專利名稱：1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受體激動劑用于治療腦變性性疾病的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑的新應(yīng)用，特別是在治療進(jìn)行性癡呆或腦變性性疾病中的應(yīng)用。
S1P受體激動劑是作為激動劑向一種或多種1-磷酸-鞘氨醇受體例如S1P1至S1P8發(fā)信號的化合物。激動劑與S1P受體結(jié)合可使得例如細(xì)胞內(nèi)的異源三聚體G-蛋白離解成Gα-GTP和Gβγ-GTP和/或增加激動劑占據(jù)的受體的磷酸化作用和下游信號途徑/激酶的活化，或由于超激動作用而導(dǎo)致受體的內(nèi)在化/脫敏并由此通過天然配體S1P而產(chǎn)生受體信號的拮抗作用。
可以用下面的試驗(yàn)來測定S1P受體激動劑對人類個體S1P受體的結(jié)合親合力用人S1P受體S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5對化合物的S1P受體激動劑活性進(jìn)行試驗(yàn)。通過對化合物誘導(dǎo)的與由穩(wěn)定表達(dá)適宜人S1P受體的轉(zhuǎn)染CHO或RH7777細(xì)胞制得的膜蛋白結(jié)合的GTP[γ-35S]進(jìn)行定量來對功能受體活化進(jìn)行評估。所用的分析技術(shù)是SPA(閃爍親近測定法)。簡單地說，將用DMSO溶解的化合物連續(xù)稀釋并在存在50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1％無脂肪的BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)的情況下將其加入到SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達(dá)S1P受體的膜蛋白(10-20μg/孔)中。在將其在96孔微量滴定板中在室溫下培養(yǎng)120分鐘后，通過離心將未結(jié)合的GTP[γ-35S]分離出來。用TOPcount板式讀數(shù)器(Packard)對通過膜結(jié)合的GTP[γ-35S]觸發(fā)的SPA小珠的發(fā)光進(jìn)行定量。用標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合軟件計算EC50。在這種試驗(yàn)中，S1P受體激動劑對S1P受體的結(jié)合親合力優(yōu)選地＜50nM。
用例如用myc-標(biāo)記的人S1P受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞來測定S1P受體的內(nèi)在化和脫敏。通過使用熒光標(biāo)記的抗-myc抗體的FACS分析來測定由于激動劑的刺激所產(chǎn)生的受體內(nèi)在化。
優(yōu)選的S1P受體激動劑是那些例如除其S1P結(jié)合性外還具有加速淋巴細(xì)胞復(fù)位特性的化合物，例如可引起由于淋巴細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)向次級淋巴組織的再分布(優(yōu)選可逆性再分布)而導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少并同時不會引起全面免疫抑制的化合物。分離 細(xì)胞；來自血液的CD4和CD8T-細(xì)胞以及B-細(xì)胞被刺激遷移到淋巴結(jié)(LN)和派伊爾氏淋巴集結(jié)(PP)中。
在下面的血液淋巴細(xì)胞消耗試驗(yàn)中對淋巴細(xì)胞復(fù)位特性進(jìn)行測量通過管飼法將S1P受體激動劑或載體口服給藥于大鼠。在第-1天獲取用于進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測的尾部血以獲得個體的基準(zhǔn)值，并且在應(yīng)用后第2、6、24、48和72小時取尾部血來進(jìn)行血液學(xué)監(jiān)測。在該試驗(yàn)中，S1P受體激動劑消耗了外周血的淋巴細(xì)胞，例如當(dāng)以＜20mg/kg的劑量被給藥時消耗了50％。優(yōu)選的S1P受體激動劑還包括除其S1P結(jié)合性外還可內(nèi)在化/脫敏S1P受體，從而拮抗血管細(xì)胞例如內(nèi)皮細(xì)胞上的溶血磷脂(包括例如1-磷酸-鞘氨醇(S1P)、鞘磷酸膽堿(SPC)、溶血磷脂酸(LPA)等等)驅(qū)動的炎性過程的化合物。使用用人myc-標(biāo)記的S1P受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞來測定化合物的內(nèi)在化/脫敏容量。
適宜的S1P受體激動劑的實(shí)例有例如-EP627406A1中所公開的化合物，例如式I的化合物 其中R1是直鏈-或支鏈(C12-22)碳鏈-其可在所說的鏈中具有選自雙鍵、三鍵、O、S、NR6和羰基的鍵或雜原子，其中R6是H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基，和/或-其可具有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、?；?、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；?、硝基、鹵素、氨基、羥基亞氨基、羥基或羧基；或者R1是-其中的烷基是直鏈-或支鏈(C6-20)碳鏈的苯基烷基；或者-其中的烷基是直鏈-或支鏈(C1-30)碳鏈的苯基烷基，其中所說的苯基烷基被下列基團(tuán)所取代-任選地被鹵素所取代的直鏈-或支鏈(C6-20)碳鏈，-任選地被鹵素所取代的直鏈-或支鏈(C6-20)烷氧基鏈，-直鏈-或支鏈(C6-20)鏈烯氧基，-苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，-被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基，-被C6-20烷基取代的雜芳基烷基，-雜環(huán)C6-20烷基或-被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基，并且其中所說的烷基部分可-在碳鏈中具有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺酰基、磺?；騈R6的鍵或雜原子，其中R6具有上述定義，和-具有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、?；⑼榛被?、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；⑾趸?、鹵素、氨基、羥基或羧基，和R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基或酰基或其可藥用的鹽；-EP 1002792A1中所公開的化合物，例如式II的化合物 其中m為1至9并且R’2、R’3、R’4和R’5各自獨(dú)立地是H、烷基或?；蚱淇伤幱玫柠}；-EP0778263A1中所公開的化合物，例如式III的化合物
其中W是H；C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；未被取代的或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或者被1至3個選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；X是H或未被取代或被取代的具有p個碳原子的直鏈烷基或者未被取代或被取代的具有(p-1)個碳原子的直鏈烷氧基，例如其被1至3個選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被?、氧代、鹵代C1-6烷基、鹵素、未被取代的苯基和被1至3個選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、鹵代C1-6烷基和鹵素的取代基取代的苯基的基團(tuán)所取代；Y是H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被Ⅺu代C1-6烷基或鹵素，Z2是單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基，p和q各自獨(dú)立地是1至20的整數(shù)，條件是6≤p+q≤23，m’是1、2或3，n是2或3，R”1、R”2、R”3和R”4各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基或酰基，或其可藥用的鹽，-WO02/18395中所公開的化合物，例如式IVa或IVb的化合物 其中Xa是O、S、NR1s或基團(tuán)-(CH2)na-，該基團(tuán)未被取代或者被1至4個鹵素所取代；na是1或2，R1s是H或(C1-4)烷基，所說的烷基未被取代或者被鹵素所取代；R1a是H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中所說的烷基未被取代或者被1至3個鹵素所取代；R1b是H、OH或(C1-4)烷基，其中所說的烷基未被取代或者被鹵素所取代；各R2a獨(dú)立地選自H或(C1-4)烷基，所說的烷基未被取代或者被鹵素所取代；R3a是H、OH、鹵素或O(C1-4)烷基，其中所說的烷基未被取代或者被鹵素所取代；R3b是H、OH、鹵素、(C1-4)烷基(其中所說的烷基未被取代或者被羥基所取代)或O(C1-4)烷基(其中所說的烷基未被取代或者被鹵素所取代)；Ya是-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a是(C4-14)烷基或(C4-14)鏈烯基；或其可藥用的鹽或水合物；-WO 02/076995中所公開的化合物，例如式V的化合物 其中mc是1、2或3；Xc是O或直連鍵；R1c是H；任選地被OH、?；?、鹵素、C3-10環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或者任選地被OH取代的苯基；R2c是 其中R5c是H或任選地被1、2或3個鹵素原子取代的C1-4烷基，R6c是H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；R3c和R4c各自獨(dú)立地是H、任選地被鹵素取代的C1-4烷基或酰基，和Rc是在鏈中可任選地具有氧原子并且可任選地被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代的C13-20烷基；或者是式(a)的殘基
其中R7c是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R8c是被取代的C1-20烷酰基、苯基C1-14烷基(其中所說的C1-14烷基任選地被鹵素或OH所取代)、環(huán)烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基(其中所說的環(huán)烷基或苯基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基所取代)、苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基，Rc還可以是式(a)的殘基，其中R8c是C1-14烷氧基，其中R1c是C1-4烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，或式VI的化合物 其中nx是2、3或4R1x是H；任選地被OH、?；?、鹵素、環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或者任選地被OH取代的苯基；R2x是H、C1-4烷基或?；鵕3x和R4x各自獨(dú)立地是H、任選地被鹵素或?；〈腃1-4烷基，R5x是H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，和R6x是被環(huán)烷基取代的C1-20烷?；画h(huán)烷基C1-14烷氧基，其中所說的環(huán)烷基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基所取代；苯基C1-14烷氧基，其中所說的苯基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基所取代，或者當(dāng)R1x是被OH取代的C2-4烷基時R6x還是C4-14烷氧基，或者當(dāng)R1x是C1-4烷基時R6x還是戊氧基或己氧基，條件是當(dāng)R5x是H或者R1x是甲基時R6x不是苯基-亞丁氧基，或其可藥用的鹽；-WO02/06268AI中所公開的化合物，例如式VII的化合物 其中R1d和R2d各自獨(dú)立地是H或氨基-保護(hù)基團(tuán)；R3d是氫、羥基-保護(hù)基團(tuán)或下式的殘基 R4d是低級烷基；nd是1至6的整數(shù)；Xd是亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、式-D-CH2-的基團(tuán)(其中D是羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基或被最多三個選自下文所定義的a組的取代基所取代的芳基；Yd是單鍵、C1-10亞烷基、被最多三個選自a和b組的取代基取代的C1-10亞烷基、在碳鏈的中間或末端具有O或S的C1-10亞烷基、或者被最多三個選自a和b組的取代基取代的在碳鏈的中間或末端具有O或S的C1-10亞烷基；R5d是氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、被最多三個選自a和b組的取代基取代的環(huán)烷基、被最多三個選自a和b組的取代基取代的芳基、或被最多三個選自a和b組的取代基取代的雜環(huán)；R6d和R7d各自獨(dú)立地是H或者選自a組的取代基；R8d和R9d各自獨(dú)立地是H或者任選地被鹵素取代的C1-4烷基；<a組>是鹵素、低級烷基、鹵代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級脂族?；?、氨基、單-低級烷基氨基、二-低級烷基氨基、低級脂族?；被?、氰基或硝基；和<b組>是環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)，其各自任選地被最多三個選自a組的取代基所取代；條件是當(dāng)R5d是氫時，Yd是單鍵或直鏈C1-10亞烷基，或其可藥用的鹽或酯；-JP-14316985(JP2002316985)中所公開的化合物，例如式VIII的化合物 其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公開的那樣；或其可藥用的鹽或酯；-WO 03/29184和WO 03/29205中所公開的化合物，例如式IX的化合物 其中Xf是O或S，R1f、R2f、R3f和nf如WO 03/29184和WO 03/29205中所公開的那樣，R4f和5f各自獨(dú)立地是H或下式的殘基 其中R8f和R9f各自獨(dú)立地是H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；例如2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇或2-氨基-2-[4-(芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙烷-二醇，或其可藥用鹽；-WO03/062252A1中所公開的化合物，例如式X的化合物
其中Ar是苯基或萘基；mg和ng各自獨(dú)立地是0或1；A選自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自獨(dú)立地是H、鹵素、OH、COOH或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；R3g是H或任選地被鹵素或OH取代的C1-4烷基；各R4g獨(dú)立地是鹵素或任選地被鹵素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；并且Rg和M各自具有WO03/062252A1中關(guān)于B和C所示含義中的一種；-WO 03/062248A2中所公開的化合物，例如式XI的化合物 其中Ar是苯基或萘基；n是2、3或4；A是COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH(其中R5h選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所說的苯基或苯基部分任選地被取代)；R1h和R2h各自獨(dú)立地是H、鹵素、OH、COOH或任選地被鹵代的C1-6烷基或苯基；R3h是H或任選地被鹵素和/OH取代的C1-4烷基；各R4h獨(dú)立地是鹵素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中所說的烷基部分任選地被1-3個鹵素所取代；并且Rg和M各自具有WO03/062248A2中關(guān)于B和C所示含義中的一種；-WO 04/026817中所公開的化合物，例如式XII的化合物 其中R1j是鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳烷基或任選地被取代的苯氧基或芳烷氧基，R2j是H、鹵素、三鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基，R3j是H、鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或芐氧基，R4j是H、C1-4烷基、苯基、任選地被取代的芐基、具有1至5個C的低級脂族?；蛉芜x地被取代的苯甲?；琑5j是H、單鹵代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羥基乙基、羥基丙基、苯基、芳烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基，R6j和R7j各自獨(dú)立地是H或C1-4烷基，Xj是O、S、SO或SO2，nj是1、2、3或4，或其可藥用的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，用于本發(fā)明的組合的S1P受體激動劑還可以是選擇性S1P1受體激動劑，例如在用對S1P1受體的EC50與對S1P3受體的EC50的比例進(jìn)行測量時，對S1P1受體的選擇性比對S1P3受體的選擇性高至少20倍，例如，高100、500、1000或2000倍的化合物，其中所說的EC50是在35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)中進(jìn)行評估的，在用35S-GTPγS結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行評估時，所說化合物與S1P1受體結(jié)合的EC50為100nM或更低。典型的S1P1受體激動劑有例如在WO 03/061567(其內(nèi)容在這里被引入作為參考)中所列舉的化合物，例如式 的化合物。
當(dāng)式I至XIV的化合物在分子中具有一個或多個不對稱中心時，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明包括其各種光學(xué)異構(gòu)體以及外消旋體、非對映異構(gòu)體以及其混合物。當(dāng)帶有氨基的碳原子是不對稱的碳原子時，式III或IVb的化合物優(yōu)選地在該碳原子上具有R-構(gòu)型。
式I至XIV的化合物可以以游離形式或者鹽形式存在。式I至XIII化合物的可藥用鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽，與有機(jī)酸形成的鹽，如醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽等等，或者當(dāng)適宜時，可以是與金屬如鈉、鉀、鈣和鋁形成的鹽、與胺，如三乙胺形成的鹽、與二價氨基酸，如賴氨酸形成的鹽。本發(fā)明的組合的化合物以及鹽包括水合物和溶劑化物形式。
在給出專利申請的引證的各種情況中，涉及所說化合物的主題被引入到本申請中作為參考。
酰基可以是殘基Ry-CO-，其中Ry是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非特別說明，否則烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈的。
當(dāng)式I化合物中的R1的碳鏈被取代時，其優(yōu)選地被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基所取代。當(dāng)該碳鏈被任選地被取代的亞苯基中斷時，該碳鏈優(yōu)選地是未被取代的。當(dāng)該亞苯基部分被取代時，其優(yōu)選地被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基所取代。
優(yōu)選的式I的化合物是其中R1是C13-20烷基(任選地被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代)的化合物，并且更優(yōu)選地是其中R1是被C6-14-烷基鏈(其任選地被鹵素所取代并且其烷基部分是任選地被羥基取代的C1-6烷基)取代的苯基烷基的化合物。更優(yōu)選地，R1是在苯基上被直鏈或支鏈，優(yōu)選直鏈C6-14烷基鏈取代的苯基-C1-6烷基。該C6-14烷基鏈可以位于鄰、間或?qū)ξ簧?，?yōu)選地位于對位上。
R2至R5各自優(yōu)選地是H。
一種優(yōu)選的式I的化合物是2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。一種特別優(yōu)選的式I的S1P受體激動劑是游離或可藥用鹽形式的FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(在下文被稱為化合物A)，例如如下所示的鹽酸鹽 一種優(yōu)選的式II的化合物是一種其中R’2至R’5各自是H且m是4的游離或可藥用鹽形式的化合物，即2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(在下文被稱為化合物B)，例如鹽酸鹽。
一種優(yōu)選的式III的化合物是一種其中W是CH3，R”1至R”3各自是H，Z2是乙烯基，X是庚氧基并且Y是H的游離或可藥用鹽形式的化合物，即2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(在下文被稱為化合物C)，例如鹽酸鹽。特別優(yōu)選其R-對映異構(gòu)體。
一種優(yōu)選的式IVa的化合物是FTY720-磷酸鹽(R2a是H，R3a是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH)。一種優(yōu)選的式IVb的化合物是化合物C-磷酸鹽(R2a是H，R3b是OH，Xa是O，R1a和R1b是OH，Ya是O且R4a是庚基)。一種優(yōu)選的式V的化合物是化合物B-磷酸鹽。
一種優(yōu)選的式V的化合物是磷酸單-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
一種優(yōu)選的式VIII的化合物是(2R)-2-氨基-4-[3-(4-環(huán)己氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
優(yōu)選的式XII的化合物是其中R1j是CF3或芐氧基且R6j是H的化合物。
根據(jù)所觀察到的活性，例如如EP-A1-627,406中所述的活性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I至XIV的化合物可用作例如免疫抑制劑，例如可用于治療急性同種異體移植物排斥或自身免疫性病癥。
因?yàn)槔夏耆后w的人口越來越多，所以腦變性性疾病在發(fā)達(dá)國家越來越常見。還不清楚這種疾病的病因。也不清楚為什么一些人在30或40歲就開始患上癡呆，而另一些人直至七八十歲也不會出現(xiàn)癡呆。阿耳茨海默氏病是一種腦的進(jìn)行性變性疾病，其特征為癡呆的起病隱襲。記憶、判斷、精神集中時間、問題解決技巧受損，然后全面喪失認(rèn)識能力。仍然需要可有效治療該類疾病和病癥的藥物，例如需要用于降低或預(yù)防疾病進(jìn)程和/或緩解其癥狀和/或改善生活質(zhì)量的物質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S1P受體激動劑具有令人感興趣的性質(zhì)，該性質(zhì)使其可用于治療進(jìn)行性癡呆和腦變性。
根據(jù)本發(fā)明的特定發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了1.1一種在需要治療的個體中治療進(jìn)行性癡呆或腦變性的方法，其包括給所說的個體施用治療有效量的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物或其可藥用的鹽。
1.2一種在需要治療的個體中治療與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的炎性疾病或病癥的方法，其包括給所說的個體施用治療有效量的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物或其可藥用的鹽。
該類疾病和病癥的實(shí)例有例如阿耳茨海默氏病、淀粉樣變性病、LewyBody病、多發(fā)性梗死性癡呆、皮克氏病或腦動脈粥樣硬化。
1.3一種減輕或抑制有此需要的個體的認(rèn)識能力降低的方法，其包括給所說的個體施用治療有效量的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物或其可藥用的鹽。
2.用于制備用于上面1.1至1.3下任意一項(xiàng)所定義的方法的藥物組合物的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物或其可藥用的鹽。
3.一種用于上面1.1至1.3下任意一項(xiàng)所述方法的藥物組合物，其包含1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物或其可藥用的鹽以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
所說的進(jìn)行性癡呆或腦變性優(yōu)選地不是老年癡呆。
可以用動物試驗(yàn)方法以及在臨床中，例如用下文所述的方法證明所說的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑，例如式I的化合物在治療上文所指定的疾病中的實(shí)用性。
A.1外周血單核細(xì)胞是由健康志愿者的外周靜脈血(用EDTA抗凝)制得的。在LymphoprepR密度梯度離心后，收集外周血單核細(xì)胞并用生理鹽水將其洗滌三次。根據(jù)制造商的指導(dǎo)，通過向位于MACS緩沖液(含有5mM EDTA和0.5％牛血清白蛋白的PBS)中的新制備的冷卻外周血單核細(xì)胞制劑中加入與單克隆抗人CD14抗體軛合的MACS膠體超順磁(superparamagnetic)微珠來進(jìn)行單核細(xì)胞的正向選擇。將細(xì)胞和微珠在4-6℃下培養(yǎng)15分鐘。期間，將分離柱安置在MACS磁場中并用MACS緩沖液在室溫下對其進(jìn)行洗滌。將這些細(xì)胞用MACS緩沖液洗滌，再混懸，并將其負(fù)載到分離柱的頂端上。除去包含CD14細(xì)胞的洗脫液并在從磁體上取下所說的柱后，用六倍數(shù)量的冷MACS緩沖液對所捕獲的單核細(xì)胞(CD14+)進(jìn)行洗脫，離心，將其重新混懸于包含0.5％BSA的培養(yǎng)基中。通過免疫細(xì)胞化學(xué)檢測，這些制備物的純度約為98％。
趨化性試驗(yàn)白細(xì)胞遷移是用用于單核細(xì)胞趨化性的配有5μm孔徑硝酸纖維素濾器的改性的48-盲孔(blindwell)微型趨化室(microchemotaxis chamber)來進(jìn)行測量的。在一些實(shí)驗(yàn)中，將細(xì)胞用GFX[500nM]、星形孢菌素[10ng/mL]、tyrphostin-23[10ng/mL]、渥曼青霉素[10nM]、霍亂毒素[1nM]、DMS[20pg/mL至20μg/mL]或百日咳毒素[1nM]一起培養(yǎng)20分鐘。為了測定Aβ影響單核細(xì)胞對fMLP的趨化性的效力，將這些細(xì)胞與Aβ[1aM至1μM]一起培養(yǎng)20分鐘。在洗滌兩次后，將50μl細(xì)胞混懸液[1×106個細(xì)胞/mL]放到趨化室的上層分隔室中并使細(xì)胞向fMLP遷移90分鐘。在該遷移期后，將濾器脫水，固定并用蘇木精-曙紅染色。用顯微鏡檢查對遷移深度進(jìn)行定量，所說的深度為從濾器表面到所測量三個細(xì)胞前沿的距離。將數(shù)據(jù)表示為“趨化性指數(shù)”，其是定向遷移和不定向遷移距離之間的比例。
半定量RT-PCR通過苯酚-氯仿-異戊醇萃取(RNACleanTM；Hybaid-AGS，Ulm，德國)從8×106個細(xì)胞中分離出全部RNA。在1μg RNA上用無規(guī)六聚物逆轉(zhuǎn)錄酶(Gibco BRL，Life Technologies，Vienna，奧地利)進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)。然后，將10μL的該逆轉(zhuǎn)錄酶反應(yīng)混合物在50μL包含1pmol有義和反義引物對的反應(yīng)混合物中在Perkin-Elmer熱循環(huán)器中進(jìn)行35個PCR循環(huán)95℃-30秒(變性)，53℃-60秒(退火)，72℃-30秒(延伸)。Hot Start Taq聚合酶得自Qiagen Inc.(Valencia，CA，USA)。引物(MWG Biotech，Ebersdorf，德國)被設(shè)計為將受體的編碼序列放大約400bp。引物的設(shè)計如下1-磷酸-鞘氨醇受體(S1PR)1，有義CTG TGA ACA ATG CAC TGG，反義CCT ACG TAC TCA ACA TAG CC。S1PR 3，有義ATC TGCAGC TTC ATC GTC，反義AGA TTG AGG CAG TTC。S1PR 2，有義ACC ACG CAC AGC ACA TAA TG，反義AAA CAG CAA GTT CCACTC GG。S1PR 4，有義TGA ACA TCA CGC TGA GTG，反義ATCATC AGC ACC GTC TTC。S1PR 5，有義GAA ATG CAG CCA AAGGTG，反義TT ATC ACC CAC AAG GTC CTT C。對該P(yáng)CR產(chǎn)物進(jìn)行瓊脂糖凝膠分析。
結(jié)果Aβ-和Aβ前體蛋白-誘導(dǎo)的趨化性。
為了證實(shí)Aβ可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化性以及為了研究Aβ前體蛋白(Aβ-PP)是否能起同等作用，使單核細(xì)胞向不同濃度的Aβ[10nmol/L至1μmol/L]或Aβ-PP[10nmol/L至1μmol/L]遷移90分鐘。用用于單核細(xì)胞趨化性的配有5μm孔徑硝酸纖維素濾器的改性的48-盲孔微型趨化室來測量單核細(xì)胞的定向遷移。用顯微鏡檢查對遷移深度進(jìn)行定量，所說的深度為從濾器表面到所測量三個細(xì)胞前沿的距離。將數(shù)據(jù)表示為“趨化性指數(shù)”，其是定向遷移和不定向遷移距離之間的比例。不定向遷移的平均距離為57±4.5μm。這些結(jié)果證實(shí)了Aβ誘導(dǎo)了人單核細(xì)胞的趨化性，其在1pmol/L下具有最大響應(yīng)。Aβ-PP以濃度依賴性方式誘導(dǎo)了趨化性，也是在1pM下具有最大響應(yīng)。
神經(jīng)肽對Aβ和Aβ-前體蛋白-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移的抑制作用.
為了描述吸引神經(jīng)肽的單核細(xì)胞能否影響Aβ-和Aβ-PP-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞運(yùn)動，使細(xì)胞與神經(jīng)肽，例如鈴蟾肽、CGRP、SP、SN或VIP接觸，并如上所述的那樣對細(xì)胞對Aβ和Aβ-PP的趨化性進(jìn)行試驗(yàn)。所有的神經(jīng)肽都濃度依賴性地抑制了趨化性。
發(fā)信號的酶抑制劑對Aβ-誘導(dǎo)的遷移的影響用一些酶阻滯劑對單核細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。首先用蛋白激酶C抑制劑GFX、酪氨酸激酶抑制劑tyrphostin-23和磷脂酶-3抑制劑WTN阻斷發(fā)信號的酶；然后，用已知可誘導(dǎo)Gi蛋白的PTX和可誘導(dǎo)Gs蛋白的CTX對涉及的G蛋白進(jìn)行檢測。在洗滌后，進(jìn)行對Aβ(1pmol/l)和Aβ-PP(1pmol/l)的趨化性實(shí)驗(yàn)。將數(shù)據(jù)表示為趨化性指數(shù)，其是定向遷移和隨機(jī)遷移距離之間的比例。隨機(jī)遷移的平均距離為54±3.2μm。
表1
N，N-二甲基鞘氨醇對Aβ-和Aβ-PP-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞遷移的抑制將人單核細(xì)胞用不同濃度的(例如100fmol/l至100nmol/l)選擇性鞘氨醇激酶抑制劑DMS預(yù)處理。用fMLP作為對照吸引劑。用DMS進(jìn)行處理抑制了Aβ-和Aβ-PP-誘導(dǎo)的趨化性，而fMLP-誘導(dǎo)的趨化性不受影響。
S1P受體激動劑消除了人單核細(xì)胞向Aβ和趨化因子的遷移將單核細(xì)胞用DMS、化合物A或培養(yǎng)基培養(yǎng)20分鐘。在洗滌后，進(jìn)行向Aβ[1pmol/L]的趨化性實(shí)驗(yàn)。將數(shù)據(jù)表示為趨化性指數(shù)，其是定向遷移和隨機(jī)遷移距離之間的比例。隨機(jī)遷移的平均距離為56±5.6μm。DMS和S1P受體激動劑單獨(dú)處理時抑制了細(xì)胞的遷移，而用兩種物質(zhì)一起進(jìn)行處理恢復(fù)了Aβ和Aβ-PP的趨化性作用?；衔顰的結(jié)果如下表2
Aβ對S1P受體mRNA表達(dá)的調(diào)節(jié)在用各種濃度[20pg/mL至20μg/mL]的化合物A預(yù)處理20分鐘后，對細(xì)胞進(jìn)行洗滌并如上所述的那樣對其對Aβ和Aβ-PP[1pM]的趨化性進(jìn)行試驗(yàn)。將數(shù)據(jù)表示為“趨化性指數(shù)”，其是細(xì)胞定向遷移和不定向遷移之間的比例。在培養(yǎng)期后，進(jìn)行RT-PCR并用等量cDNA進(jìn)行瓊脂糖凝膠電泳。在Aβ-處理的細(xì)胞中觀察到誘導(dǎo)了S1PR 2和S1PR 5 mRNA。
B.臨床試驗(yàn)該試驗(yàn)是用包含6至10名個體的組進(jìn)行的，根據(jù)DSM-III所定義的參數(shù)(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第3版)，所說的個體被確定為表現(xiàn)出輕度至中度的阿耳茨海默氏癡呆并排除表現(xiàn)出嚴(yán)重心血管疾病、低血壓、嚴(yán)重的內(nèi)分泌障礙性疾病、嚴(yán)重的肝病、腎機(jī)能不全的個體。在0時，用EEG和智力測驗(yàn)開始該試驗(yàn)。然后，如下所述那樣給這些個體施用安慰劑或試驗(yàn)藥物，并且在給藥后60、120和180分鐘重復(fù)進(jìn)行EEG和智力測驗(yàn)。所用的智力測驗(yàn)包括(i)選擇性提醒試驗(yàn)(The Selective Reminding Test)/Buschke“用于記憶和學(xué)習(xí)分析的選擇性提醒(Selective Reminding for Analysis of Memoryand Learning)”，J.Verbal Learning and Verbal Behaviour 12，543-550(1973)；(ii)建造能力測量(Muratomo等人“Physiostigmin對阿耳茨海默氏病中建造和記憶任務(wù)的影響(Effect of Physiostigmin on Constructional andMemory Tasks in Alzheimer′s disease)”，Arch.Neurol.36，501-503(1973)；和(iii)幾何圖形的記憶力(Benton修正的視覺保留試驗(yàn))。
在試驗(yàn)期間，個體以約0.25至約10mg/口服給藥的劑量接受安慰劑或者S1P受體激動劑，例如化合物A，該劑量被一次給藥或者以2或3個分割劑量形式被給藥。
還對下面的附加參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測
血液學(xué)R.B.C.，HB，HCT，W.B.C，分類計數(shù)，沉積速率，血糖。
尿白蛋白，葡萄糖。
血清堿性磷酸酶，ALT，AST，S-GT，S-膽紅素，S-T4，S-T3，S-TSH，肌酸酐。
正如EEG結(jié)果和智力測驗(yàn)的結(jié)果所證明的那樣，與接受安慰劑的個體相比，以上面所示的劑量接受S1P受體激動劑，例如化合物A的個體的情況得到了改善。
當(dāng)使用S1P受體激動劑時，在實(shí)施本發(fā)明的方法時所需的日劑量將根據(jù)例如所用的化合物、主體、給藥方式和被治療情況的嚴(yán)重程度來進(jìn)行變化。優(yōu)選的日劑量為約0.1至100mg，為單劑量或分割劑量形式。對于患者而言，適宜的口服日劑量為例如0.1至50mg。所說的S1P受體激動劑可以用任何常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，特別是可以被腸道給藥，例如口服給藥，例如以片劑、膠囊、飲用溶液的形式被口服給藥，可以通過鼻、肺(通過吸入)給藥或被胃腸外給藥，例如以可注射的溶液或混懸液的形式被胃腸外給藥。用于口服給藥的適宜單位劑型包含約0.1至30mg，通常0.25至30mg S1P受體激動劑，例如化合物A和一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
所說的S1P受體激動劑可以通過任何常規(guī)途徑被給藥，特別是可以被腸道給藥，例如被口服給藥，例如以用于飲用的溶液、片劑或膠囊的形式被口服給藥或者被胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式被胃腸外給藥，或者可以被局部給藥?？梢杂贸Ｒ?guī)方式，例如如EP-A1-627,406或EP-A1-1,002,792中所述的方式來制備包含S1P受體激動劑，例如式I化合物的藥物組合物。
所說的S1P受體激動劑可以以單一成分的形式被給藥或者可以與用于緩解或治療腦變性性疾病或進(jìn)行性癡呆的其它藥物，例如AMPA受體激動劑、益智藥、止痛藥或抗炎藥一起給藥。
這里所用的術(shù)語“AMPA受體拮抗劑”非限制性地包括喹喔啉-二酮氨基烷基膦酸酯，例如WO 98/17672中所公開的化合物，或者另外的化合物如EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜-8-腈)、GYKI 472614-(7-氯-2-甲基-4H-3，10，10a-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-苯基胺)、伊侖帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)-氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)-磺?；鵠苯基]-1，2，6，7，8，9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]異喹啉-3-亞基]氨基]氧基]-4-羥基丁酸單鈉鹽，例如如WO 98/14447中所述那樣制得的)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其制備例如如US 535475中所述)和他侖帕奈(LY-300164，(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜，其制備例如如EP 492485中所述)、YM90K(6-咪唑-1-基-7-硝基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮)、S-34730(7-氯-6-氨磺?；?2-(1H)-喹啉酮-3-膦酸)、Zonampanel(YM-872；(7-咪唑-1-基-6-硝基-2，3-二氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸)、GYKI-52466(4-(8-甲基-9H-1，3-二氧雜-6，7-二氮雜-環(huán)庚三烯并[f]茚-5-基)-苯基胺)、ZK-200775(MPQX，(7-嗎啉-4-基-2，3-二氧代-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-膦酸)、CP-465022(3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮)、SYM-2189(4-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-酞嗪-2-甲酸丙基酰胺)、SYM-2206(8-(4-氨基-苯基)-5-甲基-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]酞嗪-6-甲酸丙酰胺)、RPR-117824((4-氧代-2-膦?；?5，10-二氫-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)-乙酸)、LY-293558(6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氫-異喹啉-3-甲酸)。
這里所用的術(shù)語“益智藥”非限制性地包括益智的(nootropical)植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、二氫麥角堿、尼麥角林、吡拉西坦(piracetame)、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春蔓胺和長春乙酯。這里所用的術(shù)語“益智的植物提取物”非限制性地包括得自銀杏葉的提取物。這里所用的術(shù)語“鈣拮抗劑”非限制性地包括桂利嗪和尼莫地平。這里所用的術(shù)語“膽堿酯酶抑制劑”非限制性地包括鹽酸多奈哌齊、立伐斯的明和氫溴酸加蘭他敏。這里所用的術(shù)語“嘌呤衍生物”非限制性地包括噴替茶堿(pentifyllin)。這里所用的止痛藥非限制性地包括布洛芬。適宜的抗炎劑有例如NSAID，例如萘普生。
得自銀杏葉的提取物可以以例如市售的形式，例如以GinkodilatTM的商標(biāo)市售的形式根據(jù)包裝說明書上所提供的信息進(jìn)行給藥。桂利嗪可以以例如市售的形式，例如以Cinnarizin forte-ratiopharmTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。尼莫地平可以以例如市售的形式，例如以NimotopTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。鹽酸多奈哌齊可以以例如市售的形式，例如以AriceptTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。立伐斯的明可以如US 5,602,176中所公開的那樣來進(jìn)行制備。其可以以例如市售的形式，例如以ExelonTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。氫溴酸加蘭他敏可以以例如市售的形式，例如以ReminylTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。二氫麥角堿可以以例如市售的形式，例如以HyderginTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。尼麥角林可以以例如市售的形式，例如以SermionTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。吡拉西坦可以以例如市售的形式，例如以CerebroforteTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。噴替茶堿可以以例如市售的形式，例如以CosaldonTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。吡硫醇可以以例如市售的形式，例如以EncephabolTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。長春乙酯可以以例如市售的形式，例如以CavintonTM的商標(biāo)市售的形式被給藥。
用這里所述的代號、類名或商標(biāo)名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引(The Merck Index)”的現(xiàn)行版本或數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)內(nèi)容在這里被引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能根據(jù)這些參考資料確定所說的活性成分并且同樣能制造這些活性成分。
在所說的S1P受體激動劑與其它藥物聯(lián)合給藥的情況中，共同給藥的化合物的劑量當(dāng)然將根據(jù)所用的共同給藥藥物的類型、所用的具體藥物、被治療的情況等等來進(jìn)行變化。術(shù)語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”或這里所用的其它類似術(shù)語指的是包括給單個患者施用所選擇的治療劑，并且還包括其中所說的物質(zhì)不一定用相同的給藥途徑給藥或者不一定被同時給藥的治療方案。
根據(jù)前面所述的，本發(fā)明另一方面還提供了5.一種藥物組合產(chǎn)品，其包含a)是S1P受體激動劑的第一種物質(zhì)，例如式I的化合物，例如化合物A或其可藥用的鹽，和b)共同治療劑，例如上面所定義的第二種藥物。
6.上面所定義的方法，其包括共同給予，例如同時或相繼給予治療有效量的S1P受體激動劑，例如式I的化合物，例如化合物A或其可藥用的鹽和第二種藥物，例如上面所示的藥物。
S1P受體激動劑在根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的所需劑量下可以被良好耐受。例如，在口服給藥時，化合物A對大鼠和猴的急性LD50＞10mg/kg。
權(quán)利要求
1.1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑或其可藥用的鹽在制備用于治療進(jìn)行性癡呆或腦變性的藥物中的應(yīng)用。
2.1-磷酸-鞘氨醇受體激動劑或其可藥用的鹽在制備用于治療與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的炎性疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
3.1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑或其可藥用的鹽在制備用于減輕或抑制認(rèn)識能力降低的藥物中的應(yīng)用。
4.一種用于治療進(jìn)行性癡呆或腦變性、與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的炎性疾病或病癥或用于減輕或抑制認(rèn)識能力降低的藥物組合物，其包含1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑或其可藥用的鹽以及一種或多種可藥用的稀釋劑或載體。
5.一種藥物組合產(chǎn)品，其包含a)是S1P受體激動劑的第一種物質(zhì)或其可藥用的鹽和b)用于緩解或治療腦變性性疾病或進(jìn)行性癡呆的共同治療劑。
6.如權(quán)利要求5所述的組合產(chǎn)品，其中所說的共同治療劑b)選自AMPA受體激動劑、益智藥或抗炎藥或止痛藥。
7.一種在有需要的個體中治療進(jìn)行性癡呆或腦變性或與β-淀粉樣蛋白有關(guān)的炎性疾病或病癥或用于減輕或抑制其認(rèn)識能力降低的方法，其包括給所說的個體施用治療有效量的1-磷酸-鞘氨醇(S1P)受體激動劑或其可藥用的鹽。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其包括共同給予，例如同時或相繼給予b)用于緩解或治療腦變性性疾病或進(jìn)行性癡呆的共同治療劑。
9.如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法、組合物、組合產(chǎn)品或應(yīng)用，其中所說的S1P受體激動劑是式I的化合物 其中R1是直鏈-或支鏈(C12-22)碳鏈-其可在所說的鏈中具有選自雙鍵、三鍵、O、S、NR6和羰基的鍵或雜原子，其中R6是H、烷基、芳烷基、?；蛲檠趸驶?，和/或-其可具有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、?；?、烷基氨基、烷硫基、?；被⑼檠趸驶?、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；?、硝基、鹵素、氨基、羥基亞氨基、羥基或羧基；或者R1是-其中的烷基是直鏈-或支鏈(C6-20)碳鏈的苯基烷基；或者-其中的烷基是直鏈-或支鏈(C1-30)碳鏈的苯基烷基，其中所說的苯基烷基被下列基團(tuán)所取代-任選地被鹵素所取代的直鏈-或支鏈(C6-20)碳鏈，-任選地被鹵素所取代的直鏈-或支鏈(C6-20)烷氧基鏈，-直鏈-或支鏈(C6-20)鏈烯氧基，-苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，-被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基，-被C6-20烷基取代的雜芳基烷基，-雜環(huán)C6-20烷基或-被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基，并且其中所說的烷基部分可-在碳鏈中具有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺酰基、磺?；騈R6的鍵或雜原子，其中R6具有上述定義，和-具有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；?、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基，和R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地是H、C1-4烷基或?；蚱淇伤幱玫柠}。
10.如權(quán)利要求9所述的方法、組合物、組合產(chǎn)品或應(yīng)用，其中所說的S1P受體激動劑是游離或可藥用鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇。
全文摘要
公開了1－磷酸－鞘氨醇(S1P)受體激動劑，優(yōu)選2－氨基－2－[2－(4－辛基苯基)乙基]丙烷－1，3－二醇在治療進(jìn)行性癡呆或腦變性性疾病中的新應(yīng)用。
文檔編號A61P25/28GK1893934SQ200480037861
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者V·布林克曼, N·卡耐德爾, C·J·維德曼 申請人:諾瓦提斯公司