制備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物的方法
【專利說明】芾Ij備3,5-雙(氟烷基)P比唑衍生物的方法
[0001 ]本發(fā)明涉及一種制備3,5-雙(氟烷基)吡唑衍生物的新方法。
[0002] 多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3，5_雙(氟烷基)吡唑?yàn)橛行У臍⒄婢煞值闹匾?前體（參見WO 2003/070705、W0 2008/013925、W0 2012/025557)。
[0003] 單全氟烷基吡唑羧酸衍生物通常由酰化丙烯酸衍生物與肼反應(yīng)而制備（參見WO 2009/112157和WO 2009/106230)。冊(cè)2005/042468公開了一種通過酰鹵與二烷基氨基丙烯 酸酯反應(yīng)并隨后與烷基肼環(huán)化以制備2-二鹵代酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO 2008/ 022777描述了一種通過α，α_二氟烷基胺與丙烯酸衍生物在路易斯酸的存在下反應(yīng)并隨后 與烷基肼反應(yīng)以制備3-二鹵代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
[0004] 3,5_雙(氟烷基）吡唑是通過雙全氟烷基二酮(例如1，1，1，5,5,5_六氟乙酰丙酮） 與月井反應(yīng)而制備（參見Pashkevich et al. ,Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva named after D.I.Mendeleeva(1981),26(1), 105-7)，其中產(chǎn)率僅為27-40%。通過氟烷基酮和多氟烷基羧酸的酯的克萊森反應(yīng)合成雙全氟烷基二酮是非常復(fù)雜 的。包含甲基的多氟烷基酮(例如1，1_二氟丙酮、三氟丙酮)在強(qiáng)堿反應(yīng)條件(例如 NaH、K0tBu)下不僅與酯反應(yīng)，而且部分與其自身反應(yīng)(羥醛縮合反應(yīng)），導(dǎo)致產(chǎn)率中等。另 外，多氟烷基二酮常常為揮發(fā)性的且高毒性的，使得其分離和純化存在額外的問題。
[0005] 根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于提供一種沒有上述缺點(diǎn)的方法且因此提供 一種制備高產(chǎn)率的3,5_雙(氟烷基)吡唑衍生物的路徑。
[0006] 上述目的通過一種制備式（Ia)和（Ib)的3，5-雙(氟烷基）吡唑衍生物的方法而實(shí) 現(xiàn)，
[0008] 其中，
[0009] R1和R3各自獨(dú)立地選自C1-C6-^代烷基；
[0010] R2 選自 H、F、C1、Br、C00H、（C = 0)0R4、CN 和(C = O)NR4R5;
[001 1 ] R4和R5各自獨(dú)立地選自Cl-12-烷基、C3-8_環(huán)烷基、C6-18 _芳基、C7-19_芳基烷基或C7-19_ 烷基芳基，或
[0012] R4和R5可與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)五元或六元環(huán)；
[0013] 其特征在于在步驟(A)中，式(II)的氟烷基酯、硫酯或酰胺，
[0015] 其中
[0016] Z 選自 0、S、N-R4;
[0017] R4如上述所定義；
[0018] R6選自&-12_烷基、C3-S-環(huán)烷基、C6- 18_芳基、C7-19-芳基烷基或C7-19-烷基芳基，或
[0019] R4和R6可與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)五元或六元環(huán)；
[0020] R1如上述所定義；
[0021 ]與式(I II)的化合物在堿的存在下反應(yīng)，
[0023] 其中基團(tuán)R2、R3、R4和R 5如上述所定義，
[0024] R7和R8各自獨(dú)立地選自H12-烷基、C3-S-環(huán)烷基、C 6-18_芳基、C7-19-芳基烷基或 C7-19-烷基芳基
[0025] 或R7和R8可形成一個(gè)四元、五元或六元環(huán)；
[0026]得到式(IV)的化合物，
[0028] 其中R1、R2、R3、R 7和R8如上述所定義，
[0029]以及然后在步驟(B)中在酸的存在下環(huán)化得到式(Ia)和(Ib)的化合物。
[0030] 令人驚訝地，可在本發(fā)明的條件下制備具有良好產(chǎn)率且高純度的式(Ia)和(Ib)的 吡唑，這意味著本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中如前所述的制備方法的上述缺點(diǎn)。
[0031] 優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（11)、（III)和（IV)化合物的基團(tuán)的定義如 下所定義：
[0032] R1和R3各自獨(dú)立地選自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、 1_氣乙基、2_氣乙基、2,2_二氣乙基、2，2，2_二氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、 2，2_二氣_2_氣乙基、2，2，2_二氣乙基、五氣乙基和I，I，1-二氣丙_2_基；
[0033 ] R2選自 H、Cl、COOH、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN 和 C0N( CH3) 2、CONC3H7;
[0034] Z 選自 0、S、N-R4;
[0035] R4選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯基乙基、C7- 19_烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2， 6-、3,4_或3,5_二甲基苯基；
[0036] R6選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯基乙基、C7- 19_烷基芳基、甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2， 6_、3，4-或3，5-二甲基苯基或
[0037] R4和R6與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶或嗎啉環(huán)；
[0038] R7和R8各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異 丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、苯基乙基、C7-19_烷基芳基、 甲苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基，或 [0039] R7和R8形成一個(gè)五元或六元環(huán)。
[0040]特別優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和(IV)化合物的基團(tuán)的定 義如下所定義：
[00411 R1和R3各自獨(dú)立地選自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯代甲基、五氟乙基；
[0042] R2選自 H、F、CI、Br、COOH、COOCH3、CN;
[0043] Z 選自 0、S、N-R4;
[0044] R4選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、苯 基、芐基、甲苯基；
[0045] R6選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異丁基、環(huán)丙基、苯 基、芐基、甲苯基或
[0046] R4和R6與它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)哌啶或嗎啉環(huán)；
[0047] R7和R8各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異 丁基、環(huán)丙基、苯基、芐基、甲苯基或 [0048] R7和R8形成一個(gè)五元或六元環(huán)。
[0049] 非常特別優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和（IV)化合物的基團(tuán) 的定義如下所定義：
[0050] R1和R3各自獨(dú)立地選自CF2H和CF3,
[0051 ] R2 為H，
[0052] Z為0，
[0053] R6選自甲基或乙基，
[0054] R7和R8各自獨(dú)立地選自H、甲基、苯基。
[0055]特別優(yōu)選本發(fā)明的方法，其中式(Ia)、（Ib)、（II)、（III)和(IV)化合物的基團(tuán)的定 義如下所定義：
[0056] R1和R3各自獨(dú)立地選自CF2H和CF3,
[0057] R2 為H，
[0058] Z 為0，
[0059] R6選自甲基或乙基，
[0060] R7和R8為苯基。
[0061] 一般定義
[0062]在本發(fā)明的上下文中，除非另有定義，術(shù)語鹵素(Hal)包含選自以下組的元素:F、 Cl、Br和I，優(yōu)選F、Cl和Br，更優(yōu)選氟和氯。
[0063]任選取代的基團(tuán)可為單取代或多取代的，其中在多取代的情況下，取代基可相同 或不同。
[0064] 鹵代烷基：具有1至6個(gè)并優(yōu)選1至3個(gè)碳原子（如上所述）的直鏈或支鏈烷基，其中 這些基團(tuán)中的一些或所有氫原子可由如上所述的鹵素原子替代，例如(但不限于)C 1-C3-鹵 代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二 氣氣甲基、氣二氣甲基、1 _氣乙基、1_漠乙基、1_氣乙基、2-氣乙基、2，2_二氣乙基、2,2,2_二 氣乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2_二氣乙基、2，2_二氣_2_氣乙基、2，2，2_二氣乙基、五氣乙 基和1，1，1_三氟丙-2-基。除非另有定義，該定義還適用于作為復(fù)合取代基的一部分的鹵代 烷基，例如鹵代烷基氨基烷基等。優(yōu)選烷基由一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，例如三氟甲基 (CF 3 )、二氟甲基(CHF2 )、CF3CH2、CF2Cl 或 CF3CCl 2。
[0065] 除非另有定義，在本發(fā)明的上下文中的烷基為直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴基。C1-C12-烷基的定義涵蓋此處對(duì)烷基所定義的最寬范圍。具體而言，該定義涵蓋例如以下含義：甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、異丁基、正戊基、正己基、1，3_二甲基丁 基、3，3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正^^一烷基或正十二烷基。
[0066] 環(huán)烷基：具有3至8個(gè)并優(yōu)選3至6個(gè)碳環(huán)原子的單環(huán)飽和烴基，例如（但不限于)環(huán) 丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。除非另有定義，該定義還適用于作為復(fù)合取代基的一部分的環(huán)烷 基，例如環(huán)烷基烷基等。
[0067] 除非另有定義，在本發(fā)明的上下文中的芳基為芳族烴基。C6-18-芳基的定義涵蓋此 處對(duì)具有6至I 8個(gè)骨架原子的芳基所定義的最寬范圍。具體而言，該定義涵蓋以下含義:例 如苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛四烯基、萘基和蒽基。
[0068] 除非另有定義，在本發(fā)明的上下文中的芳基烷基（芳烷基）為具有由芳基取代的 C1-S-亞烷基鏈的烷基。C7-19-芳烷基的定義涵蓋此處對(duì)骨架和亞烷基鏈中具有總共7至