血管加壓素-2受體激動劑的制作方法
【專利說明】血管加壓素-2受體激動劑
[0001 ] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2013年7月26日提交的美國臨時申請61/859,024和2014年3月12日提 交的61/952,073的利益，所述兩個申請都通過引用完整地結(jié)合于此。
[0003] 題堡
[0004] 本發(fā)明涉及對血管加壓素-2(V2)受體具有激動劑活性的新化合物，包含這些化合 物的藥物組合物，和所述化合物用于制造用于治療疾病的藥物的用途。
[0005] 罝量
[0006] 存在三種已知的血管加壓素受體亞型，Vla、Vlb和V2JU受體也稱為V 3受體并且Vla 受體也稱為Vi受體。各個亞型在組織中具有不同的表達模式，發(fā)現(xiàn)V2主要在腎中，在那里其 介導內(nèi)源配體血管加壓素的抗利尿活性(Favory等人，2009) Jib廣泛分布于腦中（Hernando 等人，2001) 被發(fā)現(xiàn)于多種組織，包括平滑肌、肝、腎、血小板、脾和腦（Zingg，1996; Ostrowski等人，1994)。
[0007] V2受體的激動劑在臨床上是有用的。去氨加壓素(desmopressin)是一種V2受體激 動劑，其在一些地區(qū)被批準用于治療尿崩癥（diabetes insipidus)、原發(fā)性夜間遺尿癥 (primary nocturnal enuresis)、夜尿癥（nocturia)和凝血障石導（coagulation disorders)，包括血友病 A(haemophilia A)和血管性血友?。╲on Willebrand's disease)。去氨加壓素結(jié)合并激活V#PVlb受體二者，對Vla有較弱活性。
[0008] 已經(jīng)顯示去氨加壓素部分通過腎分泌(例如Fjellestad-Paulsen等人，1993)，并 且去氨加壓素的半衰期在患有腎損傷的患者中增加（Ruzicka等人2003 ; Agersoe等人 2004) Jgersoe等人提示增加的半衰期可能導致延長的抗利尿效應(yīng)并且增加低鈉血癥(血 清鈉水平的降低，其可能導致不良事件如發(fā)作或昏迷)的風險。他們進一步陳述"盡管去氨 加壓素似乎是安全的并且被具有受損的腎功能的患者良好耐受，但當向有效用藥方案滴定 時，如果將患有中度或嚴重腎功能的患者用去氨加壓素治療，則應(yīng)當謹慎實行。"
[0009] 因此，需要另外的對Vlb受體具有減小的活性的％受體激動劑。此外，還需要不那么 依賴腎來除去的￥ 2受體激動劑。
[0010] 挺塗
[0011] 在一個實施方案中，提供根據(jù)式I的化合物或其藥用鹽，
[0012]
[0013] 其中R2是H、Cl-C4烷基、鹵素、-OH或-〇-d-C4烷基；
[0014] R3 是 Η或-CH2-OH或-C(0)-NR5R6;
[0015] R4是 Η或-C(=NH)-NH2;
[0016] R5和R6獨立地是Η、&-〇5烷基、-CH2-環(huán)丙基、-環(huán)丙基或芳基烷基，條件是R 5和R6二 者不都是Η;
[0017] X和γ獨立地是-CH2-或-S-，條件是，如果X是-CH2-，則Υ不是-CH2-;
[0018] z是-CHR7-或S并且R7是HSCrC*烷基、鹵素、-OH或-0-&-C4烷基；
[0019] R8 是 Η或-CH3;并且
[0020] Ar是任選地被一個&-C4烷基、鹵素、-OH或-0-&-C4烷基取代的雜芳基或苯基。
[0021] 在一些實施方案中，R5和R6獨立地是Η、&_〇5烷基、或芳基烷基。
[0022] 在一些實施方案中，R5和R6獨立地是Η、&_〇5烷基或芳基烷基。
[0023] 在一些實施方案中，R5和R6二者不都是Η。
[0024] 在一些實施方案中，X和Υ中僅一個是-S-。在一些實施方案中，X是-CH2-。在一些實 施方案中，X和Y二者都是 -S-。
[0025] 在一些實施方案中，Ar是噻吩。
[0026] 在一些實施方案中，R8是-CH3。
[0027] 在一些實施方案中，R3是-C(0)-NR5R6。在這些實施方案的某些中，R 5是Η并且R6是 &-C4烷基。在這些實施方案的某些中，R5和R6二者都是-CH2CH 3。
[0028] 在一些實施方案中，R2是鹵素。在這些實施方案的某些中，R2是-Cl。在這些實施方 案的某些中，R 2是-F。
[0029] 根據(jù)一個實施方案，本文中還提供的是治療尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿癥和夜尿癥 中的一種的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治療有效量的根據(jù)式I的化合物。本發(fā) 明還包括本文所述的化合物在治療本文所述的病癥中的用途，以及本文所述的化合物在制 造藥物中的用途，所述藥物用于治療本文所述的病癥。
[0030] 根據(jù)一個實施方案，將式I的化合物用于藥物，所述藥物用于治療尿崩癥、原發(fā)性 夜間遺尿癥或夜尿癥。
[0031 ] 詳細描述
[0032] 除非另有陳述，本申請(包括說明書和權(quán)利要求）中使用的以下術(shù)語具有以下給出 的定義。必須注意，如說明書和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一個(a)"、"一個(an)"和 "所述(the)"包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文明確另有所指。標準化學術(shù)語的定義可以在參考著 作中找到，包括Carey和Sundberg(2007)Advanced Organic Chemistry第5版·Α和B卷， Plenum Press，New York。除非另有陳述，本發(fā)明的實踐將利用本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)合成有機化 學、質(zhì)譜、制備型和分析型色譜方法、蛋白質(zhì)化學、生物化學和藥理學的常規(guī)方法。
[0033] "烷基"是&-12直鏈或支鏈烷基。支鏈烷基包括異_、仲-和叔-構(gòu)型。
[0034] "芳基"是5-12個碳原子的單-或雙環(huán)芳族碳環(huán)體系，其任選地被&-C4烷基、鹵素、-OH或-0-&-C4烷基取代。示例性的單和雙環(huán)芳族碳環(huán)體系包括任選地取代的苯基和任選地 取代的萘基。
[0035] "芳基烷基"是具有取代基芳基或雜芳基的烷基基團。
[0036] "雜芳基"是任選地被Ci_C4烷基、鹵素、-OH或-O-C1-C4烷基取代的芳族雜環(huán)五-或 六-元環(huán)體系。五元雜芳環(huán)體系是具有五個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)體系，其中1、2、3或4個環(huán)原子 獨立地選自N、0和S。示例性的五元雜芳環(huán)體系包括任選地取代的咪唑基、噻唑基、噻吩基、 呋喃基、吡唑基和三唑基。六元雜芳環(huán)體系是具有六個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)體系，其中1、2、3 或4個環(huán)原子獨立地選自N、0和S。示例性的六元雜芳環(huán)體系包括任選地取代的吡啶基、嘧啶 基和吡嗪基。
[0037] 本發(fā)明的一個實施方案提供藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物。 在第一實施方案中，所述藥物組合物還包含一種以上藥用賦形劑或載體，和任選地其他治 療和/或預(yù)防成分。這種賦形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。本發(fā)明的化合物包括，但不 限于，堿性化合物如游離堿。對藥用賦形劑和鹽的深入討論可在R e m i n g t ο η ' s Pharmaceutical Sciences,(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company, 1990)中獲得。
[0038] 藥用鹽的實例包括酸加成鹽，例如通過與以下各項反應(yīng)形成的鹽:氫鹵酸如鹽酸 和無機酸如硫酸、磷酸和硝酸，以及脂肪族酸、脂環(huán)酸、芳族酸或雜環(huán)磺酸或羧酸如甲酸、乙 酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬 來酸、丙酮酸、對羥基苯甲酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵代苯磺酸、三氟乙酸、三 氟甲磺酸、甲苯磺酸和萘磺酸。（參見，例如，1^找6等人，]\?1^1'111.3(3；[.66:119，1977以及 Wermuth，C·G·和P ·H. Stahl，編輯Pharmaceutical Salts : Properties，Selection and Use.Zurich:Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)0
[0039] 根據(jù)想要的施用模式，藥物組合物可以是固體、半固體或液體劑型的形式，如，例 如，片劑、栓劑、丸劑、膠囊、粉劑、液體、混懸劑、霜劑、軟膏劑、洗液等，優(yōu)選為適于單次施用 精確劑量的單位劑型。所述組合物將包含與藥用載體結(jié)合的有效量的選擇的藥物，并且，此 外可以包含其他藥劑、輔藥、稀釋劑、緩沖劑等。
[0040] 本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明的化合物連同一種或多種藥 用載體和任選地其他治療和/或預(yù)防成分，本發(fā)明的化合物包括其異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋 或非外消旋混合物或藥用鹽或溶劑化物。
[0041] 對于固體組合物，常規(guī)無毒固體載體包括，例如，藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂 酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。
[0042] 對于口服施用，所述組合物將通常采用片劑、膠囊、軟凝膠膠囊非水溶液、混懸劑 或糖漿的形式。片劑和膠囊是優(yōu)選的口服施用形式。在一些實施方案中，片劑是薄片 (wafer)，例如，速融薄片。在一些實施方案中，薄片通過舌下施用途徑施用。用于口服使用 的片劑和膠囊將通常包含一種或多種通常使用的載體如乳糖和玉米淀粉。還通常加入潤滑 劑，如硬脂酸鎂。當使用液體懸浮液時，活性劑可以與乳化劑和懸浮劑合并。如果需要，也可 以加入調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑。其他用于結(jié)合入本文的口服制劑中的任選組分包括， 但不限于，防腐劑、懸浮劑、增稠劑等。
[0043]用于治療的劑量將取決于組合療法的成分的吸收、分布、代謝和排出速率以及本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。劑量值也將隨著要緩解的病癥的嚴重度改變。要進一步理 解，對于任何特定受試者，可以根據(jù)個體需求和施用或監(jiān)控治療的施用的人的專業(yè)判斷，隨 時間調(diào)節(jié)具體的劑量方案和時間安排。在一些實施方案中，靜脈內(nèi)劑量為大約l〇〇ng。在一 些實施方案中，口服劑量為lyg至lmg。在一些實施方案中，鼻劑量為3mg