賽洛多辛二烷基化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種賽洛多辛雜質(zhì)賽洛多辛二烷基化合物，及其合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 賽洛多辛，化學(xué)名：2, 3-二氫-1-(3-羥基丙基）-5-[(2R)-2-[2-[2-(2, 2, 2-三氟 乙氧基）苯氧基]乙胺基]丙基]-IH-吲哚-7-甲酰胺，分子式：C25H32F3N304。
[0003] 賽洛多辛是日本桔生（Kissei)制藥公司發(fā)明的a1-受體拮抗劑，可用于治療與 良性前列腺增生（BPH)或肥大相關(guān)的癥狀。Kissei公司與第一制藥（DaiichiSankyo)公 司合作申請，已于2006年5月在日本獲得上市批準(zhǔn)。Kissei公司還將silodosin授權(quán)給美 國Watson制藥公司，后者最近在2008年8月獲FDA申請上市。
[0004] 良性前列腺增生（BPH)是老年男性常見病之一，以前列腺的非惡性增大為特征。 在60歲或以上的老年人中有50%以上患有此癥，而在85歲及以上的老年人中有90%以上 者發(fā)病。其發(fā)病原因尚未闡明。前列腺的增大會壓迫尿道，導(dǎo)致膀胱尿流不暢，甚至堵塞膀 胱出口。在人類前列腺中存在aIA-腎上腺素受體，該受體的激活會加重尿道梗阻和排尿 困難癥狀。通過阻斷aIA-腎上腺素受體的激活，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，從而改善 癥狀。
[0005] 賽洛多辛為選擇性aIA-腎上腺能阻滯劑，臨床前研究表明，其對尿道的選擇性 效應(yīng)分別較哌唑嗪（prazosin)和坦洛辛高12和7. 5倍。賽洛多辛除可改善膀胱功能外， 對緩解良性前列腺肥大相關(guān)癥狀也有效。賽洛多辛對位于前列腺和膀胱頸的aIA-受體有 高度選擇性，而對aIB-和aID-受體的親和力不明顯。
[0006] 賽洛多辛對尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并降低尿道內(nèi)壓，而對血壓沒 有很大影響。此外，賽洛多辛選擇性影響a1A-腎上腺素受體亞型，因而作為與良性前列腺 增生相關(guān)的排尿障礙等的治療劑極其有用，而在其合成中常生成雜質(zhì)賽洛多辛二烷基化合 物。因此，合成賽洛多辛二烷基化合物，對于賽洛多辛的雜質(zhì)檢測有非常重要的意義。
[0007] 中國專利CN101048376B在賽洛多辛的制備中提到了二烷基化中間體產(chǎn)生的條 件，按照賽洛多辛的合成方法，理論上會得到二烷基化產(chǎn)物。在我們合成二烷基化的過程 中，發(fā)現(xiàn)最后一步酰胺的水解很難反應(yīng)，換成劇烈條件時，雜質(zhì)變多，難以純化。在經(jīng)過大量 實驗優(yōu)選后，我們意外發(fā)現(xiàn)采用將賽洛多辛與苯氧基乙烷化合物直接反應(yīng)，可以解決上述 問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種賽洛多辛的雜質(zhì)，以及該雜質(zhì)的合成方法。
[0009] 本發(fā)明所述的雜質(zhì)為賽洛多辛二烷基化合物，具體為：1-(3-羥丙 基）-5- [ (2R) _2_ (N,N-二{2- [2- (2, 2, 2-二氟乙氧基）苯氧基]乙基)氨基）丙 基]-2, 3-二氫-IH-吲哚-7-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：
【主權(quán)項】
1. 一種賽洛多辛二燒基化合物，結(jié)構(gòu)式如下：
2. 權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括以下步驟：
取式（2)所示化合物和式（3)所示化合物加入到溶劑中反應(yīng)，然后加入縛酸劑，升溫攪 拌后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水，攪拌，分液，有機(jī)相用水和飽和NaCl洗滌，蒸干溶劑 后柱層析純化，即得式（1)所示化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中，式（3)所示化合物：式（2)所示化合 物的摩爾比為1:0. 8-1. 5;所述縛酸劑選自：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙 基胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或者幾種混合；所述溶劑選自：水、甲醇、乙醇、乙腈、 丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或者幾種混合；反應(yīng)溫度為60?120°C，反應(yīng)時 間為8-24h，其中，乙酸乙酯用量：10-20倍投料量（體積質(zhì)量比）。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，其中，式（3)所示化合物：式（2)所示化 合物的摩爾比為1:1. 0-1.2,其中，所述縛酸劑選自：碳酸鉀或碳酸鈉，所述溶劑為二甲基 甲酰胺，反應(yīng)溫度為80?100°C，反應(yīng)時間為12-20h，其中，乙酸乙酯用量：12-18倍投料量 (體積質(zhì)量比）。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，式（3)所示化合物：式（2)所示化合物 的摩爾比為1:1. 1，所述縛酸劑為碳酸鉀或碳酸鈉，所述溶劑為二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為 90°C，反應(yīng)時間為16h，其中，乙酸乙酯用量：15倍投料量（體積質(zhì)量比）。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步驟： 依次將2.0g1_(3_輕丙基）-5-[(2R)-2-[[2-[2_(2,2,2-二氟乙氧基）苯氧基]乙 基]氨基]丙基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺、3. 0g1-(2-溴乙氧基）-2-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）苯、10-15mL二甲基甲酰胺和1. 3-1. 7g碳酸鉀或碳酸鈉加入至100mL單口瓶中， 升溫至80-90°C回流攪拌14-16h后，冷卻至室溫，加入20-30mL乙酸乙酯和40-50mL水，室 溫攪拌，分液，有機(jī)相用水和飽和NaCl洗滌，蒸干溶劑后柱層析純化，即得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，柱層析過程中所用洗脫溶劑為甲醇和二 氯甲烷，甲醇/二氯甲烷的用量體積比=1/20。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步驟： 依次將2.0g1_(3_輕丙基）-5-[(2R)-2-[[2-[2_(2,2,2-二氟乙氧基）苯氧基]乙 基]氨基]丙基]-2, 3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺、3. 0g1-(2-溴乙氧基）-2-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）苯、15mL二甲基甲酰胺和1.7g碳酸鉀加入至100mL單口瓶中，該混合物升溫至 90°C回流攪拌16h，冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯和50mL水，室溫攪拌lOmin。分液，有 機(jī)相用15mL水和15mL飽和NaCl洗滌，蒸干溶劑后柱層析純化，即得。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步驟： 依次將1-(3-輕丙基）_5_ [ (2R) _2_ [ [2-[2-(2, 2, 2-二氟乙氧基）苯氧基]乙基]氨 基]丙基]_2, 3-二氫-1H-卩引哚-7-甲酰胺（2. 0g)、1_(2_溴乙氧基）-2_(2, 2, 2-二氟乙 氧基）苯（3.0g)、二甲基甲酰胺（15mL)和碳酸鈉（1.3g)加入至100mL單口瓶中，升溫至 90°C回流攪拌16h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯（30mL)和水（50mL)，室溫攪拌lOmin，分液， 有機(jī)相用水（15mL)和飽和NaCl(15mL)洗滌，蒸干溶劑后柱層析純化，用甲醇/二氯甲烷= 1/20洗脫，即得。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種賽洛多辛雜質(zhì)賽洛多辛二烷基化合物及其合成方法。本發(fā)明所述的賽洛多辛二烷基化合物，具體為：1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺。
【IPC分類】C07D209-08
【公開號】CN104557662
【申請?zhí)枴緾N201410832156
【發(fā)明人】姚鵬, 宋波, 劉沫毅, 白沙沙
【申請人】華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月26日