甲磺酸洛美他派新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物新晶型，具體來說涉及高膽固醇藥物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_聯(lián)苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲 磺酸鹽（甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸洛美他派(Lomitapidemesylate)是由Aegerion公司開發(fā)的口服小分子微 粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP)抑制劑，2012年12月由美國Π)Α批準(zhǔn)上市，商品名為Lojuxda， 用于治療用于治療膽固醇過多，包括原發(fā)性高膽固醇血癥和家族型高膽固醇血癥。其化學(xué) 名為N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，_(三氟甲基）[1，1，_聯(lián)苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下（I)所示。
[0004] 發(fā)明專利W02015121877描述了甲磺酸洛美他派無定形粉末的制備。由于無定型粉 末在藥物制劑中可能存在穩(wěn)定性方面的問題，在保存過程中會發(fā)生顏色變化，且易出現(xiàn)含 量下降，雜質(zhì)增多的情況，導(dǎo)致長期穩(wěn)定性不佳的問題。
[0005]文獻(xiàn)《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014,45(9)》將洛 美他派加至乙醇溶劑中，升溫至60°C，緩慢滴加甲磺酸加熱回流反應(yīng)，冷卻至室溫，靜置，析 出得白色固體甲磺酸洛美他派。我們多次重復(fù)以上方法得到白色固體，經(jīng)XRD測試得到的圖 譜無典型特征峰，該白色固體結(jié)構(gòu)為無定型結(jié)構(gòu)。
[0006] 文獻(xiàn)《張旭陽，甲磺酸洛美他派的合成工藝改進(jìn)『J』.合成化學(xué)，2015,23(5)445~ 448.》公開了一種方法，在三頸瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，攪拌下于室溫反應(yīng)， 減壓蒸出溶劑得白色固體，m.p.129°C_138°C，純度99.2% (HPLC)。我們多次重復(fù)了該實(shí)驗(yàn) 方法，無法析出晶體，采用降溫至25°C~_15°C，靜置或者攪拌1~15h的析晶方法，均不能析 出固體。采用成甲磺酸鹽后直接減壓旋蒸的方法得到粘稠狀固體，不易洗滌。真空干燥得到 白色粉末，HPLC檢測純度為99%左右，XRD檢測圖譜與附圖5峰形類似，該白色固體結(jié)構(gòu)為無 定型結(jié)構(gòu)。
[0007] -般來說，固體藥物分子具有多晶、共晶等多種晶體形態(tài)；同一藥物分子的不同晶 型在晶體結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、可生產(chǎn)性和生物利用度等方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥 物的療效以及可開發(fā)性。因此，藥物晶型研究在藥品研發(fā)行業(yè)里具有極其重要的意義，本領(lǐng) 域亟需尋找純度高、穩(wěn)定性能好、溶解性能優(yōu)良、適宜工業(yè)化生產(chǎn)的甲磺酸洛美他派新晶型 并開發(fā)其制備工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制備方法。
[0009] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
詳細(xì)描述如下：
[0010] 一種甲磺酸洛美他派的晶型I，該結(jié)晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2Θ: 6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977 度、21.627度、21.877度的衍射峰，2Θ誤差為±0.2度。
[0011]進(jìn)一步地，甲磺酸洛美他派的晶型I包括如下特征衍射角（2Θ):6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、13.486度、14.019度、14.318度、16.157度、17.104度、17.703度、 17.977度、20.026度、21.627度、21.877度、22.102度、23.738度、25.163度的衍射峰，2Θ誤差 為±0.2度。
[0012] 在一種方案中，甲磺酸洛美他派晶型I具有如下特征衍射角（2Θ)、晶面間距(d)和 相對強(qiáng)度（％)，
[0013] 表1

[0016] 甲磺酸洛美他派晶型I的DSC熱分析圖中，在129.07°C處開始熔解，138.55°C附近 有一個(gè)尖銳的吸熱峰，熔點(diǎn)為129°C左右，所述的DSC升溫速率10°C/min。
[0017]本發(fā)明還提供了甲磺酸洛美他派晶型I的制備方法，包含如下步驟：
[0018] (1)將洛美他派粗品加入乙酸異丙酯溶劑中溶解；
[0019] (2)加入甲磺酸攪拌；
[0020] (3)降溫析出甲磺酸洛美他派晶體I;
[0021]其中洛美他派與乙酸異丙酯的質(zhì)量比為1:7~15,優(yōu)選1:10~12。
[0022]在一種方案中，洛美他派加入到乙酸異丙酯中，加熱50°C以上溶清。加入甲磺酸攪 拌反應(yīng)約1~2h，降溫至0-5°C冷卻析晶2-3h得到甲磺酸洛美他派晶型I。
[0023]本發(fā)明還提供了一種甲磺酸洛美他派的晶型II，該結(jié)晶形式的X-射線衍射圖具有 包括在衍射角2Θ:7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、 16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、 23.103度，2Θ誤差為±0.2度。
[0024]進(jìn)一步地，甲磺酸洛美他派的晶型II包括如下特征衍射角（2Θ): 7.108度、8.750 度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、14.836度、15.927度、16.419度、17.049度、 17.396度、18.883度、19.963度、20.514度、20.865度、21.266度、21.821 度、22.519度、 23 · 103度、23 · 520度、24 · 192度、26 · 924 的衍射峰，2Θ誤差為 ± 0 · 2度。
[0025]在一種方案中，甲磺酸洛美他派晶型II具有如下特征衍射角（2Θ)、晶面間距(d)和 相對強(qiáng)度（％)，
[0026]表2
[0028] 甲磺酸洛美他派晶型11的DSC熱分析圖中，在203.34°C處開始熔解，205.95°C附近 有一個(gè)尖銳的吸熱峰，熔點(diǎn)為203°C左右，所述的DSC升溫速率10°C/min。
[0029]本發(fā)明還提供了甲磺酸洛美他派晶型II的制備方法，包含如下步驟：
[0030] (1)將甲磺酸洛美他派粗品加入甲苯溶劑中加熱攪拌至溶解；
[0031] (2)降溫至10°C以下，攪拌析出固體，后處理得到甲磺酸洛美他派晶型II固體。 [0032]進(jìn)一步地，洛美他派與甲苯的質(zhì)量比為1:10~15，析晶溫度0~10為°(3。
[0033]經(jīng)高效液相色譜方法(HPLC)測定甲磺酸洛美他晶型I和甲磺酸洛美他晶型II的純 度均為99.8%以上，最大單一雜質(zhì)小于0.1%，該方法制備的甲磺酸洛美他派晶型純度高， 有利于尚純度藥品的制備。
[0034]采用加速試驗(yàn)對本發(fā)明制備的甲磺酸洛美他派晶體I和II進(jìn)行穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn) 該晶型具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，晶型在經(jīng)過高溫高濕環(huán)境加速試驗(yàn)保持不變，具有較好的 儲存和加工穩(wěn)定性。
[0035]采用氣相色譜法檢測（中國藥典2015版四部通則0861)，所得晶型I中含乙酸異丙 酯溶劑殘留不超過0.012%、所得晶型II中甲苯不超過0.021%，溶劑殘留符合藥用要求。 [0036]洛美他派的粗品制備參考文獻(xiàn)US5712279A的方法制得。
[0037]對于同種化合物的同種晶型，其X射線衍射圖在整體上具有相似性，表征峰位置的 d值誤差一般在±2%之內(nèi)，大部分誤差不會超過±2%，相對強(qiáng)度誤差可能較大，但變化趨 勢一致。另外，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會造成部分衍射線缺失，此時(shí)，無需 依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的結(jié)晶是特征性的。確定 本發(fā)明的說明書及權(quán)利要求書中的粉末X-射線衍射圖譜的衍射角2Θ時(shí)，所得的值應(yīng)理解為 在該值的± 1. 〇度的范圍內(nèi)，較好是在該值的±〇. 2度的范圍內(nèi)，所述粉末X-射線衍射圖是 用CuKa射線得到的圖譜。DSC熱分析圖中的熔點(diǎn)，所得的值應(yīng)理解為在該值的±3.0°C度的 范圍內(nèi)，較好是在該值的± 1°C的范圍內(nèi)。
[0038]術(shù)語"多晶型化合物"是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合 物的水合物（例如：存在結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物（例如：除水以外的其它結(jié)合溶 劑)的其它固態(tài)分子形式。同一種藥物分子形成多種晶型的現(xiàn)象稱為藥物多晶型，藥物多晶 型是固體藥物中普遍存在的現(xiàn)象。
[0039]術(shù)語"粉末X-射線衍射圖譜"（簡稱XRD)是指實(shí)驗(yàn)觀測到的衍