作為idh2突變體抑制劑用于癌癥治療的n,6-雙(芳基或雜芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物的制作方法
【專利說明】作為IDH2突變體抑制劑用于癌癥治療的N,6-雙(芳基或雜芳 基)-1 ,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物
[00011優(yōu)先權(quán)聲明
[0002]本申請要求2013年7月11日提交的美國申請序列號61/845352的優(yōu)先權(quán)，其通過引 用以其整體結(jié)合到本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 異檸檬酸脫氫酶（IDH)催化異檸檬酸至2-酮戊二酸（即α-酮戊二酸）的氧化脫羧。 這些酶屬于兩個不同的亞類，其中的一個利用NAD( + )作為電子接納體，另一個利用NADP (+ )。已報告了 5種異檸檬酸脫氫酶:3種NAD( + )依賴型異檸檬酸脫氫酶，其位于線粒體基質(zhì)， 2種NADP( + )依賴型異檸檬酸脫氫酶，其中一種是線粒體的，另一種主要是胞質(zhì)的。各NADP (+ )依賴型同工酶是同二聚體。
[0005] IDH2(異檸檬酸脫氫酶 2(NADP+)，線粒體）亦稱為 IDH;IDP;IDHM;IDPM;ICD-M 或 mNADP-IDH。由該基因編碼的蛋白質(zhì)是存在于線粒體中的NADP( + )依賴型異檸檬酸脫氫酶。 它在中間代謝和能量生產(chǎn)中起作用。該蛋白質(zhì)可與丙酮酸脫氫酶復(fù)合體緊密締合并相互作 用。人IDH2基因編碼452個氨基酸的蛋白質(zhì)。IDH2的核苷酸和氨基酸序列可分別以GenBank 條目NM_002168.2和NP_002159.2查詢。人IDH2的核苷酸和氨基酸序列還描述于例如Huh等， 提交（1992年9 月）給EMBL/GenBank/DDBJ 數(shù)據(jù)庫；和MGC Project Team，Genome Res.14: 2121-2127(2004)。
[0006] 例如在以下正向反應(yīng)中，非突變型(例如野生型）IDH2催化異檸檬酸至α-酮戊二酸 (a-KG)的氧化脫羧，從而使NAD+ (NADP+)還原成為NADH(NADPH):
[0007] 異檸檬酸+NAD+(NADP+)-a-KG+C〇2+NADH(NADPH)+H+。
[0008] 發(fā)現(xiàn)存在于某些癌細胞的IDH2突變導(dǎo)致該酶催化NAPH依賴型還原a-酮戊二酸成 為R (-) -2-羥基戊二酸（2HG)的新的能力。通過野生型IDH2不形成2HG。2HG的產(chǎn)生被認(rèn)為促 進癌癥的形成和發(fā)展(Dang，L等，Nature2009，462:739-44)。
[0009] 因此，突變型IDH2及其新生活性的抑制是癌癥的有效的治療性治療。因此，存在對 具有α羥基新活性的ID Η 2突變體的抑制劑的持續(xù)需要。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本文提供結(jié)構(gòu)式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物：
[0012]
[0013] 環(huán)Α為任選取代的5-6元單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基;和
[0014] 環(huán)B為任選取代的5-6元單環(huán)芳基或單環(huán)雜芳基;其中：
[0015] a.環(huán)A和環(huán)B不同時是任選取代的6元單環(huán)芳基；
[0016] b.當(dāng)環(huán)A為未取代的吡啶基時，則環(huán)B不是被1-3個獨立選自以下的基團任選取代 的苯基：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、CH(OH)CH 3、Cl、Br、S^PCF3;
[0017] c.當(dāng)環(huán)A為5元雜芳基時，則環(huán)B不是被1-2個獨立選自以下的基團任選取代的苯 基:？、(：1、50201 3、(：(0)0013、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、〇-苯基、0?3、0!1和勵 2;
[0018] d.當(dāng)環(huán)A為2，4-二取代的5-噻唑基時，則環(huán)B不是取代的苯基；
[0019] e.化合物不是：
[0020](丨）N2-2-吡啶基_6_ (3-吡啶基)_丨，3，5_三嗪-2，4-二胺；
[0021 ] (2)6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-N2_(4-甲基苯基)_1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
[0022] (3)6-(2-甲氧基-3-吡啶基)，2-(4-甲基苯基)-1，3,5-三嗪-2,4-二胺；
[0023] (4)吧-(3-氯苯基)-6-(2-氯-4-吡啶基)-1，3,5-三嗪-2,4-二胺；
[0024] (5)3-[[4-[4-氨基- 6-[(3-氯苯基)氨基]-1，3,5-三嗪-2-基]-2-吡啶基]氨基]-1 _丙醇；
[0025] (6)N-[3-[[4-氨基-6-(2-甲基-4-嘧啶基）-1，3,5_三嗪-2-基]氨基]-4-甲基苯 基]-N'_[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-脲；
[0026] (7)N4，N4'_二苯基-[2,2'_二-1,3,5-三嗪]-4,4'，6,6'_四胺；
[0027] (8)6,6'-(2,6_ 吡啶二基)雙[N-苯基-1，3,5-三嗪-2,4-二胺;或
[0028] (9) 6，6 ' -(2，3-吡嗪二基)雙[N-苯基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺。
[0029] 本文任一個實施方案所述的式I或II的化合物抑制突變型IDH2,特別是具有α羥基 新活性的突變型IDH2。本文還提供包含式I化合物的藥物組合物和使用所述組合物治療特 征在于存在突變型IDH2的癌癥的方法。
[0030] 發(fā)明詳述
[0031] 下面的描述給出或附圖中說明的成分的結(jié)構(gòu)和排列的詳情無意是限制性的。明確 包括實施本發(fā)明的其它實施方案和不同方式。此外，本文所用措詞和術(shù)語用于說明目的，不 應(yīng)視為限制性的。本文中"包括"、"包含"或"具有"、"含有"、"涉及"及其變化形式的使用意 在包括之后所列項目及其等同項目以及其它項目。
[0032] 定義:
[0033] 鹵代"或"鹵素"是指氟、氯、溴或碘的任一基團。
[0034] 術(shù)語"烷基"是指可為直鏈或支鏈、含有規(guī)定碳原子數(shù)的完全飽和或不飽和烴鏈。 例如，Ci-Cu烷基表示其中可具有1-12(包括1和12)個碳原子的基團。術(shù)語"鹵代烷基"是指 其中一個或多個氫原子被鹵素置換的烷基，并包括所有氫被鹵素置換的烷基部分(例如全 氟烷基）。術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"是指其中烷基氫原子被芳基置換的烷基部分。芳烷基 包括其中一個以上的氫原子被芳基置換的基團。"芳基烷基"或"芳烷基"的實例包括芐基、 2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基。術(shù)語"烷基"包括"烯基"和"炔基"。
[0035] 術(shù)語"亞烷基"是指二價烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH 2CH2CH2-和-ch2ch(ch3) CH2-0
[0036] 術(shù)語"烯基"是指含有2-12個碳原子且具有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。烯 基的實例包括但不限于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。雙鍵碳之一可任 選為烯基取代基的連接點。
[0037] 術(shù)語"炔基"是指含有2-12個碳原子且特征在于具有一個或多個三鍵的直鏈或支 鏈烴鏈。炔基的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基和3-己炔基。三鍵碳之一可任選為炔基取 代基的連接點。
[0038] 術(shù)語"烷氧基"是指-0-烷基。術(shù)語"鹵代烷氧基"是指其中一個或多個氫原子被鹵 素置換的烷氧基，并包括其中全部氫被鹵素置換的烷氧基部分(例如全氟烷氧基）。
[0039] 除非另有說明，否則術(shù)語"芳基"是指全芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。芳基部 分的實例為苯基、萘基和蒽基。除非另有說明，否則芳基中的任何環(huán)原子可被一個或多個取 代基取代。術(shù)語"單環(huán)芳基"意指被一個或多個取代基任選取代的不可形成稠合雙環(huán)或三環(huán) 的單環(huán)全芳族烴環(huán)系統(tǒng)。
[0040] 術(shù)語"碳環(huán)基"是指非芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。碳環(huán)基包括完全飽和的 環(huán)狀系統(tǒng)(例如環(huán)烷基)和部分飽和的環(huán)狀系統(tǒng)。
[0041 ]本文所用術(shù)語"環(huán)烷基"包括具有3-12個碳的飽和的環(huán)狀、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)烴基。 任何環(huán)原子可以是取代的(例如被一個或多個取代基取代）。環(huán)烷基部分的實例包括但不限 于環(huán)丙基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、金剛烷基和降冰片烷基。
[0042]除非另有說明，否則術(shù)語"雜芳基"是指如果為單環(huán)則具有1-3個雜原子、如果為雙 環(huán)則具有1-6個雜原子或如果為三環(huán)則具有1-9個雜原子的全芳族的5-8元單環(huán)、8-12元雙 環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)，所述雜原子選自0、N或S(或氧化形式例如N +-0'S(0)和S(0)2)。 術(shù)語"單環(huán)雜芳基"意指具有1-3個雜原子、任選被一個或多個取代基取代的不可形成稠合 雙環(huán)或三環(huán)的單環(huán)全芳族環(huán)狀系統(tǒng)。
[0043]術(shù)語"雜環(huán)基"是指如果為單環(huán)則具有1-3個雜原子、如果為雙環(huán)則具有1-6個雜原 子或如果為三環(huán)則具有1-9個雜原子的非芳族的3-10元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)環(huán) 狀系統(tǒng)，所述雜原子選自〇、N或S(或氧化形式例如N +-0'S(0)和S(0)2)。雜原子可任選為雜 環(huán)基取代基的連接點。雜環(huán)基的實例包括但不限于四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉 代、吡咯啉基、嘧啶基和吡咯烷基。雜環(huán)基包括完全飽和的環(huán)狀系統(tǒng)和部分飽和的環(huán)狀系 統(tǒng)。
[0044] 含有一個或多個雜原子和芳環(huán)和非芳環(huán)兩者的雙環(huán)和三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)被視為雜環(huán) 基或雜芳基。其中芳基或雜芳基與碳環(huán)基或雜環(huán)基稠合且環(huán)狀系統(tǒng)與分子的其余部分連接 的點是通過芳環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)環(huán)狀系統(tǒng)分別被視為芳基或雜芳基。其中芳基或雜芳基與碳 環(huán)基或雜環(huán)基稠合且環(huán)狀系統(tǒng)與分子的其余部分連接的點是通過非芳環(huán)的雙環(huán)或三環(huán)環(huán) 狀系統(tǒng)分別被視為碳環(huán)基(例如環(huán)烷基)或雜環(huán)基。
[0045] 除非另有說明，否則單獨或作為基團的一部分(例如芳烷基的芳基部分）的芳基、 雜芳基、碳環(huán)基(包括環(huán)烷基)和雜環(huán)基在一個或多個可取代的原子上被獨立選自以下的取 代基任選取代：鹵素、-C三N、Ci-C4烷基、=0、_0R b、_0Rb'、_SRb、-SRb'、-(Ci-C4烷基）_N(R b) (Rb)烷基）_N(Rb) (Rb'）、-N(Rb) (Rb)、-N(Rb) (Rb'）、-〇-(&-〇4烷基）_N(Rb) (Rb)、-0-(Ci-C4^S)_N(Rb)(R b)、-(Ci-C4^S)_0_(Ci -C4^S)_N(Rb)(Rb)、-(Ci -C4^S)_0_(Ci-C4 烷基)_N(Rb) (Rb'）、-C(0)-N(Rb) (Rb)'-(&-C4烷基)-C(0)-N(Rb) (Rb)'-(&-C4烷基)-C(0)-N (Rb) (Rb'）、-0Rb'、Rb'、-C(0) (C1-C4烷基）、_C(0)Rb'、-C(0)N(Rb'）（Rb)、-N(R b)C(0) (Rb)、-N(Rb) C(0) (Rb'）、-N(Rb)S02(Rb)、-S0 2N(Rb) (Rb)、-N(Rb)S02(Rb'）和-S0 2N(Rb) (Rb'），其中任何烷基 取代基任選被以下的一個或多個進一步取代:-OH、-0-(&-C4烷基）、鹵素、-NH 2、-NH(&-C4烷 基)或-Ν(&-〇4烷基)2;
[0046] 各妒獨立選自氫和-CrC4烷基;或
[0047] 2個妒與它們所結(jié)合的氮原子一起形成任選包含選自N、S和0的另一個雜原子的4-8元雜環(huán)基;和
[0048] 各Rb'獨立選自C3-C7碳環(huán)基、苯基、雜芳基和雜環(huán)基，其中所述苯基、環(huán)烷基、雜芳 基或雜環(huán)取代基的一個或多個可取代的位置任選被以下的一個或多個進一步取代 烷基）、_(Ci-C4氣烷基）、_0H、-0 -(Ci-C4烷基）、_0_(Ci-C4氣烷基）、鹵素、 -NH2、_NH(Ci-C4燒 基)或-Ν(&-〇4烷基)2。
[0049] 單獨或作為基團的一部分的雜環(huán)基在任一個或多個可取代的氮原子上被氧代、- &-C4烷基或氟取代的&-〇4烷基任選取代。
[0050] 術(shù)語"取代的"是指氫原子被另一個基團置換。
[0051] 本文所用術(shù)語"高水平的2HG"意指與不攜帶突變型IDH2等位基因的對象中存在的 相比，10%、20%、30%、50%、75%、100%、200%、500%或更高的2邢。術(shù)語"高水平的2邪" 可指細胞內(nèi)、腫瘤內(nèi)、包含腫瘤的器官內(nèi)或體液內(nèi)的2HG的量。
[0052] 術(shù)語"體液"包括以下一種或多種:胎兒四周的羊水、房水、血液(例如血漿）、血清、 腦脊液、訂聹、食糜、尿道球腺液、女性排出液、間質(zhì)液、淋巴液、母乳、粘液(例如鼻引流液或 氮）、胸膜液、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗液、淚液、尿液、陰道分泌物或嘔吐物。
[0053] 本文所用術(shù)語"抑制"或"防止"包括完全和部分抑制和防止兩種。抑制劑可完全或 部分抑制既定靶標(biāo)。
[0054] 術(shù)語"治療"意指降低、阻止、減輕、減小、制止或穩(wěn)定疾病/病癥(例如癌癥）的發(fā)生 或發(fā)展、減輕疾病/病癥（例如癌癥）的嚴(yán)重程度或改善與疾病/病癥（例如癌癥)有關(guān)的癥 狀。
[0055] 如本文所用，有效治療病癥的化合物的量或"治療有效量"是指在單劑量或多劑