專利名稱：：用于去氨加壓素藥物給送的方法和設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請(qǐng)涉及用于延遲排尿的醫(yī)療設(shè)備，以及用于治療特征在于尿液過量產(chǎn)生的病癥(例如糖尿病尿崩癥、遺尿、夜尿、尿失禁、尿頻或尿急)的方法。
背景技術(shù)：
：去氨加壓素(去氨基-8-D-精氨酸加壓素，dDAVP)是加壓素類似物。與加壓素相比，去氨加壓素具有較低的血管加壓活性以及較高的抗利尿活性。該藥理特征使得去氨加壓素可以臨床地用于抗利尿，且不會(huì)導(dǎo)致血壓的明顯升高。醋酸鹽片劑形式和鼻腔噴霧劑形式的去氨加壓素都是商業(yè)上可得的，并且通常作為用于原發(fā)性夜間遺尿癥的(PNE)和中樞性尿崩癥的處方藥。商業(yè)可得的藥劑形式還沒有被批準(zhǔn)用于治療夜尿、排尿延遲或尿失禁。已經(jīng)采用皮內(nèi)、皮下、經(jīng)皮和口服方式給藥去氨加壓素。皮內(nèi)給藥方式在臨床上最專門用于治療輕度血友病或血管性血友病氏病以在手術(shù)腔升高凝血因子VIII的水平。皮下注射很少使用，主要用于患有中樞性尿崩癥和內(nèi)生加壓素缺乏癥的患者，這些病癥造成腎產(chǎn)生大量極稀尿液，能夠?qū)е聡?yán)重脫水。通過鼻腔噴霧的去氨加壓素的鼻給藥被批準(zhǔn)用于患有中樞性尿崩癥的患者以及患有原發(fā)性夜間遺尿癥的兒童(年齡在6到16歲)維持治療?？诜幤巹┬问降娜グ奔訅核匾惨呀?jīng)被批準(zhǔn)用于治療中樞性尿崩癥和原發(fā)性夜間遺尿癥。皮下注射的主要缺點(diǎn)在于困難的和不舒適的過程，導(dǎo)致很差的患者順應(yīng)性，特別是對(duì)于兒童來說尤其如此。盡管口服和鼻給藥方式更加便捷，但是它們產(chǎn)生低的和可變的生物利用度，對(duì)于口服給藥為0.1%，對(duì)于鼻給藥為3.4%，且有10至20倍的峰值血藥水平。去氨加壓素(1183Da分子)通常設(shè)置劑量10至20微克用于比給藥，以及100至400微克用于口服給藥。當(dāng)前對(duì)于去氨加壓素批準(zhǔn)的標(biāo)簽推薦下面范圍的劑量——取決于臨床適應(yīng)癥和給藥方式<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>以用于中樞性夜間遺尿癥(CDI)或PNE的典型的去氨加壓素鼻內(nèi)劑量(20微克，每個(gè)鼻孔10微克)獲得的平均最大血漿/血清濃度(Cmax)為大約20-30pg/ml——基于3-5%的生物利用度。由于去氨加壓素口服藥片僅僅具有0.-0.15%的生物利用度，200-400微克的標(biāo)準(zhǔn)劑量將產(chǎn)生20-30pg/ml的平均分子血漿/血漿/血清水平。(生物利用度因人不同而在寬的范圍內(nèi)變化)盡管在用于這些臨床適應(yīng)癥時(shí)現(xiàn)有的去氨加壓素劑型已經(jīng)證明足以用于很多患者，但是變化的功效和偶爾的低鈉血癥仍然是與前述的變化相關(guān)的問題。因?yàn)槿菀资褂?、判斷和較小正確采用的不確定性，藥片通常是患者優(yōu)選的。然而，藥片通常需要與一玻璃杯水或其它飲料一起服下，由于需要與去氨加壓素治療相關(guān)地限制攝入的流體；并且當(dāng)根本沒有水?dāng)z入時(shí)，對(duì)患者的提示是更清楚的。此外，盡管上述的藥劑和血漿/血清濃度對(duì)于治療⑶I和PNE是有效的，但是去氨加壓素標(biāo)準(zhǔn)劑量已經(jīng)顯示出導(dǎo)致不合需要的副作用——包括低鈉血癥的發(fā)生。實(shí)際上，美國(guó)食品和藥品局最近對(duì)醫(yī)生和患者警告說“以用于原發(fā)性夜間夜尿癥(PNE)的醋酸去氨加壓素鼻內(nèi)劑型治療的某些患者(包括兒童)，存在出現(xiàn)能夠?qū)е掳l(fā)病或死亡的嚴(yán)重低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)”
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及用于給藥去氨加壓素以在預(yù)定的短時(shí)間段減少尿液產(chǎn)生以及在此后恢復(fù)正常尿液產(chǎn)生的方法和設(shè)備。因此，這些方法和設(shè)備在可以用于治療諸如中樞性尿崩癥、夜間夜尿癥、夜尿、尿頻和尿失禁的病癥。去氨加壓素被給藥至患者的皮膚或者經(jīng)過患者的皮膚給藥，給藥的程度足以獲得和在選擇的可控和一致時(shí)間段內(nèi)維持抗利尿作用——其避免包括低鈉血癥的不合需要的副作用。在本質(zhì)上，所述方法和設(shè)備用作抗利尿器官，補(bǔ)充或代替垂體加壓素分泌活動(dòng)，但是受到患者和其醫(yī)護(hù)人員的控制。因?yàn)榭估蜃饔玫某掷m(xù)時(shí)間是已知的，或者換句話說，因?yàn)樵谒幬镏粱颊哐髦械倪M(jìn)入流量終止后的大約一個(gè)半小時(shí)或兩個(gè)小時(shí)之內(nèi)恢復(fù)正常利尿，并且此種終止的時(shí)間是已知的，所以基本上消除了患者將在抗利尿期間不利地消耗水液及導(dǎo)致低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)。文中說明的方法和設(shè)備控制去氨加壓素的給藥速率，以維持稍微高于用于抗利尿作用的閾值的血漿/血清去氨加壓素濃度。與現(xiàn)有技術(shù)的非注射劑型(其特征在于低生物利用度以及變化的(患者之間或患者自身)生物利用度)相比，本發(fā)明的設(shè)備通常具有高的生物利用度(例如超多70%)，更重要的是，生物利用度變化較小。穩(wěn)定和受控的低劑量方式的去氨加壓素給藥意在避免不合需要的副作用，所述副作用包括變化的功效、水中毒(低鈉血癥)、睡眠中斷以及過程中的不適。根據(jù)本發(fā)明，通過控制進(jìn)入流量維持均一的、稍微超出血液中去氨加壓素閾值濃度使得能夠快速終止抗利尿作用，以及使得在中斷去氨加壓素流量時(shí)能夠快速恢復(fù)正常尿液產(chǎn)生。因此，患者腎臟中的水通道能夠根據(jù)需要被激活或去活，并且能夠在相當(dāng)短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)或抑制尿液產(chǎn)生，并且只需很少的精力，還具有提高的精確度。與口服、鼻內(nèi)給藥或頰給藥方式相比，由于較高以及更均一的藥物生物利用度(因?yàn)榻o藥至皮膚或經(jīng)過皮膚給藥)，以本發(fā)明進(jìn)行的去氨加壓素治療的精確度和質(zhì)量得到進(jìn)一步的改善。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種對(duì)需要的患者調(diào)節(jié)尿液產(chǎn)生的方法，所述患者例如患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥、尿失禁或原發(fā)性夜間遺尿癥(PNE)。所述方法包括將去氨加壓素給藥至患者的皮膚或者穿過患者的皮膚給藥去氨加壓素，并且能夠采用任一經(jīng)皮或皮內(nèi)給藥方法。去氨加壓素的給藥速率或給藥量足以在血液中建立大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(nèi)(或者在一些實(shí)施例中在0.5pg/ml至2.5pg/ml的范圍內(nèi))，且不足以在血液中建立更高的濃度。所給藥的去氨加壓素減少患者體內(nèi)的尿液產(chǎn)生。所述方法包括將血液中去氨加壓素的一定范圍內(nèi)的濃度維持一段時(shí)間，該段時(shí)間可以是至少大約兩個(gè)小時(shí)(例如，兩個(gè)至八個(gè)小時(shí)，四個(gè)至七個(gè)小時(shí)，至少三個(gè)小時(shí)、或者不超過大約三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)或十二個(gè)小時(shí))。因?yàn)槿グ奔訅核氐臐舛染S持為稍微高于有效閾值，所以終止給藥允許在終止的大約兩個(gè)小時(shí)(例如大約一個(gè)小時(shí)、大約一個(gè)半小時(shí)、或者大約兩個(gè)小時(shí))內(nèi)重新恢復(fù)產(chǎn)生尿液。給藥例如能夠通過去除或停用去氨加壓素給送設(shè)備而終止，或者由于給送設(shè)備中的藥物耗盡而終止。在終止時(shí)，給送可以完全停止，或者能夠以不足以維持血液中高于閾值的去氨加壓素濃度的程度繼續(xù)進(jìn)行。能夠以足以在血液中建立和維持所需范圍內(nèi)的濃度的相對(duì)恒定流量給送去氨加壓素。替代地，在給藥的過程中，給藥的速率能夠顯著地變化。例如，通過以足以在血液中建立稍微高于閾值的濃度的量給送團(tuán)塊或丸狀的去氨加壓素或者通過以迅速建立所需濃度的流速給送去氨加壓素，而初始地獲得所需濃度。然后，通過以較低的流速給藥去氨加壓素將有效濃度維持一段時(shí)間，也就是使得身體對(duì)其的去除速率平衡，以保持所述濃度大致平衡。由于目標(biāo)是在患者的血液中建立和維持恰好高于閾值濃度(激活水通道)的有效濃度，所以例如能夠基于患者的體型和/或新陳代謝速率來調(diào)節(jié)給藥劑量和速率。在一些實(shí)施例中，所述去氨加壓素以大約5ng/小時(shí)和35ng/小時(shí)之間(例如，在大約IOng/小時(shí)和20ng/小時(shí)之間、在大約20ng/小時(shí)和35ng/小時(shí)之間、或者在大約5ng/小時(shí)和15ng/小時(shí)之間)的流速給藥。體型較大的患者具有大的細(xì)胞間流體量(所述去氨加壓素間分布至其中)，因此，可能需要較高的流速(例如，大約30ng/小時(shí)至35ng/小時(shí))來獲得稍微高于閾值水平的血藥濃度。在一些實(shí)施例中，所述方法包括以施加至患者皮膚的給送設(shè)備(例如“片”)給藥去氨加壓素。在這些實(shí)施例中，能夠通過去除給送設(shè)備、停用給送設(shè)備、或使得其在給送期間自動(dòng)停止(例如在預(yù)定的時(shí)間之后)來終止所述給藥。在某些實(shí)施例中，給送設(shè)備包括去氨加壓素流量開關(guān)，用于啟動(dòng)或終止去氨加壓素向患者的流動(dòng)。在特定實(shí)施例中，給送設(shè)備包括溶液流量控制裝置，且所述方法包括致動(dòng)所述控制裝置來啟動(dòng)第一的、較高流速來在血液中建立所述去氨加壓素濃度，以及啟動(dòng)第二的、較低流速來維持所述濃度，由此在患者的血液中維持基本恒定的預(yù)先確定去氨加壓素濃度。此外，在提供調(diào)節(jié)尿液產(chǎn)生的方法之外，本發(fā)明還提供用于在血液中建立和維持所需去氨加壓素濃度的設(shè)備。在一個(gè)實(shí)施例中，所述設(shè)備包括貯存部，其容納溶解于在藥學(xué)上可接受的載體中的去氨加壓素的溶液；皮膚接口構(gòu)件，其與所述貯存部流體連通，用于施加至患者的皮膚；以及給送裝置，其用于將所述去氨加壓素溶液以一流速從所述貯存部給送至所述接口構(gòu)件以及皮內(nèi)地或經(jīng)皮地給送至患者的血液。藥物給送的流速控制為足以在患者血液中建立至少大約0.2pg/ml高達(dá)5pg/ml的范圍內(nèi)(有利地不大于2pg/ml)的去氨加壓素濃度。所述流速可以是大約5、10、15ng/hr、20ng/hr、25ng/hr或者在30至35ng/hr之間(即5000、10000、15000、20000、25000或30000至35000pg/hr)，有利地大約10-20ng/hr，更有利地大約5_15ng/hr，并且如文中所公開的可以變化。注意，大約lOng/hr的流速能夠在70kg體重的成人體內(nèi)維持大約1.3pg/ml的血藥濃度——該血藥濃度處在或大約等于(即恰好高于)足以啟動(dòng)水通道的閾值去氨加壓素濃度。在去氨加壓素處在溶液中的設(shè)備實(shí)施例中，設(shè)置在貯存部?jī)?nèi)的去氨加壓素溶液優(yōu)選地可以具有低于5.0微克/毫升的濃度，優(yōu)選地在0.25微克/毫升至2.0微克/毫升的范圍內(nèi)。維持導(dǎo)致恰好高于所述閾值的去氨加壓素濃度的去氨加壓素流量用于激活水通道——以及用于減少或中止正常尿液產(chǎn)生。停止去氨加壓素流量(例如通過將所述設(shè)備從接觸皮膚的狀態(tài)移開)，導(dǎo)致藥物濃度快速下降至低于所述閾值(在閾值處，水通道被激活)，以及在患者的腎中重新建立正常的尿液產(chǎn)生。從而文中所說明的設(shè)備能夠激活和去活患者腎中的水通道，由此在相當(dāng)短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)抑制或恢復(fù)尿液產(chǎn)生。從而，在一個(gè)實(shí)施例中，所述設(shè)備可以初始地給送相對(duì)高的流量來快速地獲得所需抗利尿范圍內(nèi)的血清去氨加壓素濃度；然后給送較低的流量來維持需要的地劑量去氨加壓素濃度。終止所述流量(如文中所說明的，通過將所述設(shè)備產(chǎn)品從皮膚去除或者通過采用設(shè)置在所述設(shè)備中機(jī)構(gòu))，允許正常的清除機(jī)制快速地降低去氨加壓素血藥濃度。因?yàn)殚_始時(shí)濃度恰好高于激活閾值，尿液產(chǎn)生快速恢復(fù)，例如在0.5小時(shí)、1.0小時(shí)或兩個(gè)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，這取決于初始去氨加壓素濃度和患者的生理情況。在采用經(jīng)皮給送的實(shí)施例中，所述去氨加壓素溶液配制為用于使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員抑制的用于給藥肽的技術(shù)的經(jīng)皮給送；并且接口構(gòu)件包括去氨加壓素溶液可滲透的表面用于與患者皮膚的外部(表皮)接觸。在采用皮內(nèi)給送的實(shí)施例中，接口構(gòu)件可以包括一個(gè)或多個(gè)微結(jié)構(gòu)。微結(jié)構(gòu)能夠包括微型針頭、穿孔器和適于插入皮膚內(nèi)的其它小的形體(例如微丸(micropellet))，能夠單獨(dú)使用或者組合使用——例如成陣列使用，以刺穿患者表皮的角質(zhì)層。去氨加壓素通過微結(jié)構(gòu)或從微結(jié)構(gòu)給送至真皮，真皮提供去血液和淋巴結(jié)的通路。還可以設(shè)想，可以將干的或冷干的去氨加壓素施加至或嵌入至諸如微型針頭的微結(jié)構(gòu)中。一旦施加所述設(shè)備，此時(shí)所述微型針頭接觸皮下腔(intradermalcompartment)中的患者血源，配制的去氨加壓素溶解或者釋放(如果在溶液中)，并且被以所需流速吸入血流中，當(dāng)去氨加壓素貯存部耗盡時(shí)所述溶解或釋放終止。此種設(shè)計(jì)的設(shè)備的明顯有利之處在于用于運(yùn)行的非常低的去氨加壓素流速和血藥濃度。進(jìn)一步設(shè)想去氨加壓素可以集成到突出的固體藥劑形式一其能夠以微丸的形式在適當(dāng)?shù)淖⑸淦魉圃O(shè)備的作用下插入皮內(nèi)或皮下，允許藥物的快速釋放或持久釋放。從而明顯的是，通過適應(yīng)性改變已知的皮內(nèi)或經(jīng)皮藥物給送技術(shù)以及基于在專利文獻(xiàn)中公開的工作原理，本發(fā)明給送設(shè)備的許多具體實(shí)施例是可以構(gòu)造的或者是商業(yè)上可得的。所述適應(yīng)性改變涉及去氨加壓素濃度控制、溶液粘度和其它流動(dòng)特性控制、去氨加壓素與添加劑(其增強(qiáng)/抑制經(jīng)皮流量)的配比、控制經(jīng)過隔膜的滲透率(通過選擇隔膜材料、多孔結(jié)構(gòu)或這兩者的組合)、所使用微型針頭的數(shù)量以及內(nèi)徑、覆有藥物或嵌有基材微結(jié)構(gòu)的使用、用于流量控制的機(jī)構(gòu)的使用等中的一個(gè)或組合，以獲得文中所公開流速以及血藥濃度和生物利用度曲線。此外，該已知技術(shù)可以用于對(duì)不同患者群設(shè)計(jì)特定的設(shè)備。從而，對(duì)于用于具有不同血液總量和/或不同代謝速率的患者群的設(shè)備，流速和曲線可以不同。例如，對(duì)于最優(yōu)流速曲線而言，用于老年患者的會(huì)不同于用于中年患者的，男士不同于女士，兒童不同于成人，等等。適用于兒童體重(例如15和35kg之間)的設(shè)備理想的是用于治療PNE，同時(shí)避免患者出現(xiàn)低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)或使該風(fēng)險(xiǎn)最小化。配制的去氨加壓素溶液可以從設(shè)備內(nèi)的去氨加壓素溶液貯存部給送至皮膚接口構(gòu)件，且該給送例如借助于簡(jiǎn)單的被動(dòng)吸取、諸如彈簧的液壓作用裝置、電泳驅(qū)動(dòng)裝置、或聲泳(超聲波)設(shè)備——用于以預(yù)定的速率將溶液從所述設(shè)備推出。在一個(gè)因簡(jiǎn)單而優(yōu)選的實(shí)施例中，所述給送裝置可以包括與所述皮膚接口構(gòu)件的被表面(遠(yuǎn)離接觸患者皮膚的表面)相接觸的一定體積溶液，并且所述去氨加壓素流量可以通過所述溶液至所述接口構(gòu)件內(nèi)的吸入流動(dòng)以及從所述接口構(gòu)件經(jīng)過所述患者皮膚的擴(kuò)散而建立。在另一實(shí)施例中，所述溶液通過毛細(xì)作用傳送，或者被推動(dòng)流經(jīng)一個(gè)或多個(gè)從接口構(gòu)件向患者皮膚的皮下腔延伸的微型針頭。所述設(shè)備還可以包括用于調(diào)節(jié)進(jìn)入患者血液內(nèi)的去氨加壓素流速的去氨加壓素流量控制器。這可以根據(jù)設(shè)備的固有特性而采取相應(yīng)形式，例如一個(gè)形式是在開始時(shí)干的去氨加壓素暴露于血液的量較高，從而進(jìn)入流速較高。隨著干藥物溶解并從施加位置傳送走，只有較少的干藥物可以用于吸收，并且流量下降，直到只有可忽略不計(jì)的藥物被給送，并且抗利尿作用停止。在另一實(shí)施例中，主動(dòng)的溶液流量控制器建立第一的較高流速來在患者的血液中建立預(yù)先選擇的去氨加壓素濃度，以及第二的較低流速來維持所述濃度。此種主動(dòng)設(shè)備還可以包括用于觸發(fā)流速改變的定時(shí)器，和/或用于啟動(dòng)或停止至患者血液的去氨加壓素流的去氨加壓素溶液流量開關(guān)。在另一實(shí)施例中，所述設(shè)備的接口構(gòu)件包括一個(gè)微結(jié)構(gòu)(例如微型針頭或微丸)、或者一組微結(jié)構(gòu)，所述微結(jié)構(gòu)穿透或者的角質(zhì)層。所述微結(jié)構(gòu)可以覆有去氨加壓素，所覆有去氨加壓素的量在與皮膚接合時(shí)足以建立第一的、較高流速，以在患者的血液中建立預(yù)先選擇的低去氨加壓素粘度?？蛇x地，所述微結(jié)構(gòu)被供以來自貯存部的溶液，溶液的粘度和流率適于建立和維持位于所需低劑量范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度。替代地，溶液流量控制器在預(yù)定的時(shí)間建立第二的較低流速以維持所述濃度，由此在患者的血液中產(chǎn)生預(yù)先確定時(shí)間長(zhǎng)度的基本恒定的預(yù)先確定去氨加壓素濃度。本發(fā)明的其它實(shí)施例和細(xì)節(jié)在下文中說明。結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明所作的說明僅僅是示例性的，在附圖中尺寸不是按比例繪制的，而是僅僅作為說明所討論各種設(shè)備的結(jié)構(gòu)和操作的方式。在所述附圖中圖1是去氨加壓素血藥濃度和變化流速-時(shí)間曲線圖，說明根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備和方法的7小時(shí)運(yùn)行；圖2是去氨加壓素血藥濃度和恒定流速-時(shí)間曲線圖，說明根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備和方法的7小時(shí)運(yùn)行；圖3是采用經(jīng)皮給送的第一形式的去氨加壓素給送設(shè)備的示意性剖視圖；圖4是采用皮內(nèi)給送的第二形式的去氨加壓素給送設(shè)備的示意性剖視圖；圖5是示出本發(fā)明一設(shè)備的示意性剖視圖，所述設(shè)備采用氣動(dòng)壓力來通過皮膚將受控的低劑量去氨加壓素給送至患者；圖6是根據(jù)本發(fā)明的電池供能式工作設(shè)備外部的示意性立體圖；圖7是根據(jù)本發(fā)明的電池供能式設(shè)備的示意性剖視圖。在各附圖中相同的標(biāo)號(hào)表示相應(yīng)的部分或部件。具體實(shí)施例方式為了方便起見，下面對(duì)說明書和示例中使用的術(shù)語進(jìn)行一下說明。“治療”包括導(dǎo)致癥狀、疾病、失調(diào)等的改善或調(diào)節(jié)的例如減輕、減少、調(diào)節(jié)或消除等的任何效果?！八帉W(xué)地或藥學(xué)上可接受的”是指分子實(shí)體和成分在適當(dāng)?shù)亟o藥至動(dòng)物或人時(shí)不產(chǎn)生不利、過敏或其它不良反應(yīng)?！八帉W(xué)上可接受的載體”包括任何或者所有生理上可接受的溶劑、分散介質(zhì)、敷料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收拖延劑、防腐劑等。本發(fā)明提供新的方法來治療下述癥狀的患者尿的過多產(chǎn)生、不足的尿含量、低的尿滲透壓或排尿過頻，例如中樞性糖尿病尿崩癥、原發(fā)性夜間遺尿癥、夜尿、在醒著時(shí)間期間的尿急和尿頻、尿失禁或不期望的尿的產(chǎn)生(導(dǎo)致在休息時(shí)尿泄露或由于勞累或應(yīng)激導(dǎo)致尿泄露)。去氨加壓素具有導(dǎo)致產(chǎn)生較小體積或較高濃度尿的已知抗利尿藥物作用。對(duì)于患有中樞性糖尿病尿崩癥的患者，垂體腺很少產(chǎn)生或不產(chǎn)生加壓素——自然的抗利尿激素。該種不足導(dǎo)致產(chǎn)生大量濃度非常低的尿液，這能夠引起脫水和嚴(yán)重的代謝異常一一除非患者消耗大量的水。每天多次給藥的去氨加壓素代替缺失的加壓素并且使得患者的尿濃度和體積恢復(fù)至更加接近正常程度。與對(duì)糖尿病患者給藥胰島素的情況相類似，去氨加壓素的濃度由需要流體攝取和尿液排出平衡的患者確定。在原發(fā)性夜間遺尿癥(尿床)患者中，去氨加壓素的抗利尿作用減少夜間的尿量，降低膀胱必須容納的尿液量，由此減少或消除遺尿癥的發(fā)生。在成人夜尿患者中，在夜間出現(xiàn)多尿(產(chǎn)生大量的尿)、小的膀胱容量、膀胱排空不徹底、或者增加的膀胱對(duì)尿液體積敏感性。在任一上述情況下，在夜晚期間膀胱的尿液保持閾值超標(biāo)，導(dǎo)致排尿神經(jīng)信號(hào)。這使得患者醒來去排尿，中斷睡眠。去氨加壓素的已知抗利尿作用減少夜間的尿液產(chǎn)量，延遲超出排尿閾值的時(shí)間，導(dǎo)致排尿前更長(zhǎng)的睡眠時(shí)間，并且減少夜間排尿的次數(shù)。在通常與膀胱過動(dòng)癥(OAB)相關(guān)的清醒時(shí)間尿頻和尿急的患者中，膀胱對(duì)相當(dāng)少量的尿液過度敏感，導(dǎo)致需要頻繁排出少量的尿液。去氨加壓素的已知抗利尿作用能夠減少尿液的產(chǎn)生，在患者不便于排尿的時(shí)間期間中導(dǎo)致排尿延遲數(shù)個(gè)小時(shí)。在通常與手術(shù)、分娩、或年老導(dǎo)致的膀胱異常相關(guān)的各種(壓力型、受迫型等)尿失禁患者中，膀胱甚至不能保持正常量的尿液。排尿的體積閾值小，并且非自愿排尿(尿失禁)的風(fēng)險(xiǎn)較高。這可能由體力活動(dòng)或應(yīng)激產(chǎn)生。許多患者(特別是婦女)，佩戴吸尿墊來避免尷尬和不合需要的尿泄露尿失禁。去氨加壓素的已知抗利尿作用減少尿液的產(chǎn)生，允許排尿延遲，因?yàn)樵谶@些患者中在對(duì)于排尿的異常低的體積閾值中具有延遲。定時(shí)地以及成人相對(duì)隨意地(或者兒童在成人的指導(dǎo)下)使用去氨加壓素來延遲排尿或臨時(shí)地抑制尿液產(chǎn)生的方式中有兩個(gè)問題。第一個(gè)問題是，在口服給藥或滴鼻給藥時(shí)去氨加壓素過少以及變化的生物利用度。這例如抑制低但有效劑量藥物的自給藥(例如，在排尿之后且在玩網(wǎng)球之前，或者習(xí)慣性地在睡覺之前)來防止夜尿或遺尿。對(duì)此的“解決方案”是提供低生物利用度但是遠(yuǎn)超獲得抗利尿作用所需活性的劑量形式。然而，此種解決方案不是令人滿意的，因?yàn)檫€存在第二個(gè)問題在體內(nèi)保持太多的水，從而引起低的血液滲透壓。高劑量的去氨加壓素可變地產(chǎn)生遠(yuǎn)超抗利尿閾值的血藥濃度，導(dǎo)致延長(zhǎng)的抗利尿作用——通常是未知的持續(xù)時(shí)間及水保持。如果患者喝水，他將不能將鹽平衡保持在可接受的范圍內(nèi)，因?yàn)樗乃ǖ辣患せ畹茄后w積保持為高。此種狀態(tài)稱為“水中毒”，產(chǎn)生低鈉血癥——去氨加壓素治療的副作用，血清鈉降低至異常低的程度。低鈉血癥能夠?qū)е掳l(fā)病、心律失常、腦水腫和死亡。當(dāng)去氨加壓素被非侵入性給藥(例如口服或透粘膜給藥)時(shí)，低且因患者及劑量不同的生物利用度導(dǎo)致寬的和不可預(yù)測(cè)的血液程度范圍——這是非常難以控制的，并且使得低鈉血癥更容易出現(xiàn)。文中所公開的設(shè)備系列精確地給送通過患者皮膚的去氨加壓素流量，以導(dǎo)致(優(yōu)選為快速地)在非常小且低的范圍內(nèi)的需要濃度——'!■合好是獲得所需抗利尿作用所需要的程度，由此允許正常的藥物清除機(jī)制來將血藥濃度快速降至低于抗利尿閾值，以及使得諸如低鈉血癥的有害副作用最小化。從而該低劑量持續(xù)給藥設(shè)備允許去氨加壓素流量被關(guān)閉，使得去氨加壓素的血藥濃度相當(dāng)快地下降至低于水通道活性閾值，允許返回至正常產(chǎn)尿狀態(tài)。文中所公開的設(shè)備和方法給患者和其看護(hù)人員帶來明顯且重要的健康和社會(huì)益處。現(xiàn)在，為了治療中樞性糖尿病尿崩癥、遺尿癥、夜尿、尿頻、白天排尿延遲或尿失禁而開出的去氨加壓素量實(shí)際上遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出獲得恰好所需作用所必須的量，去氨加壓素作用為抗利尿，抑制尿的產(chǎn)生，防止脫水。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，太高的去氨加壓素血藥濃度導(dǎo)致擴(kuò)大的抗利尿作用——其隨著去氨加壓素從血液中去除而逐漸消除，從而返回至正常尿產(chǎn)生(以及患者的正常)所需的時(shí)間不必要地延長(zhǎng)，并且可能導(dǎo)致發(fā)生低鈉血癥發(fā)生增加的風(fēng)險(xiǎn)。提供經(jīng)皮給藥或皮內(nèi)給藥恰好高于活性閾值的持續(xù)低劑量(低Cmax)藥物的設(shè)備，允許快速返回至穩(wěn)態(tài)，使得患者能夠智能、安全和方便地控制其尿產(chǎn)生。當(dāng)治療諸如尿失禁、遺尿癥、夜尿、尿頻或中樞性糖尿病尿崩癥時(shí)，患者的心理狀態(tài)良好也許與生理舒適一樣重要。這些癥狀影響睡眠(遺尿癥、夜尿)和正常的日?；顒?dòng)(尿失禁)。對(duì)于去氨加壓素治療以減輕尿液過度產(chǎn)生，以進(jìn)行或回復(fù)到大多數(shù)人理所當(dāng)然的正?？深A(yù)測(cè)常規(guī)方式而言，患者忍受這些病癥的能力是其治療的一個(gè)重要方面。從而文中所公開的設(shè)備和方法允許對(duì)承受尿液過度產(chǎn)生或不能在一定程度上控制排尿的病癥的患者提供可靠、非侵入式低劑量和方便的治療。所述設(shè)備佩戴或粘附至皮膚，并且將恒定、低的、可再現(xiàn)的去氨加壓素流量或其類似物以抑制尿液過度產(chǎn)生所需的精確程度給送至患者，并且當(dāng)被編程或去除(隨著進(jìn)入流量終止)時(shí)(此時(shí)，恢復(fù)至正常尿液產(chǎn)生)，快速地切斷藥物的給送，例如，在患者從睡眠中醒來時(shí)，或者在患者或看護(hù)人員確定的時(shí)間間隔——例如在長(zhǎng)途旅行結(jié)束時(shí)(當(dāng)患者方便或可以在適當(dāng)場(chǎng)所排尿時(shí))。在抗利尿作用其作用期間，流體攝入是受限制的。在一個(gè)實(shí)施例中，用于調(diào)節(jié)患者尿液產(chǎn)生的設(shè)備包括容納去氨加壓素在藥學(xué)上可接受載體中的溶液的貯存部。用于施加至患者皮膚的接口構(gòu)件(諸如用于附接至皮膚的可滲透墊，或一個(gè)或一組微型針頭)與所述貯存部流體連通。所述設(shè)備包括用于將去氨加壓素溶液從貯存部給送至接口構(gòu)件、然后向下游經(jīng)皮或皮內(nèi)地給藥至患者血液中的各種裝置。去氨加壓素的流速通過以下方式進(jìn)行控制設(shè)定貯存部中的去氨加壓素濃度，或者與控制來自貯存部的溶液流率、溶液至接口構(gòu)件的流率、溶液從接口構(gòu)件至患者體內(nèi)的流率相結(jié)合、或者通過采用這些控制方法的某種組合。在一些例子中，給藥的流速控制為足以在患者血液中建立高于水通道激活閾值的去氨加壓素濃度，例如，在0.1至大約2.5pg/ml的范圍內(nèi)，有利地不超過1.5、2或2.5pg/ml。在任何情況下，流速不足以導(dǎo)致患者血液中的去氨加壓素濃度達(dá)到大于大約15或20pg/ml。流速可以在大約5、10、15、20、25或30至35ng/hr(即5000、10000、15000、20000、25000或35000pg/hr)，有利地大約10-20ng/hr或20-35ng/hr，更有利地大約5-15ng/hr，以便在患者或所述設(shè)備切斷去氨加壓素流動(dòng)之間在合理的、預(yù)定的時(shí)間內(nèi)建立所需的血藥濃度。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在閱讀本說明書的基礎(chǔ)上將能夠容易地開發(fā)出用于兒科使用的設(shè)備。該流速優(yōu)選地設(shè)置為使得如果所需的血液濃度以及已知的去氨加壓素清除速率(半衰期大約1.5至2小時(shí))，患者在合理的時(shí)間(例如小于1小時(shí)，通常越快越好)內(nèi)達(dá)到所需低的但是超閾值的血藥濃度，并且在恰好超過活性閾值(大約在0.5至1.5pg/ml的范圍內(nèi))的低劑量范圍內(nèi)維持所需時(shí)間(例如對(duì)于訓(xùn)練兩個(gè)小時(shí)，或者對(duì)于治療夜尿4-6小時(shí)或5-8小時(shí))。通過自動(dòng)或人工致動(dòng)設(shè)置在設(shè)備中的機(jī)構(gòu)或通過使得所述設(shè)備脫離與皮膚的接觸終止所述流量，導(dǎo)致患者身體的正常藥物清除機(jī)制快速將所述低濃度降低至更低的、低于活性閾值的濃度。去氨加壓素和其任一鹽或類似物可以用于本發(fā)明。去氨加壓素可以是自由基形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形式，或者是任何其它醫(yī)學(xué)上可接受的形式。醋酸鹽是特別有用的。適當(dāng)?shù)娜グ奔訅核仡愃莆锇ň彼峒訅核?、賴氨酸加壓素和小分子V2激動(dòng)劑。文中術(shù)語“去氨加壓素”的使用應(yīng)該理解為包括去氨加壓素或加壓素的這些形式和其它類似形式。去氨加壓素溶液理想地調(diào)制用于有效的經(jīng)皮給藥或優(yōu)選地皮內(nèi)給藥。適應(yīng)于各種肽的給藥的此種調(diào)制或調(diào)制方法在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識(shí)之內(nèi)，不需要在此說明，但特別的示例除外。調(diào)制可以包括防腐劑來延長(zhǎng)設(shè)備的保持時(shí)間。經(jīng)皮給藥藥劑形式的調(diào)制的各種選擇在現(xiàn)有技術(shù)中公開。設(shè)計(jì)用于皮內(nèi)給藥的藥劑形式也是已知的，并且能夠與皮內(nèi)給藥藥劑形式相同或類似，或者包括基于碳水化合物的膜或集成到其內(nèi)或覆蓋其表面的基材，或者填充微結(jié)構(gòu)中的腔。設(shè)備的接口構(gòu)件可以包括去氨加壓素可滲透的隔膜，該隔膜限定用于與患者皮膚接觸的表面。去氨加壓素溶液可滲透的表面允許去氨加壓素從貯存部穿過患者皮膚給送或給送至患者皮膚。為了最高生物利用度和精確的給送，皮內(nèi)給送是優(yōu)選的。皮內(nèi)給送允許直接給送至血管室，導(dǎo)致快速吸收至系統(tǒng)循環(huán)以及因此導(dǎo)致快速的“開/關(guān)”效果。在考慮采用經(jīng)皮給送時(shí)，由于角質(zhì)層作為藥物到達(dá)表皮的物理屏障，以及由于在角質(zhì)層中形成藥物貯存部，因此使用經(jīng)皮給送要更多地面臨變化的生物利用度。因此，經(jīng)皮給送方法和設(shè)備能夠從減弱角質(zhì)層用作藥物進(jìn)入的屏障的功效的技術(shù)中受益。這例如包括，在施加經(jīng)皮去氨加壓素給送設(shè)備之間去除部分角質(zhì)層的醫(yī)療方法。“膠帶_剝離”(其中從患者的皮膚拉膠帶)去除皮膚細(xì)胞并且能夠增加皮膚滲透性，但是疼痛并且相對(duì)而言是不受控的。在美國(guó)專利第5，441，490號(hào)(在此將其全部公開內(nèi)容引入作為參考)中說明了用于去除角質(zhì)層的更理想方法，其中使用吸力來形成水泡。水泡的去除允許接續(xù)的去氨加壓素經(jīng)皮給送，而不受角質(zhì)層的影響——如同在Sveman等(1991)TheLancet337:1506_1509(在此將其全部公開內(nèi)容引入作為參考)中說明的那樣。皮膚還能夠被“微刺穿”以形成穿過角質(zhì)層的“微通道”或“微裂”，以改善后續(xù)的經(jīng)皮給送。此種設(shè)備和方法例如在美國(guó)專利第5，611，806；5,843，114和5，879，326號(hào)以及Wermeling等(2008)"Microneedlespermittransdermaldeliveryofaskin-impermeantmedicationtohumans'TNAS105(6):2058_2063(在此將其全部公開內(nèi)容引入作為參考)中說明。一旦角質(zhì)層已經(jīng)通過吸力被刺穿、剝離或去除，能夠施加本發(fā)明的經(jīng)皮給送設(shè)備，從而以令人滿意的藥代動(dòng)力學(xué)給送低劑量去氨加壓素。角質(zhì)層的可滲透性還能夠通過由化學(xué)可滲透性改善劑進(jìn)行處理而提高，這些化學(xué)可滲透性改善劑例如為二甲基亞砜、癸甲基亞砜、二乙二醇單甲醚、二乙二醇乙醚、月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴、苯扎氯銨、卵磷脂(例如參見美國(guó)專利第4，783，450號(hào)，在此將其教示引入作為參考)、1_正十二烷基氮雜環(huán)庚烷_2_酮(1-n-dodecylazacycloheptan-2-one)(例如參見美國(guó)專利第3，989，816,4,316，893,4,405，616以及4，557，934號(hào)，在此將其教示引入作為參考)、乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇、月桂酸、油酸、戊酸、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、酸甲酯、油酸乙酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇月桂酸、尿素、氫氧化物(例如參見美國(guó)專利第6，558，695號(hào)，在此將其教示引入作為參考)、二甲基乙酰胺、三乙醇胺、水楊酸、檸檬酸、琥珀酸以及可滲透性改善肽(例如參見美國(guó)專利第5，534，496號(hào)，在此將其教示引入作為參考))。還能夠使用能量來燒蝕角質(zhì)層或者增加角質(zhì)層的可滲透性。例如，能夠使用電極來在角質(zhì)層中產(chǎn)生微通道。在美國(guó)專利第6，148，232號(hào)中說明了適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，該設(shè)備用于在經(jīng)皮給藥肽(作為印刷“片”的干的或冷干的成分)之前對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理的用途在美國(guó)專利第7，383，084號(hào)中加以說明，在此將這兩個(gè)美國(guó)專利的公開內(nèi)容引入作為參考。盡管激光也用于燒蝕角質(zhì)層以改善可滲透性，但是限制公眾接觸醫(yī)療激光的限制通常使得激光與其它皮膚滲透技術(shù)相比是比較不便利的。在被動(dòng)經(jīng)皮給送系統(tǒng)之外，還能夠使用主動(dòng)經(jīng)皮給送系統(tǒng)來驅(qū)動(dòng)低劑量去氨加壓素經(jīng)皮給送。美國(guó)專利第4，878，892號(hào)(在此引入其教示作為參考)中說明了基于多肽電解給送的主動(dòng)經(jīng)皮給送系統(tǒng)的一個(gè)例子。該系統(tǒng)能夠在無顯著皮膚毒性的情況下給送生物有效量的多肽(參見美國(guó)專利第4，878，892號(hào)以及Meyer等(1988)的”Succesfultransdermaladministratonoftherapeuticdosesofapolypeptidetonormalhumanvolunteers”，Clin.Pharmacol.&Therapeutics44(6):607_612，，)。從貯存部至皮膚的去氨加壓素給送有效方式是通過接口構(gòu)件的皮內(nèi)給送，其中所述接口構(gòu)件包括一個(gè)或多個(gè)微型針頭，所述微型針頭穿過患者的角質(zhì)層并且使得貯存部和表皮之間能夠流體連通或者與覆有或容納有去氨加壓素的微型針頭的表面或腔直接接觸。微型針頭的長(zhǎng)度和尺寸足以穿透角質(zhì)層，但是小到只會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生很輕微的感覺(如果有的話)。例如，適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)度是大約0.3-1.5mm，有利地在大約0.8-1.Imm之間。在美國(guó)專利第6，939.324號(hào)(在此引入其教示作為參考)中公開了單針頭設(shè)備的例子。如果更多的表面區(qū)域用于給送，則多個(gè)微型針頭(例如一組微型針頭)可能是理想的，或者更柔性的貼片是合乎需要的。微型針頭可以各自具有將流體從貯存部傳輸至針尖的通道，或者微型針頭可以允許流體從貯存部給送——例如采用穿孔或多孔壁。替代地，微型針頭可以覆有去氨加壓素制劑或在腔中或微型針頭自身材料結(jié)構(gòu)中含有去氨加壓素膜或基材，以根據(jù)應(yīng)用情況提供去氨加壓素的釋放，從而幫助快速獲得閾值激活濃度，可選地去氨加壓素溶液經(jīng)過微型針頭以幫助獲得或維持所需濃度。微型針頭設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)在于，微型針頭還可以用于幫助使得由此形成的通道保持開放，用于后續(xù)的藥物給送或體流體監(jiān)控。在一實(shí)施例中，微型針頭可以可溶解的(包括可融化的)或可生物降解材料(其可選地容納預(yù)先確定量的去氨加壓素)的固體基材制造?；哪軌蛴煽焖偃芙夂?或膨脹材料組成?？扇芙獾幕蚩缮锝到獾奈⑿歪橆^的變例是“微丸”~其注射至皮內(nèi)或者皮下室中，并且能夠由快速溶解和/或膨脹材料組成。微丸或其它可注射的微結(jié)構(gòu)能夠使用諸如在美國(guó)專利申請(qǐng)第2003/0054044和2006/0161111號(hào)(在此全文引入作為參考)中所說明那樣的注射系統(tǒng)給藥。用作制造微型針頭的適當(dāng)基材例如包括陶瓷、諸如不銹鋼和鈦的金屬；以及聚合物一諸如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、單和多糖、羧甲基纖維素鈉、多元醇、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、殼聚糖、環(huán)糊精和其他生物大分子。可用的可生物降解聚合物例如包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、其共聚物(PLGA)?？梢允褂弥T如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、果糖、果糖、松二糖、蜜三糖(melitose)、松三糖、葡聚糖、麥芽三糖(maltotol)、山梨醇、木糖醇、雙元糖醇(palatinit)和甘露醇)的碳水化合物的衍生物。諸如磷酸鹽、硝酸鹽和羧酸玻璃、氯化鎂、氯化鉀和氯化鈣的水溶性成分也可單獨(dú)地或與基材聚合物混合地用作基材材料。親油添加劑可包括醇、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、膽汁酸、甘油脂肪酸酯、乙酰甘油脂肪酸酯、低碳醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙烯乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、單乳酸衍生物/二酯、丙二醇甘油二酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、酯基轉(zhuǎn)移的植物油、留醇、甾醇衍生物、糖酯、糖醚、甘油酯(sucroglycerides)、植物油聚氧乙烯、聚氧乙烯氫化植物油、脂肪酸、甘油酯、植物油，氫化植物油和留醇及其混合物所組成的組中的至少一個(gè)和多元醇的反應(yīng)混合物。在本發(fā)明的微型針頭皮內(nèi)藥物給送系統(tǒng)中，能夠通過改變?cè)O(shè)計(jì)因素而控制去氨加壓素給送，所述設(shè)計(jì)因素包括微型針頭的尺寸、基材的溶解速率、微型針頭的數(shù)量、藥物貯器的尺寸和成分、以及設(shè)備使用的頻率。例如，設(shè)計(jì)為以高的速率給送藥物的設(shè)備具有較多的工作藥物加載設(shè)備和或溶解更快的基材。為了維持藥物的釋放，可以使用較少的微型針頭和或使用較慢的溶解或半固體基材。此種微型針頭的組合可以用于獲得高的早期流量以及隨后保持的較低流速。也可考慮采用可溶解的微型針頭，因?yàn)槭褂眠@種微型針頭在一些情況下可以避免由金屬針頭或穿刺元件導(dǎo)致的疼痛和/或刺激。例如美國(guó)專利第7，182，747號(hào)公開了可以適用于文中所公開發(fā)明的“固體溶液穿孔器(solidsolutionperforators)”。與傳統(tǒng)的中空針頭技術(shù)相反，這些微型針頭以可溶解或可生物降解材料制成，所述材料可選地保持一種或更多選定的藥物并且形成一個(gè)或多個(gè)穿孔器。基材能夠由快速溶解和/或膨脹材料組成。所述固體溶液能夠室多孔固體溶液的均一相或非均一相，例如是以乳液或懸浮液形成的固體。例如在美國(guó)專利公布第2002/0082543號(hào)和國(guó)際專利公布第WO2007/127976號(hào)(這兩個(gè)專利的教示引入作為參考)中所說明的那樣，用于微型針頭的顆粒能夠模制成所需的形式。以生物可降解、灌注蛋白質(zhì)的PLGA聚合物模制的微型針頭能夠刺穿皮膚并在數(shù)個(gè)小時(shí)內(nèi)以受控的速率適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)——如同在Park等(2006)的〃PolymerMicroneedlesforControlIed-ReleaseDrugDelivery,“Pharm.Res.23(5)1008—1019(其教示引入作為參考)中所說明的那樣。去氨加壓素溶液可以通過任一本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的精確的方式從設(shè)備給送，例如通過液壓施加方法、電泳裝置、或用于從貯存部至接口構(gòu)件以預(yù)先確定速率驅(qū)動(dòng)溶液的聲泳(phonophoretic)(超聲波)裝置。在美國(guó)專利第5，848，991號(hào)(其公開內(nèi)容引入作為參考)中公開了一種示例的給送裝置。此種給送裝置可以是可編程的，或者可以是可調(diào)節(jié)至所需流速，或者可以根據(jù)需要而人工地或自動(dòng)地打開或關(guān)閉(例如在患者醒來允許建立正常尿液產(chǎn)生之時(shí)或在此時(shí)之前較長(zhǎng)時(shí)間)。從而所述設(shè)備可以包括去氨加壓素溶液流量控制器，用于調(diào)節(jié)去氨加壓素流入患者皮膚的流速。流量控制器可以建立開始的較高流速以在患者的血液中建立預(yù)先選定的去氨加壓素濃度，以及建立隨后的較低的流速以維持該濃度。所述設(shè)備還可以優(yōu)選地包括定時(shí)器，用于觸發(fā)流量改變，例如使得不需要使用者干預(yù)；和/或可以包括去氨加壓素溶液流量開關(guān)，用于啟動(dòng)或終止去氨加壓素至患者血液的流動(dòng)；后一個(gè)特征將可以用于使得可以進(jìn)行更多的患者控制，結(jié)果患者可以確定何時(shí)他希望開始正常的尿液產(chǎn)生。在美國(guó)專利第6，723，077號(hào)和國(guó)際專利公布第W02006/060106號(hào)(這兩個(gè)專利的教示引入作為參考)中說明了可編程經(jīng)皮或皮內(nèi)給送設(shè)備的例子。替代地，用于給送的設(shè)備可以包括一定體積的溶液，所述溶液與接口構(gòu)件的遠(yuǎn)離用于接觸患者皮膚的表面的表面接觸，并且通過溶液進(jìn)入接口構(gòu)件中、并且通過患者皮膚擴(kuò)散的吸收速率來確定去氨加壓素的流量。所述設(shè)備有利地較小，例如在0.5XIXIcm左右，或者更小，使得患者在睡眠期間不會(huì)被其皮膚上的可感知“塊團(tuán)”干擾；或者使得在白天當(dāng)可存在偶然的掠動(dòng)或敲打時(shí)不會(huì)干擾患者。所述設(shè)備可以由摩擦力(例如微型針頭與皮膚的接合而產(chǎn)生)固定至皮膚；可以由彈性臂帶或類似物固定至皮膚；或者可以使用粘接劑，諸如使用位于接口構(gòu)件底部表面周邊上的粘接劑環(huán)。在此說明的設(shè)備用于對(duì)需要的患者調(diào)節(jié)尿液產(chǎn)生。患者將是可以從治療獲益的人，例如患有尿崩癥遺尿、原發(fā)性夜遺尿(PNE)、夜尿或尿失禁的人。所述設(shè)備可以施加至患者皮膚并附著至患者皮膚，因此可以充分地啟動(dòng)去氨加壓素流量以建立位于上面所述范圍內(nèi)的去氨加壓素血藥濃度，以及在患者中導(dǎo)致抗利尿條件并持續(xù)預(yù)先選定的時(shí)間，直到流量結(jié)束?？梢酝ㄟ^將設(shè)備附著至患者皮膚而簡(jiǎn)單地開始流動(dòng)，和/或可以通過將設(shè)備從患者皮膚去除而終止步驟。設(shè)備還可以包括去氨加壓素溶液流量開關(guān)，用于啟動(dòng)或終止去氨加壓素流動(dòng)；還可以包括溶液流量控制器，用于建立開始的較高流速以在患者的血液中建立預(yù)先選定的去氨加壓素濃度，以及建立隨后的較低的流速以維持該濃度，由此在患者的血液中產(chǎn)生一段時(shí)間的基本上恒定的預(yù)定的去氨加壓素濃度。在一些例子中，省去溶液流量控制器的簡(jiǎn)化設(shè)備可以是適當(dāng)?shù)?，例如作為較低成本替代方案。一次性的、一次使用設(shè)備是優(yōu)選形式。例如，設(shè)備的接口構(gòu)件可以包括微型針頭或微型針頭陣列，微型針頭上覆有在與皮膚接合時(shí)足以建立預(yù)定流速的去氨加壓素，然后所述流速在預(yù)定的時(shí)間段上減少。例如，單一微型針頭或微型針頭陣列能夠在容納諸如PLGA的可生物降解聚合物的貯器中浸潤(rùn)涂覆，正如在國(guó)際專利公布第WO2006/138719號(hào)(這兩個(gè)專利的教示引入作為參考)中公開的那樣。覆在微型針頭上的去氨加壓素的量可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，例如基于體重確定。大約5-15ng/hr的穩(wěn)定流速通常是適當(dāng)?shù)?。特別有利的實(shí)施例是使用者在睡眠前或者在患者希望中斷尿液生產(chǎn)的其它活動(dòng)時(shí)間段之前施用的貼片。所述貼片可以(但不是必須地)包括工作溶液流量控制機(jī)構(gòu)，例如帶有使用者可選擇的定時(shí)功能，使得使用者能夠改變他或她希望抑止正常尿液產(chǎn)生的時(shí)間長(zhǎng)度，即在睡眠的情況下，大約相當(dāng)于或短于所需的睡眠時(shí)間。患者將貼片從包裝中取出，如果需要的話設(shè)定給送時(shí)間，以及將所述貼片施加至皮膚的一個(gè)區(qū)域上。然后以文中所述的水平和速率給送去氨加壓素，以及抑制尿液產(chǎn)生并持續(xù)所需的時(shí)間。當(dāng)流量控制器關(guān)閉時(shí)，去除所述貼片；或者當(dāng)去氨加壓素貯存部耗盡時(shí)，快速地恢復(fù)正常尿液產(chǎn)生。在設(shè)備的優(yōu)選簡(jiǎn)單形式中，貯存部?jī)?nèi)的去氨加壓素的量以及其貯存部耗盡過程中的設(shè)計(jì)流速?zèng)Q定了給送時(shí)間，例如5-7小時(shí)，流量的終止簡(jiǎn)單地對(duì)應(yīng)于貼片給送的耗盡。從而患者能夠睡眠而無需在睡眠時(shí)間期間反復(fù)地醒來，或者能夠進(jìn)行其它活動(dòng)而無需考慮非主動(dòng)排尿。返回附圖，現(xiàn)在將說明本發(fā)明設(shè)備的運(yùn)行。圖1示出本發(fā)明的示例性實(shí)施例在對(duì)于希望中止尿液產(chǎn)生的患者進(jìn)行治療(例如治療夜尿癥)的過程中的運(yùn)行。給送低劑量/低變化流量的去氨加壓素的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備附著至患者皮膚，患者排尿，并且設(shè)備在10:00PM啟動(dòng)。圖1示出在應(yīng)用或啟動(dòng)設(shè)備之后的不同時(shí)刻的示意性和示例性的該患者的血藥濃度和針頭對(duì)該患者的流速。在一個(gè)小時(shí)(11:00PM)處，去氨加壓素流速具有大約20ng/hr的峰值，并且已經(jīng)將患者的血藥濃度增加至超過1.Opg/ml,即高于足以激活腎水通道的濃度，以及導(dǎo)致抗利尿作用(此處示出為大約0.8pg/ml的血藥濃度)。在兩個(gè)小時(shí)(午夜)處，流速稍微下降但是仍然在大約20ng/hr的范圍內(nèi)，去氨加壓素血藥濃度升高至大約1.5pg/ml。在接下來的2.5至3個(gè)小時(shí)內(nèi)，這些值緩慢減小但是相對(duì)恒定。在大約五個(gè)小時(shí)(3:00AM)處，流速已經(jīng)降低至不能維持去氨加壓素活性濃度的程度。隨著流速繼續(xù)下降，去氨加壓素血藥濃度下降至低于水通道激活程度，并且開始尿液產(chǎn)生(此時(shí)大約為3:45AM)。到5:00AM，血藥濃度低于大約0.5pg/ml且流速已經(jīng)下降到零。到6:00AM，患者醒來并且感覺到正常緊張程度的排尿要求，因?yàn)樵谒叩淖詈笠粋€(gè)半小時(shí)左右已經(jīng)產(chǎn)生尿液。在睡眠期間，具有穩(wěn)定的抗利尿時(shí)間段，很少或不產(chǎn)生尿液，不會(huì)有麻煩的或中斷睡眠的排尿緊迫性。圖2示出本發(fā)明的另一示例性實(shí)施例，該實(shí)施例用于治療患者以中止尿液產(chǎn)生(例如治療夜尿癥)。給送低劑量的恒定流量的去氨加壓素的根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備附著至患者皮膚。設(shè)備被啟動(dòng)(如果需要的話)，患者在10:00PM排尿。相對(duì)于去氨加壓素抗利尿作用的閾值血藥濃度，圖2示出從10:00PM到3:00AM的五個(gè)小時(shí)以lOng/hr的流量進(jìn)行灌輸而導(dǎo)致的示意性和示例性的去氨加壓素血藥濃度。在流量開始后的大約一個(gè)小時(shí)內(nèi)，去氨加壓素血藥濃度超過閾值水平，并且開始產(chǎn)生抗利尿作用。在大約兩到三個(gè)小時(shí)內(nèi)血藥濃度到達(dá)差不多穩(wěn)定的范圍(在大約1.0和1.5pg/ml之間)——其在五個(gè)小時(shí)流量的其余部分期間維持，直到3:00AM。此時(shí)，流量中斷(例如到時(shí)間或耗盡)。現(xiàn)在去氨加壓素血藥濃度根據(jù)藥物消退的半衰期而依據(jù)清除機(jī)制降低，兩個(gè)小時(shí)后(5:00AM)下降至低于閾值。到700ΑΜ,患者已經(jīng)產(chǎn)生尿液并醒來排尿。前面的例子僅僅是示例的目的。當(dāng)然，活性濃度將隨個(gè)體而不同，就象血液總量將隨個(gè)體而不同一樣。設(shè)備運(yùn)行的重要原理在于能夠安全地控制抗利尿作用，因?yàn)槭峭ㄟ^連續(xù)的藥物低輸入流量維持低的去氨加壓素濃度來維持利尿動(dòng)作，并且輸入流量的中斷允許身體快速地清除藥物，以及重新建立正常的尿液產(chǎn)生。這意味著本發(fā)明的貼片設(shè)備的特征在于與已知的去氨加壓素劑量形式相比，其具有改善的安全性，在直接使用時(shí)沒有或只有很小的出現(xiàn)水中毒的風(fēng)險(xiǎn)。圖3-6示意性地示出本發(fā)明的低劑量給送設(shè)備的實(shí)施例。圖3示出本發(fā)明的設(shè)計(jì)用于經(jīng)皮工作的被動(dòng)實(shí)施例。它包括置放在由殼體52限定的貯存部50內(nèi)的去氨加壓素，殼體52包括壁和頂部部分以及可滲透隔膜接口構(gòu)件54。重要的一點(diǎn)是，盡管貯存部50在圖3中示出為單個(gè)貯器，但是其可以包括數(shù)個(gè)貯器。例如，如美國(guó)專利第6，893，655號(hào)(該專利的教示引入作為參考)中所說明的一樣，貯存部50能夠包括由多邊形或其它結(jié)構(gòu)形成的結(jié)構(gòu)層(未示出)用作多個(gè)貯器。所述設(shè)備通過粘合劑56構(gòu)成的周邊環(huán)而粘附至患者的皮膚12。通過控制去氨加壓素溶液中的活性成分的劑型和濃度、并且通過使得可滲透隔膜接口構(gòu)件54的可滲透性穩(wěn)定而控制去氨加壓素的流速。由所述流速和置放在貯存部?jī)?nèi)的溶液的質(zhì)量(重量)而確定抗利尿周期的持續(xù)時(shí)間。該實(shí)施例不采用主動(dòng)泵送或機(jī)械壓力來驅(qū)使藥物經(jīng)過接口構(gòu)件54，而是基于擴(kuò)散作用運(yùn)行。在運(yùn)行中，一旦剝?nèi)ケＷo(hù)性的釋放遮蓋條帶(未示出)并將設(shè)備附著至患者皮膚的選定區(qū)域，貯存部50中的藥物經(jīng)過可滲透隔膜54(例如微孔膜或半透膜)被吸入而給送，并通過擴(kuò)散而穿過皮膚。隨著活性成分通過擴(kuò)散而經(jīng)皮地傳送至循環(huán)系統(tǒng)，含有去氨加壓素的溶液在隔膜54和皮膚12的界面處被去除，并且由于貯存部或貯器中的更多的溶液的吸收而被替換。這種情況持續(xù)地進(jìn)行，直到貯存部?jī)?nèi)的溶液耗盡或不再流入隔膜。此實(shí)施例的去氨加壓素流速一旦建立則基本上保持恒定，直到耗盡。圖4示意性示出以可變流速、皮內(nèi)方式給送藥物的設(shè)備結(jié)構(gòu)。它包括多個(gè)固定在接口構(gòu)件54”內(nèi)、并與藥物貯存部50流體連通的中空微型針頭60。這些針頭的尖端從接口構(gòu)件54的底表面28向外伸出一小段距離，當(dāng)該設(shè)備施加并附著至皮膚表面時(shí)，該伸出的距離足以刺穿角質(zhì)層14并進(jìn)入受者皮膚12的毛細(xì)血管豐富的真皮16。微型針頭的長(zhǎng)度和尺寸足以穿透角質(zhì)層，但是小到只會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生有限的不適。微型針頭60可以從平坦表面28向外伸出0.3-1.Omm的距離，正好足以穿透受者皮膚的表皮。各針頭的外徑可以為(作為示例)0.l-o.2mm，且內(nèi)徑為0.05-0.075mm。這些尺寸允許來自藥物貯存部14的藥物緩慢、精確受控地給送。中空針頭27的內(nèi)端可以由過濾隔膜(未示出)覆蓋以抑止阻塞。通過安裝用于向下運(yùn)動(dòng)、帶有密封的軸向可動(dòng)活塞62，將壓力施加至貯存部50，活塞62由彈簧64驅(qū)動(dòng)，以將壓力施加至貯存部以及隨著溶液通過微型針頭排出而減小其容積，以建立流入患者循環(huán)系統(tǒng)的流量。此處的彈簧64只是用作用于施加可變壓力以獲得可變流速的裝置的示例。彈簧、阻尼器或其它微機(jī)械元件的組合可以適用于控制或設(shè)定動(dòng)態(tài)力。流速由下述因素的組合控制彈簧或其它施力機(jī)械元件的力特性、貯存部?jī)?nèi)溶液的流動(dòng)特性、溶液中去氨加壓素的濃度以及微型針頭的內(nèi)徑、流通特性和數(shù)量。抗利尿時(shí)間段的持續(xù)長(zhǎng)度由流速和貯器內(nèi)溶液的量控制。在操作中，在患者或其看護(hù)人員從設(shè)備的皮膚側(cè)去除保護(hù)層后，設(shè)備附著至患者的皮膚，例如使用敷藥器來進(jìn)行最適當(dāng)?shù)尼橆^刺穿，并且彈簧通過開始控制扭或類似物由一機(jī)構(gòu)(未示出)釋放，彈簧64壓在活塞62上，將壓力施加在貯存部50內(nèi)的液體上，迫使藥物經(jīng)過微型針頭的內(nèi)腔并進(jìn)入患者的皮下腔。在開始時(shí)，彈簧處在高壓縮狀態(tài)，并且在活塞上施加較大的力，并且較高的流速導(dǎo)致快速建立超過閾值的去氨加壓素血藥濃度。隨著彈簧擴(kuò)張，其施加的力逐漸減小，并且流速隨著時(shí)間減慢，直到不能維持去氨加壓素濃度，去氨加壓素濃度下降至低于閾值，開始正常尿液產(chǎn)生。圖5是示出本發(fā)明另一實(shí)施例。圖5示出用于皮內(nèi)工作的被動(dòng)式設(shè)備，其特征在于干燥狀態(tài)的去氨加壓素設(shè)置在微型針頭表面或其內(nèi)以用于持續(xù)的釋放。它包括剛性體部70，剛性體部70在其底表面上保持一組正交設(shè)置的突出的微型針頭72。與圖4的實(shí)施例相類似，這些微型針頭的尺寸設(shè)置成穿透角質(zhì)層14，以在設(shè)備施加并附著至皮膚表面時(shí)，微型針頭介入受者皮膚12的毛細(xì)血管豐富的真皮16。然而，在此例子中，隨著干燥狀態(tài)下的去氨加壓素由體液還原(溶解在體液中)，去氨加壓素從微型針頭的末端流出，以建立所需的去氨加壓素流量。在去氨加壓素耗盡之后，移除并拋棄所述設(shè)備。圖6示出主動(dòng)式的、由電池供電的、電氣控制的低劑量去氨加壓素給送設(shè)備的實(shí)施例的外部。在圖6中示出的給送設(shè)備1包括微型計(jì)量泵，該微型計(jì)量泵以一定的速度和一定的起止時(shí)間來推動(dòng)藥物，所述速度和起止時(shí)間由微處理器(例如單片機(jī))控制、人工控制或其組合進(jìn)行控制。此種類型的設(shè)備固定至患者皮膚并設(shè)計(jì)成用于根據(jù)患者的需要而產(chǎn)生多個(gè)安全的抗利尿期間。它包括用于施加至皮膚的近端表面以及遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)5，遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)5具有從沿著設(shè)備的外周的唇部4向上延伸的高出部分6，該遠(yuǎn)端結(jié)構(gòu)5容納去氨加壓素貯存部以及用于控制其給送的結(jié)構(gòu)?！伴_始”開關(guān)2和時(shí)間段輸入部3啟動(dòng)并設(shè)置去氨加壓素流量的持續(xù)時(shí)間。使用者通過根據(jù)所需持續(xù)時(shí)間和藥物給送速率將輸入部3設(shè)定至所需抗利尿時(shí)間段(或者能夠編程)，可以人工地對(duì)設(shè)備內(nèi)的微處理器(未示出)編程。微處理器可以啟動(dòng)連續(xù)灌輸藥物溶液的給送，可選地以兩個(gè)或多個(gè)不同速率啟動(dòng)——以脈動(dòng)方式或間歇方式。例如，微處理器能夠控制給送以根據(jù)需要(由于在活動(dòng)、休息和睡眠期間不同的藥物劑量要求)在3、5或7個(gè)小時(shí)期間改變速率，并考慮與流體攝入相關(guān)的受者要求。還可以提供諸如顯示窗的可選特征，其中所述顯示窗顯示設(shè)備啟動(dòng)的時(shí)間、抗利尿時(shí)間段的持續(xù)時(shí)間、設(shè)備現(xiàn)在是否在使用、電池檢查報(bào)警等。圖7示意性地示出電控低劑量去氨加壓素給送設(shè)備的一個(gè)實(shí)施例的剖視圖。圖7的設(shè)備包括數(shù)個(gè)中空的微型針頭60，每個(gè)微型針頭60從殼體52’突出。示出的五個(gè)中空微型針頭60是代表性的，該數(shù)量數(shù)倍(例如五十個(gè)、一百個(gè)、或者二百五十個(gè))的微型針頭可以集成到設(shè)備中。每個(gè)中空微型針頭60與一個(gè)或多個(gè)容納去氨加壓素溶液的貯存部50’流體連通。貯存部50’結(jié)合到致動(dòng)元件84中，或以可工作的方式連接至致動(dòng)元件84，所述致動(dòng)元件84通過電極82由邏輯設(shè)備80控制。在致動(dòng)時(shí)，致動(dòng)元件84施加力以推動(dòng)附接貯存部50’的去氨加壓素溶液經(jīng)過中空微型針頭60。例如，致動(dòng)元件84可以包括由電極82加熱的加熱元件。由加熱元件產(chǎn)生的熱量使得其周圍的液體蒸發(fā)。所產(chǎn)生氣體的生成和膨脹產(chǎn)生推動(dòng)力，該推動(dòng)力可以直接作用在貯存部50內(nèi)的去氨加壓素上，或者可以隔著隔膜、活塞或彈性材料來傳遞。替代地，致動(dòng)元件84可以包括一種或多種化學(xué)品，所述化學(xué)品的反應(yīng)由致動(dòng)元件84處的電極82觸發(fā)，生成氣體來產(chǎn)生作用在貯存部50內(nèi)的去氨加壓素溶液上的推動(dòng)力。當(dāng)設(shè)備施加至皮膚時(shí)，中空微型針頭60刺穿角質(zhì)層。邏輯設(shè)備80致動(dòng)選定數(shù)量(例如兩個(gè))的致動(dòng)元件84，每個(gè)致動(dòng)元件推動(dòng)附接的貯存部50內(nèi)的去氨加壓素溶液使之經(jīng)過中空微型針頭60而進(jìn)入患者皮膚，以在血液中產(chǎn)生稍微高于閾值濃度的去氨加壓素血藥濃度。隨著時(shí)間的推移，邏輯設(shè)備80根據(jù)需要啟動(dòng)附加的致動(dòng)元件84，以例如基于預(yù)定的計(jì)劃(例如每5分鐘或每小時(shí)一個(gè)致動(dòng)元件)、或者基于來自檢測(cè)患者體內(nèi)鈉離子或去氨加壓素濃度的可選傳感器(未示出)的反饋，來維持血液中的去氨加壓素濃度。去氨加壓素給藥持續(xù)到邏輯設(shè)備80中的程序完成或者設(shè)備被患者停用或移除。等效方案本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或者能夠使用常規(guī)試驗(yàn)確定文中所說明特定過程的多個(gè)等效方案。此種等效方案落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在不脫離本發(fā)明的主旨和范圍的基礎(chǔ)上可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替換、修改和改型。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和改型在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本申請(qǐng)中引用的所有參引、授權(quán)專利和公開的專利申請(qǐng)的內(nèi)容通過參引號(hào)引入。這些專利、專利申請(qǐng)和其它文件的適當(dāng)元件、過程和方法可以選擇用于本發(fā)明及其實(shí)施例。權(quán)利要求一種對(duì)需要的患者的尿液產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法，包括(a)將去氨加壓素給藥至患者的皮膚，或者穿過患者的皮膚給藥去氨加壓素，去氨加壓素的給藥量足以在血液中建立大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度，且不足以在血液中建立大于5pg/ml的去氨加壓素濃度，由此減少患者的尿液產(chǎn)生；(b)持續(xù)去氨加壓素的給藥，以將血液中的去氨加壓素濃度維持在所述范圍內(nèi)一段時(shí)間；以及(c)終止去氨加壓素的給藥，由此在終止給藥的大約兩個(gè)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)尿液產(chǎn)生。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥或尿失禁。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述范圍在大約0.5pg/ml和2.5pg/ml之間。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述去氨加壓素以大約5ng/小時(shí)和35ng/小時(shí)之間的流速給藥。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述流速在大約IOng/小時(shí)和20ng/小時(shí)之間。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述流速在大約5ng/小時(shí)和15ng/小時(shí)之間。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(a)包括以足以在血液中建立所述范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度的第一流速給藥去氨加壓素；步驟(b)包括以足以將血液中的去氨加壓素濃度維持所述范圍內(nèi)的較小的第二流速給藥去氨加壓素。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一段時(shí)間為至少兩個(gè)小時(shí)。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述一段時(shí)間為四個(gè)小時(shí)至七個(gè)小時(shí)。10.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述去氨加壓素由施加至患者的皮膚的給送設(shè)備來給藥。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述給送設(shè)備包括溶液流量控制裝置，所述方法包括致動(dòng)所述溶液流量控制裝置來啟動(dòng)第一較高流速來在患者的血液中建立預(yù)定的去氨加壓素濃度；以及啟動(dòng)第二較低流速來維持所述去氨加壓素濃度，由此在患者血液中維持基本恒定的預(yù)定的去氨加壓素濃度。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，通過將所述給送設(shè)備從患者的皮膚移除而終止所述給藥。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述給送設(shè)備包括用于啟動(dòng)或終止去氨加壓素向患者的流動(dòng)的去氨加壓素溶液流量開關(guān)。14.一種用于對(duì)患者的尿液產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)的設(shè)備，該設(shè)備包括(a)貯存部，其容納溶解于在藥學(xué)上可接受的載體中的去氨加壓素的溶液；(b)接口構(gòu)件，其與所述貯存部流體連通，用于施加至患者的皮膚；(c)給送裝置，用于將所述去氨加壓素溶液以預(yù)定流速從所述貯存部給送至所述接口構(gòu)件以及皮內(nèi)地或經(jīng)皮地給送至患者的血液中，其中所述流速i)足以在患者血液中建立并維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度，以及)不足以在血液中導(dǎo)致大于大約5pg/ml的去氨加壓素濃度。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述流速在大約5ng/小時(shí)和35ng/小時(shí)(5000pg/小時(shí)和35000pg/小時(shí))之間。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述流速在大約IOng/小時(shí)至20ng/小時(shí)之間。17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述流速在大約5ng/小時(shí)和15ng/小時(shí)之間。18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述流速為大約IOng/小時(shí)。19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中用于給送去氨加壓素溶液的所述給送裝置建立第一較高流速來在患者的血液中建立所述范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度，以及建立第二較低流速來維持所述濃度。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括用于觸發(fā)流速改變的定時(shí)器。21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述去氨加壓素溶液配置為用于經(jīng)皮給送，并且所述接口構(gòu)件包括用于接觸患者皮膚的去氨加壓素溶液可滲透的膜。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中所述給送裝置包括壓力施加裝置，所述壓力施加裝置用于以預(yù)定的速率將所述溶液從所述貯存部推送至所述接口構(gòu)件。23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中所述給送裝置包括用于以預(yù)定的速率將所述溶液從所述接口構(gòu)件推送穿過患者皮膚的電泳裝置。24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中所述給送裝置包括用于以預(yù)定的速率將所述溶液從所述接口構(gòu)件推送穿過患者皮膚的聲泳(超聲波)裝置。25.根據(jù)權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中所述給送裝置包括與所述接口構(gòu)件的遠(yuǎn)離接觸患者皮膚的表面的表面相接觸的一定體積的溶液，并且所述去氨加壓素流量通過所述溶液進(jìn)入所述接口構(gòu)件的吸入流動(dòng)以及從所述接口構(gòu)件穿過所述患者皮膚的擴(kuò)散而建立。26.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述去氨加壓素溶液配置成用于皮內(nèi)給送，并且所述接口構(gòu)件包括刺穿患者角質(zhì)層的微型針頭。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的設(shè)備，包括多個(gè)所述微型針頭。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的設(shè)備，其中所述給送裝置包括用于以預(yù)定的速率或速率曲線將所述溶液從所述貯存部推送通過所述微型針頭的壓力施加裝置。29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括作為壓力施加裝置的、用于調(diào)節(jié)進(jìn)入患者血液內(nèi)的去氨加壓素流速的去氨加壓素流量控制器。30.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括用于啟動(dòng)或停止去氨加壓素向患者血液的流動(dòng)的去氨加壓素溶液流量開關(guān)。31.根據(jù)權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述溶液在所述接口構(gòu)件處的濃度小于大約5.0微克/毫升。32.一種用于對(duì)患者的尿液產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)的設(shè)備，所述設(shè)備包括用于施加至患者皮膚的、包括微結(jié)構(gòu)的接口構(gòu)件，所述微結(jié)構(gòu)包括或覆有可釋放的去氨加壓素，所述微結(jié)構(gòu)構(gòu)造成當(dāng)所述設(shè)備施加至患者皮膚時(shí)，所述微結(jié)構(gòu)進(jìn)入患者的皮下腔，由此以一定的流速將去氨加壓素釋放至患者的循環(huán)系統(tǒng)中，其中，所述流速i)足以在患者血液中建立并維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度，以及)不足以在血液中導(dǎo)致大于大約5pg/ml的去氨加壓素濃度。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的設(shè)備，其中所述微結(jié)構(gòu)是微型針頭。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括多個(gè)微型針頭，這些微型針頭具有包括或覆有可釋放的去氨加壓素的尖端。35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的設(shè)備，其中所述微結(jié)構(gòu)是微丸。36.一種對(duì)需要的患者的尿液產(chǎn)生進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法，包括將持續(xù)釋放的去氨加壓素成分給藥至患者的皮膚，或者穿過患者的皮膚給藥，其中所述去氨加壓素的釋放流速足以在血液中建立和維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(nèi)的去氨加壓素濃度并持續(xù)一段時(shí)間內(nèi)，且不足以在血液中建立大于5pg/ml的去氨加壓素濃度，由此減少患者體內(nèi)的尿液產(chǎn)生；其中，在所述一段時(shí)間之后，所述流速下降至不足以在血液中維持所述去氨加壓素濃度的水平，由此在大約兩個(gè)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)尿液產(chǎn)生。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述一段時(shí)間在大約2小時(shí)至8小時(shí)之間。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述一段時(shí)間在大約4小時(shí)至7小時(shí)之間。39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述足以在血液中建立和維持所述去氨加壓素濃度的流速在大約5ng/小時(shí)和35ng/小時(shí)之間。40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述患者患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥或尿失禁。41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述持續(xù)釋放的去氨加壓素成分的給藥步驟包括將包括去氨加壓素和聚合物的一個(gè)或多個(gè)微結(jié)構(gòu)插入皮膚中，其中去氨加壓素以受控的速率從所述聚合物釋放。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述一個(gè)或多個(gè)微結(jié)構(gòu)是微型針頭。43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述一個(gè)或多個(gè)微結(jié)構(gòu)是微丸。全文摘要本發(fā)明公開了用于排尿延遲的設(shè)備、以及用于治療諸如中樞性尿崩癥、夜尿癥、夜尿、尿頻或尿失禁的病癥的方法。所述設(shè)備以獲得抗利尿恰好需要的低劑量來經(jīng)過患者皮膚給送去氨加壓素流量，并且沒有諸如低鈉血癥的副作用。所述設(shè)備設(shè)計(jì)為允許在去氨加壓素流量終止后快速恢復(fù)正常尿液產(chǎn)生。文檔編號(hào)A61M37/00GK101801452SQ200880107384公開日2010年8月11日申請(qǐng)日期2008年8月6日優(yōu)先權(quán)日2007年8月6日發(fā)明者S·費(fèi)恩,S·赫施科維茨申請(qǐng)人:寧靜制藥公司