′是氫原子。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R是氫原子或甲基。
在該方法的第一步驟中，可以用過量的呋喃作為溶劑。另外，當(dāng)與少量的呋喃時(shí)，還可有諸如鹵代烴如二氯甲烷，脂族醚如乙醚，環(huán)醚如四氫呋喃，或芳香烴如甲苯的惰性溶劑。為了阻止副產(chǎn)物的形成，可加入抗氧化劑如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)。此步驟可在壓力下進(jìn)行，也可在大氣壓下進(jìn)行。通常使用催化劑有助于此類Diels-Alder縮合反應(yīng)。這些催化劑包括，但不限于路易斯酸如氯化鋅、碘化鋅、三氯化鋁、三氟化硼、Ti[OCH(CH3)2]4、ClTi[OCH(CH3)2]3、鑭系元素復(fù)合物如Eu(fod)3、弱酸溶劑如六氟異丙醇、金屬交換的沸石如CuI交換的Y沸石、或高氯酸鋰的醚溶液。第一步的反應(yīng)溫度可以是-78℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃，更優(yōu)選18℃至100℃。
該方法的第二步可在各種堿例如，但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二硅氮烷鋰等的存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以是-78℃至100℃，優(yōu)選0℃至100℃。
丙二烯酯或其等同物可用Lang等人在Organic Synthesis，M.F.Semmelhack編輯，62，202(1984)中所述的，Wittig化學(xué)的方法制備?？赡苓€有其它一些制備丙二烯酯或其等同物的方法。Landor在TheChemistry of Allenes，Landor編輯，1，131-154(1982)，Academic Press中給出了許多生產(chǎn)此類化合物的方法。一種方法是由乙?；宜狨ラ_始，使其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烯醇磷酸鹽或乙烯基氯化物，然后消除此基團(tuán)以制備丙二烯基酯。第二種可能的方法是使乙炔化鈉與氯代乙酸烷基酯反應(yīng)，制得丁炔酸烷基酯。已有報(bào)道說使這些化合物異構(gòu)化可以高產(chǎn)率得到丙二烯基酯。使炔丙基鹵化物與氰化物(在銅存在下)反應(yīng)，接著進(jìn)行異構(gòu)化，可得到丙二烯基腈。并且還提到炔丙基碳酸酯的鈀催化羰基化。這些反應(yīng)綜合于反應(yīng)流程1，其中X是氯或OP(＝O)(OR)2，Ph是苯基，和R是烷基。
反應(yīng)流程1為了進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明的實(shí)踐者進(jìn)行指導(dǎo)給出了下面的實(shí)施例。實(shí)施例1制備2，3-丁二烯酸乙酯按照上文Lang等人所述的方法制備2，3-丁二烯酸乙酯，此酯具有強(qiáng)烈的，使人討厭的氣味。實(shí)施例2通過Diels-Alder反應(yīng)制備2-乙氧羰基-3-亞甲基-7-氧雜-5-降冰片烯氮?dú)庵?，在燒瓶中?，3-丁二烯酸乙酯(0.84g，7.5mmol)和2.52g呋喃(37mmol)混合，冷卻至0℃。加入無水氯化鋅(0.25g，1.8mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。NMR分析表明反應(yīng)已經(jīng)完成。加入甲苯和稀鹽酸，分離黑色的塊狀物。潷析出甲苯和水相。甲苯相用水洗滌，過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。在黑色固體中加入二氯甲烷和鹽酸水溶液使之溶解。二氯甲烷相用水洗滌，與旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的甲苯相合并，吹掃，總共得到1.18g淺棕色液體。
反應(yīng)可在類似條件下進(jìn)行，只是用高氯酸鋰代替氯化鋅催化劑。實(shí)施例3制備3-羥基-2-甲基苯甲酸將實(shí)施例2得到的環(huán)狀加成物(1.05g)、1.80g叔丁醇鉀和9ml叔丁醇混合，共回流9小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中。加入甲苯，甲苯相用稀氫氧化鈉溶液洗滌二次。合并的水相用鹽酸酸化。然后用乙酸正丁基酯萃取數(shù)次。吹掃乙酸正丁基酯，真空烘箱干燥產(chǎn)品，得到0.87g的3-羥基-2-甲基苯甲酸，純度94％，產(chǎn)率79％。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，該方法包括使呋喃與式(II)的取代丙二烯反應(yīng)，在第一步生成式(III)的雙環(huán)化合物
接著在第二步使式(III)的雙環(huán)化合物與堿反應(yīng)，生成式(I)化合物
其中G是羧基、烷氧羰基或氰基，和R和R′各自獨(dú)立的是氫原子或烷基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中G是羧基、(C1-C2)烷氧羰基或氰基，R是氫原子或(C1-C3)烷基，和R′是氫原子。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中R是氫原子或甲基。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中還包括在第一步中使用溶劑。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中的溶劑是過濾的呋喃。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中還包括在第一步中使用抗氧化劑。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中還包括在第一步使用選自下述一組的催化劑路易斯酸、鑭系元素復(fù)合物、弱酸溶劑、金屬交換的沸石或高氯酸鋰的醚溶液。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中的催化劑是氯化鋅、碘化鋅、三氯化鋁、三氟化硼、Ti[OCH(CH3)2]4、ClTi[OCH(CH3)2]3、Eu(fod)3、六氟異丙醇、CuI交換的Y沸石或高氯酸鋰的醚溶液。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中第二步使用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、六甲基二硅氮烷鋰。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備2－烷基－3－羥基苯甲酸或苯甲酸衍生物的兩步法,該方法包括首先使丙二烯基酯或其等同物與呋喃反應(yīng),接著用堿使衍生得到的雙環(huán)中間體進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。如此得到的苯甲酸是制備農(nóng)用和藥用物質(zhì)的有用中間體。
文檔編號(hào)C07C69/76GK1256264SQ9912557
公開日2000年6月14日 申請(qǐng)日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月8日
發(fā)明者馬薩·讓·凱利 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司