專利名稱：包括腎素抑制劑的微乳預(yù)濃縮物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服給藥的藥物組合物，包括δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物作為活性成分，例如披露在美國(guó)專利US 5,559,111中的那些化合物，特此將其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明特別涉及包括所述活性成分和至少一種吸收促進(jìn)賦形劑的微乳預(yù)濃縮物形式的蓋侖制劑，所述的預(yù)濃縮物提供可自發(fā)分散的油包水型微乳，在水性介質(zhì)如胃液中經(jīng)進(jìn)一步稀釋，其可轉(zhuǎn)化成水包油型微乳。本發(fā)明還涉及其制備方法及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物為一類有效的腎素抑制劑，它們構(gòu)成與一般給藥且特別是蓋侖制劑相關(guān)的非常特別的難題，包括藥物的生物利用度和受試者之間和自身劑量反應(yīng)的差異性的問題，由此迫切需要研發(fā)非常規(guī)劑型。
在口服遞藥的常用乳劑(或粗乳)中應(yīng)用微乳有許多優(yōu)點(diǎn)。微乳可自發(fā)形成，不需要輸入高度的能量并且由此易于制備和商業(yè)化應(yīng)用的擴(kuò)大生產(chǎn)；它們因其小的粒徑而具有熱力學(xué)穩(wěn)定性并且由此具有長(zhǎng)貯存期限；它們具有各向同性澄清外觀，從而可以通過分光鏡手段監(jiān)測(cè)；它們具有相對(duì)低的粘度且由此易于輸送和混合；它們具有大的界面積，這加速了表面反應(yīng)；它們具有低界面張力，由此具有柔韌性和高穿透力；最后，它們提供了改善藥物增溶性和防止酶水解的可能性。此外，微乳在添加過量分散相或?qū)囟雀淖兎磻?yīng)時(shí)可以發(fā)生相轉(zhuǎn)化，并且這就是這些可以影響藥物在體外和體內(nèi)從微乳中釋放的系統(tǒng)的特性。例如，如美國(guó)專利US 5,633,226中所述，在內(nèi)部親水相中含有例如水溶性藥物的w/o微乳在直接對(duì)動(dòng)物體，包括人體給藥時(shí)，體液自身足以將w/o微乳轉(zhuǎn)化成o/w微乳，由此在原位緩慢釋放藥物。這相對(duì)于使用水的預(yù)轉(zhuǎn)化特別有利，原因在于采用的是體液，所以給予的液體總體積較小。這種方法特別可用于給予諸如肽類、蛋白質(zhì)或其它帶有易于受到酶攻擊的鍵的分子這類藥物的給藥，其中油可以保護(hù)藥物，直到當(dāng)體液轉(zhuǎn)化乳劑時(shí)才緩慢釋放。
例如，基于脂質(zhì)的微乳在促進(jìn)不同藥物，包括肽類的生物利用度中的應(yīng)用早已描述在GB 2,222,770和國(guó)際PCT專利申請(qǐng)WO 94/08605中。這樣，GB 2,222,770中披露了用于高度疏水性的環(huán)孢素肽類的微乳和相應(yīng)的微乳預(yù)濃縮物。因此，合適的預(yù)濃縮物包括1，2-丙二醇作為親水性成分、辛酸-癸酸甘油三酯作為親脂性成分，以及聚氧乙烯乙醇酸化(glycolated)氫化蓖麻油和甘油單油酸酯(比例11∶1)的混合物作為表面活性劑-輔助表面活性劑。然后可以用水將這類制劑稀釋成非w/o的o/w微乳。WO 94/08605中描述了自乳化w/o微乳，包括(i)親脂相，其中油和低HLB表面活性劑為中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸成分的物理混合物；(ii)高HLB表面活性劑；和(iii)包括水溶性治療劑的親水相。
微乳一般為所述成分在接觸水性介質(zhì)時(shí)自發(fā)或基本上自發(fā)形成的輕度不透明的、發(fā)乳白光的、透明的或基本上透明的膠態(tài)分散體。微乳在熱力學(xué)上穩(wěn)定并且一般含有平均直徑小于約200nm(2000)的分散小滴。一般來(lái)說，微乳包括具有平均直徑小于約150nm(1500)，一般小于100nm，一般大于10nm的小滴或液體納米粒，并且它們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的期限內(nèi)是穩(wěn)定的。
微乳的形成一般包括三種或多種成分的組合，例如親水相，例如水或聚乙二醇；親脂相油；以及表面活性劑。形成w/o或o/w微乳的趨勢(shì)受到親脂相和表面活性劑特性的影響。
文中將微乳預(yù)濃縮物定義為在水性介質(zhì)中自發(fā)形成微乳的組合物，例如在水中按照例如約1∶1-約1∶300，優(yōu)選約1∶1-約1∶70，更優(yōu)選約1∶1-約1∶10稀釋時(shí)，或在口服給藥后在胃液中稀釋時(shí)。優(yōu)選本發(fā)明的微乳預(yù)濃縮物包括親水相、親脂相和表面活性劑，它們?cè)诨旌蠒r(shí)形成例如穩(wěn)定的w/o微乳或其它膠束組合物。
表面活性劑便利地根據(jù)經(jīng)驗(yàn)尺度分類，這稱之為親水親油平衡值(HLB)，范圍在1-20。一般來(lái)說，使用具有約2.5-6的HLB值的表面活性劑(或乳化劑)形成w/o微乳，而使用具有約8-約18HLB值的表面活性劑則形成o/w微乳。長(zhǎng)期以來(lái)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到低界面張力促成了微乳的熱力學(xué)穩(wěn)定性。有關(guān)微乳的一般性綜述可以在例如Kahlweit在《科學(xué)》(Science)，240，617-621(1988)中找到。
輔助表面活性劑，通常為短鏈醇的作用在于通過透過表面活性劑膜增加界面的流動(dòng)性，且由此因表面活性劑分子之間的空隙空間而生成無(wú)序膜。不過，輔助表面活性劑在微乳中的應(yīng)用是任選的，并且不含醇的自乳化乳劑和微乳在文獻(xiàn)中有描述，例如Pouton等《國(guó)際藥物雜志》(Int.Journalof Pharmaceutics)，27，335-348(1985)；和Osborne等《分散科學(xué)技術(shù)雜志》(J.Disp.Sci.Tech.)，9，415-423(1988)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)含有δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑的具有特別引人注目的生物利用度特征和降低的受試者之間和自體生物利用度參數(shù)差異性的穩(wěn)定藥物組合物可作為微乳預(yù)濃縮物獲得，特別是作為w/o預(yù)濃縮物。本發(fā)明的組合物包括至少一種賦形劑，它通過抑制流出或促進(jìn)跨細(xì)胞吸收，例如通過增加膜流動(dòng)性促進(jìn)活性成分的口服吸收，由此將基本上減少以前所遇到的困難。已經(jīng)證明本發(fā)明的組合物能夠以同時(shí)促進(jìn)和降低個(gè)體受試者及其之間的吸收/生物利用度差異性的方式實(shí)現(xiàn)有效給藥。因此，本發(fā)明可以使用這類δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物的耐受劑量水平實(shí)現(xiàn)有效的治療，并且能夠使每一個(gè)體的日劑量需要接近標(biāo)準(zhǔn)化和最優(yōu)化。因此，可以減少可能的不期望的副作用的發(fā)生，并且可以降低總體治療成本。
本發(fā)明所適用的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物為那些具有腎素抑制活性的任意化合物且由此它們具有例如作為治療如下疾病的治療劑的藥物應(yīng)用高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；充血性心力衰竭；心臟肥厚；心臟纖維化；梗死后心肌??；不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；舒張期功能障礙；慢性腎臟疾病；肝纖維化；因糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病變和神經(jīng)??；冠狀血管疾??；血管成形術(shù)后再狹窄；眼內(nèi)壓升高；青光眼；異常血管生長(zhǎng)；醛甾酮過多癥；認(rèn)知缺損；阿爾茨海默氏?。话V呆；焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。
因此，本發(fā)明提供了包括在吸收促進(jìn)載體介質(zhì)中的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑作為活性成分的藥物組合物，所述的吸收促進(jìn)載體介質(zhì)包括(a)親脂性成分；(b)高HLB表面活性劑；和(c)親水性成分；該組合物在混合時(shí)形成穩(wěn)定的微乳預(yù)濃縮物。
優(yōu)選所述的親脂性成分包括低HLB表面活性劑。
更優(yōu)選所述的親脂性成分包括基于中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性劑，和為中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯類混合物的油。
最優(yōu)選所述的親脂性成分包括基于中鏈脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性劑，和為中鏈脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯類的混合物的油。
優(yōu)選所述的親脂性成分中的中鏈脂肪酸具有8-12個(gè)碳原子。
最好本發(fā)明的吸收促進(jìn)載體介質(zhì)成分可以均由吸收促進(jìn)賦形劑組成。不過，僅有一種吸收促進(jìn)成分可能就足夠，例如高HLB表面活性劑。
優(yōu)選將活性成分溶于載體介質(zhì)的親水性成分中以形成藥物組合物，它在混合時(shí)形成穩(wěn)定的微乳預(yù)濃縮物。優(yōu)選本發(fā)明的微乳預(yù)濃縮物為在給藥或用水性介質(zhì)稀釋時(shí)自發(fā)轉(zhuǎn)化成o/w微乳的w/o微乳形式。
優(yōu)選本發(fā)明的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑具有如下通式或其藥物上可接受的鹽 其中R1為C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2為C1-4烷基或C1-4烷氧基；且R3和R4獨(dú)立地為支鏈C3-4烷基。
更優(yōu)選本發(fā)明的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1為3-甲氧基丙氧基；R2為甲氧基；而R3和R4為異丙基。
最優(yōu)選本發(fā)明的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺半富馬酸鹽，也稱作阿利吉侖。
根據(jù)本發(fā)明的活性成分的存在量可以占本發(fā)明總組合物重量的約達(dá)25％重量，例如從約0.1％重量的起計(jì)?；钚猿煞值拇嬖诹?jī)?yōu)選占組合物重量的0.5％-15％。
下面所列的是本文所用的描述本發(fā)明藥物組合物的載體介質(zhì)的各種術(shù)語(yǔ)的定義。應(yīng)當(dāng)理解，優(yōu)選的實(shí)施方案僅用于解釋目的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，并且其它信息和實(shí)例可以在例如Rowe等的《藥用賦形劑手冊(cè)》(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”)第4版，Pharmaceutical Press，London，Chicago(2003)中找到。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“中鏈脂肪酸″指的是帶有6-12個(gè)碳原子，優(yōu)選8-12個(gè)碳原子的脂肪酸部分，其可以為支鏈或非支鏈的，優(yōu)選非支鏈的，并且可以任選地被取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)″長(zhǎng)鏈脂肪酸″指的是可以為帶有14-22個(gè)碳原子，優(yōu)選14-18個(gè)碳原子的飽和、單不飽和或多不飽和的脂肪酸部分，它們可以為支鏈的或非支鏈的，優(yōu)選非支鏈的，并且可以任選地被取代。
用于本發(fā)明的合適的中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯類可以是天然、半合成或合成的來(lái)源，并且可以包括不同脂肪酸甘油三酯類的混合物。本文所用的合適的甘油三酯類易于購(gòu)自商品供應(yīng)商。
例如，本文所用的優(yōu)選的中鏈脂肪酸甘油三酯類為以如下商品名商購(gòu)的飽和中鏈脂肪酸甘油三酯類ACOMED、MYRITOL、CAPTEX、NEOBEE M5F、MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 818、MAZOL、SEFSOL 860和SEFSOL 870。
尤其有用的中鏈脂肪酸甘油三酯類包括任選地混有癸(C10)酸的辛(C8)酸，例如50％-100％(w/w)的辛酸和0％-50％(w/w)的癸酸甘油三酯。例如，合適的實(shí)例包括CAPTEX 355、CAPTEX 200、CAPTEX 350、CAPTEX 850、CAPTEX 800、CAPTEX 8000、MIGLYOL 810、MIGLYOL812和MIGLYOL 818(還包括亞油酸甘油三酯)。優(yōu)選的中鏈脂肪酸甘油三酯類為CAPTEX 200和MIGLYOL 812。
合適的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯類可以便利地獲自中性植物、植物油和魚油，例如鯊魚油、橄欖油、芝麻油、花生油、蓖麻油、紅花油、向日葵油和豆油，它們可以是其天然狀態(tài)或部分或完全氫化的。豆油包括油酸(25％)、亞油酸(54％)、亞麻酸(6％)、棕櫚酸(11％)和硬脂酸(4％)甘油三酯類，而紅花油則包括油酸(13％)、亞油酸(76％)、硬脂酸(4％)和棕櫚酸(5％)甘油三酯類。在這樣的長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯類中，合適的是主要脂肪酸成分為C18-飽和的、單不飽和的或多不飽和的脂肪酸，優(yōu)選C18-單不飽和的或多不飽和的脂肪酸。
可以理解在有此需要時(shí)，通過將基本上帶有中鏈脂肪酸部分的甘油三酯類與基本上帶有長(zhǎng)鏈脂肪酸部分的甘油三酯類混合獲得中鏈與長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯類的混合物，從而產(chǎn)生期望比例的中鏈與長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯類的人工混合物。
用于本發(fā)明的合適的低HLB表面活性劑包括但不限于脂肪酸單酸甘油酯類和脂肪酸二脂酰甘油酯類及其混合物，并且還可以包括少量按重量計(jì)的游離脂肪酸。單酸甘油酯類和二脂酰甘油酯類各自可以包括不同脂肪酸單酸甘油酯類和脂肪酸二脂酰甘油酯類的混合物。
合適的中鏈脂肪酸單酸甘油酯類和脂肪酸二脂酰甘油酯類由辛酸和癸酸形成。合適的混合物包括約50％-100％辛酸和約0％-約50％癸酸單酸甘油酯類和/或二脂酰甘油酯類。它們合適的商品來(lái)源包括但不限于以CAPMUL商品名購(gòu)得的吸收促進(jìn)低HLB表面活性劑(Karlsham LipidSpecialties，Columbus OH)，例如包括單酸甘油酯類(77.4％)、二脂酰甘油酯類(21％)和游離甘油(1.6％)的CAPMUL MCM；其脂肪酸組成為己酸(3.2％)、辛酸(66.8％)、癸酸(29.6％)、月桂酸(0.3％)和棕櫚酸(0.1％)；以及具有單酸甘油酯類(70-90％)、二脂酰甘油酯類(10-30％)和游離甘油(2-4％)的CAPMUL MCM C8，其脂肪酸組成包括至少98％的辛酸(制造商數(shù)據(jù))。
合適的長(zhǎng)鏈脂肪酸單酸甘油酯類包括甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯。這類物質(zhì)合適的商購(gòu)實(shí)例包括以MYVEROL商品名購(gòu)買的產(chǎn)品，例如MYVEROL 18-92和18-99、MYVATEX和MYVAPLEX。另一種有用的含有長(zhǎng)鏈脂肪酸單酸甘油酯的產(chǎn)品為ARLACEL 186，它除包括甘油單油酸酯外還包括丙二醇(10％)。MYVEROL 18-99的主要脂肪酸有油酸(61％)、亞油酸(21％)、亞麻酸(9％)和棕櫚酸(4％)。在這類長(zhǎng)鏈單酸甘油酯類中，合適的是主要脂肪酸成分為C18-飽和、單不飽和或多不飽和脂肪酸，優(yōu)選C18-單不飽和或多不飽和脂肪酸。此外，單酸甘油酯類的二乙?；投牾；问?，如以MYVATEX SMG商品名商購(gòu)的產(chǎn)品也是有用的。
還可以使用丙二醇單脂肪酸酯類。脂肪酸成分可以包括優(yōu)選帶有8-12個(gè)碳原子的飽和和不飽和脂肪酸。特別合適的是辛酸和月桂酸的丙二醇一酯類，例如以SEFSOL 218、CAPRYOL 90和LAUROGLYCOL 90商品名從例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.或Gattefossé商購(gòu)的那些，或者是來(lái)自Abitec的CAPMUL PG-8。
優(yōu)選低HLB表面活性劑具有范圍約2.5-約6的HLB值，CAPMULMCM的HLB值約為5.5。
合適的是，包括油和低HLB表面活性劑的親脂相共同占本發(fā)明總組合物重量的約15％-約80％，優(yōu)選約20％-約70％重量，且更優(yōu)選約30％-約60％重量。
適用于本發(fā)明的高HLB表面活性劑包括但不限于抑制非離子流出且由此促進(jìn)吸收的表面活性劑，例如(a)聚氧乙烯脂肪酸酯類，例如以MYRJ商品名商購(gòu)類型的聚氧乙烯硬脂酸酯類，例如MYRJ 52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。其它相關(guān)產(chǎn)品包括可以通過使飽和羥基脂肪酸，例如C18-C20脂肪酸與環(huán)氧乙烷或聚乙二醇反應(yīng)生產(chǎn)的聚氧乙基化飽和羥基脂肪酸。用于本發(fā)明的合適的實(shí)例包括本領(lǐng)域公知的并且例如可從BASF公司以商品名SOLUTOL商購(gòu)的那些物質(zhì)。尤其優(yōu)選SOLUTOL HS15，例如，根據(jù)BASF技術(shù)傳單MEF 151E(1986)，已知其包括約70％重量的聚氧乙基化12-羥基硬脂酸和約30％重量的未酯化的聚乙二醇成分；(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(聚山梨醇酯類)，例如一-和三月桂基、棕櫚基、硬脂酰和油基酯類，例如以TWEEN商品名商購(gòu)的聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯類，諸如TWEEN 20、21、40、60、61、65、80、81和85，其中尤其優(yōu)選TWEEN 80類(聚山梨醇酯80)；(c)天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物?？梢园凑占s1∶35-約1∶60的摩爾比使天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，任選地從產(chǎn)物中除去聚乙二醇成分。多種這樣的表面活性劑可商購(gòu)獲得。特別合適的表面活性劑包括以CREMOPHOR商品名購(gòu)得的聚乙二醇-氫化蓖麻油，例如CREMOPHOR RH 40(聚氧乙烯40氫化蓖麻油)和CREMOPHOR EL(聚氧乙烯35蓖麻油)；(d)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如類型已知且能夠以PLURONIC、LUTROL和MONOLAN商品名商購(gòu)獲得的伯洛沙姆類。該類中尤其優(yōu)選的產(chǎn)品為來(lái)自BASF的PLURONIC F68(伯洛沙姆188)，它具有約52℃的熔點(diǎn)和約6800-8975的分子量；(e)聚乙二醇長(zhǎng)鏈烷基醚類，例如聚氧乙基化乙二醇月桂基醚；
(f)聚乙二醇長(zhǎng)鏈烷基酯類，例如PEG-單硬脂酸酯；和(g)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類(TPGS)，例如那些聚合數(shù)約為1000的化合物，例如購(gòu)自Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas，USA的維生素E-TPGS。
就本文的應(yīng)用而言，高HLB表面活性劑優(yōu)選具有13-20的HLB值。
高HLB表面活性劑可以占本發(fā)明總組合物重量的約5％-約60％，優(yōu)選約10％-約50％重量。
優(yōu)選低和高HLB表面活性劑混合物具有約7-約15，更優(yōu)選約8-約13的HLB值。
親水性成分在水中一般具有至少1g/100mL或以上的溶解度，例如在25℃時(shí)至少為5g/100mL。優(yōu)選提供活性成分與水的快速混合?？梢酝ㄟ^常規(guī)實(shí)驗(yàn)，例如通過各種色譜法，例如通過氣相色譜法(GC)測(cè)定這類混合。便利的是，親水性成分或親水相還可以與有機(jī)溶劑，例如醚混溶。一般來(lái)說，親水性成分可以包括促進(jìn)吸收的醇，例如水混溶性醇，如無(wú)水乙醇、甘油、乙二醇如1，2-丙二醇或多元醇如聚亞烷基二醇、聚亞烷基二醇單醚如乙二醇單乙基醚(transcutol)；或其成分的混合物。優(yōu)選本發(fā)明的親水性成分包括聚亞烷基二醇，更優(yōu)選聚(C2-C3)-亞烷基二醇。典型實(shí)例為聚乙二醇，例如優(yōu)選分子量為200-1000道爾頓、更優(yōu)選200-400道爾頓的聚乙二醇。尤其優(yōu)選的親水性成分為聚乙二醇300(PEG 300)。
親水性成分可以占本發(fā)明總組合物重量的約1％-約20％，優(yōu)選約3％-約10％重量。
優(yōu)選親脂性成分、親水性成分和高HLB表面活性劑的相對(duì)比例位于標(biāo)準(zhǔn)三維曲線圖上的″微乳″區(qū)內(nèi)。例如，可以如GB 2,222,770和國(guó)際PCT專利申請(qǐng)WO 96/13273中所述的常規(guī)方式生成三相圖。
各相還可以任選地含有另外的成分，例如但不限于以下(a)脂質(zhì)，例如磷脂類，特別是卵磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂(egg lecithin)或蛋黃磷脂(egg phosphatide)、膽固醇或長(zhǎng)鏈脂肪酸如油酸；
(b)抗氧化劑，如棓酸丙酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)及其混合的異構(gòu)體、δ-α-生育酚及其混合的異構(gòu)體、抗壞血酸、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和檸檬酸(一水合物)，例如用量小于3％，優(yōu)選小于1％(w/w)；(c)膽汁鹽，例如其堿金屬鹽，如牛磺膽酸鈉；(d)穩(wěn)定劑，如羥丙基纖維素，例如用量小于3％，優(yōu)選小于1％(w/w)；(e)抗菌劑，諸如苯甲酸(鈉鹽)；(f)琥珀酸二辛酯、琥珀酸二辛酯磺酸鈉或十二烷基硫酸鈉；(g)丙二醇單脂肪酸酯類和丙二醇二脂肪酸酯類，例如丙二醇二辛酸酯、二月桂酸酯、羥基硬脂酸酯、異硬脂酸酯、月桂酸酯、蓖麻油酸酯等，其中尤其優(yōu)選在商業(yè)上稱之為Miglyol 840和Imwitor 408的丙二醇辛酸/癸酸二酯類；和(h)蛋白酶抑制劑，如抑肽酶。
例如，在稀釋本發(fā)明微乳預(yù)濃縮物時(shí)產(chǎn)生的通過激光散射技術(shù)測(cè)定為數(shù)均直徑的o/w微乳小滴或顆粒的直徑優(yōu)選小于150nm，更優(yōu)選小于100nm，還更優(yōu)選小于50nm，并且最優(yōu)選在約10-約35nm。
簡(jiǎn)單的測(cè)試，諸如染料增溶、在水中的可分散性和電導(dǎo)率測(cè)量可以用于確定微乳是o/w型，還是w/o型。水溶性染料分散于o/w微乳中，而它在w/o微乳中仍然保持其原始形式。同樣，o/w微乳一般可分散于水中，而w/o微乳一般不能。此外，o/w微乳可導(dǎo)電，而w/o不能?？梢酝ㄟ^在偏振光下對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行檢驗(yàn)來(lái)證實(shí)其各向同性。性質(zhì)上為膠束的微乳為各向同性的，并且由此在偏振光下檢驗(yàn)時(shí)無(wú)雙折射。
本發(fā)明的微乳預(yù)濃縮物，優(yōu)選w/o微乳形式在其成分彼此接觸時(shí)可以自發(fā)或基本上自發(fā)形成，即不需要施加大量的能力供應(yīng)。例如，不需要存在諸如通過均質(zhì)化和/或微流化或其它機(jī)械攪拌傳遞的高剪切能。因此，所述的微乳預(yù)濃縮物易于通過簡(jiǎn)單的輕緩的混合(或如果必要進(jìn)行攪拌以確保充分混合)進(jìn)行適量混合的過程制備。優(yōu)選將治療劑直接或通過稀釋其儲(chǔ)液而溶于親水相，然后可以在攪拌下將其添加到油與低HLB表面活性劑的預(yù)混組合中，隨后添加高HLB表面活性劑，或反之亦然?；蛘?，最初可以通過混合油、低HLB表面活性劑、高HLB表面活性劑和親水性成分制備不含藥物的微乳預(yù)濃縮物，然后向其中加入治療劑。盡管在制備微乳預(yù)濃縮物的過程中可能需要較高溫度(40-60℃)增溶所有的成分，但是優(yōu)選的系統(tǒng)可能是在室溫下配制的。
如本文所定義的，活性成分或治療劑指的是任意的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物，它們表現(xiàn)出如通過本領(lǐng)域中公知的標(biāo)準(zhǔn)體外和體內(nèi)試驗(yàn)，例如通過美國(guó)專利US 5,559,111中所披露的那些試驗(yàn)測(cè)定的腎素抑制活性。可以按照文獻(xiàn)操作，例如美國(guó)專利US 5,559,111中所述的那些操作制備δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物。
本發(fā)明在一個(gè)優(yōu)選的方面中提供了微乳預(yù)濃縮物形式的藥物組合物，包括至少一種吸收促進(jìn)賦形劑，該組合物可提供自發(fā)分散的w/o微乳，其在水性介質(zhì)如胃液中經(jīng)進(jìn)一步稀釋時(shí)轉(zhuǎn)化成o/w微乳；和可以通過口服給藥并且保持其生物活性的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑，由此克服了早期制劑中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺衍生物的生物利用度不大令人滿意的缺陷。
因此，本發(fā)明提供了治療如下疾病的方法高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；充血性心力衰竭；心臟肥厚；心臟纖維化；梗死后心肌?。徊环€(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；舒張期功能障礙；慢性腎臟疾??；肝纖維化；因糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病變和神經(jīng)?。还跔钛芗膊?；血管成形術(shù)后再狹窄；眼內(nèi)壓升高；青光眼；異常血管生長(zhǎng)；醛甾酮過多癥；認(rèn)知缺損；阿爾茨海默氏?。话V呆；焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙；該方法包括對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的如上文所述的藥物組合物。
如果需要，優(yōu)選將本發(fā)明的藥物組合物配成單位劑型，例如通過將它們填充入可口服給予的膠囊殼中來(lái)進(jìn)行。膠囊殼可以為軟或硬的膠囊殼。如果組合物為單位劑型，那么各單位劑量將適當(dāng)?shù)睾?.1-300mg活性成分，優(yōu)選10-150mg活性成分，更優(yōu)選10-100mg，例如15mg或75mg。這類單位劑型適合于每天給藥1-5次，這取決于特定的治療目的、治療階段等。然而，如果需要，組合物可以為可飲用溶液形式，并且可以包括水或任意其它水性系統(tǒng)，例如牛奶、果汁等，葡萄汁排除在外，從而提供例如適合于飲用的，例如按照約1∶10-約1∶100稀釋的膠體系統(tǒng)。
本發(fā)明還涉及如上文所述的藥物組合物作為藥物的用途。
最后，本發(fā)明提供了脂肪酸甘油三酯、低HLB表面活性劑、高HLB表面活性劑、親水性成分和如文中所述的治療劑在制備藥物中的用途。
因此，本發(fā)明涉及如文中所述的藥物組合物在制備用于治療由腎素活性介導(dǎo)的病情的藥物中的用途，所述病情優(yōu)選為高血壓；動(dòng)脈粥樣硬化；不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；充血性心力衰竭；心臟肥厚；心臟纖維化；梗死后心肌??；不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈綜合征；舒張期功能障礙；慢性腎臟疾病；肝纖維化；因糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病變和神經(jīng)??；冠狀血管疾?。谎艹尚涡g(shù)后再狹窄；眼內(nèi)壓升高；青光眼；異常血管生長(zhǎng)；醛甾酮過多癥；認(rèn)知缺損；阿爾茨海默氏??；癡呆；焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙。
本發(fā)明的組合物，例如那些解釋性實(shí)施例中的組合物可以表現(xiàn)出如通過標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所證實(shí)的良好穩(wěn)定性，例如具有長(zhǎng)達(dá)1、2或3年，乃至更長(zhǎng)的貯存期穩(wěn)定性。本發(fā)明膠束預(yù)濃縮物形式的組合物，特別是w/o預(yù)濃縮物可生產(chǎn)穩(wěn)定的水性膠束，例如穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)1天或更長(zhǎng)時(shí)間的o/w微乳。
上述描述完整地披露了本發(fā)明，包括其優(yōu)選實(shí)施方案。對(duì)本文具體披露的實(shí)施方案的修飾和改進(jìn)落入下列權(quán)利要求的范圍。無(wú)需更多解釋，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述說明，能夠最充分地利用本發(fā)明。因此，本文的實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于解釋目的，而不以任何方式來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
一般可以通過下列步驟制備解釋性實(shí)施例的微乳預(yù)濃縮物首先將適量的治療劑如阿利吉侖溶于親水性成分如PEG300，如果必要，進(jìn)行攪拌以實(shí)現(xiàn)完全溶解。然后將含有藥物的親水相加入到適量(按重量計(jì))的油與低HLB表面活性劑的混合物中，然后向其中加入高HLB表面活性劑，同時(shí)進(jìn)行輕緩的攪拌?；蛘撸瑢⒑兴幬锏挠H水相加入到高HLB表面活性劑中，并且在完全混合后，將其加入到油+低HLB表面活性劑混合物中。如果必要，隨后用相應(yīng)的不含藥物的微乳稀釋含有藥物的微乳預(yù)濃縮物以便調(diào)整藥物的濃度。
實(shí)施例1阿利吉侖75.00mg聚山梨醇酯80(TWEEN 80) 212.50mgPEG 300 42.50mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 166.67mg辛酸56.67mg實(shí)施例2阿利吉侖75.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 233.75mgPEG 300 21.25mg甘油三-辛酸酯/癸酸酯(MIGLYOL 812) 166.67mg辛酸56.67mg實(shí)施例3阿利吉侖75.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 212.50mgPEG 300 21.25mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 127.50mg辛酸63.75mg實(shí)施例4阿利吉侖75.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 212.50mgPEG 300 21.25mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 127.50mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)63.75mg實(shí)施例5阿利吉侖15.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 344.75mgPEG 300 49.25mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 394.00mg辛酸197.00mg實(shí)施例6阿利吉侖15.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 443.25mgPEG 300 49.25mg甘油三-辛酸酯/癸酸酯(MIGLYOL 812) 328.33mg辛酸164.17mg實(shí)施例7阿利吉侖15.00mg聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15) 492.50mgPEG 300 49.25mgCAPRYOL 90 295.50mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)147.75mg實(shí)施例8阿利吉侖15.00mg聚山梨醇酯80(TWEEN 80) 394.00mgPEG 300 98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 328.33mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)164.17mg實(shí)施例9阿利吉侖15.00mg聚山梨醇酯80(TWEEN 80) 344.75mgPEG 300 98.50mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 361.17mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)180.58mg實(shí)施例10阿利吉侖15.00mg維生素E-TPGS394.00mgPEG 300 98.50mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 328.33mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)164.17mg實(shí)施例11阿利吉侖15.00mg維生素E-TPGS197.00mgPEG 300 98.50mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 459.67mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)229.83mg實(shí)施例12阿利吉侖15.00mg維生素E-TPGS295.50mgPEG 300 98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 394.00mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8) 197.00mg實(shí)施例13阿利吉侖 15.00mg維生素E-TPGS 344.75mgPEG 300 98.50mg丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200) 361.17mg辛酸的單酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8) 180.58mg
權(quán)利要求
1.口服給藥的藥物組合物，包括在吸收促進(jìn)載體介質(zhì)中的δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑，所述的吸收促進(jìn)載體介質(zhì)包括(a)親脂性成分；(b)高HLB表面活性劑；和(c)親水性成分；該組合物在混合時(shí)形成穩(wěn)定的微乳預(yù)濃縮物。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的親脂性成分包括低HLB表面活性劑。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的親脂性成分包括基于中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性劑，和為中鏈或長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯類混合物的油。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述的親脂性成分包括基于中鏈脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性劑，和為中鏈脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯類混合物的油。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述的微乳預(yù)濃縮物為油包水型微乳形式，在給藥或用水性介質(zhì)稀釋時(shí)，它自發(fā)轉(zhuǎn)化成水包油型微乳。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑具有如下通式或其藥物上可接受的鹽 其中R1為C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2為C1-4烷基或C1-4烷氧基；而R3和R4獨(dú)立地為支鏈C3-4烷基。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1為3-甲氧基丙氧基；R2為甲氧基；而R3和R4為異丙基。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺半富馬酸鹽。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的微乳預(yù)濃縮物為油包水型微乳形式，在給藥或用水性介質(zhì)稀釋時(shí)，它自發(fā)轉(zhuǎn)化成水包油型微乳。
10.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中親脂性成分中的中鏈脂肪酸具有8至12個(gè)碳原子。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的油選自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
12.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述的低HLB表面活性劑具有范圍約2.5至約6的HLB值。
13.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述的高HLB表面活性劑具有范圍約13至約20的HLB值。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述的高HLB表面活性劑選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、維生素E-TPGS和聚氧乙烯40氫化蓖麻油。
15.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述的親水相包括PEG 300。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中親脂性成分中的中鏈脂肪酸具有8至12個(gè)碳原子。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述的低HLB表面活性劑具有范圍約2.5至約6的HLB值。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述的高HLB表面活性劑具有范圍約13至約20的HLB值。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R1為3-甲氧基丙氧基；R2為甲氧基；而R3和R4為異丙基。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的油選自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述的高HLB表面活性劑選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、維生素E-TPGS和聚氧乙烯40氫化蓖麻油。
22.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中δ-氨基-γ-羥基-ω-芳基-鏈烷酸酰胺腎素抑制劑為(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲?；?2-甲基-丙基)-酰胺半富馬酸鹽。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述的油選自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其中所述的高HLB表面活性劑選自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羥基硬脂酸酯、維生素E-TPGS和聚氧乙烯40氫化蓖麻油。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述的微乳預(yù)濃縮物為油包水型微乳形式，在給藥或用水性介質(zhì)稀釋時(shí)，它自發(fā)轉(zhuǎn)化成水包油型微乳。
26.治療如下疾病的方法高血壓；充血性心力衰竭；心臟肥厚；心臟纖維化；梗死后心肌??；因糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病變和神經(jīng)??；冠狀血管疾??；血管成形術(shù)后再狹窄；眼內(nèi)壓升高；青光眼；異常血管生長(zhǎng)；醛甾酮過多癥；焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙；該方法包括對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-24或25的藥物組合物。
27.權(quán)利要求1-24或25的藥物組合物，用作為藥物。
28.權(quán)利要求1-24或25的藥物組合物在制備用于治療與腎素活性相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服給藥的藥物組合物，包括δ－氨基－γ－羥基－ω－芳基－鏈烷酸酰胺腎素抑制劑作為活性成分。本發(fā)明特別涉及包括所述活性成分和至少一種吸收促進(jìn)賦形劑的微乳預(yù)濃縮物形式的蓋侖制劑，該預(yù)濃縮物提供可自發(fā)分散的油包水型微乳，在水性介質(zhì)例如胃液中經(jīng)進(jìn)一步稀釋，其可轉(zhuǎn)化成水包油型微乳。本發(fā)明還涉及其制備方法以及其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P9/12GK1893932SQ200480037812
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
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