專利名稱：：螺-哌啶衍生物的制作方法螺-P底咬衍生物本發(fā)明涉及作為Via受體拮抗劑的新的螺-哌咬衍生物、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁性障礙以及其它疾病。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中X是O并且Y是CH2，或者X是O并且Y是C=0，或者X是C=0并且Y是NR6，或者X-Y是CHNCH，或者X-Y是CH2-CH2，或者X是C-O并且Y是O，或者X是CH2并且Y是NR6，或者X是CH2并且Y是O;A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫，鹵素，Cw烷基，其任選地被OH取代，鹵代-C^-烷基，C^-烷氧基，其任選地被OH取代，或者鹵代-Cw烷氧基；R5和RS'彼此獨立地是氫或曱基；W是氫或C^-烷基；R7是氫，Ci-6-烷基，其任選地被CN或OH取代，或者-(<:1_6-亞烷基)-(:(0)^1^111);R8是氫，Ci-6-坑基，Ci-6-坑氧基，誦(Cw亞烷基)-NRCRd，-(CL6-亞烷基)-C(0)R、芐基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、卣代-Cw烷氧基、硝基或M取代，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C^-烷基、Cw烷基、d_6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或^J^代；R9是氫、鹵素、Cw-烷基或Cw-烷氧基；R"是氫、g素、d-6-烷基、離代-d-6-烷基、C,-6-烷氧基、卣代-Cn烷氧基或-0-C2—K)-鏈烯基；R"是氫、囟素、Cw-烷基或d一6-烷氧基；或者R"和R"結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中-R"-R"-是一0-(CH2)f0—，其中n是1或2;RU是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH取代，-(d-6-亞烷基)-NRgRh，-(d.6畫亞烷基)-C(0)誦NRiRJ,-O畫千基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代畫Cw畫烷基、d一6畫烷基、C^畫烷氧基、面代-Cw烷氧基、硝基或HS^代，硝基，鹵素，C"6-坑氧基，鹵代-d-6-烷氧基，卣代-Cw-烷基，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C^-烷基、d-6-烷基、d_6-烷氧基、卣代-d-6-烷氧基、硝基或^J^代，-(d.3-亞烷基)-R"1，其中IT是苯基、5至6元雜芳基、4至6元雜環(huán)烷基或3至6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個或多個卣素、卣代-d-6-烷基、d—6-烷基、C，-6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或IL^取代，或-NRnRO;或者R"和R^結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中rU-R"畫是-0-(CH2)n-C(o)-，-C(0)-(CH2)n-0-，或者—0-(CH2)n-0~，其中n是1或2;Ra、Rb、Ri和RJ彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，-((:1_6-亞烷基)^11^1,其中Rk和R'彼此獨立地是氫或Cw烷基，或者Ra和Rb、或Ri和RJ與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和石克的雜原子的5或6元雜環(huán)；Re、Rd、Rg、Rh、R"和R。彼此獨立地是氫，C"6-坑基，-C(0)Re或-S(0)2R6其中Re選自氫，Cw-烷基，和苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw-烷基、C^-烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基或M取代；或者Re和Rd、或Rn和R°與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rf選自氫，Ci-6-坑基，Cw-烷氧基；或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d，6-烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基或M取代。式(I)的化合物可以用下面給出的方法、實施例中給出的方法或類似的方法來制備。用于各反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)*是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。起始材料可商業(yè)獲得或者可以用與下面給出方法類似的方法、本文所引用的參考資料中或?qū)嵤├兴龅姆椒ɑ颥F(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來制備。式(I)的化合物具有藥學(xué)活性，特別是它們是Via受體活性的調(diào)節(jié)劑。更具體地講，所述化合物是Via受體的拮抗劑。升壓素是一種主要由下丘腦的室旁核產(chǎn)生的9個氮基酸的肽。已知三種升壓素受體，其都屬于I類G-蛋白偶聯(lián)受體。Vla受體在腦、肝、血管平滑肌、肺、子宮和睪丸中表達(dá)，Vlb或V3受體在腦和腦垂體中表達(dá)，V2受體在腎中表達(dá)，其在腎中調(diào)節(jié)7jc排泄并介導(dǎo)升壓素的抗利尿作用。在外周，升壓素以神經(jīng)激素的形式起作用，刺激血管收縮、糖原分解和抗利尿。在腦中，升壓素以神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的形式起作用，在應(yīng)激過程中其在扁桃體中的水平升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002)。"強(qiáng)迫游泳觸發(fā)扁桃體內(nèi)升壓素釋放來調(diào)節(jié)大鼠的應(yīng)激應(yīng)對策略(Forcedswimmingtriggersvasopressinreleasewithintheamygdalatomodulatestress-copingstrategiesinrats)"EurJNeurosci15(2):384-8)。Via受體廣泛表ii^E腦中，特別是在邊緣區(qū)域如扁桃體、側(cè)間隔和海馬中，所述區(qū)域在焦慮的調(diào)節(jié)中起重要作用。實際上，Vla剔除小鼠在十字迷宮、開場試驗和光-暗箱中表現(xiàn)出焦慮行為減少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)"升壓素Via受體剔除小鼠社4S人識的顯著缺損和焦慮樣行為的減少(ProfoundImpairmentinSocialRecognitionandReductioninAnxiety-LikeBehaviorinVasopressinViaReceptorKnockoutMice)"Neuropsychopharmacologv)。在間隔(septum)中用反義寡核苷酸注射使Via受體下調(diào)也造成焦慮行為減少(Landgraf,R.，R.Gerstberger等人，(1995)。"向間隔中使用VI升壓素受體反義寡脫氧核苷酸減少大鼠的升壓素結(jié)合、社會辨別能力和與焦慮相關(guān)的行為(Vlvasopressinreceptorantisenseoligodeoxynucleotideintoseptumreducesvasopressinbinding,socialdiscriminationabilities,andanxiety-relatedbehaviorinrats)"RegulPept59(2):229-39)。Via受體通過在孤束核中中樞調(diào)節(jié)血壓和心率也在腦中介導(dǎo)升壓素的心血管作用(Michelini,L.C.和M.Morris(1999)"內(nèi)源性升壓素調(diào)節(jié)對運(yùn)動的心血管響應(yīng)(Endogenousvasopressinmodulatesthecardiovascularresponsestoexercise)"AnnNYAcadSci897:198-211)。在外周，其i秀導(dǎo)血管平滑肌的收縮，Via受體的長期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液動力學(xué)^!t(VanKerckhoven，R.,I.Lankhuizen等人，(2002)"長期升壓素V(IA)而不是V(2)受體的拮抗預(yù)防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(ChronicvasopressinV(IA)butnotV(2)receptorantagonismpreventsheartfailureinchronicallyinfarctedrats)"EurJPharmacol449(1-2):135-41)。因此，本發(fā)明的目的是提供作為Via受體調(diào)節(jié)劑、特別是作為Via受體拮抗劑起作用的化合物。該類拮抗劑可在痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置凇⒏斡?f匕、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙的情況中作為治療劑。本發(fā)明優(yōu)選的適應(yīng)癥是治療焦慮和抑郁性障礙。在本說明書中，單獨或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語"烷基"是指支鏈或直鏈的單價飽和烴基。術(shù)語"Cw烷基"表示含有1至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、同分異構(gòu)的戊基等。C^-烷基的一個優(yōu)選亞組是d-4-烷基，即具有1-4個碳原子。在本發(fā)明中，術(shù)語"亞烷基，，是指直鏈或支鏈的飽和二價烴基。具體地講，"C^-亞烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞曱基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、正-亞丙基、2-甲基亞丙基等。在本說明書中，術(shù)語"烷緣"和"d-6-烷緣"是指基團(tuán)R，-O-,其中R，是上面定義的烷基或d—6-烷基。烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C^-烷氧基的一個優(yōu)選亞組以及更優(yōu)選的烷氧基是甲lL&和/或乙氧基。在本說明書中，術(shù)語"烷硫基"和"C,-6-烷硫基"是指基團(tuán)R，-S-，其中R，是上面定義的烷基或d-6-烷基。術(shù)語"Cy羥基烷基"或"被OH取代的d-6-烷基"表示其中烷基的至少一個氫原子纟皮羥基代替的上面定義的Cw-烷基。術(shù)語"CL6-^J^烷基"或"被CN取代的Cw烷基"表示其中烷基的至少一個氫原子被CN基團(tuán)代替的上面定義的Cw-烷基。術(shù)語"鹵代"或"鹵素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I),優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"鹵代-d-6-烷基"與"Cw-鹵代烷基"或"被卣素取代的Cw烷基"是同義詞，表示其中烷基的至少一個氫原子被卣素原子(優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟)代替的上面定義的Cw-烷基。鹵代-d—6-烷基的實例包括但不限于被一個或多個C1、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文下面實施例中具體舉例說明的那些。其中優(yōu)選的囟代-Cw烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。術(shù)語"鹵代-C,-6-烷氧基"與"d_6-鹵代烷H&"或"被鹵素取代的C^-烷氧基"是同義詞，表示其中烷基的至少一個氫原子被卣素原子(優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟)代替的上面定義的Cw-烷氧基。其中優(yōu)選的卣代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙緣。單獨或組合的術(shù)語"Cm-鏈烯基"表示包含至少一個雙鍵的2至12個碳原子的直鏈或支鏈烴基。Cw2-鏈烯基的一個優(yōu)選亞組是C^鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基的實例有乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-l-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面實施例中具體舉例說明的那些。術(shù)語"5或6元雜芳基"是指含有1、2或3個選自N、O或S的雜原子作為環(huán)成員、其余環(huán)原子是碳原子的5或6個環(huán)原子的單價芳族環(huán)。除非另有具體說明，否則5或6元雜芳基可任選地凈皮1、2、3或4個取代基取代，其中各取代基可獨立地選自羥基、Cw-烷基、Cw-烷氧基、Cw-烷硫基、鹵素、M、硝基、鹵代-C^-烷基、CL6-羥基烷基、d—6-烷ll&g、氨基、d-6-烷基氨基、二(Cw)烷基氨基、M羰基或M氨基。優(yōu)選的取代基有鹵素、鹵代-Cw烷基、d—6-烷基、C^-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基、羥基或氰基。雜芳基部分的實例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、瘞吩基、喁哇基、異鳴峻基、噻唑基、異瘞峻基、吡咬基、嘧咬基、吡噪基、喊溱基，它們均如本文所述的那樣任選地被取代。術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指由一個具有3至7個、優(yōu)選4至6個原子作為環(huán)成員的環(huán)組成的單價飽和環(huán)，在所述環(huán)成員中包含l、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子，其余成員是碳原子。除非另有具體說明，否則3至7元雜環(huán)烷基可任選地被l、2、3或4個取代基取代，其中各^取代基獨立地是羥基、Cw-烷基、C^-烷氧基、C^-烷硫基、離素、氰基、硝基、卣代-Q-6-烷基、d-6-羥基烷基、Cw-烷氧基羰基、氨基、C^-烷基氨基、二(Cw)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。優(yōu)選的取代基是卣素、卣代-Cw-烷基、C,-6-烷基、C"-烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基、羥基或IL&。雜環(huán)部分的實例包括但不限于氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、、懲唑烷基(oxazidinyl)、異惡唑烷基(isoxazidinyl)、噻唑烷基、異漆唑烷基、派咬基、哌溱基、嗎啉或四氫吡喃基，它們均如本文所述的那樣任選地被取代。在定義"Ra和Rb、RC和Rd、Ri和RJ或R"和R。與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)"中，術(shù)語"雜環(huán)"是指上面給出含義的雜環(huán)烷基或雜芳基，其可如上所述的那樣任選地被取代。"雜環(huán)"優(yōu)選地可任選被l、2或3個選自卣素、卣代-Cw-烷基、Cw烷基、d-6-烷氧基、鹵代-d-6-烷lL&、硝基或M的取代基取代。優(yōu)選的雜環(huán)是任選取代的艱溱、N-甲基旅溱、嗎啉、哌梵和吡咯烷。術(shù)語"一個或多個"取代基優(yōu)選地是指每個環(huán)1、2或3個取代基。術(shù)語"可藥用酸加成鹽"包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲M酸等形成的鹽。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的單個的光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋和非外消旋混合物。具體而言，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>X是O并且Y是CH2,或者X是O并且Y是OO，或者X是OO并且Y是NR6，或者X-Y是CH-CH，或者X-Y是CH2-CH2，或者X是C-O并且Y是O，或者X是CH2并且Y是NR6，或者X是CH2并且Y是O;A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>R1、R2、113和114彼此獨立地是氫，鹵素，Cw烷基，其任選地被OH取代，卣代-d—6-烷基，C,-6-烷氧基，其任選地被OH取代，或者鹵代-d-6-烷氧基；R5和RS'彼此獨立地是氫或甲基；議6是氫或C^烷基；R7是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH取代，或者-(C,—6-亞烷基)-C(0)歸NRaRb;R8是氫，Cj-6-坑基，Ci—6-坑氧基，-(<:1.6-亞烷基)-1^1^,畫(d—6-亞烷基)-C(0)R、節(jié)基，其任選地被一個或多個卣素、鹵代-C^-烷基、d-6-烷基、Q_6-烷氧基、鹵代-Cw烷氧基、硝基或系J^取代，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、d-6-烷基、烷氧基、鹵代-d—6-烷lu&、硝基或H&取代；R9是氫、閨素、Cw烷基或Cw烷氧基；R"是氫、鹵素、Cw-烷基、鹵代-Cw烷基、C^-烷lL&、鹵代-Cw-烷氧基或-0-Cw。-鏈烯基；R"是氫、卣素、d—6-烷基或Cw-烷氧基；或者R"和R"結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中-R"-R"-是-0-(CH2)n-0-，其中n是1或2;R'2是氫，C,—6-烷基，其任選地被CN或OH取代，-(d-6-亞烷基)-NRgRh，-(CV6-亞烷基)畫C(0)畫NRiRJ，-O-節(jié)基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d一6-烷基、Cw-烷基、d_6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或M取代，硝基，鹵素，^&，Ci一6-坑氧基，鹵代-d—6-烷氧基，鹵代-d，6-烷基，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-C^6-烷基、d一6-烷基、烷ftj^、鹵代-Q-6-烷氧基、硝基或^J^取代，畫(d.3誦亞烷基)-FT，其中IT是苯基、5至6元雜芳基、4至6元雜環(huán)烷基或3至6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw-烷基、C^-烷氧基、鹵代-C,-6-烷氧基、硝基或M取代，或-NRnR0;或者R11和R12結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中-R1LR'2-是-0-(CH2)n-C(0)-，-C(0)-(CH2)n-0-，或者-0-(CH2)n—0~，其中n是1或2;Ra、Rb、Ri和RJ彼此獨立地是氫，Ci.6-坑基，-(d-6國亞炕基)-NRkR1，其中Rk和R'彼此獨立地是氫或d-6-烷基，或者Ra和Rb、或Ri和RJ與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Re、Rd、Rg、Rh、R"和R。彼此獨立地是氫，-C(0)RtS(0)2Re其中Re選自氫，C!-6國烷基，和苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-d，6-烷基、d，6-烷基、C,-6-烷lL&、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代；或者W和Rd、或R"和R。與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rf選自氫，Gi—6-坑基,Cw烷氧基；或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw烷基、d—6-烷基、CL6-烷ltJ^鹵代-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代，或其可藥用鹽。在本發(fā)明的某些實施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、&和Rj或R"和R°與它們所結(jié)合的氮一起可形成哌嗪、4-(Cw-烷基)-派溱、4-甲基哌溱、嗎啉、哌淀或p比咯烷。在本發(fā)明的某些實施方案中，Ra和Rb、Re和Rd、Ri和RJ或R"和R。與它們所結(jié)合的氮一起可形成4-曱基哌溱或嗎啉，特別是嗎啉。在本發(fā)明的某些實施方案中，其中IT是5至6元雜芳基，優(yōu)選的雜芳基選自吡吱、嘧咬、吡噪、喊噪、咪唑、吡唑、，懲唑和異^惡唑。所有這些殘基均如本文所述的那樣任選地,皮取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，其中R""是4至6元雜環(huán)烷基，優(yōu)選的雜環(huán)烷基選自吡咯烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫吡喃、哌咬、嗎啉和哌溱。所有這些殘基均如本文所述的那樣任選地4皮取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫，鹵素，或者C,-6-烷氧基，其任選地被OH取代。在本發(fā)明的某些實施方案中，R1是氬;R2是氫或d-6-烷氧基；R3是氫、鹵素或d—6-烷氧基，其任選地被OH取代；R4是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，W至I^均是氫。在某些實施方案中，Ri至R"之一是卣素并且其它的是氫。在某些實施方案中，R1至R4之一是任選地被OH取代的Cw烷氧基，優(yōu)選曱氧基或-0(CH2)2OH，并且其它的是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，RS和R5'均是氯，在本發(fā)明的另一個實施方案中，r5和r5'均是甲基，在本發(fā)明的另一個實施方案中，R5是氫且rs'是甲基。在本發(fā)明的某些實施方案中，RS是氫，RS'是甲基，X是O并且Y是c=o。在本發(fā)明的某些實施方案中，！^是氫或d-6-烷基、優(yōu)選氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，r7是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH取代，或者-(d-6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中W和Rb彼此獨立地是氬或Q-6-烷基。優(yōu)選地，w是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，R8是氫，Cw烷基，或者Ci-6-坑氧基，-((^6-亞烷基)-1^1^，其中Re和Rd彼此獨立地是氫，-C(0)Rl-S(0)2Re其中Re選自氳，Ci—6-烷基，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d—6-烷基、d.6-烷基、d-6-烷氧基、面代-Cw-烷HJ^、硝基或^J^取代，-((:1.6-亞烷基)-0(0)1^，其中Rf是氫，Ci-6-坑基，d-6-烷氧基，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw烷基、Cw烷基、Cw-烷lL&、卣代-C^-烷lL^、硝基或fj^代；節(jié)基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw烷基、Cw-烷基、C^-烷氧基、卣代-d,烷氧基、硝基或M取代，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw-烷基、d_6-烷氧基、卣代-C"-烷氧基、硝基或^^代。優(yōu)選地，RS是氫；C^6-烷基，優(yōu)選甲基；或C^-烷氧基，優(yōu)選甲|1&或-O-異丙基。在本發(fā)明的某些實施方案中，W是氫、鹵素或d-6-烷氧基。優(yōu)選地，R9是氫或Cw-烷氧基。在本發(fā)明的某些實施方案中，R"是氫；卣素，優(yōu)選氟、氯或溴；C^烷基，優(yōu)選甲基；C^-烷氧基，優(yōu)選甲氧基或-O-異丙基；卣代-d-6-烷氧基,優(yōu)選三氟曱氧基；或-0-C2-K)-鏈烯基，優(yōu)選烯丙基。在本發(fā)明的某些實施方案中，R"是氫；卣素，優(yōu)選溴或氯；d—6-烷基，優(yōu)選甲基；或C^-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。在本發(fā)明的某些實施方案中，R"是氫；鹵素，優(yōu)選溴或氯；C,—6-烷基，優(yōu)選曱基；或C^-烷氧基，優(yōu)選甲氧基。更優(yōu)選地，R"是氫。在本發(fā)明的某些實施方案中R12是氫，C，-6-烷基，其任選地被CN或OH取代，-((:1_6-亞烷基)^1^1111，其中Rg和Rh彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，-C(O)R6或-S(0)2Re，其中Re選自氫，Cw曙烷基，和苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-Cw烷基、d—6-烷基、C，-6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或氰^代；-(<^6-亞烷基)-(:(0)^1^1^，其中Ri和RJ彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，-(d—6-亞烷基)誦NRkR1，其中Rk和R"彼此獨立地是氫或Cw-烷基，或者Ri和RJ'與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和石危的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-千基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d-r烷基、Cw-烷基、d_6-烷氧基、卣代-c"-烷氧基、硝基或M取代，硝基，鹵素，氛基,Ci匿6-坑氧基，卣代-d-6-烷^&，鹵代-d-6-烷基，-(d.6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf是Ci-6-坑基，d-6-烷氡基，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d-6-烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-c"-烷氧基、硝基或^&取代，苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-Q-6-烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或^J^代，-(d-3-亞烷基)-R"1，其中Rm是苯基、5至6元雜芳基、4至6元雜環(huán)烷基或3至6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個或多個囟素、卣代-Cw烷基、Cw-烷基、C^-烷lL^、鹵代-d-6-烷^^、硝基或M取代，或者-NRnR0，其中R"和R。彼此獨立地是氫，C'-6-坑基，或者Rn和R°與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和>5克的雜原子的5或6元雜環(huán)。在本發(fā)明的某些實施方案中，R12是氫，Cw烷基，其任選地,皮CN或OH取代，d-6-烷氧基，或者-NRnR0,其中Rn和R°彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，或者Rn和R°與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧的雜原子的5或6元雜環(huán)。在本發(fā)明的某些實施方案中，即與本文所述的任何實施方案組合，R7、R8、R9、R10、R"和RU不同時為氫。在本發(fā)明的某些實施方案中，X是0并且Y是CH2，A選自(a)、(b)、(c)、(d)和(e);并且Ri至R5和R至RU如上所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，X是O并且Y是C-O，A是(f)或(g)，并且R1至R5和R7至R12如上所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，X是C-0并且Y是NRA是(f)，并且R'至R^如上所定義。在本發(fā)明的某些實施方案中，X-Y是CENCH，A是(f)或(g)，并且R1至R5和R7至R12如上所定義。優(yōu)選的X和Y是X是0并且Y是CH2，或者X是O并且Y是OO，或X是OO并且Y是NR6，或者X-Y是CH-CH，或者X-Y是CH2-CH2。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是1，-(l-苯并噻吩-2-基g)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌哽I，l'-(7-甲M-l-苯并蓉吩-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬，l'-[(3-異丙氧基-l-苯并噻吩-2-基)羰基I-3H-螺2-苯并呋喃-l,4'-哌咬l，r-[(5-甲氧基-2，3-二氫-l-苯并噻吩-2-基)羰基-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶，1'-[(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-l，3-苯并噻唑-2-基)l-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l，r一[(5-溴—7-乙基小苯并呋喃-2-基)絲l-3H-螺[2-苯并呋喃-l,4'-哌咬]，l'-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-3H-螺P-苯并呋喃-l，4'-派咬l，l'-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)絲I-3H-螺l2-苯并呋喃-l,4'-哌咬l，1，-[(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)羰基卜3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶，(1118，3'811)-3'-曱基-1，-[(3-甲基-111-茚-2-基)羰基-311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-6-甲氧基-l，-[(3-曱基-lH-茚-2-基)絲l-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬l-3-酮，5-曱氧基-l，-[(3-甲基-lH-茚-2-基)絲]-3H-螺[2-苯并吹喃-l,4'-哌梵I-3-酮，l'-(lH-吡咯并2,3-bj吡咬-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-腺咬l-3-酮，6-甲氧基-l'-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基羰基)-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌咬j-3-酮，6-(2-羥基乙氧基)-l，-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-艱咬-3-酮，5畫溴-l'-[(3-曱基-lH-茚-2-基)絲l螺丐l味-3，4'-哌咬l-2(lH)畫酮，l'-[(3-甲基-lH-茚-2-基)絲l螺[茚-l，4'-哌啶，或者l'-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-2-基羰基)螺[茚-l，4'-哌啶。本發(fā)明還包括用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物。本發(fā)明還包括包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(K)或(Ig)化合物的藥物組合物，該藥物組合物可用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置凇⒏问?、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙。該藥物組合物可進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物在制備用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置?、肝石更^f匕、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明的通式(I)化合物可以按照包括以下步驟的方法來制備使式(II)的化合物與式III的羧^應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R'至R5，、X、Y和A如上所定義。將在下面和在實施例中更詳細(xì)地描述通式(I)化合物的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>通用流程圖A式(I)的化合物可以通過式(II)的螺哌咬衍生物和羧酸A-C02H(III)之間的酰胺偶聯(lián)來制備，其中A如上所定義。可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)試劑和方案來進(jìn)行該酰胺偶聯(lián)。式(II)的螺哌咬衍生物和羧酸(III)可商業(yè)獲得或者可容易地用下文所述的操作或用本領(lǐng)域已知的方法由可商業(yè)獲得的物質(zhì)來制備。下文用通用操作I對通用流程圖A進(jìn)一步進(jìn)行了說明。通用操作I:酰胺偶聯(lián)向0.1M攪拌中的羧酸衍生物的CH2Cl2溶液中加入EDC(1.3叫)、HOBt(1.3eq)、Et3N(1.3eq)和螺派咬衍生物(leq)。將混合物在室溫下攪拌過夜然后倒在水上并用CH2Cl2萃取。將合并的有;M目用Na2S04干燥并真空濃縮。經(jīng)快速色鐠或制備型HPLC得到標(biāo)題化合物。本發(fā)明的化合物顯示Via活性，該活性可按照如下描述進(jìn)行測定Via活性材料&方法通過RT-PCR由總?cè)烁蜶NA克隆人Via受體。在進(jìn)行測序以確證擴(kuò)增序列的特征后，將編碼序列在表達(dá)載體中亞克隆。為了證明本發(fā)明的化合物對人Vla受體的親和性，進(jìn)行了結(jié)合研究。由用表達(dá)載體短暫轉(zhuǎn)染并按照以下方案在20升發(fā)酵罐中生長的HEK293細(xì)胞制備細(xì)胞膜。將50g細(xì)胞重新混懸于30ml新制備的冰冷的裂解緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA，lOmMMgCl2，調(diào)至pH=7.4+蛋白酶抑制劑的完全合劑(RocheDiagnostics))中。用Polytron勻化1分鐘，以80%強(qiáng)度在冰上超聲2分鐘(VibracelI超聲儀)，超聲2次。將制備物在500g下于4。C離心20分鐘，棄去沉淀物，將上清液在43，000g下于4。C離心1小時(19，000rpm)。將沉淀物重新混懸于12.5ml裂解緩沖液+12.5ml20%蔗糖中，用Polytron勻化l-2分鐘。用Bradford法測定蛋白濃度，將等分試樣儲存在-80。C下備用。為了進(jìn)行結(jié)合研究，將60mg硅酸釔SPA小珠(Amersham)與膜的等分試樣在結(jié)合緩沖液(50mMTris，120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2，10mMMgCl2)中混合15分鐘。然后向96孑L板的各孔中加入50ul小珠/膜混合物，然后加入50ul4nM3H-升壓素(AmericanRadiolabeledChemicals)。為了測量總結(jié)合，向各孔中加入lOOul結(jié)^^緩沖液，對于非特異性結(jié)合而言，加入100ul8.4mM冷升壓素，對于化合物試驗而言，加入lOOul位于2%DMSO中的各化合物的系列稀釋物。將板在室溫下賻育1小時，在1000g下離心1分鐘，在PackardTop-Count上進(jìn)行計數(shù)。從各孔中減去非特異性結(jié)合計數(shù)，根據(jù)被設(shè)定為100%的最大特異性結(jié)合將數(shù)據(jù)歸一化。為了計算IC5o，用非線性回歸模型(XLfit)擬合曲線，用Cheng-Prussoff方程計算Ki。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>式(I)、(Ia)至(Ig)化合物以及其可藥用的酸加成鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以被口月艮施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也可以直腸(例如以栓劑的形式)、胃腸夕卜(例如以注射溶液的形式)施用?？梢允褂糜糜谥苽淦瑒?、包衣片劑、糖錠劑和硬明皿嚢劑的藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑對式(I)、(Ia)至(Ig)化合物及其可藥用的酸加成鹽進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑的這類賦形劑。用于軟明膠膠嚢劑的適宜賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜賦形劑例如有水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于注射液的適宜賦形劑例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜賦形劑例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、稱未劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、遮蔽劑或抗氧化劑。它們也可含有其它有治療價值的物質(zhì)。劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然將與各特定情況中的個體需求相適應(yīng)。一般而言，在口服施用的情況中，每個人約10至1000mg通式(I)化合物的日劑量應(yīng)是適宜的，但當(dāng)需要時，也可以超出上面的上限。用下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。所有溫度都是以攝氏度為單位給出的。實施例A用常規(guī)方式制備以下組成的片劑mg/片劑活性物質(zhì)5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素34硬脂酸鎂1片重100實施例B制備以下組成的膠嚢劑mg/膠嚢活性物質(zhì)10乳糖155玉米淀粉30滑石粉5膠嚢填充重量200將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機(jī)中混合。將混合物重新放回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用機(jī)器將該混合物填充到硬明皿嚢中。實施例C制備以下組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì)15栓劑質(zhì)量1285共計1300將栓劑物料在一個玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45。C。然后，向其中加入細(xì)粉狀活性物質(zhì)并攪拌，直至其完全a。將混合物倒入適宜大小的栓劑模具中，使其冷卻；然后將栓劑M具中取出，單獨包裝牟蠟紙或金屬箔中。下面進(jìn)一步對式(I)化合物的合成進(jìn)行舉例說明實施例實施例1l'-(l-苯并蓉吩-2-基a^)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-嗛咬(記載于/Org.C&附.1976，41，2628)國酸苯并[b瘞吩-2-甲酸，ES-MSm/e(%):350.2(M+H+).實施例2l'-[(7-甲氧基-l-苯并噻吩-2-基)il^-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-派咬根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)畫胺3H-螺[2畫苯并呋喃畫l,4，-哌咬(記載于/.Org.C7^附.1976，41，2628)，-酸7-甲氧基-苯并[b嚷吩-2-甲酸，ES-MSm/e(%):380.1(M+H+)。實施例31'—[(3-異丙l^-l-苯并噢吩-2-基)j^-3H-螺[2-苯并呋喃-l,4，-哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)誦胺3H-螺[2畫苯并呋喃國1，4'誦哌啶(記載于/C7^附.1976,41，2628)，畫酸3畫異丙氧基-苯并[b塞汾-2-甲酸(記載于/M^/.C7^附.1992，35，958)ES-MSm/e(%):408.2(M+H、1'-[(5-甲狄-2，3-二氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基-311-螺[2-苯并呋喃-1,4'-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>才艮據(jù)通用^MtI的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l(記載于/.Org.C^w.1976，41，2628)，畫酸5畫甲氧基-2，3-二氫-苯并b噢吩-:2-曱酸ES隱MSm/e(%):381.0(M+H,。5-甲氧基-2，3-二氫-苯并〖1)1噻吩-2-曱酸通過用已知的方法還原由可商業(yè)獲得的5-甲lt^-苯并[b瘞吩-2-曱酸制備5-甲氧基-2，3-二氬-苯并[1)1瘞吩-2-甲酸。其中一個例子是Mg/MeOH。實施例4派咬實施例51'-[(4-甲氧基-7-嗎#-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)絲卜311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-派咬(記載于丄Org.C7^m.1976，41，2628)，國酸4-曱氧基-7-嗎t(yī)4-基-苯并噻唑-2-甲酸(記載于專利WO2003045385)ES-MSm/e(%):466.6(M+H+)。r—[(5-溴-7-乙基-l-苯并呋喃-2-基)羰基l-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌咬(記載于/C/ie附.1976，41，2628)，誦酸5-溴-7-乙基-苯并呋喃-2-甲酸ES-MSm/e(%):442.0(M+H+)。實施例7l'-(lH-苯并咪唑-2-基皿)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬哌咬實施例6根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌淀(記載于1976，41,2628)-酸lH-苯并咪哇-2-甲酸，ES-MSm/e(%):334.2(M+H、實施例8l'-[(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)羰基l-3H-螺[2-苯并呋喃-l,4，-哌咬I才艮據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-旅咬(記載于/0^.C^附.1976，41，2628)，-酸5-甲基-lH-苯并咪峻-2-甲酸，ES-MSm/e(%):348.1(M+H,。實施例9l'-[(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基)M-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-p/艮咬l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián):-胺3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶l(記載于/Org.CAe附.1976，41，2628),隱酸5畫氯畫lH-苯并咪唑-2-甲酸，ES-MSm/e(%):368.0(M+H+)。實施例10(lRS，3，SR)-3，-甲基-l'-(3-甲基-lH-茚-2-基)羰基j-3H-螺2-苯并呋喃-l，4，隱派咬-3-酮根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)畫胺(lRS，3，SR)-3'-甲基-3H誦螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶]國3-酮(按照WO9929696制^^)-酸3-曱基-lH-茚-2-曱酸，ES-MSm/e(%):374.5(M+H4)。6-甲氧基-1'-[(3-甲基-111-茚-2-基)羰基1-311-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌咬-3-酮根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺6-甲lt^-3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌咬]-3-酮(按照EP722941制備)-酸3-甲基-lH-茚-2-甲酸，ES畫MSm/e(%):390.5(M+H+)。實施例11實施例125-甲氧基-l'-[(3-甲基-lH-茚-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶卜3-酮根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺5-曱氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶I-3-酮(記載于EP722941)-酸3-甲基-lH-茚-2-曱酸，ES畫MSm/e(%):390.5(M+H、實施例13l'-(lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-基^&)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-P底咬-3-酮根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺3H-螺2-苯并呋喃-l，4'-哌啶卜3-酮(其制備記載于OrganicProcessResearch&Development(2006)，10(4)，822-828.)畫酸lH畫吡咯并[2,3畫b吡咬-2曙甲酸，ES-MSm/e(%):348.4(M+H、。實施例146-甲氧基-l，-(lH-吡咯并[2，3-b吡咬-2-基羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺6-甲氧基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-3-酮(其制備記載于EP722941)-酸1H-吡咯并[2，3-b吡咬-2-甲酸，ES-MSm/e(%):378.4(M+H"。實施例156-(2-羥基乙氧基)-l'-(lH-吡咯并[2，3-b吡咬-2-基HiO-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶1-3-酮根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺6-(2-羥基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶卜3-酮(其制備記載于EP722941)-酸1H-吡咯并[2,3-b吡咬-2-甲酸，ES-MSm/e(%):408.4(M+H、。6-(2-羥基乙氧基)-l'-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬]-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>N-曱基化的內(nèi)酯中間體的制備向取代的鄰-溴苯曱酸(10.9g，50mmol)的無水THF(200ml)溶液中在-78°C下滴加(3小時)正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)(100mmol)并將形成的溶液在同一溫度下繼續(xù)攪拌2小時。在同一溫度下在30分鐘內(nèi)加入新蒸餾的N-甲基4-哌啶酮(7.91g，70mmol)在無水己烷(25ml)中的溶液。然后將混合物在室溫下攪拌，最后加入乙醚(200ml)和7JC(300ml)中。將堿性(水)層用乙醚萃取(5X100ml),將7jC層用濃鹽酸酸化(pH2-3)并用乙醚萃取。將水溶液煮沸1小時，然后冷卻至0-5。C并用冷的氫氧化鈉7K溶液調(diào)至堿性(pH9-10)。將冷的溶液迅速用氯仿萃取(5X200ml)。將合并的氯仿萃取物用水洗滌，干燥，濃縮得到淺黃色固體，將其用中性氧化鋁純化，用30-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脫得到1.75g(15。/。)白色固體狀的N-甲基化的內(nèi)酯。i]H-NMR(CDC13，400MHz):S1.68-1.75(m，2H)，2.18-2.19(m，1H)，2.38(s，3H)，2.44-2.52(m,2H)，2.68-2.84(m，2H)，2.84-2.85(m，1H)，7.02-7.05(m,1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.84-7.87(m,1H);FIA-MS:236(M+1)。11&-哌咬中間體的制備向以上得到的N-曱基化的內(nèi)酯(1.17g，5mmol)的無水氯仿(10ml)溶液中加入溴化氰(60mnol)并將形成的溶液回流36小時。將反應(yīng)混合物用5%HCl(5ml)萃取，然后用水(2.5ml)萃取。將氯仿溶液干燥(無水MgS04)并濃縮得到淺黃色固體，將其進(jìn)行硅膠色譜，用1%MeOH-CH2Cl2洗脫得到858mg(70%)所需的絲-咪咬，為白色固體。^-NMR(CDC13，400MHz):81.72-1.76(m，2H),2.22-2.30(m，1H)，3.48-3.60(m，4H),7.09-7.11(m，1H)，7.11-7.28(m，1H)，7.89-7.92(m，1H);IR(KBr):3492,3043，2216，1760，1602，1478cm1。6-(2-羥基乙氧基)-3H-螺f2-苯并呋喃-l，4，-派咬l-3-酮的制備將以上得到的氰基-哌啶(1.23g，5mmol)與乙二醇(5ml)和氫氧化鈉(0.82g，20.5mmol)—起在1300C下加熱15-20分鐘。通過高真空蒸餾除去大部分乙二醇。將殘余的反應(yīng)混合物用水稀釋并反復(fù)地用氯仿萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥并濃縮得到半固體狀物質(zhì)，將其用Ah03柱純化，用含有NH3(水溶液)的5-7%MeOH-CH2Cl2洗脫得到789mg(60%)6-(2-羥基乙氧基)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶-3-酮，為淺黃色固體。，H-NMR(d6-DMSO，400MHz):51.47-1.50(m，2H),2.03-2.10(m，2H0，2.79-2.85(m，2H)，2.95-2.97(m，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.12-4.14(m，2H)，7.09(d，J=8.4Hz，1H)，7.20(s,1H)，7.69(d,J=8.4Hz，1H);13C-NMR(d6-DMSO，100MHz):S35.9，42.3，59.3，70.4，84.6，106.4，116.6,117.0，126.8，156.9，163.9,168.5;FIA掘264.3(M+1)。實施例165-溴-l'-[(3-曱基-lH-茚-2-基)絲螺[P引咮-3，4'-P底咬-2(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>根據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)畫胺5畫溴-螺[P引咮-3，4'-派咬l國2(lH)畫酮(按照以下描述制備)畫酸3-甲基-lH-茚-:J-甲酸，ES-MSm/e(%):437.4(M+H+)。5-溴-螺「引咮-3，4'-哌咬]-2(111)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>1，5-二氯-3-甲基-3-氮雜戊烷鹽酸鹽3:將甲酸(IO.Og;0.2mol)和37。/o甲醛(20ml)在裝有回流冷凝器的250ml圓底燒瓶中混合。加入1，5-二氯-3-氮雜戊烷鹽酸鹽(17.0g;0.1mol)并將溶液在磁力攪拌下在100。C加熱。3小時后將溫度升至120。C加熱20分鐘，最后將其冷卻至室溫并真空蒸除溶劑，以定量收率得到白色固體狀的3。1HNMR(CD3OD，400MHz)53.0(s，3H);3.45(brs，2H);3,62(brs，2H);4.07(brs，4H)。1,2-苯并-8-甲基-3,8-二氮雜螺4,引癸-4-酮5:將鞋丐1咪4(6.25g，47mmol)的THF(500ml)溶液冷卻至-78。C并在氮氣氛下向其中滴加六甲基二硅胺烷基鈉(43g，235mmol)的THF(300ml)溶液。在-78。C攪拌45分鐘后，加入固體狀的N-甲基二(2-氯甲基)胺鹽酸鹽(9g，47mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C攪拌1小時，然后室溫攪拌24小時。用H20(卯ml)終止反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水(2Sml)洗滌，干燥并真空除去溶劑。經(jīng)皿色鐠(5-50%MeOH/CH2Cl2,梯度洗脫)得到6g(57%)固體狀的5。'HNMR(CD3OD，400MHz)51.84(m，2H);2,51(m，2H);2.62(s，3H);3.02(m，2H);3.37(m，2H);6.82(d，1H，J=7.68Hz);6.94(t，1H,J=7.58Hz);7.12(t，1H，J=7.7Hz);7.26(d，1H，J=9Hz);9.27(brs，1H)。5-溴-l,2-二氫-2-氧代螺f3H-吲哚-3，4C哌咬l-f甲基6:將1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮雜螺[4，5癸-4-酮(6.3g，29.1mmol)在CH3CN(100ml)和MeOH(5ml)中的溶液冷卻至-5。C并在攪拌下緩慢加入NBS(7.8g，44mmol)。將反應(yīng)混合物在0GC攪拌3.5小時。真空除去溶劑。將殘余物通過硅膠色譜純化(2-20%MeOH/CH2Cl2)得到固體狀的6。將固體化合物溶于乙酸乙酯(600ml)并用飽和NaHC03水溶液洗滌，干燥(Na2S04)。真空蒸除溶劑得到4.2g(47%)的6。&NMR(CD3OD，400MHz)57.51(d，J=1.8Hz，1H)，7.35(dd，J=1.9和8.2Hz，1H)，6.81(d，J=8.2Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)。5-溴-l,2-二氫-2-氧代螺『3H-P引咮-3，4C哌咬1-1:氰基7:將5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺3H-吲哚-3,-哌啶卜l《甲基6(4.6g，15.6mmol)溶于氯仿(700ml)并用CNBr(22g，209.5mmol)在室溫下處理。將混合物加熱回流24小時。將^^應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(300ml)稀釋并用10%K2C03水溶液(2x100ml)洗滌。將混合物干燥(Na2S04)并濃縮后，將殘余物通過珪膠色鐠純化(O-5%MeOH/CH2Ch)得到3.9g(82%)固體狀的7。H匪R(CDC13，400MHz)57.52(d，J=1.8Hz，1H)，7.37(dd，J=1.8和8，2Hz，1H)，6.82(d，J=8.2Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.41(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)。5-溴-螺丐l哚-3.4'-哌咬l-2aH)-酮2:將5-溴-l，2-二氫-2-氧代螺[3H-吲咮-3,4C哌咬-l^氰基7(3.3g，10.8mmol)懸浮在乙二醇(IOml)中。將混合物用NaOH(1.8g，45mmol)處理并在130GC加熱15分鐘。將其用二氯甲烷(500ml)稀釋并用10%1<:2(:03水溶液(2x100ml)洗滌。將有機(jī)層千燥(Na2S04)并濃縮，將殘余物通過珪膠色譜純化(30%MeOH/CH2Cl2)得到1.8g(60%)淺陶色固體狀的2，mp256~2S8。C。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)510.6(brs，1H，NH)，7.57(d，J=1.84Hz，1H)，7.36(d，J=8.2Hz，1H)，6.79(d，J=8.2Hz，1H)，4.05(brs，1H:NH)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m,2H)，13CNMR(DMSO-d6，100MHz)5180.93，140.64，137.98，130.42，126.75，113.20，111.45，46.24，40.92，32.94。C12H13BrN20的分析計算值C，51.26;H，4.66;N,9.9。實測值C，50.87;H，4.91;N，9.67。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>才艮據(jù)通用操作I的酰胺偶聯(lián)-胺螺[茚-l，4'-旅咬，-酸3-甲基-lH-茚-2-甲酸，ES掘m/e(%):342.5(M+H+)。實施例181，-(lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-2-基絲)螺茚-l，4'-哌咬]實施例17l'-[(3-甲基-lH-茚-2-基)絲I螺[茚-l，4'-哌梵I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>才艮據(jù)通用^MtI的酰胺偶聯(lián)畫胺螺[茚-l，4'訓(xùn)哌咬]，陽酸1H-吡咯并[2，3國b吡咬-2-曱酸，ES畫MSm/e(%):330.4(M+H+)。權(quán)利要求1、通式(I)的化合物其中X是O并且Y是CH2，或者X是O并且Y是C＝O，或者X是C＝O并且Y是NR6，或者X-Y是CH＝CH，或者X-Y是CH2-CH2，或者X是C＝O并且Y是O，或者X是CH2并且Y是NR6，或者X是CH2并且Y是O；A選自R1、R2、R3和R4彼此獨立地是氫，鹵素，C1-6-烷基，其任選地被OH取代，鹵代-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，其任選地被OH取代，或者鹵代-C1-6-烷氧基；R5和R5’彼此獨立地是氫或甲基；R6是氫或C1-6-烷基；R7是氫，C1-6-烷基，其任選地被CN或OH取代，或者-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRaRb；R8是氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，-(C1-6-亞烷基)-NRcRd，-(C1-6-亞烷基)-C(O)Rf，芐基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；R9是氫、鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；R10是氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基或-O-C2-10-鏈烯基；R11是氫、鹵素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；或者R10和R11結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中-R10-R11-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；R12是氫，C1-6-烷基，其任選地被CN或OH取代，-(C1-6-亞烷基)-NRgRh，-(C1-6-亞烷基)-C(O)-NRiRj，-O-芐基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，硝基，鹵素，氰基，C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6-烷基，-(C1-6-亞烷基)-C(O)Rf，苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，-(C1-3-亞烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5至6元雜芳基、4至6元雜環(huán)烷基或3至6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代，或-NRnRo；或者R11和R12結(jié)合在一起形成具有苯并部分的環(huán)，其中-R11-R12-是-O-(CH2)n-C(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-，或者-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；Ra、Rb、Ri和Rj彼此獨立地是氫，C1-6-烷基，-(C1-6-亞烷基)-NRkRl，其中Rk和Rl彼此獨立地是氫或C1-6-烷基，或者Ra和Rb、或Ri和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rc、Rd、Rg、Rh、Rn和Ro彼此獨立地是氫，C1-6-烷基，-C(O)Re或-S(O)2Re其中Re選自氫，C1-6-烷基，和苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；或者Rc和Rd、或Rn和Ro與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；Rf選自氫，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基；或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷氧基、硝基或氰基取代；或其可藥用鹽。2、權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R1、R2、113和114彼此獨立地是氫，鹵素，或者Ci—6-烷氧基，其任選地被OH取代。3、權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R7是氫，Cw-烷基，其任選地被CN或OH取代，或者畫(CL6-亞烷基)-C(0)-NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨立地是氫或Cw-烷基。4、權(quán)利要求1至3中任意一項所述的式(I)化合物，其中R8是氫，Cw烷基，或者-(d.6-亞烷基)-NReRd，其中Re和Rd彼此獨立地是氫，-C(0)RtS(0)2Re其中Re選自氫，<^_6-烷基，或者苯基，其任選地被一個或多個鹵素、卣代-d-6-烷基、d.6-烷基、Cw烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基或M取代，畫(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf選自氫，Cw-烷氧基，或者苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-C^-烷基、Cw-烷基、Cw烷氧基、鹵代-d(烷氧基、硝基或M取代；千基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-d-6-烷氧基、硝基或M取代，或者苯基，其任選地4皮一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、d-6-烷基、C"-烷lL&、卣代-Q，6-烷f^、硝基或M取代。5、權(quán)利要求1至4中任意一項所述的式(I)化合物，其中R8是氫、Cw烷基或Cw烷氧基。6、權(quán)利要求1至5中任意一項所述的式(I)化合物，其中R9是氫或d-6-烷氡基。7、權(quán)利要求1至6中任意一項所述的式(I)化合物，其中R"是氫、鹵素、d-6-烷基或Cw烷氧基。8、權(quán)利要求1至7中任意一項所述的式(I)化合物，其中R11是氫。9、權(quán)利要求1至8中任意一項所述的式(I)化合物，其中R12是氫，Cw-烷基，其任選地被CN或OH取代，漏(Cw誦亞烷基)畫NRgRh，其中Rg和Rh彼此獨立地是氫，Ci-6畫坑基，-C(0)Re或-S(0)2Re，其中Re選自氫，C!-6-)^，和苯基，其任選地被一個或多個卣素、卣代-C片烷基、Cw-烷基、Cj-6-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或H&取代；-(d-6-亞烷基)-C(0)-NRiRJ,其中Ri和RJ彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，-(C^6-亞烷基)-NRkR1，其中Rk和R'彼此獨立地是氫或C^烷基，或者RJ和Rj與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)；-O-千基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-Cw-烷基、Cw烷基、C^-烷氧基、鹵代-Cw-烷氧基、硝基或氰基取4戈、硝基，鹵素，■^^，Ci—6-坑氧基，囟代-d-6-烷ftJ^，囟代-d-6-烷基，-(d-6-亞烷基)-C(0)Rf，其中Rf是C-6-坑基，Q-6-烷ftJ^，或者苯基，其任選地被一個或多個卣素、面代-C^烷基、d-6-烷基、Cw-烷氧基、卣代-d-6-烷氧基、硝基或fj^取代，苯基，其任選地被一個或多個鹵素、鹵代-d，6-烷基、d—6-烷基、Cw-烷氧基、鹵代-C^-烷氧基、硝基或^&取代，畫(d—3-亞烷基)-R"1，其中IT是苯基、5至6元雜芳基、4至6元雜環(huán)烷基或3至6元環(huán)烷基，其各自任選地被一個或多個卣素、卣代-C,-6-烷基、d-6-烷基、d-6-烷氧基、鹵代-d-6-烷lL^、硝基或氰基取代，或者NRnR0，其中Rn和R°彼此獨立地是氫，Ci-6-坑基，或者Rn和RQ與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧和^L的雜原子的5或6元雜環(huán)。10、權(quán)利要求1至9中任意一項所述的式(I)化合物，其中1112是氫，Cw烷基，其任選地被CN或OH取代，Cw-烷氧基，或者-NRnR0，其中Rn和R°彼此獨立地是氫，C"6-坑基，或者Rn和R°與它們所結(jié)合的氮一起形成一個包含一或兩個選自氮、氧的雜原子的5或6元雜環(huán)。11、權(quán)利要求1至10中任意一項所述的式(I)化合物，其中X是0并且Y是CH2，并且A選自(a)、(b)、(c)、(d)和(e)。12、權(quán)利要求1至10中任意一項所述的式(I)化合物，其中X是O并且Y是C-O，并且A是(f)或(g)。13、權(quán)利要求1至10中任意一項所述的式(I)化合物，其中X是C-O并且Y是NR6，并且A是(f)。14、權(quán)利要求1至10中任意一項所述的式(I)化合物，其中X-Y是CH=CH并且A是(f)或(g)。15、式(I)的化合物，其選自l'-(l-苯并瘞吩-2-基絲)-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-旅咬，1'-(7-甲It^-l-苯并瘞吩-2-基)羰基-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌咬l，1'-(5-甲氧基-2，3-二氫-1-苯并噻吩-2-基)羰基-311-螺2-苯并呋喃-1,4'-哌啶l，1'_(5_澳_7_乙基_1_苯并呋喃-2-基)絲-311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-派咬，l'-[(5-氯-lH-苯并咪哇-2-基)Ml-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-派咬，(lRS，3，SR)-3，-甲基-l，-[(3-曱基-lH-茚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌咬]-3-酮，或者6-甲氧基-l，-(lH-吡咯并2,3-b吡啶-2-基羰基)-3H-螺2-苯并呋喃-l，4，-哌梵]-3國酮。16、制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步驟將式(II)的化合物與式III的羧^應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中Ri至RS'、X、Y和A如權(quán)利要求1所定義。17、可通過權(quán)利要求16所述的方法獲得的式(I)化合物。18、用于預(yù)防或治療痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置?、肝硬化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙的權(quán)利要求1至15任意一項所述的式(I)化合物。19、包含權(quán)利要求1至15任意一項所述的式(I)化合物的藥物組合物。20、權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置凇⒏问?、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙。21、權(quán)利要求1至15任意一項所述的式(I)化合物用于制備藥物的用途。22、權(quán)利要求21所述的用途，其中的藥物用于對抗痛經(jīng)、高血壓、慢性心力衰竭、不適當(dāng)?shù)纳龎核胤置?、肝石更化、腎病綜合征、強(qiáng)迫癥、焦慮和抑郁性障礙。23、如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及作為V1a受體拮抗劑的新的螺-哌啶衍生物、它們的制備、包含它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途。本發(fā)明的活性化合物可用于預(yù)防和/或治療焦慮和抑郁障礙以及其它疾病。具體地講，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R¹至R⁵、R⁵’、X、Y和A如說明書中所定義。文檔編號A61K31/438GK101563323SQ200780046705公開日2009年10月21日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者C·格蘭德紹伯,C·比桑茨,H·拉特尼,M·羅格斯-艾溫斯,P·施奈德,R·馬斯埃德里申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司