專利名稱：用作ccr受體拮抗劑的n-雜環(huán)聯(lián)芳基甲酰胺類化合物的制作方法
專利說明用作CCR受體拮抗劑的N-雜環(huán)聯(lián)芳基甲酰胺類化合物 本發(fā)明涉及新的式(I)的聯(lián)芳基衍生物、其前藥或可藥用鹽
其中 R1為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基； R2為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、三甲基硅烷基C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的苯基甲氧基C1-6烷氧基， 前提是任選取代的苯基沒有硝基取代基； 當(dāng)與環(huán)碳原子相連時，R3獨立為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、鹵素、氰基、任選取代的苯基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-6烷基、任選取代的雜芳基-C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、?；1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺?；虮?或2個獨立選自下列基團(tuán)的取代基任選取代的氨基C1-6烷基、雜烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基； 當(dāng)與環(huán)氮原子相連時，R3獨立為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基或任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基C1-6烷基； m為0、1、2、3或4；

為雜環(huán)基，它為具有4-8個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子。； X1、X2和X3中之一為C-R4，其它獨立為N或C-R5； R4為苯基或雜芳基，它為6個環(huán)原子的芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子，所述苯基和所述雜芳基被1、2或3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基所取代C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、鹵素和氰基； R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵素； 前提是

含有至少一個氮原子，它不與羰基或雜原子直接連接；且

不含氮原子，它直接與雜原子連接；并且 前提是

不為2-(任選取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基)-吡咯烷-1-基。
另外，本發(fā)明涉及制備以上化合物的方法、包含此類化合物的藥物制劑、這些化合物在制備藥物制劑中的用途。
式(I)化合物為CCR2受體(趨化因子受體2/單核細(xì)胞趨化蛋白1受體)拮抗劑，也是CCR-5受體(趨化因子受體5)和/或CCR-3受體(趨化因子受體3)拮抗劑。趨化因子是用作白細(xì)胞趨化劑的小的、分泌的促炎細(xì)胞因子家族。它們促進(jìn)白細(xì)胞從血管床向?qū)ρ仔孕盘栍许憫?yīng)的周圍組織的運輸。趨化性通過啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從趨化因子與受體(GPCR)的結(jié)合開始，該通路涉及Ca流量增加、cAMP產(chǎn)生的抑制、細(xì)胞骨架的重排、整聯(lián)蛋白的活化和細(xì)胞運動過程以及吸附蛋白表達(dá)的增加。
促炎趨化因子被認(rèn)為參與了動脈粥樣硬化和其它具有炎性組分的重要疾病的發(fā)生，所述的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、多發(fā)性硬化、移植排斥反應(yīng)和局部缺血再灌注損傷(對腎病和外周血管疾病具有特別顯著的作用)。單核細(xì)胞趨化蛋白1被認(rèn)為是主要的刺激的趨化因子，它在這些疾病中通過在單核細(xì)胞和某些T淋巴細(xì)胞上的CCR2受體介導(dǎo)炎性過程。另外，MCP-1/CCR2被認(rèn)為與代謝綜合征發(fā)展為更嚴(yán)重階段的肥胖癥和糖尿病相關(guān)。
CCR2還與HIV感染相關(guān)，并且因此與自身免疫性疾病的進(jìn)程有關(guān)，這是通過它與CCR5的雜二聚化產(chǎn)生的，所述的CCR5作為病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的共受體發(fā)揮作用。
因此，CCR2可以是用于治療外周血管疾病的新的藥物靶標(biāo)，并且更特別的是，它可以是用于治療患有臨界性肢體缺血的患者的藥物靶標(biāo)。另外，對于該適應(yīng)證的新的CCR2藥物的開發(fā)的研究結(jié)果和經(jīng)驗可以有助于脈粥樣硬化治療的深入研發(fā)。大量MCP-1和CCR2ko小鼠(以wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景)的動物模型信息顯示MCP-1/CCR2通路對于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的募集以及內(nèi)膜增生和動脈粥樣硬化損傷的形成和穩(wěn)定性很重要。另外，很多報道描述了MCP-1/CCR2通路與人類損傷后以及多種炎性過程(包括在血管床中)有關(guān)。
本發(fā)明提供了新的式(I)化合物，它是CCR2受體拮抗劑，它對CCR-3和CCR-5也具有某些拮抗活性。
除非另外說明，以下定義用于說明并且定義本文中用于描述本發(fā)明的多種術(shù)語的意義和范圍。
術(shù)語“雜原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指是氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氯和氟。
術(shù)語“C1-6烷基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈單價烷基。該術(shù)語通過以下基團(tuán)進(jìn)一步例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更優(yōu)選C1-4烷基或C1-3烷基。
術(shù)語“羥基C1-6烷基”是指被一個或多個(優(yōu)選一個)羥基取代的C1-6烷基。
術(shù)語“鹵代C1-6烷基”指的是被一個或多個相同的或不同的鹵素原子取代的C1-6烷基。
術(shù)語“C1-6亞烷基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指具有1至6個碳原子的支鏈或直鏈飽和的二價烴基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、四甲基亞乙基。
術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指具有3至7個環(huán)碳的飽和的一價單環(huán)烴基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基。
術(shù)語“C1-6烷氧基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
術(shù)語“鹵代C1-6烷氧基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指被一個或多個(優(yōu)選一至三個)鹵素取代的C1-6烷氧基。
術(shù)語“C2-6鏈烯基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指包含碳-碳雙鍵并具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。該術(shù)語進(jìn)一步通過以下基團(tuán)例舉乙烯基、2-丙烯基。
術(shù)語“羥基C3-6鏈烯基”或“C1-6烷氧基C3-6鏈烯基”是指分別被一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)羥基或C1-6烷氧基取代的C3-6鏈烯基。
術(shù)語“C2-6-炔基”(單獨或與其它基團(tuán)組合)是指包含碳-碳三鍵并具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。該術(shù)語進(jìn)一步通過以下基團(tuán)例舉乙炔基、2-丙炔基。
術(shù)語“羥基C3-6炔基”或“C1-6烷氧基C3-6鏈烯基”是指分別被一個或多個(優(yōu)選一個或兩個)羥基或C1-6烷氧基取代的C3-6炔基。
術(shù)語“?；笔侵窻-C(O)-，其中R是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基。
術(shù)語“雜烷基”是指被一個或多個獨立地選自下列基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基硝基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、?；?、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨基甲酰基、氨基和單-或二-C1-6烷基取代的氨基。
術(shù)語“雜烷氧基”是指被一個或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷氧基硝基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、甲?；?、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；被柞；?、氨基和單-或二-C1-6烷基取代的氨基。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有4至7個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1至3個環(huán)原子是獨立選自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子并且其余環(huán)原子為C。
術(shù)語“雜芳基”是指具有5或6個環(huán)原子的芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1至3個環(huán)雜原子獨立選自N、O和S并且其余環(huán)原子為C。
術(shù)語“任選取代的C3-7環(huán)烷基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；?、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；王；被?。
術(shù)語“任選取代的苯基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；?、?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；王；被?。
術(shù)語“任選取代的雜環(huán)基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜環(huán)基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；?、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；王；被?br> 術(shù)語“任選取代的雜芳基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜芳基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；Ⅴ；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；王；被?。
術(shù)語“任選取代的吡咯烷-1-基”指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；Ⅴ；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；王；被?。
術(shù)語“C1-6烷基磺?；?、“C1-6烷基亞磺?；焙汀癈1-6烷硫基”(單獨使用或者與其它基團(tuán)組合使用)分別是指C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
對于以上給出定義的化學(xué)基團(tuán)而言，優(yōu)選的基團(tuán)是那些在實施例中特別例舉的基團(tuán)。
式(I)化合物可以形成可藥用酸加成鹽。此類可藥用鹽的實例是式(I)化合物與下列生理學(xué)上相容的酸形成的鹽無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或者有機酸，例如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸。術(shù)語“可藥用鹽”是指此類鹽。
“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以但不必須發(fā)生，并且該描述包括事件或情況發(fā)生的情形以及其不發(fā)生的情形。例如，“任選被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必須存在，因此該描述包括芳基被烷基取代的情況和芳基不被烷基取代的情況。
“可藥用賦形劑”是指用于制備藥物組合物的賦形劑，其通常是安全、無毒并且既不是生物學(xué)上的也不是其它所不希望的，包括對于獸藥用途和人類藥用均可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用賦形劑”包括一種或一種以上此類賦形劑。
術(shù)語“異構(gòu)體”是具有相同的分子式但它們的性質(zhì)或原子的鍵合順序不同或者它們的原子空間排列不同的化合物。它們的原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對映異構(gòu)體”，彼此是非重疊的鏡像的那些被稱為“對映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有不對稱中心(例如如果碳原子與四個不同的基團(tuán)鍵合)時，可能存在一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可以通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型表征并且通過Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-順序規(guī)則描述，或者通過其中分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式描述并且定義為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單獨的對映異構(gòu)體或作為它們的混合物存在。包含等比例的對映異構(gòu)體的混合物被稱為“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱中心。除非另外說明，在說明書和權(quán)利要求書中的特定化合物的描述和命名應(yīng)當(dāng)包括單一對映異構(gòu)體和其混合物、外消旋體等以及單一差向異構(gòu)體及其混合物。確定立體化學(xué)的方法和立體異構(gòu)體的分離方法是本領(lǐng)域眾所周知的(參見在“AdvancedOrganic Chemistry(高等有機化學(xué))”第4章，第四版，J.March，John Wileyand Sons，紐約，1992中的討論)。
本發(fā)明最廣的定義已經(jīng)在之前描述，優(yōu)選某些式(I)化合物。
i)在式(I)化合物中，

優(yōu)選為吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基，更優(yōu)選哌啶-1-基。
ii)在式(I)化合物中，m優(yōu)選為1。
iii)在式(I)化合物中，R3優(yōu)選為任選取代的雜環(huán)基或雜烷基，更優(yōu)選羥基C1-6烷基、任選取代的吡咯烷-1-基或任選取代的哌啶-1-基，另外更優(yōu)選R3為哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任選被羥基C1-6烷基或羥基取代。R3特別為吡咯烷-1-基、2-羥基甲基-吡咯烷-1-基或4-羥基-哌啶-1-基。
iv)在式(I)化合物中，

優(yōu)選為4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1′-基。
v)在式(I)化合物中，R1優(yōu)選為鹵素或C1-6烷基，R2優(yōu)選為氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、任選取代的雜芳基、雜烷氧基或環(huán)丙基。R1更優(yōu)選為氟或甲基，R2更優(yōu)選為氫、羥基、氟、甲基、嘧啶基、吡啶基、羥基乙氧基或環(huán)丙基。
vi)在式(I)化合物中，R1優(yōu)選為C1-6烷基，R2為氫、C1-6烷基或環(huán)丙基，更優(yōu)選R1為甲基并且R2為甲基或環(huán)丙基。
vii)在式(I)化合物中，優(yōu)選X1為C-R4，X2和X3為C-R5，其中R4優(yōu)選為被鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代的苯基，R5優(yōu)選為氫。
viii)在式(I)化合物中，優(yōu)選X2為C-R4，X1和X3均為N或C-R5，其中R4優(yōu)選為苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代，R5優(yōu)選為氫。
ix)優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下列式(I)化合物 (3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮， [2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮， [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮， [2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (3，5-二氟-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， (5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮， [2-羥基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮； 4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，或 [2-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
通用合成方法 式(I)化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，可以通過以下給出的方法制備，可以通過實施例中給出的方法制備或者通過類似方法制備。單個反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。原料是可商購獲得的或者是已知的或者可以通過以下給出的方法或者通過實施例中描述的方法或者通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
通式(I)化合物的合成描述于流程1至流程9。
流程1
(在流程1中，

X1、X2、X3、R1、R2、R3和m如上所定義。Y1、Y2和Y3之一為C-Br、C-I或C-Cl，其它獨立為N或C-R5。Z1、Z2和Z3之一為C-H，其它獨立為N或C-R5。) 通式(I)化合物可以通過多個合成途徑(流程1)自苯胺1或2或者自酸或酯5制備。在構(gòu)建中所需要的大多數(shù)反應(yīng)可以耐受多種官能度，因此多種反應(yīng)步驟的順序可以互換。任選的適當(dāng)保護(hù)的官能團(tuán)可以在任何合成步驟中引入或者除去。苯胺1或2、腈3或4或者酸/酯(Ra＝H或C1-6烷基)5、6或7是已知的，或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。Suzuki偶合反應(yīng)，采用芳基或雜芳基硼酸或酯的反應(yīng)可以應(yīng)用于將苯胺1轉(zhuǎn)化為苯胺2、將腈3轉(zhuǎn)化為腈4、將酸或酯6轉(zhuǎn)化為酸或酯7以及將鹵代-酰胺8轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物(步驟a)，該反應(yīng)的條件如下在催化劑(例如四-(三苯膦)-鈀)存在下，在堿(例如磷酸鉀)存在下，在溶劑(例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中，在惰性環(huán)境中(例如氬氣或氮氣中)，在一定的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫至約130℃的范圍內(nèi)。Sandmeyer反應(yīng)，在強酸如鹽酸或硫酸存在下采用亞硝酸鈉的重氮化反應(yīng)，隨后采用氰化亞銅以及任選的共溶劑如甲苯或苯反應(yīng)，優(yōu)選在0-5℃的溫度范圍內(nèi)，可以將苯胺1或2轉(zhuǎn)化為腈3或4(步驟b)。腈3或4的水解可以如下進(jìn)行(步驟c)在溶劑如乙醇或2-乙氧基-乙醇中，在約80℃至約170℃(任選在高壓釜中)的溫度范圍內(nèi)，采用氫氧化鉀處理；根據(jù)Lamm，G.Ger.Offen.(1977)，DE 2538950所述，在140-180℃的溫度范圍內(nèi)，采用硫酸處理；或者于約150℃，采用硫酸和水處理，隨后再用水稀釋，于約100℃加入亞硝酸鈉(根據(jù)Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr.Journal ofthe American Chemical Society(1941)，63，1679-82所述)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，親電子的芳族鹵代反應(yīng)(例如乙酸中的溴化反應(yīng))可以用于將鹵素原子引入酸或酯化合物5(步驟d)。以酸6或7(任選自C1-6烷基酯6或7制備，在溶劑如乙醇或2-乙氧基-乙醇中于室溫至約150℃的溫度范圍內(nèi)優(yōu)選通過采用氫氧化鉀處理)和胺(III)為原料，酰胺化反應(yīng)優(yōu)選通過酰氯形成(采用例如草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺)進(jìn)行，該反應(yīng)優(yōu)選于室溫下并且任選采用二氯甲烷作為共溶劑進(jìn)行，隨后進(jìn)行蒸發(fā)以及酰氯與胺(III)的反應(yīng)，該反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中、在堿如三乙胺存在下、優(yōu)選于0℃至室溫下進(jìn)行(步驟e)；或者，適當(dāng)?shù)孽０放己显噭┛梢杂糜谑沟盟?或7與胺(III)偶合，所述胺例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)和三乙胺，該反應(yīng)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中、優(yōu)選于0℃至室溫下進(jìn)行(步驟e)。
流程2
(在流程2中，

X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3和m如上所定義。) 2-鹵代-聯(lián)芳基酰胺16(流程2)可以根據(jù)流程1中所述相似的反應(yīng)流程自3、4或5-鹵代-苯胺11制備。鹵代-苯胺11可以根據(jù)流程1步驟a)中所述通過Suzuki反應(yīng)轉(zhuǎn)化為聯(lián)芳基苯胺12(步驟a)。然后，鄰位鹵代反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，例如采用N-鹵代琥珀酰亞胺(在溶劑如乙腈或苯中、優(yōu)選于回流下)、溴(在乙酸中)或碘和硫酸銀(在乙醇中、于室溫下)(步驟b)。然后，鹵代苯胺13可以根據(jù)流程1中所述相似順序(2-＞4-＞7-＞(I))，通過Sandmeyer反應(yīng)、腈水解和酰胺形成，轉(zhuǎn)化為鹵代酰胺16(Ra＝H；Hal＝Cl、Br或I)(步驟c、d、e)。適當(dāng)?shù)穆?lián)芳類化合物(I)、19、20和21(流程2)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法自鹵代聯(lián)芳基酰胺16制備。采用硼酸或酯17的Suzuki偶合可以獲得聯(lián)芳基化合物(I)(Ri獨立為氫、C1-6烷基或兩個Ri一起形成C1-6亞烷基)(步驟f)，該反應(yīng)條件下如下在催化劑例如四-(三苯膦)-鈀存在下，在堿例如磷酸鉀存在下，在溶劑例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在約70℃至約130℃的溫度范圍內(nèi)。采用氰化鋅的偶合可以獲得氰基化合物19(步驟g)，反應(yīng)條件下如下在四-(三苯膦)-鈀存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選130℃-150℃的溫度范圍內(nèi)。采用含有末端炔官能度的試劑18的Sonogashira偶合可以獲得攜有炔基取代基的芳基酰胺20(步驟h)，反應(yīng)條件如下在碘化銅(I)、四-(三苯膦)-鈀、四丁基碘化銨和三乙胺存在下，優(yōu)選在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選于50℃-80℃的溫度范圍內(nèi)。炔基取代基的三鍵任選采用作為催化劑的例如PtO2通過氫化反應(yīng)還原為單鍵(步驟i)。(

為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、雜烷基或任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基)。任選，Rii可以進(jìn)一步被修飾例如攜有羥基官能團(tuán)的Rii部分可以與C1-6烷基鹵化物、C1-6烷基甲磺酸酯或C1-6烷基甲苯磺酸酯反應(yīng)從而與醚官能團(tuán)連接，反應(yīng)條件如下在堿例如氫化鈉存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選于0℃-50℃的溫度范圍內(nèi)。在溶劑如二氧六環(huán)中、在乙酸鉀和二(三苯膦)氯化鈀(II)存在下、優(yōu)選于室溫至約100℃，通過鹵代聯(lián)芳基酯15(Ra為甲基或乙基，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，制備自其中Ra＝H的類似物15)與聯(lián)硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)的反應(yīng)，可以合成烷基醚化合物23(Riii為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或雜烷基)，獲得硼酸頻那醇酯類(pinacolato-boron species)，隨后，在乙酸存在下，采用30％過氧化氫水溶液將其氧化，獲得酚化合物22(步驟k)。隨后，在堿如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，酚22可以采用烷基鹵化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯烷基化，獲得相應(yīng)的烷基醚化合物；然后，根據(jù)流程1步驟e所述方法進(jìn)行水解和偶合，獲得化合物23(Riii為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或雜烷基，步驟l，e)。最后，在二氯甲烷中、優(yōu)選于0℃至室溫下，通過采用三溴化硼的反應(yīng)，化合物23(Riii為Me)可以轉(zhuǎn)化為鄰羥基化合物24(步驟m)。任選，在酯15轉(zhuǎn)化為酯22(步驟k)中所描述的相似條件下，通過硼中間體可以直接將鹵代酰胺16轉(zhuǎn)化為羥基化合物24，在步驟l所述條件下，羥基化合物24可以選擇性烷基化，獲得醚化合物23。
流程3
(在流程3中，

X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3和m如上所定義。Ri獨立為氫或C1-6烷基，或者兩個Ri一起形成C1-6亞烷基。) 2-羥基-聯(lián)芳基酰胺24(流程3)可以制備自3、4或5-鹵代-2-甲氧基-苯胺25。根據(jù)流程1步驟a)所述的Suzuki反應(yīng)、隨后在強酸如鹽酸或硫酸存在下采用亞硝酸鈉的重氮化反應(yīng)、然后采用碘化鉀以及任選的采用共溶劑如甲苯或苯的反應(yīng)(于0℃至室溫下)，可以將3、4或5-鹵代-2-甲氧基-苯胺25轉(zhuǎn)化為聯(lián)芳基-碘化物26(步驟a、b)。在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選于約-75℃，采用堿如正丁基鋰處理碘化物26，隨后采用干燥CO2氣體反應(yīng)，獲得鄰-甲氧基-聯(lián)芳基羧酸27(步驟c)。根據(jù)流程1步驟e所述相似方法，鄰-甲氧基-聯(lián)芳基羧酸27可以與胺(III)偶合，獲得鄰-甲氧基-聯(lián)芳基羧基酰胺28(步驟d)。在二氯甲烷中、優(yōu)選于0℃至室溫下，可以采用三溴化硼將鄰-甲氧基酰胺28轉(zhuǎn)化為鄰-羥基酰胺24(步驟e)。首先采用三溴化硼在二氯甲烷中進(jìn)行相似處理，隨后通過再-酯化(甲醇、硫酸、回流)和三氟甲磺酸酯形成(三氟甲磺酸酐和N-乙基二異丙胺，在溶劑如二氯甲烷中，優(yōu)選于-50℃至0℃的溫度下)，將鄰-甲氧基-聯(lián)芳基羧酸27轉(zhuǎn)化為鄰-三氟甲磺酰基氧基-聯(lián)苯-羧酸甲酯29(步驟f、g、h)。在流程1步驟a所述相似條件下，采用硼酸或酯17，使得鄰-三氟甲磺?；趸?聯(lián)苯-羧酸甲酯29進(jìn)行Suzuki偶合反應(yīng)；隨后進(jìn)行皂化(在溶劑如乙醇、甲醇、四氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室溫至約150℃，采用氫氧化鋰或氫氧化鉀處理)，獲得酸(II)，根據(jù)流程1步驟e所述相似方法，將其與胺(III)偶合，獲得化合物(I)(步驟i、k、d)。
流程4
(在流程4中，

R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定義。R為C1-6烷基。Ri獨立為氫或C1-6烷基，或者兩個Ri一起形成C1-6亞烷基。) 優(yōu)選在溶劑如二氯甲烷中，于-78℃至室溫下，通過四氯化鈦催化的甲硅烷基化的雙烯32和甲硅烷基化的烯酮31之間的[3+3]環(huán)-加成反應(yīng)，可以制備鄰羥基苯甲酸衍生物33[Reim，S.；Lau，M.；Langer，P.TetrahedronLetters(2006)，47(38)，6903-6905](流程4，步驟a)。在吡啶中，于-78℃至室溫下，采用例如三氟甲磺酸酐，可以將羥基衍生物33轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯34(步驟b)。然后，采用流程1步驟a)中所述的Suzuki反應(yīng)，可以將三氟甲磺酸酯34轉(zhuǎn)化為取代的苯甲酸衍生物36(步驟c)。然后，根據(jù)將化合物7轉(zhuǎn)化為化合物(I)(流程1)中所述的皂化反應(yīng)和酰胺偶合反應(yīng)，可以獲得聯(lián)芳基酰胺38(步驟d、e)。
流程5
(在流程5中，

R1、R2、R3、R4和m如上所定義。) ?；摩?酮酯43(Ra＝C1-6烷基)是已知的，或者可以在溶劑如二氯甲烷中、在無水氯化鎂和吡啶存在下、優(yōu)選于室溫下，通過與酰氯42反應(yīng)由β-酮酯41制備(流程5，步驟a)。優(yōu)選在溶劑例如乙腈中、在堿如碳酸銫存在下、于室溫下，采用三氟-甲烷磺酸甲酯使得?；摩?酮酯43甲基化，獲得為異構(gòu)體混合物的烯醇甲基醚45(步驟b)。優(yōu)選在溶劑如乙醇(采用叔-丁醇鈉自更容易得到的鹽酸脒中釋放游離脒)中、于室溫至溶劑的回流溫度下，可以使得異構(gòu)體混合物45與脒44縮合，獲得嘧啶化合物46[McCombie，S.W.；Tagat，J.R.；Vice，S.F.；Lin，S.-I.；Steensma，R.；Palani，A.；Neustadt，B.R.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.；Endres，M.；Cox，K.；Dan，N.；Chou，C.-C.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(3)，567-571](步驟c)。根據(jù)流程1中所述完全相似的順序(將化合物7轉(zhuǎn)化為化合物(I))，可以將嘧啶化合物46轉(zhuǎn)化為最終的化合物48。
流程6
(在流程6中，

R1、R2、R3、R4和m如上所定義。) 在溶劑如二氯甲烷中，通過例如間-氯代過苯甲酸與吡啶51(Ra為C1-6烷基)的反應(yīng)，可以制備吡啶N-氧化物52(流程6，步驟a)。根據(jù)Kato，T.；Sato，M.；Noda，M.Itoh，T.Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1980)，28(7)，2244-7所述，通過于升高的溫度下采用聚磷酸處理，可以自β酮酰胺53和β酮酯54(Ra＝C1-6烷基)制備吡啶酮55(步驟b)。于約100℃至POCl3的回流溫度下，通過采用POCl3或POCl3和PCl5的混合物處理，可以將吡啶N-氧化物52和吡啶酮55轉(zhuǎn)化為氯代吡啶56(步驟c)。如流程1步驟a中所述的采用硼酸和酯的Suzuki偶合反應(yīng)可以用于將氯代吡啶56轉(zhuǎn)化為芳基或雜芳基取代的吡啶57(步驟d)。然后，根據(jù)流程1中化合物7轉(zhuǎn)化為化合物(I)中所述的順序，可以將取代的吡啶57轉(zhuǎn)化為吡啶酰胺59(步驟e，f)。
流程7
(在流程7中，

m、X1、X2、X3、R1、R2和R3如前文所定義。

為雜環(huán)基，它為4-8個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中一個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子；這些碳原子中之一為羰基，所述碳原子不直接與氮原子連接。

為雜環(huán)基，它為4-8個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中兩個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子。Riv和Rv獨立為氫、C1-6烷基、雜烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基，或

為任選取代的雜環(huán)基。

為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、任選取代的苯基C1-6烷基、任選取代的雜芳基C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基C1-6烷基。) 仲胺(III)(流程7)為已知的，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，或者根據(jù)實施例中所述方法制備，或者可以例如通過采用仲胺62對酮61還原胺化進(jìn)行，或者，在乙酸和潛在的堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如1，2-二氯-乙烷中、于約室溫下，例如通過采用三乙酰氧基-硼氫化鈉、氰基-硼氫化鈉或硼烷-吡啶復(fù)合物作為試劑，采用酮65對仲胺64進(jìn)行還原胺化制備(步驟a)。此類還原胺化產(chǎn)生了Boc保護(hù)的加成物63或66，它們隨后可以根據(jù)已確立的方法(例如在有或無其它溶劑或醇制氯化氫存在下的三氟乙酸)脫保護(hù)，獲得仲胺(III)(步驟b)。然后，聯(lián)芳基羧酸(II)可以與仲胺(III)偶合形成酰胺(I)i)通過將聯(lián)芳基羧酸(II)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯(優(yōu)選通過與草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，任選采用二氯甲烷作為共-溶劑)，隨后蒸發(fā)，在溶劑(如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中、在堿如三乙胺存在下、優(yōu)選于0℃至室溫下，使得酰氯與仲胺(III)反應(yīng)，或ii)通過適當(dāng)?shù)孽０放己戏磻?yīng)，例如，在N，N-二甲基甲酰胺中，優(yōu)選于0℃至室溫下，采用鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)、三乙胺(步驟c)。在這些偶合反應(yīng)過程中，在仲胺(III)中可能存在的OH-官能團(tuán)可以通過適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)進(jìn)行潛在的保護(hù)，在偶合反應(yīng)后或者在合成的后期階段，可以除去所述保護(hù)基團(tuán)。
流程8
(在流程8中，

R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定義。Ri獨立為氫或C1-6烷基，或者兩個Ri一起形成C1-6亞烷基。) 芳基-吡啶酰胺74、75和77通過多個合成途徑制備自二氯代吡啶羧酸71(流程8)。二氯代吡啶羧酸71可以酯化(例如采用碘甲烷、碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中、優(yōu)選于室溫下進(jìn)行)，然后在二氯甲烷中、優(yōu)選于0℃至室溫下與甲醇鈉反應(yīng)，獲得6-氯代-2-甲氧基-煙酸甲酯72(步驟a，b)。采用流程1步驟a)中所述的Suzuki反應(yīng)，將6-氯代-2-甲氧基-煙酸甲酯72轉(zhuǎn)化為甲氧基-聯(lián)-芳基酯73(步驟c)。隨后，根據(jù)流程1步驟e中所述相似方法，進(jìn)行皂化(在溶劑如乙醇、甲醇、四氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室溫至約150℃的溫度范圍內(nèi)，采用氫氧化鋰或氫氧化鉀處理)并與胺(III)偶合，獲得甲氧基-吡啶酰胺74(步驟d，e)。在二氯甲烷中，優(yōu)選于0℃至室溫下，采用三溴化硼處理甲氧基-吡啶酰胺74，獲得羥基-吡啶酰胺75(步驟f)；同樣處理甲氧基-聯(lián)-芳基酯73，隨后酯化(例如于回流下采用甲醇、硫酸處理)，獲得酯78(步驟f，i)。羥基-吡啶酰胺75或酯78可以轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯76或79(步驟g，參見流程3步驟h)；在堿如碳酸銫或碳酸鉀存在下，在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，采用適當(dāng)?shù)耐榛u化物使得羥基-吡啶酯78烷基化，獲得酯80，其中R2為鄰-烷基官能團(tuán)(步驟k)。采用流程1步驟a)中所述的Suzuki反應(yīng)，將三氟甲磺酸酯76或79轉(zhuǎn)化為取代的聯(lián)-芳基酰胺或酯77或80(步驟h)。根據(jù)流程1步驟e中所述相似方法，對酯80皂化(在溶劑如乙醇、甲醇、四氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室溫至約150℃，采用氫氧化鋰或氫氧化鉀處理)并與胺(III)偶合，獲得芳基-吡啶酰胺77(步驟d，e)。
流程9
(在流程9中，

R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定義。Ri獨立為氫或C1-6烷基，或者兩個Ri一起形成C1-6亞烷基。Ra為C1-6烷基。) 在溶劑如四氫呋喃中，優(yōu)選于約室溫下，采用甲醇鈉處理，使得烷基二氯代吡啶羧酸酯81(流程9)的酯官能團(tuán)鄰位的鹵素原子進(jìn)行選擇性取代[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT Int.Appl.(2004)，WO2004043925A2](步驟a)。采用流程1步驟a)中所述的Suzuki反應(yīng)，將氯代-甲氧基-吡啶羧酸酯82轉(zhuǎn)化為甲氧基-聯(lián)-芳基酯83(步驟b)。根據(jù)流程1步驟e中所述相似方法，進(jìn)行皂化(在溶劑如乙醇、甲醇、四氫呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室溫至約150℃，采用氫氧化鋰或氫氧化鉀處理)并與胺(III)偶合，獲得甲氧基-吡啶酰胺84(步驟c，d)。優(yōu)選于約80℃，采用氯氧化磷和N，N-二甲基甲酰胺處理甲氧基-聯(lián)-芳基酯83，獲得氯代-聯(lián)-芳基酯85[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT Int.Appl.(2004)，WO2004043925A2](步驟e)。根據(jù)上述方法(步驟c，d)，氯代-聯(lián)-芳基酯85可以皂化并與胺(III)偶合，獲得氯代-聯(lián)芳基-酰胺86，或者可以根據(jù)流程1步驟a)中所述方法，采用硼酸或酯87進(jìn)行Suzuki反應(yīng)，獲得取代的聯(lián)-芳基酯88(步驟f)。取代的聯(lián)-芳基酯88可以根據(jù)上述方法皂化并與胺(III)偶合，獲得聯(lián)芳基酰胺77(步驟c，d)。優(yōu)選在二氯甲烷中，于室溫下，采用間-氯代-過苯甲酸對未取代的吡啶酯89的鄰位進(jìn)行氧化，獲得N-氧化物90(步驟g)。優(yōu)選于約50℃至約100℃，采用氯氧化磷處理N-氧化物90，獲得氯代-吡啶酯91(步驟h)。根據(jù)上述方法(步驟c，d)，氯代吡啶酯91可以皂化并與胺(III)偶合，獲得氯代-吡啶酰胺92。在甲醇中，優(yōu)選于室溫至回流溫度下，采用甲醇鈉處理氯代-吡啶酰胺92，將氯代-吡啶酰胺92轉(zhuǎn)化為甲氧基-吡啶酰胺74(步驟i)。在二氯甲烷中，優(yōu)選于0℃至室溫下，采用三溴化硼處理甲氧基-吡啶酰胺74，獲得羥基-吡啶酰胺75(步驟k)。在流程1步驟a)所述條件下，根據(jù)Suzuki反應(yīng)，采用硼酸或酯93處理氯代-吡啶酰胺92，獲得聯(lián)芳基酰胺77(步驟f)。
除了流程

圖1-9中明確描述的反應(yīng)步驟外，任選地，可以在任何所述的合成階段中在任何取代基上進(jìn)行其它確定的合成結(jié)構(gòu)修飾，例如引入和除去保護(hù)基。
如上所述，式(I)化合物為CCR-2受體拮抗劑，對CCR-3和CCR-5也具有某些拮抗活性。因此，這些化合物可以通過阻斷CCR-2刺激來防止多種白細(xì)胞群的遷移。所以，它們可以用于治療和/或預(yù)防炎性和/或過敏性疾病，例如外周動脈閉塞疾病、臨界性肢體缺血、脆弱的動脈硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、過敏性腸病、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼傷/潰瘍以及哮喘。
優(yōu)選的適應(yīng)證為預(yù)防和/或治療炎性疾病，特別是外周動脈閉塞疾病或動脈粥樣硬化血栓形成。
因此，本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含以上定義的化合物和可藥用賦形劑。
本發(fā)明還包含用作治療活性物質(zhì)的上述化合物，特別是用作用于治療和/或預(yù)防炎性和/或過敏性疾病的治療活性物質(zhì)，特別是用作用于治療和/或預(yù)防下列疾病的治療活性物質(zhì)外周動脈閉塞疾病、臨界性肢體缺血、脆弱的動脈硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、過敏性腸病、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼傷/潰瘍以及過敏、哮喘。
本發(fā)明還涉及上述化合物在制備用于治療性和/或預(yù)防性治療炎性和/或過敏性疾病、特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療下列疾病的藥物中的用途外周動脈閉塞疾病、臨界性肢體缺血、脆弱的動脈硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、過敏性腸病、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼傷/潰瘍以及哮喘。此類藥物包含上述化合物。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法和中間體以及制備中間體的方法。
本發(fā)明化合物的CCR-2受體拮抗活性可以通過以下試驗證明。
受體結(jié)合試驗 結(jié)合試驗用穩(wěn)定地過度表達(dá)人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5細(xì)胞的膜(Euroscreen)進(jìn)行。
通過在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM芐脒、抑蛋白酶醛肽6mg/L中勻化細(xì)胞并且在1000g下分離碎片來制備膜。然后，于100000g下，在50mM Tris pH 7.4、MgCl210mM、EGTA 1mM、甘油10％、芐脒0.05mM、抑蛋白酶醛肽6mg/L中分離該膜。
為了進(jìn)行結(jié)合，將CCR2拮抗劑化合物以在50mM HEPES pH 7.2、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3中的多種濃度與100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起加入至約5fMolCCR2膜中并且在室溫下溫育1小時。對于非特異性對照，加入57.7nMMCP-1(R&D Systems或在Roche制備)。通過GF/B(玻璃纖維濾器；PerkinElmer)板收集膜，用0.3％聚乙烯亞胺、0.2％BSA平衡，空氣干燥并且通過在臺式計數(shù)儀(topcounter)(NXT Packard)上計數(shù)確定結(jié)合。特異性結(jié)合被定義為總結(jié)合減去非特異性結(jié)合，并且通常為總結(jié)合的約90-95％。拮抗活性表示為抑制特異性結(jié)合達(dá)50％所需的抑制劑濃度(IC50)。
鈣遷移試驗 將穩(wěn)定地過度表達(dá)人類趨化因子受體2同種型B的CHOK1-CCR2B-A5細(xì)胞(來自Euroscreen)在補充有5％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素、400μg/mL G418和5μg/mL嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
為了進(jìn)行試驗，使細(xì)胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中于37℃、5％CO2下生長過夜。用DMEM、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒、0.1％BSA(DMEM試驗緩沖液)洗滌后，在30℃下，將細(xì)胞與4μMFluo-4一起置于相同的DMEM試驗緩沖液中達(dá)2小時。除去過量的染料并且將細(xì)胞用DMEM試驗緩沖液洗滌。用DMEM試驗緩沖液/0.5％DMSO制備384-孔化合物板，其中含有或不含有多種濃度的試驗化合物。通常，對化合物的激動和拮抗活性進(jìn)行試驗。
將試驗化合物加入至試驗板中，采用FLIPR(488nm激發(fā)；510-570nm發(fā)射；Molecular Devices)監(jiān)測激動活性80秒(熒光)。在30℃下培養(yǎng)20-30分鐘后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)并且再次監(jiān)測熒光80秒。細(xì)胞內(nèi)鈣的增加被記錄為將暴露于激動劑后的熒光最大值減去暴露前的基礎(chǔ)熒光值。拮抗活性表示為抑制特異性鈣增加達(dá)50％所需的抑制劑濃度。
對于CCR2而言，通式(I)化合物在Ca遷移試驗中或在受體結(jié)合試驗中顯示出的IC50值為0.1nM至10μM，優(yōu)選1nM至1.5μM。下表顯示某些選擇的本發(fā)明化合物在鈣遷移試驗中的測定值。
式(I)化合物和/或其可藥用鹽可以用作藥物，例如以用于腸道、胃腸外或局部給藥的藥物制劑形式。它們可以例如經(jīng)口服例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式給藥，經(jīng)直腸例如以栓劑的形式給藥，經(jīng)胃腸外例如以注射溶液劑或混懸劑或輸注溶液劑的形式給藥，或者局部例如以軟膏劑、乳膏劑或油狀物的形式給藥。優(yōu)選口服給藥。
通過將所述的式I化合物和/或其可藥用鹽任選與其它治療上有價值的物質(zhì)組合，與適合的、無毒、惰性、治療可相容的固體或液體載體物質(zhì)(并且如果需要，與通常的藥物佐劑)一起制成蓋倫給藥形式，藥物制劑產(chǎn)品可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式發(fā)揮作用。
適合的載體物質(zhì)不僅是無機載體物質(zhì)，也可以是有機載體物質(zhì)。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的載體物質(zhì)。對于軟明膠膠囊劑，適合的載體物質(zhì)是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，可能在軟明膠膠囊劑的情況中不需要載體)。對于制備溶液劑和糖漿劑，適合的載體物質(zhì)是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖。對于注射溶液劑，適合的載體物質(zhì)是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。對于栓劑，適合的載體物質(zhì)是例如天然或硬化油、蠟、脂肪以及半液體或液體多元醇。對于局部制劑，適合的載體物質(zhì)是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕劑和乳化劑、稠度改善劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑和掩味劑以及抗氧化劑可以考慮作為藥物佐劑。
式(I)化合物的劑量可以在很寬的限度內(nèi)變化，這取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體條件以及給藥方式，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)適合每個具體患者的個體需要。對于成年患者，可以考慮日劑量為約1至1000mg，特別是約1至300mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和精確的藥物動力學(xué)性質(zhì)，化合物可以每天給藥一個或多個劑量單位，例如1至3個劑量單位。
藥物制劑方便地包含約1-500mg(優(yōu)選1-100mg)的式(I)化合物。
以下實施例用于更詳細(xì)地闡明本發(fā)明。但是，它們不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例 縮寫 AcOH＝乙酸，BOC＝叔-丁基氧基羰基，BuLi＝丁基鋰，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二-異-丁基氫化鋁，DCC＝N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝當(dāng)量，HATU＝鄰-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓，HOBT＝1-羥基苯并-三唑，Huenig氏堿＝iPr2NEt＝N-乙基二異丙基胺，LAH＝氫化鋁鋰，LDA＝二異丙基氨化鋰，LiBH4＝硼氫化鋰，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化鈉，Red-Al＝二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，RT＝室溫，TBDMSCl＝叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氫呋喃，quant＝定量。
通用注釋 所有反應(yīng)在氬氣下進(jìn)行。
中間體1 (4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮 將0.344g(1.5mmol)4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸[Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr.Journal of the American Chemical Society(1941)，63，1679-82]的5ml CH2Cl2懸浮液于室溫下采用兩滴DMF處理；然后于25℃以下，滴加0.14ml＝0.21g(1.6mmol)草酰氯的3ml CH2Cl2溶液，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。高真空中蒸發(fā)除去溶劑后，將殘留物再溶于10ml CH2Cl2，將溶液冷卻至0℃；然后，攪拌下加入0.42ml＝0.30g(3.0mmol)Et3N，隨后加入0.23g(1.5mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。隨后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0小時后，將其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，獲得0.42g(76％)目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS365.0(MH+，1Br)。
中間體2 (3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮 將0.22g(1.0mmol)3-溴-2-甲基-苯甲酸溶于10ml DMF，溶液采用0.38g(1.0mmol)HATU處理。。然后，加入0.42ml＝0.30g(3.0mmol)Et3N，30min后，加入0.16g(1.0mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶的5ml DMF溶液。3小時后，將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，獲得0.33g(95％)目標(biāo)化合物，為淺紅色固體。MS351.2(MH+，1Br)。
中間體3 苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯 A)4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將10.0g(50.2mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和6.00ml＝6.15g(60.2m mol)(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇的100.0ml EtOH溶液采用100.0ml1，2-二氯乙烷處理，隨后采用7.53ml(60.2mmol)硼烷-吡啶復(fù)合物(8M)處理。然后，向該溶液中加入7.46ml＝7.84g(130.5mmol)乙酸。于室溫下攪拌16小時后，將反應(yīng)混合物倒入碎冰中；然后，采用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至9-10，混合物用EtOAc萃取二次；合并的有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，獲得10.4g (73％)目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS285.1(MH+)。
B)4-((S)-2-苯甲?；趸谆?吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 于室溫下，將3.35g(11.8mmol)4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯溶于55ml THF，采用0.57g(13.0mmol)氫化鈉(55％的礦物油溶液)處理。滴加1.68ml＝2.03g(14.1mmol)苯甲酰氯，持續(xù)攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用EtOAc萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，獲得2.80g(61％)目標(biāo)化合物，為黃色油狀物。MS389.3(MH+)。
C)苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯 向2.78g(7.2mmol)4-((S)-2-苯甲?；趸谆?吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的80ml CH2Cl2溶液中滴加5.83ml TFA(90％的水溶液)。16小時后，將反應(yīng)混合物倒入碎冰中；然后，采用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至9-10，混合物用CH2Cl2萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化[CH2Cl2(用NH3飽和)和MeOH 1∶0-9∶1]，獲得1.96g(95％)目標(biāo)化合物，為黃色油狀物。MS289.1(MH+)。
中間體4 (4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮 A)苯甲酸(S)-1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基甲酯 根據(jù)中間體1所述相似方法，將4-溴-2，6--二甲基-苯甲酸[Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr. Journal of the American ChemicalSociety(1941)，63，1679-82]轉(zhuǎn)化為其酰氯，隨后與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得相標(biāo)化合物，為黃色油狀物。MS＝499.1(MH+，1Br)。
B)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮 向2.20g(4.4mmol)苯甲酸(S)-1-[1-(4-溴-2，6--二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基甲酯的120ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加11.0ml(11.0mmol)氫氧化鋰溶液(1M的水溶液)，然后將反應(yīng)混合物加熱至50℃。2小時后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，獲得1.19g(68％)目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS395.2(MH+，1Br)。
中間體5 4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸 A)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯 將5.31g(23.6mmol)3-三氟甲基-芐脒HCl的60ml EtOH溶液采用2.34g(23.6mmol)叔丁醇鈉處理。4min后，加入4.40g(23.6mmol)粗品(E，Z)-2-乙?；?3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯[McCombie，S.W.；Tagat，J.R.；Vice，S.F.；Lin，S.-I.；Steensma，R.；Palani，A.；Neustadt，B.R.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.；Endres，M.；Cox，K.；Dan，N.；Chou，C.-C.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(3)，567-571]的40ml EtOH溶液。然后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌65小時。隨后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物倒入碎冰中，采用HCl(25％的水溶液)酸化，采用Et2O萃取三次；有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 99∶1)，獲得4.95g(65％)目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS＝325.2(MH+)。
B)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸 向5.21g(16.1mmol)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯的165ml 2-乙氧基乙醇/H2O(9∶1)溶液中加入2.62g＝40.2mmol氫氧化鉀(86％)；然后，將反應(yīng)混合物在150℃的油浴中加熱至回流。4小時后，將其倒入碎冰中，采用HCl(25％的水溶液)酸化，用CH2Cl2萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得4.29g(90％)粗品目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS295.3([M-H]-)。
中間體6 3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶 將3.50g(15.50mmol)3-溴-5-三氟甲基-吡啶、0.54g(0.8mmol)二(三苯膦)氯化鈀(II)和4.55g(46.5mmol)乙酸鉀在75ml二氧六環(huán)中的懸浮液攪拌15min；然后，加入6.42g(24.8mmol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]聯(lián)[[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊基](雙戊酰二硼)，將混合物加熱至100℃。20小時后，將其倒入碎冰中，采用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至9-10，然后將混合物采用EtOAc萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，獲得3.48g(82％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS273.1(M+)。
中間體7 4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸 A)4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯 將2-環(huán)丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯[Jung，J.-C.；Watkins，E.B.；Avery，M.A.Tetrahedron(2002)，58(18)，3639-3646](4.7g，24mmol)溶于乙腈(40ml)，冷卻至0℃。加入碳酸銫(7.8g，24mmol)，將反應(yīng)物攪拌0.5h，然后加入三氟-甲磺酸甲酯(2.6ml，24mmol)，將反應(yīng)物再攪拌2h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮，獲得(E，Z)-2-環(huán)丙烷羰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯和/或2-[1-環(huán)丙基-1-甲氧基-亞甲-(E，Z)-基]-3-氧代-丁酸乙酯粗品混合物(6.3g，quant)。將該產(chǎn)物的三分之一(2.1g，8mmol)溶于乙醇(10ml)，滴加至3-三氟甲基-芐脒鹽酸鹽(1.8g，8mmol)和叔丁醇鈉(0.8g，8mmol)的溶液中，將混合物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)物，再溶于EtOAc，用1N鹽酸溶液洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮?？焖僦V純化(EtOAc/庚烷1∶9)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物(1.2g，42％)，為澄清的油狀物。MS351.2(MH+)。
B)4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸 將中間體7A(1.2g，3mmol)溶于EtOH，加入氫氧化鈉水溶液(1.1ml，6M的水溶液，7mmol)，將反應(yīng)物加熱至回流4h，然后將反應(yīng)物濃縮，再溶于水，通過加入25％鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1。過濾分離獲得的沉淀物，獲得目標(biāo)產(chǎn)物(0.7g，62％)，為白色粉末。MS321.1(M-H-)。
中間體8 N-((3R，5S)-5-羥基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二鹽酸鹽 A)N-((3R，5S)-5-羥基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺鹽酸鹽 在氬氣環(huán)境中，將(2S，4R)-4-疊氮基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲酯[Marusawa，H.；Setoi，H.；Sawada，A.；Kuroda，A.；Seki，J.；Motoyama，Y.；Tanaka，H.Bioorganic&Medicinal Chemistry(2002)，10(5)，1399-1415](1.0g，4mmol)的THF(5ml)溶液加至冰冷的LAH(0.6g，15mmol)的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌1h，然后通過小心地加入水將其淬滅。過濾獲得的沉淀物，用EtOAc洗滌，濃縮有機相。然后將如此獲得的粗品(2S，4R)-4-氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.7g，3mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，加入飽和的NaHCO3(15ml)，隨后加入乙酸酐(0.3ml，3mmol)，將混合物攪拌2h。然后分離反應(yīng)混合物，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，獲得粗品(2S，4R)-4-乙?；被?2-羥基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.62g，79％)。將其采用4N鹽酸的二氧六環(huán)溶液處理，獲得目標(biāo)產(chǎn)物(0.5g，quant)，為黃色粉末。MS159.1(MH+)。
B)4-((2S，4R)-4-乙酰基氨基-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯 將中間體8A(0.36g，2mmol)加至N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.44g，2mmol)、乙酸(0.25ml，4mmol)和三乙胺(0.60ml，2mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，最后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.22g，3mmol)。將混合物攪拌2h，然后反應(yīng)物用飽和的NaHCO3洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，獲得目標(biāo)化合物(0.24g，32％)，為膠狀物。MS342.5(MH+)。
C)N-((3R，5S)-5-羥基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二鹽酸鹽 中間體8B(0.24g，1mmol)采用4N鹽酸的二氧六環(huán)溶液(5ml)處理1h；濃縮獲得目標(biāo)化合物(0.24g，quant)，為白色粉末。MS242.2(MH+)。
中間體9 ((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-鹽酸鹽 于室溫下，將3.00g(10.5mmol)4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中間體3A)的70ml EtOH溶液采用5.27ml(21.1mmol)鹽酸的1，4-二氧六環(huán)溶液(4M)處理，將混合物加熱至100℃。2小時后，蒸發(fā)溶劑，殘留物自MeOH/MeCN和Et2O中重結(jié)晶，獲得2.21g(82％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS185.2(MH+)。
中間體10 3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 A)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺 根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，在DMF中、于80℃、在磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀存在下，使得4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯基胺[Chan，J.H.；Hong，J.S.；Hunter，R.N.，III；Orr，G.F.；Cowan，J.R.；Sherman，D.B.；Sparks，St.M.；Reitter，B.E.；Andrews，C.W.，III；Hazen，R.J.；St.Clair，M.；Boone，L.R.；Ferris，R.G.；Creech，K.L.；Roberts，G.B.；Short，St.A.；Weaver，K.；Ott，R.J.；Ren，J.；Hopkins，A.；Stuart，D.I.；Stammers，D.K.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(12)，1866-1882]與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為褐色油狀物。MS282.1(MH+)。
B)4-碘-3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯 于2℃，將3.10g(45.0mmol)亞硝酸鈉的20ml H2O溶液加至11.50g(40.90mmol)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基胺的35.0ml HCl(25％)和190ml H2O溶液中；30min后，于0℃將形成的淺褐色溶液加至6.95g(433.4mmol)碘化鉀的40ml H2O溶液中，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，將其倒入碎冰中，用EtOAc萃取兩次；有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 1∶0-4∶1)，獲得7.79g(49％)目標(biāo)化合物，為黃色油狀物。MS392.0(M+)。
C)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 將7.70g(19.6mmol)4-碘-3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯的190mlTHF溶液冷卻至-75℃；然后，于-70℃以下，緩慢加入13.5ml(21.6mmol)正丁基鋰溶液(1.6M的n-己烷溶液)。1小時后，將該深褐色反應(yīng)混合物采用過量的二氧化碳?xì)怏w(在氣體洗滌裝置中通過吹入H2SO4conc.干燥)處理2小時，然后溫?zé)嶂?℃。隨后將其倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)將pH調(diào)節(jié)至3-4，混合物采用EtOAc萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在EtOAc/庚烷中重結(jié)晶，獲得2.90g(48％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS309.3(M-H-)。
中間體11 5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 A)3-羥基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 將4.05g(13.1mmol)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(中間體10C)的130ml CH2Cl2懸浮液冷卻至2℃，然后在5℃以下，加入26.1ml(26.1mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)。反應(yīng)混合物的顏色自淺黃色轉(zhuǎn)變?yōu)樯铧S色。于室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物通過在EtOAc/庚烷中重結(jié)晶純化，獲得3.70g(96％)目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS295.1(M-H-)。
B)3-羥基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 將2.20g(7.40mmol)3-羥基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸的70mlMeOH溶液于室溫下采用0.84ml＝1.53g(14.9mmol)硫酸(95％)和0.5g分子篩(0.4nm)處理，反應(yīng)混合物于回流下加熱72小時。然后將其冷卻至室溫，過濾，殘留物用甲醇洗滌。濾液蒸發(fā)，殘留物溶于CH2Cl2，將其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 4∶1)，獲得1.04g(45％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS310.0(M+)。
C)5-甲基-3-三氟甲磺?；趸?3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 于室溫下，將1.12ml＝0.848g(6.40mmol)N-乙基二異丙基胺加至1.33g(4.30mmol)3-羥基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯的25ml CH2Cl2溶液中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至-50℃。滴加1.08ml＝1.851g(6.40mmol)三氟甲磺酸酐，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃。隨后將其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 1∶0-19∶1)，獲得1.70g(90％)目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS442.0(M+)。
D)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯 根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，在DMF中、于80℃、在磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀存在下，使得5-甲基-3-三氟甲磺?；趸?3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯與嘧啶-5-基-硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS372.0(M+)。
E)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸 向0.43g(1.20mmol)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯的12ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加2.89ml(2.90mmol)氫氧化鋰溶液(1M的水溶液)，然后將反應(yīng)混合物加熱至50℃。40小時后，將反應(yīng)混合物倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)酸化至pH 3.0，然后采用EtOAc萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-3∶2)，獲得0.410g(99％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS357.0(M-H-)。
中間體12 2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸 A)2，6-二氯代-4-甲基-煙酸甲酯 向8.05g(39.1mmol)2，6-二氯代-4-甲基-煙酸[Lamm，G.Ger.Offen.(1977)，DE 2538950]的100ml DMF溶液中加入8.10g(58.6mmol)碳酸鉀。在攪拌下，滴加12.16ml＝27.7g(195.4mmol)碘甲烷，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌6小時。然后將其倒入碎冰中，采用EtOAc萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得8.47g(99％)目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS219.0(M+，2Cl)。
B)6-氯代-2-甲氧基-4-甲基-煙酸甲酯 于0℃，向6.50g(29.5mmol)2，6-二氯代-4-甲基-煙酸甲酯的75mlCH2Cl2溶液中加入6.56ml(35.4mmol)甲醇鈉溶液(5.4M的MeOH溶液)。16小時后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀诖藴囟认略贁嚢?6小時，隨后將其倒入碎冰中；然后，用2N乙酸將pH調(diào)節(jié)至4-5，反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 1.0-98∶2)，獲得5.79g(91％)目標(biāo)化合物，為無色固體。MS216.1(MH+，1Cl)。
C)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯 向5.75g(26.7mmol)6-氯代-2-甲氧基-4-甲基-煙酸甲酯的250ml DMF溶液中加入10.13g(53.3mmol)3-三氟甲基-苯基-硼酸，隨后加入50.0ml磷酸三鉀溶液(2M的水溶液)。最后，加入1.54g(1.3mmol)四-(三苯膦)-鈀，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃。5小時后，將其冷卻至室溫，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 1∶0-9∶1)，獲得8.54g(98％)目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS326.1(MH+)。
D)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸 向0.325g(1.00mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯的20ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加2.50ml(2.50mmol)氫氧化鋰溶液(1M的水溶液)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流。8小時后，將其倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)酸化至pH 3.0，然后用EtOAc萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH1∶0-4∶1)，獲得0.24g(77％)目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS310.0(M-H-)。
中間體13 2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸 A)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-甲酸 將0.325g(1.0mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯(中間體12C)的10ml CH2Cl2溶液冷卻至0℃，滴加2.0ml(2.0mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，加入1.0ml MeOH，90min后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物。形成的粗品中間體無需純化可以直接用于下一步驟。
B)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-甲酸甲酯 將0.30g(1.0mmol)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-甲酸的15ml MeOH溶液采用0.06ml＝0.01g(0.1mmol)H2SO4(98％)處理，將反應(yīng)混合物加熱至回流。4小時后，將其冷卻至室溫，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，獲得0.24g(77％)目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS312.0(MH+)。
C)2-(2芐基氧基-乙氫基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯 將0.62g(2.0mmol)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氫-吡啶-3-甲酸甲酯的10ml DMSO溶液于室溫下采用1.947g(6.0mmol)碳酸銫和0.066g(0.4mmol)碘化鉀處理。滴加0.38ml＝0.514g(2.4mmol)(2-溴-乙氧基甲基)-苯，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌16小時。然后將其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(庚烷/EtOAc 1∶0-1∶1)，獲得0.73g(82％)目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS446.2(MH+)。
C)2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸 根據(jù)與中間體4B制備類似的方法，將2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸甲酯皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS430.2(M-H-)。
實施例1 (3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
向0.130g(0.35mmol)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中間體1)和0.147g(0.70mmol)3-三氟甲氧基-苯基硼酸的5mlDMF脫氣溶液中滴加2.50ml磷酸三鉀溶液(2M的水溶液)，隨后加入0.022g(0.019mmol)四-(三苯膦)-鈀。將該反應(yīng)混合物于80℃攪拌2小時，隨后冷卻至室溫，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，獲得0.12g(77％)目標(biāo)化合物，為淺黃色無定形固體。MS447.2(MH+)。
實施例2 (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中間體1)與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色無定形固體。MS431.4(MH+)。
實施例3 (3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-[4-(2-羥基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-(2-羥基-乙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基]-甲酮(根據(jù)與中間體1制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸和2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-乙醇)與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色無定形固體。MS437.3(MH+)。
實施例4 (2-甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中間體2)與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為深褐色無定形固體。MS433.3(MH+)。
實施例5 (2-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中間體2)與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為深褐色無定形固體。MS417.3(MH+)。
實施例6 (3-甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根據(jù)與中間體2制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2-甲基-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS433.3(MH+)。
實施例7 (3-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根據(jù)與中間體2制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2-甲基-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色無定形固體。MS417.4(MH+)。
實施例8 (2，4-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，將2，4-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-3-甲酸(根據(jù)與實施例1制備中所述類似的方法，制備自3-溴-2，6-二甲基-苯甲酸[Lee，J.；等Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(11)，1879-1882]和3-三氟甲氧基-苯基硼酸)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS447.3(MH+)。
實施例9 (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS461.3(MH+)。
實施例10 (3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS477.2(MH+)。
實施例11 (3，5-二甲基-4′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與4-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS461.3(MH+)。
實施例12 (3，5-二甲基-3′，5′-二-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與3，5-二-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS529.2(MH+)。
實施例13 [4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，將4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體5)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色固體。MS433.3(MH+)。
實施例14 [2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中間體6)反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS462.4(MH+)。
實施例15 [2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，使2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸[通過3，5-二-三氟甲基-芐脒鹽酸鹽與(E，Z)-2-乙酰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯反應(yīng)，獲得2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯，隨后根據(jù)中間體5制備中所述類似的方法將其皂化]轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS501.1(MH+)。
實施例16 [4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B)中所述類似的方法，將4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體5)轉(zhuǎn)化為其酰氯，隨后使其與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得苯甲酸(S)-1-{1-[4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，隨后將其皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS463.2(MH+)。
實施例17 [2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B)中所述類似的方法，將2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(實施例15)轉(zhuǎn)化為其酰氯，隨后使其與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得苯甲酸(S)-1-{1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，隨后將其皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS531.2(MH+)。
實施例18 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和4-吡咯烷-1-基-哌啶在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得為膠狀物的目標(biāo)化合物。MS459.5(MH+)。
實施例19 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-鹽酸鹽(中間體9)在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS489.6(MH+)。
實施例20 N-((3R，5S)-1-{1-[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-5-羥基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和N-((3R，5S)-5-羥基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體8)在DMF中反應(yīng)，隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS546.6(MH+)。
實施例21 (3，5-二甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中間體4)與4-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS477.1(MH+)。
實施例22 (3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)中間體3B、3C、1、4B和實施例1中所述類似的方法，根據(jù)下列反應(yīng)流程制備目標(biāo)化合物i)使得4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯[Lawrence，L.；Rigby，A.；Sanganee，H.；Springthorpe，B.PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001077101A1]與苯甲酰氯反應(yīng)，獲得4-苯甲酰基氧基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯；ii)使得4-苯甲?；趸?[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯與三氟乙酸反應(yīng)，獲得苯甲酸[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯；iii)將4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯反應(yīng)，獲得苯甲酸1′-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲?；?-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯；iv)將苯甲酸1′-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲?；?-[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯皂化，獲得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮；v)通過(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮與3-三氟甲基-苯基硼酸的Suzuki反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺褐色固體。MS461.3(MH+)。
實施例23 (3，5-二甲基-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮(實施例22)與4-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS477.2(MH+)。
實施例24 [2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮(實施例22)與3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中間體6)反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS462.2(MH+)。
實施例25 [4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B所述類似的方法，將4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體5)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯(實施例22)反應(yīng)，隨后皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS463.3(MH+)。
實施例26 [2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B所述類似的方法，將2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(實施例15)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-基酯(實施例22)反應(yīng)，隨后皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS531.1(MH+)。
實施例27 [2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)實施例1、中間體5B和中間體1所述類似的方法，根據(jù)下列反應(yīng)流程制備目標(biāo)化合物i)使得6-氯代-2，4-二甲基-煙酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668 A1]與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯；ii)將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸乙酯皂化，獲得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸；iii)將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色固體。MS432.3(MH+)。
實施例28 [2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)實施例1、中間體5B和中間體1所述類似的方法，根據(jù)下列反應(yīng)流程制備目標(biāo)化合物i)使得6-氯代-2，4-二甲基-煙酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668A1]與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-煙酸乙酯；ii)將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-煙酸乙酯皂化，獲得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-煙酸；iii)將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-煙酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS448.2(MH+)。
實施例29 [2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B所述類似的方法，將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-煙酸(實施例28)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得苯甲酸(S)-1-{1-[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，隨后將其皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS478.2(MH+)。
實施例30 [2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B所述類似的方法，將2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸(實施例27)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得苯甲酸(S)-1-{1-[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，隨后將其皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS462.2(MH+)。
實施例31 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和4-哌啶-4-基-嗎啉在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS475.3(MH+)。
實施例32 [1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基-[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和[1，4′]聯(lián)哌啶在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS473.3(MH+)。
實施例33 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和[1，4′]聯(lián)哌啶基-4-醇在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS489.3(MH+)。
實施例34 (rac)-[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(3-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和(rac)-[1，4′]聯(lián)哌啶-3-醇在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS489.3(MH+)。
實施例35 (rac)-[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)與HATU、三乙胺和(rac)-二乙基-吡咯烷-3-基-胺在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS447.3(MH+)。
實施例36 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸[根據(jù)與4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中間體7)的制備方法類似的方法，在與中間體7A類似的反應(yīng)步驟中采用3-三氟甲氧基-芐脒鹽酸鹽代替3-三氟甲基-芐脒鹽酸鹽]與HATU、三乙胺和4-吡咯烷-1-基-哌啶在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS475.3(MH+)。
實施例37 [4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(實施例36)與HATU、三乙胺和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-鹽酸鹽(中間體9)在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS505.3(MH+)。
實施例38 N-((3R，5S)-1-{1-[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-5-羥基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
根據(jù)中間體2中所述類似的方法，使得4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(實施例36)與HATU、三乙胺和N-((3R，5S)-5-羥基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二鹽酸鹽(中間體8)在DMF中反應(yīng)。隨后通過制備性HPLC純化，獲得目標(biāo)化合物，為膠狀物。MS562.3(MH+)。
實施例39 (3，5-二氟-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1和實施例1中所述類似的方法，使得4-溴-2，6-二氟-苯甲酰氯與4-吡咯烷-1-基-哌啶和Et3N在CH2Cl2中反應(yīng)，獲得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，然后使其與3-三氟甲基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS439.2(MH+)。
實施例40 (3，5-二氟-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例39)與3-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS455.5(MH+)。
實施例41 (3，5-二氟-4′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例39)與4-三氟甲氧基-苯基硼酸反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色無定形固體。MS455.5(MH+)。
實施例42 (4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)實施例1、中間體5B和中間體1中所述類似的方法，根據(jù)下列反應(yīng)流程制備目標(biāo)化合物i)使得6-氯代-2，4-二甲基-煙酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668A1]與3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中間體6)反應(yīng)，獲得4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸乙酯；ii)將4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸乙酯皂化，獲得4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸；iii)將4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS433.3(MH+)。
實施例43 (4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根據(jù)中間體1和中間體4B中所述類似的反應(yīng)，將4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(實施例42)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中間體3)反應(yīng)，獲得苯甲酸(S)-1-[1-(4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基甲酯，隨后將其皂化，獲得目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS463.2(MH+)。
實施例44 (3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，將3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(中間體10)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS447.1(MH+)。
實施例45 (3-羥基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
于0℃，向0.51g(1.1mmol)(3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例44)的15ml CH2Cl2溶液中滴加0.39ml＝0.57g(2.3m mol)三溴化硼溶液(1.0M的CH2Cl2溶液)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，將其倒入碎冰中，采用碳酸氫鈉溶液中和，用CH2Cl2萃取兩次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-4∶1)，獲得0.18g(36％)目標(biāo)化合物，為無色無定形固體。MS433.2(MH+)。
實施例46 (3-氯代-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2-氯代-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根據(jù)與中間體2制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2-氯代-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)與3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀在DMF中反應(yīng)，同時保持溫度在室溫而非80℃，獲得目標(biāo)化合物，為淺褐色油狀物。MS437.2(MH+，1Cl)。
實施例47 (5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
將0.05g(0.1mmol)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸(中間體11)的1.0ml草酰氯(11.7mmol)溶液于室溫及攪拌下用一滴DMF處理；30min后，于室溫下，高真空中蒸發(fā)除去過量的草酰氯。將殘留物溶于2.0ml CH2Cl2并冷卻至0℃；然后，加入0.08ml＝0.056g(0.6mmol)Et3N，同時攪拌，隨后加入0.022g(0.1mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，將其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH_2Cl2/MeOH 1∶0-4∶1)，獲得0.049g(71％)目標(biāo)化合物，為黃色固體。MS495.3(MH+)。
實施例48 (5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)實施例1、中間體11E和實施例47中所述類似的方法，根據(jù)下列反應(yīng)流程制備目標(biāo)化合物i)在DMF中，于80℃，在磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀存在下，使得5-甲基-3-三氟甲磺?；趸?3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯(中間體11C)與吡啶-3-基-硼酸反應(yīng)，獲得5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯；ii)將5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸甲酯皂化，獲得5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸；iii)，將5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-甲酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為灰白色無定形固體。MS494.3(MH+)。
實施例49 (3-甲氧基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2-甲氧基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根據(jù)與中間體2制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)與3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀在DMF中于80℃反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS433.2(MH+)。
實施例50 [2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，將2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸(中間體12)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為黃色無定形固體。MS448.1(MH+)。
實施例51 [2-羥基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(互變異構(gòu)體)
將5.25g(11.7mmol)[2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例50)的180ml CH2Cl2溶液冷卻至0℃，滴加23.5ml(23.5mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)。于室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物滴加至冷的NaHCO3(飽和水溶液)溶液中，然后將其用MeCl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH 98∶2-4∶1)，獲得4.96g(98％)目標(biāo)化合物，為淺黃色固體。MS434.3(MH+)。
實施例52 [2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)中間體1所述相似方法，將2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-煙酸(中間體13)轉(zhuǎn)化為其酰氯，使其與4-吡咯烷-1-基-哌啶反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS468.4(MH+)。
實施例53 [2-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
將0.22g(0.4mmol)[2-(2-芐基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例52)的10ml MeOH溶液采用0.04g(0.04mmol)Pd-C(10％)和0.5ml HCl/MeOH(1M)處理。反應(yīng)混合物于室溫和環(huán)境壓力下氫化直到H2的吸收停止(1小時)。借助于Dicalite過濾后，濾液倒入碎冰中，采用碳酸鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至8-9，反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取二次；有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化[CH2Cl2(用NH3飽和)/MeOH 98∶2-4∶1]，獲得0.16g(86％)目標(biāo)化合物，為無色油狀物。MS478.2(MH+)。
實施例54 (3-甲磺?；?3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根據(jù)與實施例1中所述類似的方法，使得(4-溴-2-甲磺?；?苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根據(jù)與中間體2制備中所述類似的方法，制備自4-溴-2-甲磺?；?苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)與3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸鉀溶液和四-(三苯膦)-鈀在DMF中于80℃反應(yīng)，獲得目標(biāo)化合物，為淺黃色油狀物。MS481.2(MH+)。
實施例A 包含以下成分的薄膜包衣片劑可以根據(jù)常規(guī)方法制備 將活性成分篩分并且與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且壓制，分別得到120或350mg的片芯。將片芯用上述薄膜衣的水溶液/懸浮液進(jìn)行包衣。
實施例B 根據(jù)常規(guī)方法制備含有下列成分的膠囊 將各成分過篩并混合，填充到2號膠囊中。
實施例C 注射液可以含有下列組分 將活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。通過加入剩余量的水將體積調(diào)節(jié)至1.0ml。將溶液過濾，灌裝到小瓶中，適當(dāng)過量，滅菌。
實施例D 根據(jù)常規(guī)方法制備含有下列成分的軟明膠膠囊 將活性成分溶于其它成分的溫?zé)崛诨镏?，將混合物填充入適合大小的軟明膠膠囊中。根據(jù)常規(guī)方法處理填充的軟明膠膠囊。
實施例E 以常規(guī)方法制備包含以下成分的小藥囊劑 將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，采用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和矯味添加劑混合，填充入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其前藥或其可藥用鹽
其中
R1為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；
R2為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、三甲基硅烷基C2-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、任選取代的苯基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的苯基甲氧基-C1-6烷氧基，
前提是任選取代的苯基沒有硝基取代基；
當(dāng)與環(huán)碳原子相連時，R3獨立為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、鹵素、氰基、任選取代的苯基、任選取代的C3-7環(huán)烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的苯基-C1-6烷基、任選取代的雜芳基-C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲?；Ⅴ；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；駽1-6烷基磺酰基或被1或2個獨立選自下列基團(tuán)的取代基任選取代的氨基C1-6烷基、雜烷基、任選取代的C3-7環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基；
當(dāng)與環(huán)氮原子相連時，R3獨立為氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任選取代的C3-7環(huán)烷基或任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜環(huán)基C1-6烷基；
m為0、1、2、3或4；
為雜環(huán)基，它為具有4-8個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子；
X1、X2和X3中之一為C-R4，其它獨立為N或C-R5；
R4為苯基或雜芳基，它為6個環(huán)原子的芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1或2個環(huán)原子為氮原子，其余的環(huán)原子為碳原子，所述苯基和所述雜芳基被1、2或3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基所取代C1-8烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、鹵素和氰基；
R5為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基或鹵素；
前提是
含有至少一個氮原子，它不與羰基或雜原子直接連接；并且
不含氮原子，它直接與雜原子連接；且
前提是
不為2-(任選取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基)-吡咯烷-1-基；其中，除非另外說明，
術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有4至7個環(huán)原子的非芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1至3個環(huán)原子為獨立選自N、O和S(0)n(其中n為0至2的整數(shù))的雜原子并且其余環(huán)原子為C；
術(shù)語“雜芳基”是指具有5或6個環(huán)原子的芳族單環(huán)基團(tuán)，其中1至3個環(huán)雜原子獨立選自N、O和S并且其余環(huán)原子為C；
術(shù)語“任選取代的C3-7環(huán)烷基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；?、?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；王；被?；
術(shù)語“任選取代的苯基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；Ⅴ；1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基和?；被?；
術(shù)語“任選取代的雜環(huán)基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜環(huán)基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基和?；被?；
術(shù)語“任選取代的雜芳基”是指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜芳基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲?；?、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基和?；被?；
術(shù)語“雜烷基”是指被一或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷基硝基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、甲?；Ⅴ；Ⅳ然?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；被柞；被蛦?或二-C1-6烷基取代的氨基；
術(shù)語“雜烷氧基”是指被一個或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的C1-6烷氧基硝基、羥基、氰基、C1-6烷氧基、甲?；?、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被柞；?、氨基和單-或二-C1-6烷基取代的氨基；
術(shù)語“?；笔侵窻-C(O)-，其中R是C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；
術(shù)語“任選取代的吡咯烷-1-基”指任選被1至3個獨立選自下列基團(tuán)的取代基取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、雜烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、羥基C3-6鏈烯基、羥基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6鏈烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羥基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、雜烷氧基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；王；被?。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
為吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中
為哌啶-1-基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中m為1。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R3為任選取代的雜環(huán)基或雜烷基。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R3為羥基C1-6烷基、任選取代的吡咯烷-1-基或任選取代的哌啶-1-基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R3為哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任選被羥基C1-6烷基或羥基所取代。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R3為吡咯烷-1-基、2-羥基甲基-吡咯烷-1-基或4-羥基-哌啶-1-基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中
為4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R1為鹵素或C1-6烷基，R2為氫、羥基、鹵素、C1-6烷基、任選取代的雜芳基、雜烷氧基或環(huán)丙基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R1為氟或甲基，R2為氫、羥基、氟、甲基、嘧啶基、吡啶基、羥基乙氧基或環(huán)丙基。
12.權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R1為C1-6烷基，R2為氫、C1-6烷基或環(huán)丙基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1為甲基，R2為甲基或環(huán)丙基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中X1為C-R4，X2和X3為C-R5。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中X1為C-R4，X2和X3為C-R5，其中R4為被鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代的苯基，R5為氫。
16.權(quán)利要求1-13中任一項的化合物，其中X2為C-R4，X1和X3均為N或C-R5。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中X2為C-R4，X1和X3均為N或C-R5，其中R4為苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被鹵代C1-6烷基或鹵代C1-6烷氧基取代，R5為氫。
18.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羥基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-環(huán)丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-羥基-[1，4′]聯(lián)哌啶-1’-基)-甲酮，
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二氟-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-羥基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，或
[2-(2-羥基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
19.制備式(I)化合物的方法
該方法包括下列步驟使得下式化合物
與下式化合物反應(yīng)
其中
m、R1、R2、R3、X1、X2和X3如權(quán)利要求1定義。
20.藥用組合物，該藥用組合物含有權(quán)利要求1-18中任一項的化合物和可藥用的賦形劑。
21.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-18中任一項的化合物。
22.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，該活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防可由CCR-2受體拮抗劑、CCR-3受體拮抗劑或CCR-5受體拮抗劑治療的疾病。
23.權(quán)利要求1-18中任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防可由CCR-2受體拮抗劑、CCR-3受體拮抗劑或CCR-5受體拮抗劑治療的疾病。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述疾病為外周動脈閉塞疾病、臨界性肢體缺血、脆弱的動脈硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注損傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病腎病、過敏性腸病、克隆病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、動脈粥樣硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼傷/潰瘍或哮喘。
25.如上文中所定義的本發(fā)明，特別涉及新的化合物、中間體、藥物、用途和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的聯(lián)芳基衍生物及其生理學(xué)上可接受的鹽，在式(I)中，式(A)、m、R1、R2、R3、X1、X2和X3如說明書和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物為CCR-2受體、CCR-5受體和/或CCR-3受體拮抗劑并且可以用作藥物。
文檔編號A61K31/454GK101801952SQ200880107280
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月1日
發(fā)明者J·埃比, A·賓格里, L·格林, G·哈特曼, H·P·麥爾基, P·馬泰, F·里克林, O·羅切 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司