苯亞甲基四氫吡啶衍生物的治療用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是涉及黃連素衍生物的抗糖尿病、降血脂、降低膽 固醇及心血管疾病的用途，尤其是指抗糖尿病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 原小檗堿類化合物是生物堿中的一個(gè)重要組成部分，種類多，分布廣，具有多種藥 理活性。其中，最為熟知且最為廣泛的來源是來自于傳統(tǒng)中藥黃連等植物。原小檗堿類化 合物都具有二苯并[a，g]喹嗪母核，并含有并和的異喹啉環(huán)的結(jié)構(gòu)，可以認(rèn)為是由苯甲基 四氫異喹啉衍生而來的。
[0003]來自于植物(例如黃連/黃柏）提取并分離的原小檗堿化合物中多達(dá)數(shù)十種，這些 化合物大多被證明具有藥理活性或多種藥理活性。
[0004] 經(jīng)過文獻(xiàn)研究和初步實(shí)現(xiàn)研究，我們就研究的目標(biāo)定格在黃連素及其衍生物上。 黃連素（berberine，BR，又名小檗堿）的應(yīng)用形式主要為鹽酸小檗堿。鹽酸小檗堿(結(jié)構(gòu)式 如下所示)。
[0005]黃連素為毛茛科黃連屬植物黃連、黃柏、三棵針等植物根莖中提取的主要成分，屬 異喹啉類生物堿，其化學(xué)組成有分子型和離子型，常用其鹽酸鹽和硫酸鹽。它廣泛地分布在 小檗科、防己科、蕓香科、毛茛科及鼠李科等6科10屬的多種植物體內(nèi)。小檗堿作為抗菌藥 在臨床上已應(yīng)用多年，其療效確切，是一種廣譜抗菌藥物，對(duì)多種革蘭氏陽性、陰性菌以及 真菌、霉菌、病毒、原蟲、線蟲具有抑制殺滅作用，是最收到關(guān)注的用途。隨著對(duì)小檗堿研究 的不斷深入發(fā)現(xiàn)其還有抗心律失常、改善充血性心力衰竭、降血糖、降血脂、抗血小板等藥 理作用，其藥理活性及構(gòu)效關(guān)系也得到了進(jìn)一步的研究，主要包括抗菌、抗炎、抗瘧、抗腫瘤 等方面。關(guān)于黃連素的藥理作用及用途，可見各類關(guān)于黃連素的綜述類文章和研究類型的 文章。
[0006] 然而，隨著各類化學(xué)來源的抗生素的發(fā)展及巨大優(yōu)勢(shì)，使得黃連素作為抗菌藥物 的用途已經(jīng)不再受到重視。我們?cè)谇捌诘膶?shí)驗(yàn)研究過程中已經(jīng)主要這個(gè)問題，并將研究目 光放在黃連素的其他用途上。經(jīng)過初步的研究發(fā)現(xiàn)，黃連素的降低血糖作用及可能在治療 代謝性相關(guān)疾病是主導(dǎo)的用途，并為此希望開發(fā)相關(guān)的藥物。實(shí)際上，關(guān)于黃連素的降血糖 及相關(guān)用途，中國傳統(tǒng)中藥有著悠久的藥用歷史，在多種傳統(tǒng)的"消渴"方劑中均含有黃連 或黃柏，黃連和黃柏中的主要化學(xué)成分為小檗堿類生物堿，其中小檗堿作為傳統(tǒng)的抗菌藥 已在臨床上使用多年，亦有將小檗堿用于治療II型糖尿病的報(bào)導(dǎo)。
[0007] 事與愿違的是，發(fā)現(xiàn)和證實(shí)黃連素的降血糖藥理活性是容易的，但如何進(jìn)行實(shí)際 應(yīng)用卻顯得困難非常巨大。舉例來說，小檗堿的抗菌活性會(huì)成為其降血糖的嚴(yán)重副作用。如 果作為藥物，在糖尿病患者長(zhǎng)期用藥的過程中會(huì)出現(xiàn)菌群失調(diào)相關(guān)的各種副作用。其次，黃 連素還存在其他諸多問題，例如，注射給藥不方便且不安全；口服給藥生物利用度很低，甚 至難以在體內(nèi)檢測(cè)到原形等問題。
[0008] 為此，以我國為主的科學(xué)家在近20年來開展了大量結(jié)構(gòu)改造的工作，具體是，對(duì) 黃連素的A、B、C、D環(huán)及其取代基進(jìn)行各種結(jié)構(gòu)改造。例如，打開亞甲二氧基取代基的醚鍵 (亞甲二氧基)，對(duì)A-D環(huán)上的各種取代基團(tuán)進(jìn)行改變或替換，氫化A-D環(huán)、改進(jìn)7、8位 取代基等等。這些結(jié)構(gòu)改造取得了一些研究進(jìn)展，但均屬于傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)改造方式，經(jīng)過我們 前期的研究發(fā)現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)改造的方式往往會(huì)導(dǎo)致黃連素類化合物活性的喪失、副作用不 減少甚至出現(xiàn)新的嚴(yán)重副作用。更準(zhǔn)確地說，截至目前，沒有一個(gè)與黃連素直接相關(guān)的化 合物被開發(fā)成或正在進(jìn)入臨床前/臨床研究的化學(xué)藥物。因此，有關(guān)黃連素的現(xiàn)有研究面 臨了巨大的挑戰(zhàn)。在此背景下，我們通過研究和實(shí)驗(yàn)后提出了本發(fā)明，并希望能有效地在 黃連素的基礎(chǔ)上開發(fā)成有效的化學(xué)藥物。
[0009] 技術(shù)問題 本發(fā)明是克服黃連素作為藥物存在的問題，具體是克服黃連素腸道生物利用率低、黃 連素在腸道導(dǎo)致菌群失調(diào)等副作用，從而提供一種在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為黃連素發(fā)揮藥理功效的藥 物組合物及其制藥用途，代謝的產(chǎn)物具有與黃連素相同的藥理活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供一種式I和/或構(gòu)造異構(gòu)體式II所示的化合物以及他們?cè)谒帉W(xué)上可 接受的鹽，其特征在于，
式π; 其中，Rl、R2獨(dú)立地選自為氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、氨基；或者 地R1 與R2 -起形成 5-6 元環(huán)，S卩-R1-R2-取代基成為-0-CH2-0-、-CH2-CH2-0-、-0-CH2-CH 2_、-0-CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-0-或-0-CH2-CH2-CH2-; R5、R6獨(dú)立地選自為氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、氨基；或者地R5 與R6 -起形成 5-6 元環(huán)，S卩-R1-R2-取代基成為-0-CH2-0-、-CH2-CH2-0-、-0-CH2-CH2-、-0 -CH2-CH2-0-、-CH2-CH2-CH2-0-或-0-CH2-CH2-CH2-; R3、R7、R8獨(dú)立地選自為氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、氨基； R4為-0H或-00CR9,且R9為C1-C3的烷基。
[0011] 根據(jù)式I和/或構(gòu)造異構(gòu)體式II所示的化合物以及他們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽，其 存在構(gòu)象異構(gòu)體和/或構(gòu)型異構(gòu)體。
[0012] 根據(jù)式I和/或構(gòu)造異構(gòu)體式II所示的化合物以及他們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽，所 述的式I化合物為如下的優(yōu)選具體化合物，并存在與之對(duì)應(yīng)的式Π化合物的具體化合物或 他們的混合物，



[0013] -種口服藥物組合物，其包含式I和/或構(gòu)造異構(gòu)體式II所示的化合物以及他們 在藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的口服劑型的輔料。
[0014] 式I和/或構(gòu)造異構(gòu)體式II所示的化合物以及他們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽、藥物組 合物在制備預(yù)防/治療糖尿病、高血脂、高膽固醇、代謝綜合癥及心血管疾病的用途。優(yōu)選 II型糖尿病。
[0015] 所述的化合物以及他們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步與藥學(xué)上可接受的輔料混合。
[0016] 值得注意的是，所述化合物均具有如下基本結(jié)構(gòu)的通式，這是本發(fā)明所有化合物 的共同點(diǎn)，是化合物具有黃連素及其類似季胺化合物藥理活性的原因和基礎(chǔ)：
[0017] 其中，R4為-0H或-00CR9,且R9為C1-C3的烷基；所述的式I和式II為互變異 構(gòu)體，這類似于本領(lǐng)域屈他維林結(jié)構(gòu)的方式。該基本結(jié)構(gòu)在體內(nèi)會(huì)轉(zhuǎn)化為如下基本藥效基 團(tuán)：
[0018] 制備方法 本發(fā)明參考了專利文獻(xiàn)201110141822. 8 (CN102796096A20121128)的合成原理、步 驟和工藝條件，并根據(jù)本申請(qǐng)化合物的需要，將如下步驟（1) 一（ 3)適當(dāng)組合或調(diào)整得到如 下本發(fā)明的合成方法。合成方法包括（1) 一（3)的三個(gè)部分。
[0019] (1)基本結(jié)構(gòu)的合成方法
操作步驟和條件：a將化合物1和2混合，高溫或回流狀態(tài)下進(jìn)行氨解，得到酰胺化合 物3 ;b將化合物3在溶劑中，進(jìn)行羥基進(jìn)行乙酰化保護(hù)，得到化合物4 ;c將化合物4在氯 仿、P0C13 / 80°C條件下，進(jìn)行西勒一納皮斯基反應(yīng)，得到環(huán)合的化合物5;d將化合物5在 堿性環(huán)境下，去乙酰保護(hù)基團(tuán)，得到目標(biāo)化合物6。
[0020] (2)帶有取代基團(tuán)Rl、R2、R3的化合物1的制備路線
操作步驟和條件：Aa醋酸、硝基甲烷、醋酸銨、80°C;Ab氫化鋁鋰、無 水四氫呋喃、回流；Ac甲酸銨、無水甲醇、鈀碳、氫氣、室溫。
[0021] (3)帶有取代基團(tuán)R4-R8的化合物2的制備路線
其中，R9'為C1-C4烷基，R5'為C1-C4烷基或芐基，R6'為C1-C4烷基或芐基； 操作步驟和條件：Ba室溫、醋酸、液溴；Bb烷化試劑/芐基化試劑、溶劑、 有機(jī)堿/無機(jī)堿；Be含銅或銅離子的催化劑、堿性條件、水、反應(yīng)溫度90°C-150°C、pH值1-3 ;Bd苯硼酸、甲苯、多聚甲醛、水；Be溶劑、烷化試劑/