專利名稱：Adam抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的ADAM抑制劑。
背景技術(shù)：
已知稱之為ADAM ( a disintegrin and metalloprotease, 解 聚素和金屬蛋白酶)的 一組膜型金屬蛋白酶是在細(xì)胞間和細(xì)胞 外基質(zhì)間相互作用上具有重要作用的酶，并且與細(xì)胞的分化和 增殖、軸突的伸長(zhǎng)和髓鞘形成等密切相關(guān)(例如非專利文獻(xiàn)1 )。 此外，已知ADAM與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP )相似，具有從 細(xì)胞表面切斷肝素結(jié)合性EGF樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF )、肺瘤壞 死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)等各種生長(zhǎng)因子和細(xì) 胞因子、淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(APP )以及其它許多膜蛋白， 使之在細(xì)胞外游離的作用。ADAM在各種惡性肺瘤(神經(jīng)膠質(zhì) 瘤、肺癌、乳腺癌等)和風(fēng)濕病、阿爾茨海默氏病患者大腦皮 質(zhì)等病理組織中高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)，或者誘導(dǎo)在 癌細(xì)胞的浸潤(rùn)中必需的血管新生(例如非專利文獻(xiàn)2-6)，抑 制AD AM的活性被認(rèn)為在防止癌和風(fēng)濕病、阿爾茨海默氏病等 的疾病的發(fā)展上是非常重要的。
非專利文獻(xiàn)l: Yang P, Baker KA, IIagg T. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94。
非專矛j文南史2: Arribas J, Bech網(wǎng)Serra JJ， Santiago-Josefat B. ADAMs, cell migration and cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68。
非專利文南大3: Kodama T， Ideda E, Okada A等人，ADAM12is selectively overexpressed in human glioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J" Pathol 2004; 165: 1743-53。
非專利文獻(xiàn)4: Liu PC, Liu X, Li Y等人，Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64。
非專利文獻(xiàn)5: Rocks N, Paulissen G, Quesada Calvo F等人， Expression of a disintegrin and metalloprotease ( ADAM and ADAMTS )enzymes in human non-small-cell lung carcinomas (NSCIX ) . Br J Cancer 2006; 94:724-30。
非專利文獻(xiàn)6: Asakura，M等人，2002. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med.8:35-40。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題
一方面，作為ADAM抑制劑，已知有TAPI-1{N-( R) - ( 2-(羥氨基羰基)曱基)-4-甲基戊?；?1」,^-1」-丙氨酸2-氨基 乙基酰胺(L-Nal: L-3- ( 2，-萘基)丙氨酸)》和TAPI-2 {N- ( R) -(2-(羥氨基羰基)曱基)-4-甲基戊酰基-1」-叔丁基-甘氨酰 基-L-丙氨酸2-氨基乙基酰胺},但這些物質(zhì)的ADAM抑制能力 并不充分，另外，作為皮膚外用劑的安全性沒(méi)有被確認(rèn)。因此， 尋求開(kāi)發(fā)更安全有效的藥物。
本發(fā)明是鑒于上述情況而作出的，其目的是提供ADAM抑制劑，該AD AM抑制劑具有AD AM抑制作用，能夠防止或改善 由于ADAM活性增加而導(dǎo)致的疾病。 用于解決問(wèn)題的方案
ADAM存在于細(xì)胞表面上，是使HB-EGF、 TNF-oc、 TGF-ot
等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、淀粉樣蛋白前體等從細(xì)胞膜游離和活 化的酶。由于癌變的信號(hào)和外源性刺激，這些ADAM被活化或 表達(dá)亢進(jìn)，并促進(jìn)HB-EGF等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的游離和活 化以及細(xì)胞的分化、增殖、游走，這被認(rèn)為是誘發(fā)癌癥、風(fēng)濕 病或阿爾茨海默氏病等疾病或使它們惡化的重要機(jī)制之一 。因 此，可認(rèn)為，通過(guò)抑制ADAM活性而抑制細(xì)胞的分化、增殖和 浸潤(rùn)，從而能夠防止或改善癌癥、風(fēng)濕病或阿爾茨海默氏病等 疾病的誘發(fā)或發(fā)展。另外，本發(fā)明并不僅僅適用于由ADAM活 性增加而引起的疾病，例如通過(guò)適用于因表皮細(xì)胞的過(guò)度增殖 而引起的皺紋，能夠防止或改善皺紋。
因此，在對(duì)能夠抑制ADAM的新的化合物的探索中，發(fā)現(xiàn) 某些種類的抗壞血酸衍生物及其鹽具有高的AD AM抑制活性， 從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明是ADAM抑制劑，其特征在于包括下述通式(1) 所示的抗壞血酸衍生物或其鹽。
<image>image see original document page 5</image>
式中，R表示碳原子數(shù)l ~ 22的直鏈或支化的烷基。 本發(fā)明的抗壞血酸衍生物通過(guò)阻斷或抑制A D A M的活性 而防止異常的細(xì)胞分化、增殖、游走。此外，本發(fā)明是ADAM抑制方法，其特征在于將上述 ADAM抑制劑施用于皮月夫而防止或改善由于ADAM活性增加 而導(dǎo)致的疾病。
發(fā)明的效果
本發(fā)明的ADAM抑制劑可抑制組織中存在的ADAM的活 性，能夠非常有效地抑制細(xì)胞表面上的各種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因 子的游離和活化以及細(xì)胞分化、增殖、游走。
根據(jù)本發(fā)明的AD AM抑制方法，使用上述AD AM抑制劑， 能夠有效防止或改善由于A D A M的活性增加而導(dǎo)致的疾病。
具體實(shí)施例方式
以下說(shuō)明本發(fā)明的最佳實(shí)施方案。
本發(fā)明中所使用的抗壞血酸衍生物或其鹽用下述通式(1 ) 表示
QKD OH
式中，R表示碳原子數(shù)l ~ 22的直鏈或支化的烷基。 本發(fā)明的化合物即抗壞血酸衍生物(1)中的R是碳原子 數(shù)l ~ 22的直鏈或支化的烷基，優(yōu)選碳原子數(shù)4 18的直鏈或支 化的烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)12 18的直鏈或支化的烷基。作為 所述基團(tuán)，例如是曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、 十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六 烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基等；優(yōu)選是丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二
烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、
十八烷基等；更優(yōu)選是十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五
烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。
作為本發(fā)明的抗壞血酸冬T生物，可以列舉出例如2-0-曱基 抗壞血酸、2-0-乙基抗壞血酸、2-0-丙基抗壞血酸、2-0-異丙 基抗壞血酸、2-0-丁基抗壞血酸、2-0-異丁基抗壞血酸、2-0-叔丁基抗壞血酸、2-0-戊基抗壞血酸、2-0-己基抗壞血酸、2-0-庚基抗壞血酸、2-0-辛基抗壞血酸、2-0- ( 2-乙基己基)抗壞 血酸、2-0-壬基抗壞血酸、2-0-癸基抗壞血酸、2-0-十一烷基 抗壞血酸、2-0-十二烷基抗壞血酸、2-0-十三烷基抗壞血酸、 2-0-十四烷基抗壞血酸、2-0-十五烷基抗壞血酸、2-0-十六烷 基抗壞血酸、2-0-十七烷基抗壞血酸、2-0-十/v烷基抗壞血酸、 2-0-十九烷基抗壞血酸、2-0-二十烷基抗壞血酸、2-0-二十一 烷基抗壞血酸、2-0-二十二烷基抗壞血酸等。在這些當(dāng)中，尤 其優(yōu)選的是2-0-十二烷基抗壞血酸、2-0-十八烷基抗壞血酸。
本發(fā)明中所4吏用的抗壞血酸衍生物除了游離酸以外還包 括醫(yī)學(xué)上可接受的鹽的形式。作為這些鹽，例如可以列舉出鈉 鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、曱胺鹽、二 甲胺鹽、三曱胺鹽、曱基哌啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三 乙醇胺鹽、賴氨酸鹽等胺鹽，銨鹽，或者堿性氨基酸鹽等，但 不限于這些。
抗壞血酸衍生物及其鹽可以按照公知的制備方法來(lái)制備。 雖然沒(méi)有限定，但本發(fā)明的包含抗壞血酸衍生物或其鹽的
ADAM抑制劑可以制成皮膚外用劑、散劑、顆粒、安^L、注射
液等形式使用。在將本發(fā)明的ADAM抑制劑在皮膚外用劑中使用的情況 下，抗壞血酸4汙生物或其鹽的配合量^^艮據(jù)^使用形式和制品形式 等而不同，對(duì)此沒(méi)有特定限制，例如，基于總量，該配合量?jī)?yōu) 選為0.001 ~ IO質(zhì)量％ ,更優(yōu)選0.005 ~ 5質(zhì)量％ ,還進(jìn)一步優(yōu)選 0.01 ~ l質(zhì)量％ 。
在本說(shuō)明書中，"皮膚外用劑"包括化妝品、藥品、準(zhǔn)藥品 等。同樣，其劑型包括水溶液系、增溶系、乳化系、油液系、 凝膠系、糊料系、軟膏系、氣溶膠系、水-油雙相系、水-油-粉末三相等任意劑型。另夕卜，還包括擔(dān)載于片狀基劑上的制劑。
另外，皮膚外用劑可采用的制品形式和用途也是任意的， 例如，該皮膚外用劑可以作為化妝水、乳液、霜?jiǎng)?、面膜等?部用、身體用或頭皮用外用劑使用。
皮膚外用劑可以如下制備在上述抗壞血酸衍生物或其鹽 的基礎(chǔ)上，根據(jù)需要適當(dāng)配合化妝品、藥品等皮膚外用劑中常 用的其它任意成分，根據(jù)目的劑型通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備。例如， 可以將抗壞血酸書f生物或其鹽與下述成分中的 一 種或兩種以 上配合來(lái)制備皮膚外用劑。
作為紫外線吸收劑，可以列舉出例如對(duì)氨基苯甲酸(下文 簡(jiǎn)稱PABA)、 PABA單甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙酯、N,N-二乙氧基PABA乙酯、N,N畫二曱基PABA乙酯、N,N-二甲基 PABA丁酯、N，N-二甲基PABA曱酯等苯甲酸類紫外線吸收劑， N-乙酰基鄰氨基笨甲酸高薄荷基酯等鄰氨基苯曱酸類紫外線 吸收劑，水楊酸戊酯、水楊酸薄荷基酯、水楊酸高薄荷基酯、 水楊酸辛酯、水楊酸苯酯、水楊酸千酯、水楊酸對(duì)異丙醇苯基 酯等水楊酸類紫外線吸收劑，肉桂酸辛酯、4-異丙基肉桂酸乙 酯、2,5-二異丙基肉桂酸甲酯、2,4-二異丙基肉桂酸乙酯、2，4-二異丙基肉桂酸曱酯、對(duì)曱氧基肉桂酸丙酯、對(duì)曱氧基肉桂酸異丙酯、對(duì)曱氧基肉桂酸異戊基酯、對(duì)甲氧基肉桂酸辛酯(對(duì) 曱氧基肉桂酸2-乙基己酯)、對(duì)曱氧基肉桂酸2-乙氧基乙酯、
對(duì)甲氧基肉桂酸環(huán)己基酯、oc-氰基-(3-苯基肉桂酸乙酯、a-氰 基-P-苯基肉桂酸2-乙基己酯、單-2-乙基己?；?二對(duì)曱氧基肉 桂酸甘油酯、三甲氧基肉桂酸曱基雙(三甲基硅氧烷)曱硅烷 基異戊酯等肉桂酸類紫外線吸收劑，3- (4，-甲基芐叉基)-d，l-樟腦，3-節(jié)叉基-d,l-樟腦，尿刊酸，尿刊酸乙酯，2-苯基-5-曱 基苯并噁唑；2,2，-羥基-5-曱基苯基)苯并三唑；2- ( 2，-羥基 -5，-叔辛基苯基)苯并三唑；2- ( 2，-羥基-5，-甲基苯基苯并三 唑；二芐連氮；二茴香酰基曱烷；4-甲氧基-4，-叔丁基二苯曱 酰基甲烷；5- ( 3，3-二曱基-2-亞降冰片基)-3-戊烷-2-酮，二 嗎啉代p達(dá)漆酮等，可以使用它們的任意一種或兩種以上。
作為紫外線散射劑，可以列舉出氧化鈦、微粒氧化鈦、氧 化鋅、微粒氧化鋅、氧化鐵、微粒氧化鐵、氧化鈰等的粉末。
這些紫外線散射劑通常使用針狀、紡錘狀、球狀、粒狀的 粉末。另外，粒徑為0.1pm以下的微粒粉末是優(yōu)選的。
疏水化處理的紫外線散射劑也是優(yōu)選的，所述處理例如是 曱基氫化聚石圭氧烷(Methyl Hydrogen Polysiloxane )、硅烷偶 聯(lián)劑等的有機(jī)硅處理；金屬皂處理；全氟烷基磷酸二乙醇胺鹽、 全氟烷基硅烷等氟處理；糊精脂肪酸酯處理等。
作為液體油脂，例如可以列舉出lf梨油、山茶油、海龜油、 澳洲堅(jiān)果油、玉米油、貂油、橄欖油、菜籽油、蛋黃油、芝麻 油、桃仁油、小麥胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亞麻子油、紅 花油、棉籽油、蘇子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、 米糠油、泡桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油等。
作為固體油脂，例如可以列舉出可可脂、椰子油、馬脂、 硬化椰子油、棕櫚油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、椋櫚仁油、豬脂、牛骨脂、木蠟核油、硬化油、牛腳脂、木蠟、硬化蓖麻油等。
作為蠟，例如可以列舉出蜂蠟、小燭樹(shù)蠟、棉蠟、巴西棕 櫚蠟、楊梅蠟、白蠟、鯨蠟、褐煤蠟、米糠蠟、羊毛脂、木棉 蠟、乙?；蛎⒁籂钛蛎?、甘蔗蠟、羊毛脂脂肪酸異丙 酯、月桂酸己酯、還原羊毛脂、希蒙德木蠟、硬質(zhì)羊毛脂、紫
膠蠟、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE膽固醇醚、 羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、POE氫化羊毛脂醇醚等。
作為烴油，例如可以列舉出液體石蠟、地蠟、角篁烷、姥 鮫烷、石蠟、純地蠟、角莖烯、凡士林、微晶蠟、聚乙烯蠟、 費(fèi)-托合成蠟(Fischer-Tropsch wax )等。
作為高級(jí)脂肪酸，例如可以列舉出月桂酸、肉豆蔻酸、棕 櫚酸、硬脂酸、山崳酸、油酸、十一碳烯酸、妥爾油脂肪酸、 亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA )、 二十二碳六烯酸(DHA )等。
作為高級(jí)醇，例如可以列舉出直鏈醇(例如月桂醇、鯨蠟 醇、硬脂醇、山崳醇、肉豆蔻醇、油醇、十八十六醇等)；支 鏈醇(例如單硬脂基甘油醚(篁肝醇)、2-癸基十四烷醇、羊 毛脂醇、膽固醇、植物甾醇、己基十二烷醇、辛基十二烷醇等)等。
作為合成酯油，可以列舉出肉豆蔻酸異丙酯、辛酸十六烷 基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、 月桂酸己酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、油酸癸酯、二曱基辛酸己 基癸酯、乳酸十六烷基酯、乳酸十四烷基酯、乙?；蛎?、 硬脂酸異十六烷酯、異硬脂酸異十六烷酯、12-羥基硬脂酸膽 固醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、單 異硬脂酸N-烷基二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、蘋果酸二異硬脂酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸 酯、三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯、
三-2-乙基己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯、 三羥甲基丙烷三異硬脂酸酯、2-乙基己酸十六烷基酯、棕櫚酸 2-乙基己基酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、 蓖麻油脂肪酸曱酯、油酸油酯、乙酰甘油酯、棕櫚酸2-庚基十 一烷基酯、己二酸二異丁酯、N-月桂?；?L-谷氨酸-2-辛基十 二烷基酯、己二酸二-2-庚基十一烷基酯、月桂酸乙酯、癸二 酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、 己二酸2-己基癸酯、琥珀酸2-乙基己酯、檸檬酸三乙酯、聚氧 乙烯-聚氧丙烯無(wú)規(guī)聚合物曱醚等。
作為硅油，例如可以列舉出鏈狀聚硅氧烷(例如聚二曱基 硅氧烷、聚曱基苯基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷等)；環(huán)狀聚硅 氧烷(例如八甲基環(huán)四硅氧烷、十曱基環(huán)五硅氧烷、十二曱基 環(huán)六硅氧烷等)、形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的硅酮樹(shù)脂、硅酮橡膠、 各種改性聚硅氧烷(氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、 烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等)等。
此外，可以列舉出聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤蘚醇、 山梨醇、木糖醇和麥芽糖醇等保濕劑；纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維 素、榲梓籽、角叉菜膠、果膠、甘露聚糖、可得然膠(curdlan)、 硫酸軟骨素、淀粉、半乳聚糖、硫酸皮膚素、糖原、阿拉伯樹(shù) 膠、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、黃芙膠、硫酸角 質(zhì)素、軟骨素、黃原膠、疏酸粘液素、羥乙基瓜爾豆膠、羧甲 基瓜爾豆膠、瓜爾豆膠、右旋糖苷、硫酸角質(zhì)、刺槐豆膠、琥 珀聚糖、栝樓仁酸、殼多糖、脫乙酰殼多糖、羧曱基殼多糖、 瓊脂等增粘劑；乙醇等低級(jí)醇；丁基羥基甲苯、維生素E、肌醇六磷酸鉤鎂等抗氧化劑；苯甲酸、水楊酸、山梨酸、對(duì)羥基 苯曱酸烷基酯、六氯酚等抗菌劑；酰基肌氨酸(例如月桂酰 N-肌氨酸鈉)、谷胱甘肽、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸等
有機(jī)酸；維生素A及其衍生物，維生素B6鹽酸鹽、維生素B6 三棕櫚酸鹽、維生素B6二辛酸鹽、維生素B2及其衍生物、維 生素B12、維生素B15及其衍生物等維生素B類，抗壞血酸、抗 壞血酸硫酸酯(鹽)、抗壞血酸磷酸酯(鹽)、抗壞血酸二棕櫚 酸酯等維生素C類，(x-生育酚、(3-生育酚、5-生育酚、維生素E 醋酸酯等維生素E類，維生素D類，維生素H，泛酸，泛酰巰基 乙胺(pantetheine )等維生素；煙酰胺、煙酸卡酯、y-谷維素、 尿嚢素、甘草酸(鹽)、甘草亭酸及其衍生物、2-羥基-4-異丙 基環(huán)庚三烯酮、沒(méi)藥醇、桉油精、百里酚、肌醇、皂苷類如柴 胡皂苷、胡蘿卜皂苷、絲瓜皂苷和無(wú)患子皂苷、泛醇乙基醚、 乙炔基雌二醇、氨曱環(huán)酸、熊果苷、千金藤素和胎盤提取物等 多種藥品；羊蹄、苦參、日本萍蓬草、橙、鼠尾草、歐蓍草、 錦葵、當(dāng)藥、百里香(thyme)、當(dāng)歸、云杉、白樺、問(wèn)荊、絲 瓜、歐洲七葉樹(shù)、虎耳草、金車花、百合、艾蒿、芍藥、聲薈、 梔子、日本花柏、西洋山楂提取物、貫葉連翹提取物、秀尾屬 提取物、兒茶提取物、銀杏葉提取物、歐百里香提取物、茴香 提取物、烏龍茶提取物、睡蓮提取物、營(yíng)實(shí)提取物、毛葉香茶 菜提取物、黃芩提取物、黃柏提取物、野芝麻提取物、甘草提 取物、梔子提取物、紅茶提取物、西河柳提取物、委陵菜提取
物(Tormentilla Extract )、玫瑰提取物、絲瓜提取物、薄荷提 取物、迷迭香提取物及蜂王漿提取物等植物提取物；色素；失 水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇倍 半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂 酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇二醚、月桂酰二乙醇酰胺、脂肪酸 異丙醇酰胺、麥芽糖醇羥基脂肪酸醚、烷基化多糖、烷基葡糖 苷、糖酯等非離子型表面活性劑；硬脂基三曱基氯化銨、苯扎
氯銨、月桂基氧化胺等陽(yáng)離子型表面活性劑；棕櫚酸鈉、月桂 酸鈉、十二烷酸鈉、月桂基硫酸鉀、烷基石危酸三乙醇胺醚、土 耳其紅油、線性十二烷基苯硫酸、聚氧乙烯硬化蓖麻子油馬來(lái) 酸酯、?；谆；撬岬汝庪x子型表面活性劑；兩性表面活性 劑；中和劑；5-生育酚、丁基羥基甲苯等抗氧化劑；以及苯氧 基乙醇、對(duì)羥基苯曱酸酯等防腐劑。
上述成分為例示，本發(fā)明不限于這些成分。另外，這些成 分可以按照符合期望的形式的配方適當(dāng)組合來(lái)配合。
本發(fā)明的ADAM抑制劑可以作為目的是防止或改善由于 ADAM活性升高所引起的疾病的藥物而^^用。在所述用途中， 為了將本發(fā)明的ADAM抑制劑制成制劑，用通常的方法形成例 如散劑、顆粒劑、安瓿、注射液、等滲液等。即，在制備口服 固體制劑時(shí)，添加賦型劑以及根據(jù)需要而進(jìn)一步添加粘合劑、 濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、矯味劑、矯 臭劑等，然后用常規(guī)方法制成片劑、包衣片劑、顆粒、膠嚢劑 等。
作為所使用的賦型劑，例如可以列舉出乳糖、葡萄糖、山 梨醇、玉米淀粉等，作為粘合劑，例如可以列舉出聚乙烯醇、 聚乙烯醚、乙基纖維素、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、羥丙基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮等，作為崩解劑，可以列舉出碳酸4丐、檸檬酸 鈣、糊精、淀粉、明膠粉末等，作為潤(rùn)滑劑，可以列舉出碳酸 鈣、檸檬酸鈣、滑石、聚乙二醇等，作為著色劑，可以列舉出 可可粉、薄荷芳香酸、薄荷油等。這些片劑、顆粒劑可以根據(jù) 需要用糖衣、明膠衣等適當(dāng)包衣。在制備注射劑時(shí)，根據(jù)需要添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、表
面活性劑、增溶劑、溶劑、穩(wěn)定劑、保存劑等，通過(guò)常規(guī)方法 制成皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)注射劑。
在本發(fā)明的抑制ADAM的方法中，抗壞血酸書于生物或其鹽 可以在皮膚上應(yīng)用，并且只要能達(dá)成本發(fā)明的目的，能夠以任 意形式施用于皮膚，另外，可以單獨(dú)應(yīng)用，或者可以與其它任 意成分一起配合來(lái)應(yīng)用。另外，對(duì)施用的皮月夫部位沒(méi)有限制， 包括含頭皮在內(nèi)的身體表面的所有皮膚。另夕卜，可以通過(guò)內(nèi)服、 注射來(lái)應(yīng)用。
另外，本發(fā)明的包含抗壞血酸衍生物或其鹽的ADAM抑制 劑的用途不限于治療或預(yù)防由于上述ADAM活化導(dǎo)致的皮膚 細(xì)胞增殖和分化而受到不良影響的各種疾病，還包括通過(guò)抑制 ADAM活性而能夠發(fā)揮效果的任意用途，例如，本發(fā)明不僅適 用于由于ADAM活性升高所引起的疾病，而且通過(guò)應(yīng)用于由于 表皮細(xì)胞過(guò)度增殖而引起的皺紋，還能夠防止或改善皺紋。
實(shí)施例
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明不限于 這些實(shí)施例。這里的配合量為質(zhì)量％。 1.新的ADAM抑制劑的探索
ADAM活性抑制效果如下評(píng)價(jià)以在ADAM的作用下從人 淋巴瘤來(lái)源的U937細(xì)胞的膜切斷并游離的TNF-a為指標(biāo)，來(lái)評(píng) 價(jià)藥物帶來(lái)的TNF-a游離抑制效果。用本方法篩選各種化合 物，探索新的ADAM抑制劑。
將人淋巴瘤來(lái)源的U937細(xì)胞接種至48孔板中，調(diào)節(jié)細(xì)胞 數(shù)為lxl()5個(gè)細(xì)胞/0.25ml，在37。C下培養(yǎng)過(guò)夜。添加含有5iug/ml 或30pg/ml的抗壞血酸衍生物的培養(yǎng)基，在37°C下孵育30分鐘 進(jìn)行預(yù)處理。此后，添加10nM PMA (佛波醇酯12-0-四癸?；鸩ù即姿狨ィ籗igma P8139),在37。C下培養(yǎng)6小時(shí)。處 理結(jié)束后，回收培養(yǎng)上清，離心，將不含細(xì)胞的上清在-20。C 下冷凍保存。使用R&D公司的hTNF-oc Duo-Set ELISA試劑盒 來(lái)實(shí)施游離的hTNF-a的分析，將各培養(yǎng)上清用培養(yǎng)基稀釋5 倍，分別添加100jul到96孔板中，根據(jù)R&D公司的操作程序測(cè) 定。測(cè)定試劑盒測(cè)定各孔的450 ~ 570nm的吸光度，由標(biāo)準(zhǔn)曲 線求出試樣濃度。以0%抑制對(duì)照(^又含PMA的培養(yǎng)基)的吸 光度為AO，以100%抑制對(duì)照(僅培養(yǎng)基)的吸光度為AIOO, 以及以試樣的吸光度為AS，通過(guò)下式算出抑制率(％ )。 #卩制率(％ ) = (AO畫AS) /(A0-A100) xi00 結(jié)果，在本發(fā)明的抗壞血酸衍生物中，確認(rèn)尤其碳原子數(shù) 多的2-0-十二烷基抗壞血酸、2-0-十八烷基抗壞血酸具有高的 HB-EGF游離抑制效果，表明抑制了ADAM活性。各抗壞血酸 衍生物的游離抑制率在表l中示出。
表l
試驗(yàn)物質(zhì)抑制率(％ )濃度5i!g/mL30jug/mL
2-0-十二烷基抗壞血酸18.2560.07
2-()-十/\烷基抗壞血酸15.1982.70
以下示出了含有本發(fā)明的抗壞血酸衍生物或其鹽的制劑
例，但本發(fā)明不限于這些制劑例。
制劑例l:注射劑
(酉己方)
2-0-十二烷基抗壞血酸 100mg 氯仿 5ml 吐溫-80 100mg無(wú)菌蒸餾水 10ml (制法)
將1 OOmg微粉化的2-0-十二烷基抗壞血酸溶于5ml氯仿 中，添加10mg吐溫-80并混合，用微孔過(guò)濾器過(guò)濾滅菌后，用 無(wú)菌蒸發(fā)器蒸發(fā)至千。添加10ml無(wú)菌蒸餾水，劇烈混合后，用 超聲波處理，封入安瓿中，制備注射劑。
制劑例2:乳液 (配方) 質(zhì)量％
硬脂酸2.5
鯨蠟醇1.5
凡士林5.0
液體石蠟5.0
聚氧乙烯(lOmol)單油酸酯2.0
聚乙二醇15003.0
三乙醇胺1.0
羧基乙烯基聚合物0.05
2 - 0 -十二烷基抗壞血酸2.0
亞石克酸氬鈉0.01
對(duì)羥基苯曱酸乙酯0.2
香料適量
純化水余量
(制法)
將羧基乙烯基聚合物溶于少量純化水中(A相)。在剩余 的純化水中添加聚乙二醇15 0 0 、三乙醇胺和2 - 0 -十二烷基抗壞 血酸，加熱溶解，保持在70。C (水相)?；旌掀渌煞?，加熱 熔解，保持在70。C(油相)。將油相添加到水相中，進(jìn)行預(yù)備 乳化，添加A相，用均質(zhì)混勻器均一乳化，乳化后在充分混合的同時(shí)冷卻到3(TC，獲得乳液。 制劑例3:化妝水
(配方)質(zhì)量％
乙醇5.0
羧基乙烯基聚合物0.3
聚氧乙烯(15mol)油基醚0.8
1，3-丁二醇5.0
2-0-十/\烷基抗壞血酸2.0
種檬酸0.03
4寧碎蒙酸鈉0.07
對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1
純化水余量
(制法)
在純化水中溶解檸檬酸、檸檬酸鈉和2 - O -十八烷基抗壞血 酸，形成水相。另一方面攪拌溶解其它成分，將其添加到水相 中并均質(zhì)化，獲得化妝水。
制劑例4:霜?jiǎng)?br> (酉己方)質(zhì)量％
硬脂酸2.0
硬脂醇7.0
氫化羊毛脂2.0
2-辛基十二烷基醇6.0
聚氧乙烯(25mol)鯨蠟醇醚3.0
甘油單硬脂酸酯2.0
2-0-十二烷基抗壞血酸2.0
2-0-十八烷基抗壞血酸2.0
1，3-丁二醇5.0乙二胺四乙酸三鈉 0.1
甘草亭酸鈉 0.1
維生素E醋酸酯 0.3
對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.3
純化水 余量 (制法)
將2-0-十二烷基抗壞血酸、2-0-十八烷基抗壞血酸、1,3-丁二醇、乙二胺四乙酸三鈉和甘草亭酸鈉添加到純化水中，{呆 持在70。C,形成水相。另一方面，混合其它成分，加熱熔解， 保持在70。C,形成油相。在水相中添加油相，進(jìn)行預(yù)備乳化， 用均質(zhì)混勻器均一乳化，然后冷卻到30。C,獲得霜?jiǎng)?br> 制劑例5乳液
(酉己方)質(zhì)量％
聚二甲基硅氧烷3.0
十甲基環(huán)五硅氧烷4.0
乙醇5.0
甘油6.0
1,3-丁二醇5.0
2-0-十二烷基抗壞血酸0.5
2-0-十八烷基抗壞血酸0.5
聚氧乙烯曱基葡糖香3.0
葵花籽油1.0
角鯊?fù)?.0
氫氧化鉀0.1
六偏磷酸鈉0.05
羥丙基-(3-環(huán)糊精0.1
4-曱氧基水楊酸鉀1.0甘草酸二鉀 0.05
枇杷葉^是取物 0.1
L-谷氨酸鈉 0.05
茴香提取物 0.1
酵母提取物 0.1
熏衣草油 0.1
地黃纟是取物 0.1
二嗎啉代，，達(dá)溱酮 0.1
黃原膠 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.1 丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-1 ) 0.1
鐵丹 適量
氧化鐵黃 適量
對(duì)羥基苯甲酸酯 適量
純化水 余量
制劑例6乳液
(配方) 質(zhì)量％
聚二曱基硅氧烷 3.0
十曱基環(huán)五硅氧烷 4.0
乙醇 5.0
甘油 6.0
1,3-丁二醇 5.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
聚氧乙烯甲基葡糖苷 3.0
葵花籽油 1.0
角鯊?fù)?2.0
氳氧化鉀 0.1六偏；粦酸鈉 羥丙基-(3-環(huán)糊精 4-甲氧基水楊酸鉀 甘草酸二鐘 枇杷葉一是耳又物
L-谷氨酸鈉
茴香提取物 酵母提取物 熏衣草油
地黃提取物
二嗎啉代p達(dá)。秦酮
黃原膠
羧基乙烯基聚合物
丙烯酸/曱基丙烯酸烷基酯共聚物
TR-1 )
鐵丹
氧化鐵黃
對(duì)羥基苯甲酸酯 311>@ 純化水
制劑例7乳液 (酉己方)
聚二曱基硅氧烷
山崳醇
蓳肝醇
甘油
1,3-丁二醇
2-0-十二烷基抗壞血酸
0.05
0.1
1.0
0.05
0.1
0.05
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
(PEMULEN 0.1
適量 適量 適量 余量
質(zhì)量％
2.0
1.0
0.5
5.0
7.0
0.52-0-十/\烷基抗壞血酸 1.0
氨曱環(huán)酸甲酰胺鹽酸鹽 0.7
赤蘚醇 2.0
石更4匕油 3.0
角堇烷 6.0
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0
異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0
單硬脂酸聚氧化乙烯甘油酯 1.0
氫氧化鉀 適量
六偏磷酸鈉 0.05
苯氧基乙醇 適量
羧基乙烯基聚合物 0.1
純化水 余量
制劑例8乳液
(配方) 質(zhì)量％
聚二甲基硅氧垸 2.0
山崳醇 1.0
堇肝醇 0.5
甘油 5.0
1，3-丁二醇 7.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
氨甲環(huán)酸曱酰胺鹽酸鹽 0.7
赤蘚醇 2.0
石更^f匕油 3.0
角鯊?fù)?6.0
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0
異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0
氫氧化鉀 適量
六偏磷酸鈉 0.05
苯氧基乙醇 適量
羧基乙烯基聚合物 0.1
純化水 余量
制劑例9乳液
(配方) 質(zhì)量％
液體石錯(cuò) 7.0
凡士林 3.0
十甲基環(huán)五硅氧烷 2.0
山崳醇 0.5
甘油 5.0
二丙二醇 7.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 1.0
2 - 0 -十八烷基抗壞血酸 1.0
聚乙二醇1500 2.0
霍霍巴油 1.0
異硬脂酸 0.5
硬脂酸 0.5
山崳酸 0.5
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 3.0
2-乙基己酸鯨蠟酯 3.0
單硬脂酸甘油酯 1.0
單硬脂酸聚氧化乙烯甘油酯 1.0
氳氧化鉀 0.1
六偏石粦酉菱鈉 0.05甘草亭酸硬脂酯0.05
L-精氨酸鹽酸鹽0.1
蟲奪王漿揭:耳又物0.1
酵母提取物0.1
姜黃提取物0.1
生育酚醋酸酯0.1
乙?；该髻|(zhì)酸鈉0.1
乙二胺四乙酸三鈉0.05
4-叔丁基-4，-曱氧基二苯甲酰基甲烷0.1
對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己酯0.1
羧基乙烯基聚合物0.15
對(duì)羥基苯甲酸酯適量
純化水余量
香料適量
制劑例10乳液
(面己方)質(zhì)量
凡士林5.0
山崳醇0.5
蓳肝醇0.5
甘油7.0
1,3-丁二醇7.0
2-0-十三烷基抗壞血酸1.0
2-0-十四烷基抗壞血酸1.0
1,2-戊二醇1.0
木糖醇3.0
聚乙二醇200002.0
硬化油2.0霍霍巴油 2.0
角鯊?fù)?5.0
異硬脂酸 0.5
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 2.0
聚氧乙烯石更化蓖麻油 0.5
月桂基二曱基氨基醋酸甜菜堿 0.4
氫氧化鉀 適量
焦亞發(fā)u酸鈉 0.01
六偏磷酸鈉 0.05
甘草酸二鉀 0.05
三曱基甘氨酸 3.0
熊果苷 3.0
鹿蹄草提取物 0.1
野芝麻提取物 0.1
香姜(Lempuyang)提耳又物 0.1
酵母提取物 0.1
生育酚醋酸酯 0.1
硫代?；撬?0.1
苦參提取物 0.1
鐵丹 適量
揾梓籽提取物 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.2
苯氧基乙醇 適量
純化水 余量
制劑例11乳液
(配方) 質(zhì)量％
凡士林 5.02.0
山崳醇0.6
鯊肝醇0.5
二丙二醇2.0
1,3-丁二醇4.0
2-0-十五烷基抗壞血酸10.0
2-0-十八烷基抗壞血酸3.0
木糖醇1.0
聚乙二醇15001.0
角鯊?fù)?.0
三2-乙基己酸甘油酯2.0
視黃醇醋酸酯0.03
視黃醇(150萬(wàn)單位)0.01
聚氧乙烯硬化蓖麻油0.5
氨曱環(huán)酸曱酰胺鹽酸鹽0.7
甘草酸二鉀0.1
2-0-乙基-L-抗壞血酸0.1
酵母提取物0.1
兒茶提取物0.1
芍藥提取物0.1
射干提取液0.1
HEDTA三鈉0.05
黃原膠0.1
羧基乙烯基聚合物0.15
純化水余量
香料適量
制劑例12 化妝水(配方) 質(zhì)量％
乙醇 5.0
甘油 1.0
1，3-丁二醇 5.0
2-0-十/乂烷基抗壞血酸 3.0
2-0-十六》克基抗壞血酸 10.0
聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚 0.2
六偏石岸酸鈉 0.03
三甲基甘氨酸 1.0
聚天冬氨酸鈉 0.1
oc-生育酚2-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀 0.1
2-0-乙基-L-抗壞血酸 0.1
綠茶提取物 0.1
山毛櫸提取物 0.1
桃仁提取物 0.1
胡椒薄荷^是取物 0.1
^尾根提取物 0.1
HEDTA三鈉 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.05
氫氧化鉀 0.02
苯氧基乙醇 適量
純化水 余量
香料 適量
制劑例13 化妝水
(配方) 質(zhì)量％
甘油 2.0
1,3-丁二醇 4.02-0-十七烷基抗壞血酸1.0
2-0-十烷基抗壞血酸1.0
赤蘚醇1.0
聚氧乙烯甲基葡糖苷1.0
聚氧乙烯石更化蓖麻油0.5
L-抗壞血酸2-葡糖苷2,0
木糖醇0.1
檸檬酸0.02
檸4蒙酸鈉0.08
苯氧基乙醇適量
N-椰油?；鵏-精氨酸乙基酯 DL-吡咯烷酮羧酸0.1
純化水余量
制劑例14 化妝水
(配方)質(zhì)量
甘油2.0
1，3-丁二醇4.0
2 - 0 -十二烷基抗壞血酸1.0
2-0-十八烷基抗壞血酸1.0
赤蘚醇1.0
聚氧乙烯甲基葡糖苷1.0
聚氧乙烯石更化荒麻油0.5
L-抗壞血酸2-葡糖苷2.0
木糖醇0.1
檸檬酸0.02
檸檬酸鈉0.08
苯氧基乙醇適量
N-椰油?；鵏-精氨酸乙基酯 DL-吡咯烷酮羧酸0.1純化水余量
制劑例15 化妝水
(配方)質(zhì)量％
乙醇10.0
二丙二醇1.0
2-0-十二烷基抗壞血酸鈉鹽1.0
2-0-十三烷基抗壞血酸鈉鹽1.0
聚乙二醇IOOO1.0
聚氧乙烯曱基葡糖苷1.0
霍霍巴油0.01
三2-乙基己酸甘油酯0.1
聚氧乙烯石更化蕘麻油0.2
聚甘油二異硬脂酸酯0.15
N-硬脂酰基-L-谷氨酸鈉0.1
檸檬酸0.05
檸檬酸鈉0.2
氳氧化鉀0.4
甘草酸二鐘0.1
鹽酸精氨酸0.1
L-抗壞血酸2-葡糖苷2.0
黃茶提取物0.1
虎耳草提取物0.1
野芝麻提取物0.1
百里香提取物0.1
馬郁蘭(marjoram)提耳又物0.1
氨曱環(huán)酸1.0
乙二胺四乙酸三鈉0.05對(duì)曱氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.01
二丁基羥基曱苯 適量
對(duì)羥基苯曱酸酯 適量
海洋深層水 3.0
純化水 余量
香料 適量
制劑例16 化妝水
(配方) 質(zhì)量％
聚二甲基硅氧烷 1.0
乙醇 3.0
山崳醇 0.3
甘油 5.0
二丙二醇 5.0
2-0-十四烷基抗壞血酸 0.1
2-0-十八烷基抗壞血酸 0.1
赤蘚醇 1.0
聚乙二醇4000 1.0
角鯊?fù)?0.4
2-乙基己酸鯨蠟酯 0.1
N-硬脂?；?L-谷氨酸鈉 0.2
氯化4美 0.1
氯化精氨酸 0.1
氨乙基亞石黃酸 0.1
乙二胺四乙酸三鈉 0.1
對(duì)羥基苯曱酸酯 適量
純化水 余量
香料 適量制劑例17 化妝水
(配方)質(zhì)量％
乙醇40.0
二丙二醇1.0
2-0-十二烷基抗壞血酸0.1
2 - 0 -十五烷基抗壞血酸0.1
聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚0.1
無(wú)水硅酸1.0
水楊酸0.1
檸檬酸鈉0.2
對(duì)苯酚》黃酸鋅0.2
甘草酸二鉀0.1
鹽酸吡噴醇0.1
L-絲氨酸0.1
L-薄荷醇0.05
IIEDTA三鈉0.05
纖維素粉末1.0
膨潤(rùn)土0.8
純化水余量
制劑例18 化妝水
(配方)質(zhì)量o/。
乙醇40.0
二丙二醇1.0
2-0-十八烷基抗壞血酸鉀鹽0.1
聚氧乙烯聚氧丙烯癸基十四烷基醚0.1
無(wú)水硅酸1.0
水楊酸0.1檸檬酸鈉 0.2
對(duì)苯酚-黃酸《辛 0.2
甘草酸二鐘 0.1
鹽酸吡口多醇 0.1
L-絲氨酸 0.1
L-薄荷醇 0.05
HEDTA三鈉 0.05
纖維素粉末 1.0
膨潤(rùn)土 0.8
純化水 余量
制劑例19凝膠
(配方) 質(zhì)量％
聚二曱基硅氧烷 5.0
甘油 2.0
1,3-丁二醇 5.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 0.1
2-0-十/\烷基抗壞血酸 0.1
聚乙二醇1500 3.0
聚乙二酉孚20000 3.0
辛酸鯨蠟酯 3.0
檸4蒙酸 0.01
4寧檬酸鈉 0.1
六偏；粦酸鈉 0.1
甘草酸二鉀 0.1
I」-抗壞血酸2 -葡糖苷 2.0
L-抗壞血酸磷酸酯鎂 0.1
生育酚醋酸酯 0.1黃茶提取物 0.1
百里香提取物 0.1
虎耳草提取物 0.1
乙二胺四乙酸三鈉 0.1
黃原月交 0.3 丙烯酸/甲基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2 ) 0.05
瓊脂粉末 1.5
苯氧基乙醇 適量
二丁基羥基甲苯 適量
純化水 余量
制劑例20 面膜
(配方) 質(zhì)量％
乙醇 10.0
1,3-丁二醇 6.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 1.0
2 _ O -十/v烷基抗壞血酸 1.0
聚乙二醇4000 2.0
橄欖油 1.0
澳洲堅(jiān)果油 1.0
羥基硬脂酸植物甾醇酯 0.05
乳酸 0.05
乳酸鈉 0.1
L-抗壞血酸碌u酸酯二鈉 0.1
a-生育酚2-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀 0.1
維生素E醋酸酯 0.1
魚膠原 0.1
硫酸軟骨素鈉 0.1羧甲基纖維素鈉 0.2
聚乙烯醇 12.0
對(duì)羥基苯甲酸酯 適量
純化水 余量
香料 適量
制劑例21面膜
(配方) 質(zhì)量％
乙醇 3.0
甘油 5.0
1,3-丁二醇 6.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
2-0-十六烷基抗壞血酸 1.0
聚乙二醇1500 5.0
聚氧乙烯甲基葡糖苷 2.0
三2-乙基己酸甘油酯 1.0
六偏磷酸鈉 0.05
羥丙基-P-環(huán)糊精 0.1
甘草酸二鉀 0.1
枇杷葉一是耳又物 0.1
L-谷氨酸鈉 0.1
茴香提取物 0.1
金縷梅提取物 0.1
黃柏提取物 0.1
地黃纟是取物 0.1
桉葉油 0.05
二嗎P林代P達(dá)。秦酮 0.1
黃原月交 0.05羧基乙烯基聚合物 0.5 丙烯酸/曱基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-l ) 0.05
氫氧化鉀 0.05
苯氧基乙醇 適量
純化水 余量
制劑例22面膜
(配方) 質(zhì)量o/。
乙醇 3.0
甘油 5.0
1,3-丁二醇 6.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
聚乙二醇1500 5.0
聚氧乙烯曱基葡糖苷 2.0
三2-乙基己酸甘油酯 1.0
六偏磷酸鈉 0.05
羥丙基-(3-環(huán)糊精 0.1
甘草酸二鉀 0.1
枇杷葉^是耳又物 0.1
L-谷氨酸鈉 0.1
茴香提取物 0.1
金縷梅提取物 0.1
黃柏提取物 0.1
地黃l是耳又物 0.1
桉葉油 0.05
二嗎p林代。達(dá)。秦酮 0.1
黃原膠 0.05
羧基乙烯基聚合物 0.5丙烯酸/曱基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-l ) 0.05
氫氧化鉀 0.05
苯氧基乙醇 適量
純化水 余量 制劑例23霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
液體石蠟 3.0
凡士林 1.0
聚二曱基硅氧烷 1.0
硬脂醇 1.8
山崳醇 1.6
甘油 8.0
二丙二醇 5.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 5.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 5.0
澳洲堅(jiān)果油 2.0
石更化油 3.0
角鯊?fù)?6.0
硬脂酸 2.0
羥基硬脂酸膽固醇酯 0.5
2-乙基己酸鯨蠟酯 4.0
聚氧乙烯石更化蓖麻油 0.5
自乳化型單硬脂酸甘油酯 3.0
氫氧化鉀 0.15
六偏石粦酸鈉 0.05
三甲基甘氨酸 2.0
oc-生育酚2-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀 1.0生育酚醋酸酯 0.1
甜茶提取物 0.1
對(duì)羥基苯曱酸酯 適量
乙二胺四乙酸三鈉 0.05
4-叔丁基-4，-曱氧基二苯甲?；淄?0.05
二對(duì)甲氧基肉桂酸單-2-乙基己酸甘油酯 0.05
色素 適量
羧基乙烯基聚合物 0.05
純化水 余量
制劑例24霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
液體石蠟 8.0
凡士林 3.0
聚二曱基硅氧烷 2.0
硬脂醇 3.0
山崳醇 2.0
甘油 5.0
二丙二醇 4.0
2-0-十七烷基抗壞血酸 3.0
2-0-十/\烷基抗壞血酸 3.0
海藻糖 1.0
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 4.0
單異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 2.0
單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0
親油型單硬脂酸甘油酯 2.0
檸檬酸 0.05
檸4蒙酸鈉 0.05氳氧化鉀 0.015
油溶性甘草提取物 0.1
視黃醇棕櫚酸酯(IOO萬(wàn)單位) 0.25
生育酚醋酸酯 0.1
對(duì)羥基苯曱酸酯 適量
苯氧基乙醇 適量
二丁基羥基甲苯 適量
乙二胺四乙酸三鈉 0.05
4-叔丁基-4，-曱氧基二苯甲?；鶗跬?0.01
對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1
P-胡蘿卜素 0.01
聚乙烯醇 0.5
羥乙基纖維素 0.5
羧基乙烯基聚合物 0.05
純化水 余量
香料 適量 制劑例25 霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
液體石蟲晉 8.0
凡士林 3.0
聚二甲基硅氧烷 2.0
硬脂醇 3.0
山崳醇 2.0
甘油 5.0
二丙二醇 4.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 3.0
海藻糖 1.0季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 4.0
單異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 2.0
單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1.0
親油型單硬脂酸甘油酯 2.0
檸檬酸 0.05
斗寧碎蒙酉U內(nèi) 0.05
氬氧化鉀 0.015
油溶性甘草提取物 0.1
視黃醇棕櫚酸酯(IOO萬(wàn)單位) 0.25
生育酚醋酸酯 0.1
對(duì)羥基苯甲酸酯 適量
苯氧基乙醇 適量
二丁基羥基曱苯 適量
乙二胺四乙酸三鈉 0.05
4_叔丁基_4，-曱氧基二苯甲?；鶗跬?0.01
對(duì)曱氧基肉桂酸2-乙基己酯 0.1
(3-胡蘿卜素 0.01
聚乙烯醇 0.5
羥乙基纖維素 0.5
羧基乙烯基聚合物 0.05
純化水 余量
香料 適量
制劑例26 霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
凡士林 2.0
聚二曱基硅氧烷 2.0
乙醇 5.0山l醇0.5
鯊肝醇0.2
甘油7.0
1，3-丁二醇5.0
2-0-十二烷基抗壞血酸1,0
2 - 0 -十八烷基抗壞血酸1.0
聚乙二醇200000.5
霍霍巴油3.0
角鯊?fù)?.0
羥基硬脂酸植物甾醇酯0.5
季戊四醇四(2-乙基己酸酯)1.0
聚氧乙烯硬化蓖麻油1.0
氫氧化鉀0.1
焦亞辟』殳鈉0.01
六偏磷酸鈉0.05
甘草亭酸硬脂酯0.1
泛醇乙基醚0.1
熊果苷7.0
氨甲環(huán)酸1.0
生育酚醋酸酯0.1
透明質(zhì)酸鈉0.05
對(duì)羥基苯甲酸酯適量
乙二胺四乙酸三鈉0.05
4—叔丁基-4，-曱氧基二苯甲酰基甲烷0.1
二對(duì)甲氧基肉桂酸單-2-乙基己酸甘油酯0.1
氧化鐵黃適量
黃原膠0.1羧基乙烯基聚合物 0.2
純化水 余量
制劑例27 霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
液體石錯(cuò) 10.0
聚二曱基硅氧烷 2.0
甘油 10.0
1，3-丁二醇 2.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 1.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
赤蘚醇 1.0
聚乙二醇1500 5.0
角莖烷 15.0
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 5.0
氫氧化鉀 0.1
六偏磷酸鈉 0.05
生育酚醋酸酯 0.05
對(duì)鞋基苯甲酸酯 適量
羥丙基曱基纖維素 0.3
聚乙烯醇 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.2 丙烯酸/曱基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2 ) 0.1
純化水 余量
制劑例28 霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
液體石蟲晉 10.0
聚二曱基硅氧烷 2.0甘油 10.0
1,3-丁二醇 2.0
2-0-十八烷基抗壞血酸 1.0
赤蘚醇 1.0
聚乙二醇1500 5.0
角鯊?fù)?15.0
季戊四醇四(2-乙基己酸酯) 5.0
氫氧化鉀 0.1
六偏磷酸鈉 0.05
生育酚醋酸酯 0.05
對(duì)羥基苯甲酸酯 適量
羥丙基甲基纖維素 0.3
聚乙烯醇 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.2 丙烯酸/曱基丙烯酸烷基酯共聚物(PEMULEN TR-2 ) 0.1
純化水 余量
制劑例29 兩相型霜?jiǎng)?br> (配方) 質(zhì)量％
聚二甲基硅氧烷 5.0
十曱基環(huán)五硅氧烷 25.0
三甲基硅氧基硅酸酯 5.0
聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物 2.0
二丙二醇 5.0
2-0-十二烷基抗壞血酸 0.01
2-0-十八烷基抗壞血酸 0.01
糊精棕櫚酸酯包^f的樣吏粒氧化鋅(60nm) 15.0
甘草酸二鐘 0.02谷胱甘肽1.0
硫代牛磺酸0.05
苦參提取物1.0
對(duì)羥基苯曱酸酯適量
苯氧基乙醇適量
乙二胺四乙酸三鈉適量
對(duì)甲氧基肉桂酸2-乙基己酯7.5
二曱基二硬脂基銨水輝石0.5
球狀聚丙烯酸烷基酯粉末5.0
丁基乙基丙二醇0.5
純化水余量
香料適量
上述制劑例1 ~ 29的注射劑或皮膚外用劑均具有高的
ADAM抑制效果。
權(quán)利要求
1.一種ADAM抑制劑，其特征在于，包括下述通式(1)所示的抗壞血酸衍生物或其鹽式中，R表示碳原子數(shù)1～22的直鏈或支化的烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADAM抑制劑，其特征在于，R 是碳原子數(shù)4 18的直鏈或支化的烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的ADAM抑制劑，其特征在于，R 是碳原子數(shù)12 ~ 18的直鏈或支化的烷基。
4. 一種ADAM抑制方法，其特征在于，將權(quán)利要求1 3 的任一項(xiàng)所述的ADAM抑制劑施用于皮膚，來(lái)防止或改善由于 ADAM活性升高所引起的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供一種ADAM抑制劑，其能夠防止或改善由于ADAM活性增加所引起的疾病。該ADAM抑制劑包括右述通式(1)所示的抗壞血酸衍生物或其鹽。式中，R表示碳原子數(shù)1～22的直鏈或支化的烷基。
文檔編號(hào)A61P17/00GK101594860SQ20078004643
公開(kāi)日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2007年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月26日
發(fā)明者天野聰, 末繼勝, 松永由紀(jì)子, 柴田道男, 福西宏忠, 蛭間卓也 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂