專利名稱：一種制備(2e)-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯)-n,n-二乙基-2-丙烯酰胺的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑恩他卡朋(Entacapone)制備方法。該 方法簡單高效，且適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
恩他卡朋(I)，英文名稱為Entacapone，商品名稱為珂丹，Comtan,化學名稱為 (2E) -2-氰基-3- (3，4- 二羥基-5-硝基苯)-N，N- 二乙基-2-丙烯酰胺，是芬蘭Or ionPharma 公司開發(fā)的抗帕金森病藥物，1999年首次在美國上市。帕金森病(Parkinson’ s, PD)又名 震顫麻痹癥，是一種多發(fā)于老年人的慢性致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。恩他卡朋作為左旋多巴/ 卡比多巴療法的佐劑用于帕金森病的治療。它是一種有效的外周選擇性COMT抑制劑，可使 左旋多巴的消除半衰期延長33%，生物利用度提高35%，從而延長藥效的維持時間。
權(quán)利要求
1. 一種制備高純度的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙 烯酰胺(I)的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟a.在混合溶劑以及適當量的堿⑶存在下，3，4_二羥基-5-硝基苯甲醛(II)與N， N-二乙基氰乙酰胺(III)在一定溫度下反應(yīng)得到(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基 苯)-N，N- 二乙基-2-丙烯酰胺鹽(IV)，其中混合溶劑至少包括以下兩種組分，第一種組分 選自C5-C8的烷烴類溶劑，第二種組分選自C1-C6的羧酸酯類溶劑；b.化合物(IV)在適當?shù)娜軇┲校眠m當量酸解離得到高純度的(2幻-2-氰基-3-(3， 4- 二羥基-5-硝基苯)-N, N- 二乙基-2-丙烯酰胺(I)。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的堿(B)為有機堿。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中堿(B)優(yōu)選為三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙基胺、二乙 胺、哌啶、哌嗪、吡啶、4-N，N- 二甲基氨基吡啶、吡咯烷、丁胺或它們的混合物。
4.權(quán)利要求1、2、3任一項所述的方法，其中堿(B)的用量為化合物(II)的1.0 5.O=I里。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的混合溶劑的第一種組分選自正己烷、正 庚烷、正戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)戊烷。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(a)所述的混合溶劑的第二種組分選自甲酸甲 酯、甲酸乙酯、甲酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、丙酸甲酯、丙酸 乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯。
7.權(quán)利要求1、5、6任一項所述的方法，其中步驟(a)所述的混合溶劑中第一種組分與 第二種組分的用量的體積比為1/10 10/1。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、醋 酸、丙酸、酒石酸。
9.權(quán)利要求1或8所述的方法，其中步驟(b)所述的酸的用量為化合物(IV)的1.0 5. O當量。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(b)所述的溶劑優(yōu)選為甲苯、二氯甲烷、四氫呋 喃、丙酮、水、甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備純度大于99.9％、Z-異構(gòu)體含量0.01％的(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺(I)的新方法。即3，4-二羥基-5-硝基苯甲醛(II)在混合溶劑以及堿(B)存在下、與N，N-二乙基氰乙酰胺(III)縮合得恩他卡朋鹽(IV)，所得到的化合物(IV)在適當?shù)娜軇┲?、?jīng)酸解離得到對映體純的恩他卡朋(I)。該方法收率高、環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C255/41GK102120726SQ201010003259
公開日2011年7月13日 申請日期2010年1月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日
發(fā)明者盧玉華, 甘立新, 竺偉, 陳宇, 陳歡生, 馬大為 申請人:上海奧博生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司