一種高純度丁酸氯維地平的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種精細(xì)化學(xué)品的制備方法，特別是一種藥品的制備方法，具體地說 是一種短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑丁酸氯維地平的制備方法。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 丁酸氯維地平(clevidipinebutyrate)，化學(xué)名為4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲 基-1，4-二氫吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示：
[0004] 丁酸氯維地平是一種短效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，由阿斯利康公司研發(fā)，其注 射用乳劑于2008年8月首次在美國上市，商品名Cleviprex。用于降低不宜口服或口服治療 無效患者的血壓，也可用于治療外科手術(shù)時(shí)血壓控制及術(shù)后急性血壓升高。丁酸氯維地平 能選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的鈣離子，從而 松弛血管、降低血壓。
[0005] 丁酸氯維地平的合成路線較多，專利W09512578公開了8條路線，而文獻(xiàn)（中國醫(yī)藥 工業(yè)雜志，2009,40(10)，P791-793)報(bào)道有10種合成方法，其中較為典型的合成方法為:先 制得4_( 2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二駿酸甲基(2-氛基乙基）酯(式 (III))，式(III)經(jīng)選擇性酯水解得4-(2,3_二氯苯基)-1，4_二氫-2,6-二甲基-5-甲氧基羰 基-3-吡啶羧酸(式（II))，式（II)與正丁酸氯甲酯縮合制得丁酸氯維地平(式（I))。合成路 線如下：
[0007] 式（II)為式（III)水解物，合成工藝簡單，具體制備方法在專利US6350877、 W02000031035和文獻(xiàn)（中國新藥雜志，2012，21 (20)，P2368-2370)中已有詳細(xì)的報(bào)道。
[0008] 式（III)的合成較為復(fù)雜，文獻(xiàn)報(bào)道主要有三種方法：
[0009]文獻(xiàn)（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol.41 ;nb. 1;(1993) ;P108_116)米 用2,3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)在乙醇中環(huán)合得式（III)。
[0011]文獻(xiàn)（Chemical&PharmaceuticalBulletin;vol·42;nb·8; (1994);P1579-1589) 將2,3-二氯苯甲醛（VI)、乙酰乙酸甲酯（VII)和3-氨基巴豆酸氰乙酯（V)-鍋煮而得式 (III)。
[0013]文獻(xiàn)(他七6仰。7。168;丫〇1.39;1113.2;(1994) ;?591-602)以3-(2-氰基）5-甲基（41〇-4_(2，3-二氯苯基)_6_氧代-2-( (1R)_1_苯乙基)氨基-2-庚稀-3，5-二羧酸酯(VIII)為起始 原料，經(jīng)胺化環(huán)合得式(III)。
[0015] 以上三種方法合成所得式（III)，純度較低，雜質(zhì)大，尤其是過量投料及未反應(yīng)的 原料殘留量大，產(chǎn)品顏色深，需要進(jìn)一步精制脫色處理(如專利CN201210027889.3)，或者在 后續(xù)式（II)合成過程中分步進(jìn)行水解成鹽和酸化析晶（如專利CN201310017727.6)，生產(chǎn)周 期長，操作較繁瑣。
[0016] 現(xiàn)有技術(shù)合成丁酸氯維地平過程中尤其是式（II)合成過程中均需要分步精制除 雜脫色，操作較繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)效率低，成本高。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明旨在提供一種高純度丁酸氯維地平的制備方法，該方法操作簡便、成本低， 產(chǎn)品顏色及純度符合注射用丁酸氯維地平原料藥要求。
[0018] 本發(fā)明高純度丁酸氯維地平的制備方法，是以3-氨基巴豆酸氰乙酯和2,3_二氯亞 芐基乙酰乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)環(huán)合、水解、脫色和酸化析晶制得中間體一一4-(2,3_二 氯苯基)-1，4_二氫-2,6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸;所述中間體再與正丁酸氯甲 酯縮合、精制得到高純度丁酸氯維地平，包括如下步驟：
[0019] (1)向異丙醇中加入3-氨基巴豆酸氰乙酯和2，3-二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯，加熱 至回流反應(yīng)6-8h，隨后降溫至35-45°C，加堿，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2-4h，加活性炭脫色5-15min，過 濾，濾液于30-40°C滴加鹽酸溶液調(diào)pH值至5-6，過濾，40-50°C減壓干燥得中間體一一4_(2， 3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸，收率大于85 %。
[0020] (2)向乙腈中加入中間體、碳酸鉀和正丁酸氯甲酯，加熱至回流反應(yīng)4-6h，隨后降 溫至室溫，過濾，濾液于40-50°C減壓濃縮至干后加乙酸乙酯溶解，再加活性炭脫色5-15min，過濾，濾液于30-40°C滴加正己烷析晶，過濾，40-50°C減壓干燥得式（I)的目標(biāo)產(chǎn)物 丁酸氯維地平，收率大于90 %。
[0021 ] 反應(yīng)方程式如下：
[0023] 步驟（1)中3-氨基巴豆酸氰乙酯與2，3_二氯亞芐基乙酰乙酸甲酯的摩爾比為1: 1.1-1.2；
[0024]步驟(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯與異丙醇的質(zhì)量體積比為lg:5-6ml;
[0025]步驟(1)中所述堿選自氫氧化鉀或氫氧化鈉；
[0026]步驟(1)中所述3-氨基巴豆酸氰乙酯與堿的摩爾比為1:1.5-2.0;
[0027]步驟(1)中所述活性炭與異丙醇的質(zhì)量體積比為lg:50-100ml;
[0028] 步驟(1)中所述鹽酸溶液的摩爾濃度為0.5-lmol/L;
[0029] 步驟(2)中所述中間體與乙腈的質(zhì)量體積比為lg:5-6ml;
[0030] 步驟(2)中所述中間體與碳酸鉀和正丁酸氯甲酯的摩爾比為1:1.1-1.5:1.1-1.5; [0031]步驟(2)中所述中間體與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為lg:2-3ml;
[0032] 步驟(2)中所述活性炭與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1g: 100-200ml;
[0033] 步驟(2)中所述中間體與正己烷的質(zhì)量體積比為1g: 3-6ml。
[0034]發(fā)明人試圖通過一鍋煮法合成式（II)，結(jié)果只有采用2,3_二氯亞芐基乙酰乙酸甲 酯（IV)和3-氨基巴豆酸氰乙酯(V)為原料在低級(jí)醇中環(huán)合、堿水解、酸化析晶可得到式(II) 的黃褐色結(jié)晶性固體，純度僅約95%，且合成的丁酸氯維地平為淡黃色，純度低于98.5%。 為了提高式(II)的純度，發(fā)明人對(duì)反應(yīng)溶劑、脫色析晶條件進(jìn)行了再篩選和優(yōu)化，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 在異丙醇中反應(yīng)所得式(II)的收率最高，而顏色及純度與其他低級(jí)醇(如：甲醇、乙醇、正丙 醇、正丁醇)沒有差異。發(fā)明人在環(huán)合反應(yīng)液及堿水解反應(yīng)液中加入適量活性炭脫色，結(jié)果 只有堿水解反應(yīng)液脫色產(chǎn)品顏色明顯改善，而產(chǎn)品純度提高不明顯。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，活性 炭在30-50°C脫色效果最好，50°C以上脫色產(chǎn)品雜質(zhì)增加，而20°C以下沒有脫色效果，經(jīng)比 較最終確定35-45°C脫色5-15min。在式（II)酸化析晶過程中，發(fā)明人分別采用不同濃度的 鹽酸、醋酸、磷酸及硫酸酸化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)酸的濃度大于lmol/L時(shí)，產(chǎn)品顏色逐漸加深，且雜 質(zhì)增加。進(jìn)一步改變酸滴加溫度，在0-50°C范圍內(nèi)，溫度升高，有利于改善產(chǎn)品顏色降低產(chǎn) 品雜質(zhì)，其中30_40°C酸化，產(chǎn)品收率、純度最高，最終選擇用0.5-lmol/L鹽酸溶液在30-40 °C酸化，產(chǎn)品純度大于98.5%。因此，本發(fā)明式（II)的制備包含在堿水解反應(yīng)液中脫色、保 溫加稀酸酸化析晶過程。
[0035]另外，發(fā)明人通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丁酸氯維地平在乙酸乙酯/正己烷組合溶劑中結(jié)晶除 雜效果明顯優(yōu)于乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮及其組合物，活性炭對(duì)改善丁酸氯維地平顏 色有一定作用。故在丁酸氯維地平結(jié)晶過程中引入活性炭脫色工藝。
[0036]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平為白色結(jié)晶。
[0037]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平采用雜質(zhì)對(duì)照法檢測，已知雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C未檢 出，雜質(zhì)D小于0.1 %，純度大于99.9 % (HPLC法），中間體純度大于98.5 %，結(jié)果見表1，色譜 圖見圖1 -3。分析方法如下：
[0038]色譜柱:Agilent TC C18(250mmX4.6mm，5.0ym)
[0039] 流動(dòng)相:磷酸二氫鉀溶液(取0.Olmol/L磷酸二氫鉀溶液，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.0)-乙腈(28:72)
[0040] 檢測波長：365nm[0041 ]樣品濃度:0.5mg/ml
[0042]流速：lml/min
[0043]進(jìn)樣量:20μ1
[0046]表1中間體及丁酸氯維地平有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果

[0048]本發(fā)明制得的丁酸氯維地平采用氣相色譜法檢測殘留溶劑含量