專利名稱：用于跨膜給藥對乙酰氨基酚的蓋侖制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種蓋侖制劑，用于主要基于對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛藥 通過快速跨膜的方式全身性給藥。
本發(fā)明還涉及所述蓋侖制劑的制備方法和用途。
背景技術：
對乙酰氨基酚是一種非常小的親脂性分子，具有一種專門止痛和解熱 的藥理學作用，主要是中樞的，通過腦通路和受體，調(diào)控疼痛和發(fā)燒。經(jīng) 常被用于治療發(fā)燒、中度疼痛型頭疼、痛經(jīng)等病癥，通常單獨使用或與其
它治療活性成分聯(lián)用，口服用量500mg或lg。 然而，這種服用方式存在不足。
因為當對乙酰氨基酚進入消化道和胃時，它將經(jīng)歷所謂"消化道首過" 效應，胃中或腸中不同機理病變和損害。然后將經(jīng)受一種所謂的"肝首過" 的效應，引發(fā)不同程度的代謝和/或降解，產(chǎn)生大量代謝物，對于大部分非 活性成分或毒物來說，當服用量大于4g時，未考慮到對乙酰氨基酚對于肝 臟是有毒的。
所以真正生物利用的活性成分的劑量是有限的，平均為給藥劑量的 60%-75%,這還沒有考慮每個人內(nèi)部和外部的許多不穩(wěn)定性。
另外，對乙酰氨基酚的半衰期相對短暫，在1和3小時之間。很少與血 漿蛋白質結合，由于其親脂性特性，對乙酰氨基酚分子廣泛地分布在大部 分組織的房室內(nèi)。因此，身體血管中的用藥劑量的大部分在被稀釋的同時， 分散在血管外、有機體和特別是組織空間中，這減少了能在短暫的作用時 間內(nèi)，進入腦中樞受體產(chǎn)生其藥理學效用的對乙酰氨基酚實際利用的量。
另外，對病人開始產(chǎn)生治療效果，是在服藥后30和60分鐘之間顯現(xiàn)， 這與消化吸收、代謝和血管和組織分布的延遲相一致。
在實際操作中，需要考慮兩個主要問題。
第一個問題是考慮機體中的稀釋和分散，病人應當服用足夠的量，從
4而使到達主要效應物的部分能有效地起作用。
第二個問題是在分子發(fā)揮作用且病人由此感受到益處之前，代謝和擴 散到機體所需潛伏期。
所以，需要一種能快速給予一定量的生物可利用的對乙酰氨基酚的蓋 侖制劑，以便能夠快速和有效地產(chǎn)生一種治療性的作用，特別是鎮(zhèn)痛和解 熱，所述對乙酰氨基酚單獨或與其它活性成分聯(lián)用。

發(fā)明內(nèi)容
這就是為什么本發(fā)明提出一種用于跨膜傳輸至少一種活性成分的蓋侖 制劑，其特征在于所述活性成分是水-醇溶液中處于穩(wěn)定和完全溶解狀態(tài)的
對乙酰氨基酚，所述水-醇溶液含有至少10%重量的醇，用于所述活性成分
通過口腔和/或口咽部祐膜的快速吸收。 現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明內(nèi)容。
跨膜，意思是指任何被動穿過舌翁膜、舌下翁膜、牙齦黏膜、腭#占膜、 顴翁膜，或口腔和口咽部組成的其它黏膜。
穩(wěn)定和完全溶解狀態(tài)，是指活性成分以分子及少量離子形式存在于溶 液中，溶液狀態(tài)防止任何不合適宜再結晶的可能性。
優(yōu)選方式是，本發(fā)明的蓋侖制劑采用水醇溶液形式，其含有10%-70% 重量的醇和30%-90%重量的水。根據(jù)本發(fā)明的進入中樞系統(tǒng)循環(huán)中的對乙 酰氨基酚分子，配制在不同度數(shù)的醇的水醇溶液中，優(yōu)選在10。和70。之間， 更優(yōu)選在25。和55。之間。
根據(jù)本發(fā)明的一個主要特點，具有至少10%質量的醇不僅起到溶劑的作 用，還是加速黏膜吸收的促進劑，其速度是根據(jù)所用醇度數(shù)的提升而加快。 根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，所述水醇溶液是由水和乙醇組成。 乙醇中對乙酰氨基酚的溶解率可獲得一種上述250mg對乙酰氨基酚和 2ml 45%的乙醇的活性成分的全部溶解液。該溶解率可才艮據(jù)所用的醇度數(shù)和 水/乙醇的比例進行調(diào)控。作為實施例，體積比50/50的45%的水/乙醇混合物， 與純乙醇相比，具有一種更好的對乙酰氨基酚的溶解作用。 根據(jù)另一個實施方式，水醇溶液可用水和異丙醇制備。 ^4居本發(fā)明的水醇溶液還可含有一種或多種活性成分溶解助劑，如低分子量的PEG (聚乙二醇)型聚合物、異丙醇、表面活性劑如Cr6mophor或 聚山梨醇脂、和/或醇油混合物。它也可含有一種香味或一種甜味劑，以緩 和p未覺。
根據(jù)一個特別的實施方式，本發(fā)明蓋侖制劑還含有一種pH調(diào)節(jié)劑。
優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑選自鈉的碳酸鹽和碳酸氫鹽、磷酸鈉或磷酸氫 二鈉、三乙醇胺、蘇打(NaOH)和鉀堿(KOH)中選擇。
本發(fā)明蓋侖制劑可使對乙酰氨基酚分子和其他活性成分在服用后少于 IO秒鐘;故動地穿過口咽部黏膜。
該快速吸收時間可防止任何溶液和對乙酰氨基酚在口腔環(huán)境中停滯， 以及其與唾液不適當?shù)幕旌夏苁蛊渥冑|，這將導致破壞活性成分的持續(xù)性
和穩(wěn)定性。該短暫時間還可防止溶液和其所含對乙酰氨基酚的吞咽反射。
本發(fā)明溶解狀態(tài)的對乙酰氨基酚由磷脂結構構成的外上皮膜側面穿過 翁膜，其通過高親和力被動吸收親脂性分子，這種穿過是基于向上述膜另 一側滲透的要求，其中需要考慮溶解的活性成分的濃度和醇溶液。這種滲 透要求活躍而強大，因此要提高用于促進吸收的醇濃度。在使用對乙酰氨 基酚的特殊情況下，根據(jù)本發(fā)明，合適的醇度數(shù)在10。和70。之間，優(yōu)選在25° 和55。之間。這樣可保證同時獲得和調(diào)整最好的對乙酰氨基酚溶解率和穩(wěn)定 性，以及促使在十幾秒內(nèi)穿過凝膜。 一個特別合適的實施方式對應于125mg 的對乙酰氨基酚和45。的醇的lml的水醇溶液。
口腔翻膜和口咽部縣膜具有一個非常密集的幾乎接近海綿的微血管網(wǎng) 絡，致使直接穿過上皮膜分子，大量的醇和對乙酰氨基酚溶劑溶解，被血 液微循環(huán)捕獲并被帶往舌下靜脈。這一現(xiàn)象因醇的存在而加強，因為醇促 進血管擴張，提高縣膜纟鼓血管的流量。
在膜的兩邊將一直無法達到平衡口腔中的濃度總是多的，直至由于 沒有可吸收的分子造成的耗盡。
因此，根據(jù)本發(fā)明，全部醇和對乙酰氨基酚以及其它溶解的分子，穿 過翻膜。
使用本發(fā)明蓋侖制劑能夠被動給予一定量的對乙酰氨基酚，其一旦與 縣膜接觸就被立即吸收，從而在瞬間通過靜脈向所有器官分散，對其藥理 作用和效果沒有任何延遲，并且無需先經(jīng)過消化道和肝臟。本發(fā)明蓋侖制劑可使組織快速吸收對乙酰氨基酚，然后在器官中樞循環(huán)中分散，沒有一 個現(xiàn)有蓋侖制劑，甚至通過靜脈的蓋侖制劑，可以做到這一點。
例如，用本發(fā)明實施的在2 ml 45% M/V的乙醇中溶解250mg的對乙酰氨 基酚的蓋侖制劑，可幾乎瞬時地和被動地給予250mg有效劑量的對乙酰氨基 酚，是合適慣用劑量和口服劑量的一半。
根據(jù)本發(fā)明，醇含量至少10%重量的水醇溶液，還具有保護藥物制劑免 受微生物污染的優(yōu)勢，無須加入抗微生物防腐劑。
有益處的是，本發(fā)明提供一種簡單易于實施的和穩(wěn)定性良好的蓋侖制 劑在去除大部分在常用藥劑形式中使用賦形劑的同時，水/醇溶液確保對 乙酰氨基酚的溶解。所以它可同時減少制備成本，降低不耐受性的風險以 及在活性成分與賦形劑之間的可能發(fā)生的相互作用。
特別地，本發(fā)明蓋侖制劑型的作用延遲非常短暫，特別是與那些基于 消化道吸收的對乙酰氨基酚的藥物'隄速吸收相比。藥理學幾乎瞬時吸收可 使病人自己給予一種藥品，其在循環(huán)中的快速作用幾乎與靜脈注射功效相 當。
另外，對于其同化和瞬時在器官內(nèi)分布來說，對乙酰氨基酚不會遇到 有意義的阻礙，服用的基本劑量減少，接近于能產(chǎn)生所獲得的藥理學活性 的有用劑量。該劑量理所當然地取決于所要達到的效果。對于0.5ml至2.5ml 之間的水醇溶液，優(yōu)選含有25和250mg之間的對乙酰氨基酚、。
另外，口咽部翁膜擁有一個由于其褶皺絨毛組織的特點有所縮減的非 常廣闊吸收的整個表面，根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑的給藥不會發(fā)生不適時的 咽下或誤咽的現(xiàn)象。事實上，它可使非?？斓卮┻^黏膜，從而防止任何唾 液溶解或所給予的活性成分的吞咽，有益的是不會使黏膜不穩(wěn)定，例如用 表面活性衍生物，正如現(xiàn)有制劑那樣。
同樣，醇的作用并不明顯。作為例子，2-4ml、 40。C的乙醇將僅產(chǎn)生一 種每升血液低于0.2或0.4mg的循環(huán)醇血，其比法國每升0.5g的法定耐受量低 12.5或25倍。
根據(jù)本發(fā)明蓋侖型制備方法，特別是適合的制備方法，包括以下步驟
-在攪拌下將三分之二的對乙酰氨基酚引入醇中，
-攪拌該制品，優(yōu)選10-60分鐘，確保第一部份的對乙酰氨基酚溶解，
7-在攪拌下引入純凈水，
-攪拌該制品，優(yōu)選10-60分鐘，
-引入剩余的三分之一的對乙酰氨基酚，和
-攪拌直至全部對乙酰氨基酚完全溶解。
優(yōu)選地，所述醇直接引入到一種具有耐火攪拌系統(tǒng)的不銹鋼容器中。才艮據(jù)一種實施方式，該方法還包括一個過濾所述制品的步驟。獲得的蓋侖制劑然后分裝在合適當包裝中。
本發(fā)明可用于快速的全身性給藥，其可以降低有用的單用的對乙酰氨基酚的用量。這種制劑可用于制備一種在非常短的期間具有鎮(zhèn)痛解熱治療作用的藥物，和傳統(tǒng)用量相比，對乙酰氨基酚的用量顯著降低，尤其能夠治療疼痛、發(fā)燒或偏頭疼癥狀。
本發(fā)明的蓋侖制劑可用于快速的全身性給藥，其也可以降低有用的與其它活性成分聯(lián)用的對乙酰氨基酚的用量，例如用于治療帶有鼻咽閉塞的流行性感冒疾病。這種制劑可用于制備具有同時緩解和制止傷風和流感疾病的疼痛和不適作用的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，所述蓋侖制劑需要一種專門的工業(yè)包裝，以防止活性成分與空氣接觸降解。
一種特殊的實施方式在于使用包裝，優(yōu)選體積小的，在室溫下充滿氮氣的不透明的塑料或軟鋼塑或玻璃，以保護組分的穩(wěn)定性以及防止氧氣和輻射的穿透。這種包裝確保根據(jù)本發(fā)明的溶解在水醇溶液中的對乙酰氨基酚和任何其它活性成分的溶解和時間穩(wěn)定性。
為了病人使用舒適，攜帶方便，優(yōu)選使用專門的密封盒包裝。更優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明蓋侖制劑被放置在0.5-30ml單一劑量的包裝盒中，其能夠提供一種適當劑量的活性成分。
有益處的方式是，這種包裝易于運輸，并可任何時候方便使用所述蓋侖制劑。
其它特點和益處將在本發(fā)明下面的說明中用非限定的實施例表現(xiàn)出來。
具體實施方式
I.根據(jù)本發(fā)明單用對乙酰氨基酚的制劑實施例
人們可引用多個本發(fā)明單用對乙酰氨基酚的制劑實施例，特別是治療偏頭疼或發(fā)燒癥狀。
1 、 25mg對乙酰氨基酚的0.5ml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚 25.0mg
-蒸餾水 0.30 ml
-乙醇，無水醇 0.20 ml
-甜味劑 適量
-香料 適量
2、 50mg對乙酰氨基酚的0.5ml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚 50.0mg
-蒸餾水 0.30 ml
-乙醇，無水醇 0.20 ml
-甜味劑 適量
-香料 適量
3、 100mg對乙酰氨基酚的lml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚 100.0mg
-蒸餾水 0.60 ml
-乙醇，無水醇 0.40 ml
-甜味劑 適量
-香料 適量
4、 150mg對乙酰氨基酚的1 ml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚 150.0mg
-蒸餾水 0.45 ml
-乙醇，無水醇 0.55 ml
-甜味劑 適量
-香料 適量
5、 200mg對乙酰氨基酚的2ml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚 200.0mg
-蒸餾水 1.20 ml享，無水醇
0.80 ml
-甜味劑 -香料
適量 適量
6 、 250mg對乙酰氨基酚的2ml的制劑實施例
-對乙酰氨基酚
-蒸餾水
-乙醇，無水醇
250.0mg 1.1 ml
0.90 ml
-甜味劑 -香料
適量 適量
II.根據(jù)本發(fā)明與其它治療活性成分聯(lián)用的對乙酰氨基酚的制劑實施
根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑可用于快速的全身性給藥，其可以降低有用的 與其它治療性活性成分聯(lián)用的對乙酰氨基酚的用量。
特別是根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑可含有與對乙酰氨基酚聯(lián)用的、與醇溶 液中的對乙酰氨基酚相容的任何親脂物質，以提供呼吸道、鼻竇
(sinusiennes )、鼻和口咽部輔助的鎮(zhèn)痛、解除充血作用。
作為實施例，人們可引用根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)用對乙酰氨基酚的各種制劑 - 偽麻黃素(PseudoEph6drine )
偽麻黃素是一個具有白天解除充血作用的小分子。它可以各種劑量范 圍，例如l-30mg的偽麻黃素附加到根據(jù)本發(fā)明的對乙酰氨基酚制劑中。 人們可引用以下制劑作為非限定實施例
-對乙酰氨基酚 150.0mg
-偽麻黃素 10.0mg
-蒸餾水 0.55ml
-乙醇，無水醇 0.45ml
- 香料 適量 -曲普利p定(Triprolidine)
曲普利啶可以各種劑量范圍，例如0,10-2.5mg的曲普利啶附加到才艮據(jù)本 發(fā)明的對乙酰氨基酚制劑中。
人們可引用以下制劑作為非限定實施例-對乙酰氨基酚 lOO.Omg
-曲普利啶 0.25mg
-蒸餾水 0.60ml
-乙醇，無水醇 0.40ml
-香料 適量
-異丙。秦(Promethazine):
異丙溱可以各種劑量范圍，例如0.15-25mg的異丙嗪附加到根據(jù)本發(fā)明 的對乙酰氨基酚制劑中。
-非尼臘明(Ph6niramine):
非尼臘明可以各種劑量范圍，例如0.10-25mg的非尼臘明附加到根據(jù)本 發(fā)明的對乙酰氨基酚制劑中。 -氯苯甲嗪(M6clozine):
氯苯曱溱可以各種劑量范圍，例如0.10-25mg的氯苯甲嗪附加到根據(jù)本 發(fā)明的對乙酰氨基酚制劑中。
- 苯海拉明(Diphenhydramine ):
苯海拉明可以各種劑量范圍，例如2-25mg的苯海拉明附加到根據(jù)本發(fā) 明的對乙酰氨基酚制劑中。
-茶苯海明(Dim6nhvdrinate ):
茶苯海明可以各種劑量范圍，例如2-25mg的茶苯海明附加到根據(jù)本發(fā) 明的對乙酰氨基酚制劑中。
- 賽庚口定(Ciproheptadine ):
賽庚咬可以各種劑量范圍，例如0.10-2.0mg的賽庚啶附加到根據(jù)本發(fā)明 的對乙酰氨基酚制劑中。
根據(jù)本發(fā)明的蓋侖制劑還可含有與對乙酰氨基酚聯(lián)用的其它通常用于 和對乙酰氨基酚聯(lián)用的有效分子，其中水醇制劑是不變的。作為例子，人 們可引用根據(jù)本發(fā)明的與對乙酰氨基酚聯(lián)用的制劑
-右丙氧汾(Dextropropoxvf6ne ):
右丙氧吩可以各種劑量范圍，例如5.0-15.0mg的右丙氧吩附加到才艮據(jù)本 發(fā)明的對乙酰氨基酚制劑中。 -可待因(Cod6ine);可待因可以各種劑量范圍，例如從5.0-15.0mg的可待因附加到根據(jù)本發(fā) 明的對乙酰氨基酚制劑中。
當然，很明顯本發(fā)明并非局限于上述實施例，還包括所有不同的變化 方式。
權利要求
1、用于通過跨膜方式給藥至少一種活性成分的蓋侖制劑，其特征在于，所述活性成分是在水醇溶液中處于穩(wěn)定和完全溶解狀態(tài)的對乙酰氨基酚，所述水醇溶液含有至少10％重量的醇，從而使所述活性成分通過口腔和/或口咽部黏膜快速吸收。
2、 根據(jù)權利要求l所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶液的醇度數(shù) 在10°-70°之間。
3、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液含有10-70%重量的醇和30-90%重量的水。
4、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液的醇度數(shù)在25。-55。之間。
5、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液含有至少乙醇。
6、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液含有一種或多種溶解助劑。
7、 根據(jù)權利要求6所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述溶解助劑選自低分 子量聚乙二醇型聚合物、表面活性劑、異丙醇和/或醇-油混合物。
8、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液含有香料和/或甜味劑以緩和味覺。
9、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述水醇溶 液含有pH調(diào)節(jié)劑。
10、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，給藥體積 小于5ml。
11、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，對于體積 在0.5ml-2.5ml之間的水醇溶液，它含有25-250mg的對乙酰氨基酚。
12、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，它被放在 靈活或堅硬的體積小的容器中，確?；钚猿煞衷谄淙芙鉅顟B(tài)的時間穩(wěn)定性， 優(yōu)選地，以最大容量為30ml的單劑量或多劑量的密封盒形式。
13、 根據(jù)前述權利要求任意一項所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述對乙 酰氨基酚和至少一種其它治療性活性成分聯(lián)用。
14、 根據(jù)權利要求13所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述其它治療性活性成分選自偽麻黃素、曲普利啶、異丙溱、非尼臘明、氯苯曱溱、苯海拉明、茶苯海明或賽庚啶。
15、 根據(jù)權利要求13所述的蓋侖制劑，其特征在于，所述其它治療性活性成分選自右丙氧吩或可待因。
16、 根據(jù)權利要求1-12任意一項所述的蓋侖制劑的制備方法，包括以下步驟-在攪拌下向醇中引入三分之二的對乙酰氨基酚，-攪拌該制品，-在攪拌下引入純凈水，-攪拌，-引入剩余的三分之一的對乙酰氨基酚，和-攪拌直至全部對乙酰氨基酚完全溶解。
17、 根據(jù)權利要求1-12任意一項所述的蓋侖制劑的制備方法，包括以下步驟-在攪拌下向醇中引入三分之二的對乙酰氨基酚，-攪拌該制品10至60分鐘，-在攪拌下引入純凈水，-攪拌10至60分鐘，-引入剩余的三分之一的對乙酰氨基酚，-攪拌直至全部對乙酰氨基酚完全溶解，和-過濾。
18、 根據(jù)權利要求1-12任意一項所述的蓋侖制劑的用途，用于制備治療疼痛、發(fā)燒或偏頭疼癥狀的藥物。
19、 根據(jù)權利要求1-15任意一項所述的蓋侖制劑的用途，用于制備治療帶有鼻咽堵塞的感冒型感染的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于跨膜傳輸至少一種活性成分的蓋侖制劑，其特征在于，所述活性成分是水-醇溶液中處于穩(wěn)定和完全溶解狀態(tài)的對乙酰氨基酚，所述水-醇溶液含有至少10％重量的醇，用于所述活性成分通過口腔和/或口咽部黏膜的快速吸收。本發(fā)明還涉及所述蓋侖制劑的制備方法和用途。
文檔編號A61K9/12GK101631534SQ200780046477
公開日2010年1月20日 申請日期2007年12月19日 優(yōu)先權日2006年12月21日
發(fā)明者菲利普·佩羅維特什, 馬克·莫里 申請人:菲利普·佩羅維特什;馬克·莫里