專利名稱：：哌嗪衍生物腎素抑制劑的制作方法哌參時生物腎素抑制劑本發(fā)明涉及取代的3，4-或更高取代的哌lH匕合物、其在制備用于治療依賴于腎素活性的疾病的藥物制劑中的用途、該類化合物在治療依賴于腎素活性的疾病中的用途、用于診斷性和治療性治療(therapeutictreatment)溫血動物、尤其用于治療依賴于腎素活性的疾病(病癥)的這些化合物、包含所述化合物的藥物制劑或制品、和/或包括施用所述化合物的治療方法、制備所述化合物的方法以及新穎的中間體、原料和/或用于其合成的部分步驟。本發(fā)明尤其涉及式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Rl是氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基或者未取代或取代的環(huán)烴基(cycloalkyl);R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基、或?；籛是選自式IA、IB和IC的部分，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IC)其中星號(*)表示所述部分W被結(jié)合至式I中旅咬環(huán)上4-碳的位置，和其中X2、X3、X4和Xs獨立地選自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的&可具有這些含義之一或進(jìn)一步選自S和O，其中碳和氮環(huán)原子可攜帶所需數(shù)量的氫或取代基R3或(如果存在處于以下所給出的P艮度內(nèi))R4，以使來自環(huán)碳的鍵數(shù)完整為四、來自環(huán)氮的鍵數(shù)完整為三；條件是在式IA中，X,至X5的至少2個、優(yōu)選至少3個是碳，和在式IB和IC中，Xj至X4的至少一個是碳，優(yōu)選Xi至X4的兩個是碳；y是0、1、2或3;z是0、1、2、3或4;(必須的部分)僅可結(jié)合至XpX2、乂3和X4中任何一個(而不是無R3的虛構(gòu)環(huán)中的氫和替代之)的R3是未取代或取代的d-Cr烷基、未取代或取代的C2-CV烯基、未取代或取代的QrC7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基、卣代、羥基、醚化或酯化的羥基、未取代或取代的巰基、未取代或取代的亞磺?；?-seo)-)、未取代或取代的磺酰基(-S(^0)2-)、氨基、單-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的M磺?；⑾趸蚯杌?；R4(其優(yōu)選結(jié)合至非R3所結(jié)合的環(huán)原子)--如果y或z是2或更大一—獨立地選自以下取代基未取代或取代的d-C"烷基、未取代或取代的CVC7-烯基、未取代或取代的C2-CV炔基、卣代、羥基、醚化或酯化的羥基、未取代或取代的巰基、未取代或取代的亞磺?；?-S一O)-)、未取代或取代的磺?；?-S(-0)2-)、氨基、單-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的M磺?；⑾趸颓杌?；D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基(-O);和Rll是氫、CrC"烷基、面代-d-C7-烷基、環(huán)烴基、鹵素取代的環(huán)烴基或者氰基，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。本發(fā)明的化合物對天然酶腎素顯示抑制活性。因此，式I化合物可用于治療(該術(shù)語也包括預(yù)防)尤其選自以下的一種或多種病癥或疾病高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病(cardiomyopathypostinfarction)、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管疾病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病(diseasesofthecoronaryvessels)、血管成形術(shù)后再狹窄、目艮內(nèi)壓升高(raisedintraocularpressure)、青光眼、血管生長異常、醛固酮增多癥、認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙，尤其是這些疾病可通過腎素抑制而調(diào)節(jié)(更尤其受到有利影響)。以下所列是用于描述本發(fā)明化合物以及其用途和合成、原料和中間體等的各種術(shù)語的定義。這些定義，通過替代用于本/^開中的一個、多于一個或所有通用表述或符號并由此產(chǎn)生本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，優(yōu)選適用于說明書通篇所使用的術(shù)語，除非它們單獨或作為較大基團(tuán)的一部分在特定情形中被另外限定。術(shù)語"低級"或"CrC7-，，定義了具有不超過和包括最多7個、尤其不超過和包括最多4個碳原子的部分，所述部分為支鏈(分支一次或多次)或直鏈的并經(jīng)由末端或非末端碳結(jié)合。低級或d-CV烷基例如是正戊基、正己基或正庚基，或優(yōu)選C廣Cr烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。卣代或g素優(yōu)選是氟代、氯代、溴代或碘代，最優(yōu)選氟代、氯代或溴代。如果沒有明確或隱含地另外指出，卣代也可代表在部分如烷基、烷?；戎械亩嘤谝粋€鹵素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙?；?。未取代或取代的烷基優(yōu)選是d-C2o-烷基、更優(yōu)選d-CV烷基，其是直鏈或支鏈的(分支一次或如果需要和可能的話，分支多次)，和其是未取代的或被一個或多個、例如不超過三個選自以下的部分取代未取代或取代的芳基或芳氧基，其中在這兩種情況中的芳基均如下文所述，尤其如下文針對未取代或取代的芳基所述的各自是未取代或取代的苯基、萘基、苯氧基或萘氧基，如下所述的未取代或取代的雜環(huán)基，尤其吡咯基、呋喃基、噢汾基、噢唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基(oxetidinyl)、3-(d-CV烷基)-氧雜環(huán)丁烷基、吡1^、嘧1^、嗎啉代(morpholino)、石克嗎啉代(thiomorpholino)、哌咬基、哌噪基、吡咯烷基、四氬p夫喃酮基(tetrahydrofuran-only)、四氫p比喃基、丐l咮基、1H畫indazanyl、苯并呋喃基、苯并遙吩基、會啉基、異會啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二噁烯基或苯并[1,2，5噁二唑基，其如下文針對未取代或取代的雜環(huán)基所述的各自是未取代或取代的；如下所述的未取代或取代的環(huán)烴基，尤其環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其如下文針對未取代或取代的環(huán)烴基所述的各自是未取代或取代的；鹵代、羥基、C廣CV烷氧基、鹵代-d-CV烷氧基如三氟曱氧基、羥基-C廣C7-烷氧基、d畫C7畫烷氧基畫CrCV烷氧基、苯基-或萘基-C廣C7-烷氧基、d-C7-烷酰氧基、苯甲?；趸蜉良柞；趸?、C廣CV烷硫基、卣代-d-CV烷硫基如三氟曱硫基、C廣C7-烷氧基-C廣CV烷硫基、苯基硫基或萘基硫基、苯基-或萘基-C廣C"烷硫基、C廣C"烷酰硫基、苯甲酰1^L基或萘甲酰J^?；?、硝基、氨基、單-或二-(d-C7-烷基和/或d-CV烷氧基-d-C7烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、C廣C7-烷酰基氨基、苯甲酰基氨基或萘?xí)貂；被?、Q-CV烷基磺?；被⒈交?或萘基磺?；鵐，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-Cr烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C廣C7誦烷基磺?；z、絲、d-C7-烷基-tt、CrCV烷氧基-羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-單-或N，N-二-(d-CV烷基)-氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-d畫CV烷基)-氨基羰基、鉢、C廣C"亞烯基或-亞炔基(C廣C7曙alkenyleneor-alkynylene)、CrC7-亞烷二氧基(d-CValkylenedioxy)、羥基硫基(sulfenyl，畫S-OH)、羥基亞磺酰基(sulfinyl,-S(-O)-OH)、d-C7-烷基亞磺酰基(d-(V烷基-S(-0)-)、苯基-或萘基亞磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個C廣CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-C"烷基亞磺酰基、羥基磺酰基(sulfonyl，-S(0)2OH)、C!-C"烷基磺酰基(d-C7-烷基-S02誦)、苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-Cz-烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C廣CV烷基磺?；?、絲磺酰基、N-單或N，N-二-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-C廣CV烷基或萘基-CVCV烷基)-氨基磺?；?，和在相對于結(jié)合碳的2位或更高位的(否則將導(dǎo)致落入?；椀奈慈〈蛉〈耐轷；?氧代基。未取代的或取代的烯基優(yōu)選具有2至20個碳原子和包括一個或多個雙鍵，更優(yōu)選是QrC7-烯基，其如上文針對未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的。實例有乙烯基或烯丙基。未取代或取代的炔基優(yōu)選具有2至20個碳原子和包括一個或多個三鍵，更優(yōu)選是C2-CV炔基，其如上文針對未取代或取代的烷基所迷的是未取代或取代的。實例有丙-2-炔基。未取代或取代的芳基優(yōu)選是具有6至22個碳原子的單-或雙環(huán)芳基部分，尤其苯基(非常優(yōu)選)或萘基(非常優(yōu)選)，和是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個優(yōu)選獨立地選自以下的取代基取代的式-(C0-C7-亞烷基HX)r-(d-CV亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H的取代基，其中C()-亞烷基是指存在鍵而不是被結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨立地是0或1，和X和Y各自，如果存在，彼此獨立地是-O-、-NV-、-S-、-C(=0)-、-C(=S)、-O-CO畫、-CO曙O畫、-NV-CO畫；-CO-NV-;-NVS02-、-S02-NV;-NV隱CO-NV畫、-NV-CO國O-、-O-CO-NV-、-NV-S02-NV-，其中V是氫或如下文定義的未取代或取代的烷基；尤其選自d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和卣代-d-CV烷基；例如d-CV烷基如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、羥基-d-o烷基、0(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基、C廣C7-烷氧基-d-CV烷氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷酰氧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基羰基-d-C7-烷基、氨基-d-CV烷基如氨基曱基、(N-)單-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-Cr烷基、CrC7-烷氧基-d-Cr烷基氨基-c廣cv烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-C廣CV烷基、單-(萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基-CVCV烷基、d-C7-烷?；被?d-CV烷基、d-CV烷基-OCO-NH-CrC7-烷基、d-C7-烷基磺酰基氨基-d-CV烷基、d-Cr烷基33NH-CO-NH-d-C7-烷基、C廣C7-烷基-NH隱S02曙NH畫d-C7-烷基、d-CV烷氧基、羥基-CVCj-烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、CrCV烷?；被鶉鳦廣CV烷氧基、皿-C廣C7-烷氧基、d國C7-烷氧基羰基畫d-C7國烷氧基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基羰基-d-C7-烷氧基、d-CV烷酰氧基、單-或二-(d-C7-垸基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-CrCV烷基)-氨基、N-單-C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基氨基、c廣cv烷?；被廣cv烷基磺?；被?、d-CV烷基-羰基、卣代-d-CV烷基羰基、羥基-C廣C7-烷基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基羰基、氨基-d-CV烷基羰基、(N-)單-或(N，N-)二-(<:1-(:7-烷基)-氨基-(:1-(:7-烷基羰基、d-cv烷?；被?CrC7-烷基羰基、C廣CV烷氧基-羰基、羥基-d-CV烷氧基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、氨基-C,-CV烷氧基羰基、(N-)單-(CrC7-烷基)-氨基-CrCV烷氧基羰基、CrC7-烷?；被?cvcv烷氧基羰基、-單-或-二-(<:1-<:7-烷基)-氨基羰基、N-CrCV烷氧基-CrC7-烷基氨基甲酰基或者N-單-或N，N-二-(d-C"烷基)-M磺酰基；選自CrC"烯基、C2-Cr炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基，尤其如下文針對雜環(huán)基定義的，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、瘞吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基(pyrazolidinonyl)、N-(d國CV烷基、苯基、萘基、苯基陽C廣Cr"烷基或萘基-C,-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基、3-CrCV烷基-氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基、嘧吱基、嗎啉代、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、奮啉基、異會啉基、1，2，3,4-四氫-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁漆-3(4H)-酮基、苯并[1,2，5噁二唑基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-d-C7-烷基或-d-C7-烷氧基，其中雜環(huán)基如下文定義的，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(d-C"烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基或萘基畫d-CV烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基、嘧咬基、嗎啉代、派^&、哌喚基、四氫吹喃酮基、丐1咮基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并噻吩基、查啉基、異奮啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并噁溱頁基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-或苯并[l，2，5噁二唑基；如千基或萘基甲基、囟代-d-C7-烷基如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-d-C7-烷基、苯基《1-<:7-烷氧基-或萘基-(:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-C廣Cr烷基、二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-d-Cr烷基、苯甲酰基-或萘甲?；鵐-C廣CV烷基、苯基-或萘基磺?；鵐-d-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-C7-烷基磺?；鵐-d-C7-烷基、-CrC"烷基、卣代、尤其氟代或氯代、羥基、苯基-d-CV烷氧基，其中苯基是未取代的或被C廣CV烷氧基和/或卣代取代的，卣代-d-CV烷氧基如三氟甲氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-Q-CV烷氧基、苯基-或萘基-氧基-CVC"烷氧基、苯甲?；?或萘甲酰基氧基、鹵代-d-CV烷硫基如三氟曱硫基、苯基-或萘^5克基、苯基-或萘基-d-C"烷硫基、苯甲?；?或萘甲?；蚧⑾趸?、氨基、二-(萘基-或苯基-d-C"烷基)-氨基、苯甲?；?或萘甲酰基氨基，苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-C7-烷氧基-d-CV烷基或d-C，烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-d-CV烷基磺酰基氨基、羧基、(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-C7-烷氧基羰基、囟代-d-CV烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、(N，N-)二-(CrCV烷基)-氨基畫C廣C7畫烷氧基絲、氨基甲?；-單或N，N隱二-(萘基-、苯基-、d-C"烷氧基苯基和/或CrCV烷氧基-萘基-)氨基-羰基、N-單-或N,N-二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基羰基、氰基，d-CV亞烷基，其是未取代的或被不超過四個C廣C7-烷基取代基取代的和被結(jié)合至所述芳基部分的兩個相鄰環(huán)原子，C2-Cr亞烯基或-亞炔基，其被結(jié)合至所述芳基部分的兩個相鄰環(huán)原子；羥基硫基(sulfenyl)、亞磺?；-Cr烷基亞磺?；?，苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個C廣C"烷氧基-d-C7-烷基或d-CV烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C廣CV烷基亞磺酰基、磺?；?、c廣cv烷基磺酰基、囟代-c廣cv烷基磺酰基、羥基-CrCV烷基磺酰基、d-CV烷氧基-d-Cr烷基磺酰基、氨基35-d-C"烷;^磺?；?、(N，N-)二-(d誦C7-烷基)-絲陽d畫C7-烷基磺酰基、C!-C7-烷?；鵡J^CVO烷基磺?；交?或萘基磺?；渲斜交蜉粱俏慈〈幕?皮一個或多個、尤其一至三個C廣CV烷氧基-d-C7-烷基或d-C7-烷基部分(moiety)取代的，苯基-或萘基-C廣CV烷基磺?；被酋；蚇-單或N，N-二-(C廣CV烷基、苯基-、萘基、苯基-C廣C7-烷基和/或萘基-d-CV烷基)-氨基磺?；Ｓ绕鋬?yōu)選的芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或^f皮一個或多個、例如不超過三個獨立地選自以下的取代基取代的d-C"烷基、羥基-CrC7陽烷基、C廣C"烷氧基-d-C7畫烷基、C廣C"烷氧基-C廣C7-烷氧基-CrC7-烷基、^J^陽C廣CV烷基、d畫C7畫烷氧基-C廣C7誦烷基氨基-d-CV烷基、M-d-CV烷基、Cn-CV烷氧基^J^CVC7-烷基、鹵代、尤其氟代、氯代或溴代、羥基、CVCV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、CrC7-烷氧基-Q-C7-烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N-CrCr烷?；被?d-C7-烷氧基、絲-Q-CV烷基氧基、d-C7-烷氧基羰基-d-Cr烷基氧基、氨基甲酰基-C廣C"烷氧基、N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-氨基甲?；?d-C"烷氧基、嗎啉代-C廣CV烷氧基、吡M-C廣C7-烷氧基、M、C廣CV烷酰基氨基、d-C，烷?；?、d-C7-烷氧基-CrC7-烷?；Ⅳ然?、氨基甲?；?、N誦(C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基)-lL&甲?；⑦吝蚧?、吡唑基-d-CV烷氧基、4-C廣CV烷基膝咬-l-基、硝基和^J^。未取代或取代的雜環(huán)基是單-或多環(huán)、尤其單-或雙環(huán)雜環(huán)部分，其具有不飽和、部分飽和或飽和環(huán)系，所述環(huán)系具有優(yōu)選3至22個(更優(yōu)選3至14個)環(huán)原子和具有一個或多個、優(yōu)選一至四個獨立地選自氮^N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S^0)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或^C一個或多個、例如不超過三個取代基取代的，所述取代基優(yōu)選獨立地選自上文針對芳基提及的取代基和選自氧代基(-O)和硫代基一S)。優(yōu)選地，未取代或取代的雜環(huán)基選自以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中在存在結(jié)合至環(huán)原子的氫、帶星號的鍵連接相應(yīng)雜環(huán)基部分與該分子的其余部分的每種情況下，所述氫可被所述鍵替代，和如果存在，一個或多個另外的結(jié)合至環(huán)原子的H原子可被一個或多個剛才所述的取代基替代。優(yōu)選作為未取代或取代的雜環(huán)基是吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基，其各自是未取代的或被一個或多個、尤其不超過三個獨立地選自上<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>文針對取代的芳基提及的取代基取代。未取代或取代的環(huán)烴基(cycloalkyl)優(yōu)選是單-或多環(huán)、更優(yōu)選單環(huán)的C3-do-環(huán)烴基,其可包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基中)，和是未取代的或被一個或多個、例如一至三個取代基取代，所述取代基優(yōu)選獨立地選自上文針對芳基的取代基提及的那些。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。?；鶅?yōu)選是未取代或取代的芳基-羰基或-磺?；?、未取代或取代的雜環(huán)基羰基或-磺酰基、未取代或取代的環(huán)烴基羰基或-磺?；?、甲?；蛘呶慈〈蛉〈耐榛驶?磺酰基、或未取代或取代的烷氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代或取代的芳基-氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代或取代的雜環(huán)基氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代或取代的環(huán)烴基氧基羰基或-氧基磺?；騈-單-或N，N-二-(未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基；其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基和未取代或取代的烷基優(yōu)選如上文所述。優(yōu)選d-CV烷?；?，如乙?；?、3,3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙?；?，3-二甲基-丁?；?；未取代或單-、二-或三-(鹵代和/或C廣C7-烷基)-取代的苯甲?；蜉良柞；?，如4-甲基-苯曱酰基；C3-Cr環(huán)烴基羰基，如環(huán)丁基羰基；未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基、尤其苯基-吡咯烷基羰基(phenyl誦pyrrolidinocarbonyl);d-C7-烷基磺酰基，如甲基磺?；?=曱磺?；?；(苯基-或萘基)-d-C"烷基磺?；?，如苯基甲磺?；?，或(未取代或[d-Cr烷基-、苯基-、卣代-低級烷基-、卣代、氧代-CrCV烷基-C廣C7-烷基氧基-、苯基-C廣C7國烷氧基-、卣代-d-C7畫烷基氧基-、苯氧基-、d-CV烷?；鵐-、-、C廣CV烷?；?和/或d-C7-烷基磺?；?]取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺?；?=^*?；?、萘-l-磺?；⑤?2-磺酰基、曱苯-4-磺?；?、4-異丙基-苯磺?；?、聯(lián)苯基-4-磺?；?、2-三氟曱基-苯磺?；?、4-氯-苯磺酰基、3-氯-苯磺?；?、2-氯-苯磺?；?、2，4-二氟-笨璜?；?，6-二氟-笨璜?；?、2，5-二氯-笨璜?；?,4-二氯-M?；?，5-二氯-苯磺?；?、2，3-二氯-苯磺?；?、3-甲氧基-苯磺?；?、4-曱氧基-M酰基、2，5-二曱氧基-苯磺?；?-三氟曱氧基-M?；?-芐氧基-^?；?-三氟甲基-M?；?-苯氧基-M?；?、4-(2-氧代-丙基)-輛?；?、4-乙?；z-輛?；?、4-fJ^-輛?；?、?；?-氰基-M?；?、3-乙?；?^?；?-甲磺酰基-M?；Ⅺu代-瘞吩-2-磺?；?-氯-瘞吩-2-磺酰基、會啉-磺?；鐣?8-磺酰基；(C廣C7-烷酰基氨基和/或d-C"烷基)-取代的噻唑-磺?；?-乙酰基M-4-曱基-瘞喳-5-磺?；?卣代和/或d-CV烷基)-取代的吡唑磺?；?-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺?；贿烈?磺?；邕拎?3-磺?；?，或N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基、(未取代或卣代-取代的)苯基或萘基、苯基-d-C"烷基、萘基-C廣C"烷基或C3-Q-環(huán)經(jīng)基)-M羰基，如N-叔丁基-M羰基、(3-氯-苯基)-氨基羰基、N-芐基-lL^羰基、N-環(huán)己基-lL&羰基、d-C"烷基氨基羰基或苯基-C廣C7烷基絲羰基，或(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基畫C廣C7-烷基和/或萘基-CVC"烷基)-氧基羰基，例如d-C"烷氧基羰基如叔丁氧基羰基或異丁氧基羰基，或苯基-CrCV烷基氧基羰基。"-氧基羰基-，，是指-O-C(二O)-，"M羰基"在單取代的情況下是指-NH-C(=0)-，在雙取代的情況下第二個氫也被相應(yīng)的部分替代。例如，C廣CV烷氧基羰基是C廣C7畫烷基畫0-C(0)誦。R3僅可結(jié)合至XpX2、X3和X4中的任何一個意味著該部分不能結(jié)合至環(huán)IA的對位。醚化或酯化的羥基尤其是用如上文定義的?；セ牧u基，尤其d-CV烷?；趸?；或優(yōu)選用烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基醚化的羥基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的。尤其優(yōu)選未取代或尤其取代的d-(V烷氧基，尤其具有選自以下的取代基C廣CV烷氧基；苯基、四唑基、四氫呋喃酮基、氧雜環(huán)丁烷基、3-(C廣CV烷基)-氧雜環(huán)丁烷基、吡啶基或2H,3H-l，4-苯并二噁烯基，其各自是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選不超過三個、例如1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自C廣CV烷基、羥基、d-O烷氧基、其中苯基是未取代的或被d-C7-烷氧基和/或卣代取代、優(yōu)選不超過三次取代的苯氧基、其中苯基是未取代的或被d-CV烷氧基和/或卣代取代、優(yōu)選不超過三次取代的苯基-d-Cr烷氧基；卣代、#J^、N-單-或N,N-二-(d-C7-烷基、苯基、萘基、苯基國C廣C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)M、C廣C7-烷酰基-M、、C廣CV烷氧基羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基jiJ^N-單國或N，N-二(C廣C7-烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)-氨基羰基、嗎啉代、嗎啉代-C廣C7-烷氧基、吡咬基-C廣CV烷氧基、吡唑基、4-C廣Cr烷基哌啶-l-基和氰基；或嗎啉代；或未取代或取代的芳氧基，其具有如上所述的未取代或取代的芳基，尤其是其中苯基是未取代的或被C,-C7-烷氧基和/或卣代取代、優(yōu)選不超過三次取代的苯氧基；或未取代或取代的雜環(huán)基氧基，其具有如上所述的未取代或取代的雜環(huán)基，優(yōu)選四氫吡喃氧基。取代的巰基可以是用如上所定義的?；?、尤其用低級烷?；趸蝓セ膸€基；或優(yōu)選用烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基硫醚化的巰基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的。尤其優(yōu)選未取代或尤其取代的d-C7-烷硫基或者未取代或取代的芳硫基，其具有如剛才針對醚化羥基項的相應(yīng)部分所述的未取代或取代的d-CV烷基或芳基。取代的亞磺酰基或磺?；杀煌榛⑾┗?、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基取代，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)未取代或取代的部分所述的。尤其優(yōu)選未取代或尤其取代的d-CV烷基亞磺?；?磺?；蛘呶慈〈蛉〈姆蓟鶃喕酋；?磺?；?，其具有如剛才針對醚化羥基項的相應(yīng)部分所述的未取代或取代的d-C7-烷基或芳基。在單-或二-取代的氨基中，氨基優(yōu)選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自一?；?、尤其C廣Cr烷?；?、苯基羰基(=苯曱?；?、d-C"烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基是未取代的或被1至3個C廣C"烷基取代；和選自一種或兩種來自以下的部分烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烴基，其各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)未取代或取代的部分所述。優(yōu)選d-CV烷?；被?、單-或二-(苯基、萘基、d-CV烷氧基-苯基、d-CV烷氧基萘基、萘基-CrC7-烷基或苯基-d-C"烷基)-羰基M(例如4-曱氧基苯曱酰基M)、單-或二-(d-CV烷基和/或d-Cr烷氧基-d-C7-烷基)-氨基或單-或二-(苯基、萘基、C廣CV烷氧基誦苯基、d-C7-烷氧基萘基、苯基畫C廣C7-烷基、萘基畫d-CV烷基、d畫C7-烷氧基-萘基-d畫CV烷基或d-CV烷氧基-苯基-d-C7-烷基)-氨基。酯化g優(yōu)選是烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基或環(huán)經(jīng)基氧基羰基，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烴基是未取代或取代的和所述相應(yīng)部分及它們的取代基優(yōu)選如上文所述。優(yōu)選cvcv烷氧基羰基、苯基-d-cv烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基。在酰胺化的氣基中，酰胺功能團(tuán)(A2N-C(-0)-，其中每個A彼此獨立地是氫或氨基取代基)中結(jié)合至羰基的氨基是未取代的或如上文針對取代的氨基所述的那樣取代，但優(yōu)選不存在酰基作為M取代基。優(yōu)選單-或二-(<:1《7-烷基和/或d-c"烷氧基-d-C7烷基)-氨基氟基或單-或二-(d-C7-烷氧基苯基、d-cv烷氧基萘基、萘基-d-cv烷基或苯基-d-cv烷基)-氨基羰基。在取代的M磺?；?，M磺酰基功能團(tuán)(A2N-S(-0)2-，其中每個A彼此獨立地是氫或氨基取代基)中結(jié)合至磺酰基的氨基是未取代的或如上文針對取代的氨基所述的那樣取代，優(yōu)選不存在?；鳛榘被〈?。優(yōu)選單-或二-(C廣C7-烷基和/或d-C7-烷氧基-C廣C7烷基)-氨基磺?；騿?或二-(d-CV烷氧基苯基、d-C"烷氧基萘基、萘基-d-C7-烷基或苯基-d-CV烷基)-M磺?；?。未取代或取代的d-C"烷基、未取代或取代的C2-CV烯基和未取代或取代的C2-cv炔基和它們的取代基如上文在相應(yīng)的(未)取代的烷基、(未)取代的烯基和(未)取代的炔基部分項中定義的，但具有所述烷基、烯基或47炔基部分中給定數(shù)量的碳原子。在鹵素取代的環(huán)烴基Rll中，環(huán)烴基優(yōu)選如上文定義的。式I中所述部分和符號的以下優(yōu)選實施方案可彼此獨立地應(yīng)用以替換更通用的定義，由此定義本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案，其中其余的定義可保持如上下文定義的本發(fā)明實施方案中所定義得那樣寬泛。Rl優(yōu)選是氫、C廣C"烷基、C3-CV環(huán)烴基或C3-Q-環(huán)烴基-d-C7-烷基，更優(yōu)選氬、乙基或環(huán)丙基。R2優(yōu)選是苯基、苯基-C廣CV烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、,哚基、吲哚基-d-C;-烷基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-CrC7-烷基，其中苯基、萘基、吲哚基或2H-l，4-苯并噁喚-3(411)-酮基各自是未取代的或優(yōu)選被一個或多個、尤其不超過三個、例如兩個獨立地選自如下的部分取代d-CV烷基、d-C7-烷氧基-CrCr烷基、d-C7-烷氧基-CVC7-烷氧基-d-C7-烷基、d-O烷氧基、CrC"烷氧基-<:1《7-烷氧基和鹵代，更優(yōu)選R2是3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2，3-二甲基苯基)-甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基-甲基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(2-甲氧基-乙氧基-曱基)-5-曱氧基-苯基曱基、3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基曱基、l-(3-曱氧基-丙基K引哚-3-基-甲基、1-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟-l-(3-甲氧基-丙基K引哚-3-基-曱基、5-氟-1-(2-曱氧基-乙基)-吲哚-3-基-曱基、6-氟-l-(3-曱氧基-丙基H引咮-3-基-甲基、6-氟小(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、4-(3-甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-甲氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮-6-基。W優(yōu)選是其中XpX2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分或是其中Xt是S、X2是N、X3是CH和X4是CH的式IC部分，和R3選自苯基、羥基、苯氧基-d-C7-烷基和苯基-d-C7-烷氧基，其中在W的本定義中所提及的每個苯基是未取代的或被一個或多個獨立地選自以下的部分取代羥基、CVC"烷氧基、M-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基m^-d-C7-烷氧基和苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基-d-C7-烷氧基，更優(yōu)選W是3-苯基-苯基、3-羥基苯基、3-(4-羥基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-曱氧基-苯基、3-[(4-絲-甲氧基)-苯基卜苯基或4-苯基-噻唑-2-基。y和z各自優(yōu)選是l或更優(yōu)選是O。D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基。在一個實施方案中，D和E均是氫。在另一個實施方案中，E和D形成氧代基。Rll優(yōu)選是氫。優(yōu)選地，本申請的化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中R1、R2、R3、D和E如本文尤其就所述優(yōu)選實施方案所定義的，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。在上下文中的所有定義中，本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的試驗或思考將能夠認(rèn)識到哪些是相關(guān)的(例如如果存在的話可提供對于制備藥物而言足夠穩(wěn)定的化合物的那些，例如半衰期多于30秒)并由此優(yōu)選為本權(quán)利要求所涵蓋，以及認(rèn)識到僅有化學(xué)上可行的鍵和取代基(例如在雙鍵或三鍵的情況下，攜帶氬的氛基或羥基等)被涵蓋，以及如果存在的互變異構(gòu)形式，尤其處于平衡狀態(tài)。例如，優(yōu)選地，出于穩(wěn)定性或化學(xué)可行性的原因，鏈中直接相鄰的原子優(yōu)選不選自氧加氧、硫加氧、氧加硫或At加硫，除了存在足夠穩(wěn)定的環(huán)系等的情況。氧或硫是其中一部分的經(jīng)由O或S結(jié)合的取代基(例如d-C7-烷氧基)優(yōu)選不結(jié)合至例如環(huán)中的氮。鹽尤其是式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽。它們可在成鹽基團(tuán)如堿性或酸性基團(tuán)存在的情況下形成，其可以以至少部分解離的形式存在，例如在水溶液中4至10的pH范圍，或可以尤其以固體、尤其結(jié)晶形式分離。這類鹽由具有堿性氮原子(例如亞氨基或奠JO的式I化合物例如作為酸加成鹽、優(yōu)選以有機(jī)酸或無機(jī)酸形成，尤其藥學(xué)可接受的鹽。適合的無機(jī)酸有例如氫g酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適合的有機(jī)酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、馬來酸、羥基馬來酸、曱基馬來酸、苯曱酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-環(huán)己基M磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-tJ^磺酸，或其他有才幾質(zhì)子酸如抗壞血酸。在帶負(fù)電基團(tuán)如羧基或磺基的存在下，也可以與堿形成鹽，例如金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或釣鹽，或與氨或適合的有機(jī)胺的銨鹽，如叔單胺，例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基旅噪。當(dāng)在同一分子中存在堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)時，式I化合物也可以形成內(nèi)鹽。出于分離或純化目的，也可以使用藥學(xué)不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療用途，僅使用藥學(xué)可接受的鹽或游離化合物(適當(dāng)時包含在藥物制劑中)，并且這些因此是優(yōu)選的。鑒于游離形式的化合物和其鹽形式(包括例如在化合物或其鹽的純化或鑒定中可用作中間體的那些鹽)的化合物之間的密切關(guān)系，本文前面和之后任何對"化合物"、"原料"和"中間體"、尤其對式I化合物或其前體的稱謂，如果沒有明確地另外提及，應(yīng)酌情理解為也涉及一種或多種其鹽或相應(yīng)游離化合物和一種或多種其鹽的混合物，其各自旨在還包括式I化合物的任何溶劑合物、代謝前體如酯或酰胺，或任何一種或多種這些物質(zhì)的鹽。不同的晶體形式可能是可以獲得的，因此也包括在內(nèi)。當(dāng)對于化合物、原料、中間體、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等使用復(fù)數(shù)形式時，這應(yīng)意指一種(優(yōu)選)或多種單一化合物、鹽、藥物制劑、疾病、病癥等，當(dāng)使用單數(shù)或不定冠詞時，應(yīng)包括復(fù)數(shù)(例如同一化合物的不同構(gòu)型異構(gòu)體，例如外消旋形式的對映體等)或優(yōu)選單數(shù)("一種")。50依賴于取代基的選擇，本發(fā)明化合物可具有一個或多個不對稱中心。優(yōu)選的絕對構(gòu)型如本文具體所示。但是，任何可能的分離或純的非對映異構(gòu)體、對映體或幾何對映體及其混合物、例如對映體混合物如外消旋物為本發(fā)明所涵蓋。如上所述，本發(fā)明化合物是腎素活性抑制劑，因此可用于治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常和/或醛固酮增多癥，和/或其他認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等，尤其是需要抑制(特別不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的情形。"不恰當(dāng)?shù)模?，腎素活性優(yōu)選涉及溫血動物、尤其人的一種狀態(tài)，其中腎素顯示在給定的情形中過高的腎素活性(例如由于以下一種或多種原因失調(diào)；過表達(dá)、例如由于基因擴(kuò)增或染色體重排或者表達(dá)異常基因的微生物如病毒感染；異?；钚浴⒗鐚?dǎo)致錯誤底物特異性或高活性腎素(例如以正常量產(chǎn)生的)；腎素活性產(chǎn)物清除通路的活性過低、高底物濃度和/:口通4^高的腎-素活性:、這類不恰當(dāng)?shù)?素活性可例如包括高^正常的活性；或進(jìn)一步處于正常或甚至低于正常水平的活性，但是由于在先的、平行的和或隨后的過程例如信號傳導(dǎo)、對其他過程的調(diào)節(jié)作用、較高的底物或產(chǎn)物濃度等，其導(dǎo)致直接或間接地支持或維持疾病或病癥；和/或以任何其他方式支持疾病或病癥的爆發(fā)和/或存在的活性。不恰當(dāng)?shù)哪I素活性可以依賴于或可以不依賴于支持所述疾病或病癥的平行的其他機(jī)制，和/或所述預(yù)防或治療效果可以包括或可以不包括除腎素抑制之外的其他機(jī)制。因此，"依賴于"可以理解為"尤其依賴于"(尤其在疾病或病癥的確完全僅僅依賴于腎素的情形)，優(yōu)選"主務(wù)農(nóng)賴于"，更優(yōu)選"基本上僅僅依賴于"。節(jié)、尤其在腎素抑制情況下以有益方式響應(yīng)(例如降4氐血壓)的疾病當(dāng)提及依賴于(即"取決于"、"依賴")(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或病癥時(如在以下段落中"用途"的定義中)以及尤其是當(dāng)用于診斷性或治療性治療、優(yōu)選治療依賴于不恰當(dāng)腎素活性的疾病或病癥而提及式I化合物時，這優(yōu)選指的是任何一種或多種依賴于不恰當(dāng)天然腎素和/或其一種或多種改變或突變形式的活性的疾病或病癥。當(dāng)隨后或上文中提及術(shù)語"用途"時(作為動詞或名詞)(涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽的用途或其使用方法)，如果沒有另外指出，這(如果沒有不同地指出或在上下文中應(yīng)作不同理解)酌情包括任何一種或多種以下本發(fā)明實施方案、尤其(如果沒有另外指出)治療依賴于(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或病癥的用途；制備用于治療依賴于(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或病癥的藥物組合物的用途；一種或多種式I化合物在治療依賴于(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或病癥中的使用方法；用于治療依賴于(尤其不恰當(dāng))腎素活性的疾病或病癥的包含一種或多種式I化合物的藥物制劑；和用于治療溫血動物、尤其人的疾病或病癥、優(yōu)選依賴于(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性的疾病或病癥的一種或多種式I化合物。術(shù)語"治療"或"療法"指的是預(yù)防性(例如延遲或防治疾病或病癥的發(fā)作)或優(yōu)選治療性(包括但不限于防止、延遲發(fā)作和/或i^、舒減、治愈、減輕癥狀、減少癥狀、患者狀況改善、腎素調(diào)節(jié)和/或腎素抑制)治療所述一種或多種疾病或病癥、尤其上下文中提及的所述一種或多種疾病或病癥。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案以下所提及本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的基團(tuán)不應(yīng)視為排他性的，而是例如旨在用更為具體的定義替換一般表述或符號，那些化合物基團(tuán)的一部分可以酌情使用以上給出的定義被互換或交換，或被忽視，和每個更為具體的定義獨立于任何其他定義可以獨立地或與一種或多種其他更具體的定義一起引入用于其他更一般的表述或符號。在第一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氫、d-CV烷基、C3-CV環(huán)烴基或C3-Q-環(huán)烴基-d-CV烷基；R2是苯基、苯基-d-C7-烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、吲哚基、吲咮基-C廣CV烷基、2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基-d-CV烷基，其中苯基、萘基、吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基各自是未取代的或優(yōu)選被一個或多個、尤其不超過三個、例如兩個獨立地選自以下的部分取代C廣Cz-烷基、C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基、C廣CV烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基和鹵代；W是其中Xn、X2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分，或其中Xi是S、X2是N、X3是CH和X4是CH的式IC部分，和結(jié)合至式IA的X,、X2、X3或X4中任何一個或式IC的X3和X4中任何一個的R3選自苯基、羥基、苯氧基-d-C7-烷基和苯基-d-CV烷氧基，其中在W的本定義中所提及的每個苯基是未取代的或被一個或多個獨立地選自以下的部分取代羥基、C廣C廣烷氧基、絲-d-CV烷氧基、C廣C7-烷氧基羰基隱C廣CV烷氧基和苯基-或萘基-C廣C7-烷氧基a^-d-CV烷氧基；y和z各自是O(即不存在R4以替代H);D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氫；或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl是氫、乙基或環(huán)丙基；R2是3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2，3-二甲基苯基)-甲基、3-(3-甲氧基-丙氧基-甲基)-5-曱氧基-苯基甲基、3-(2-曱氧基-乙氧基-甲基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(3-甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基曱基、3-(2-曱氧基-乙氧基)-5-曱氧基-苯基甲基、1-(3-曱氧基-丙基)-吲哚-3-基-甲基、l-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟小(3-甲氧基-丙基)j引哚-3—基-甲基、5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-丐|味-3-基-甲基、6-氟-l-(3-甲氧基-丙基K引咮-3-基-甲基、6-氟-l-(2-曱氧基-乙基)-P引哚-3-基-曱基、4-(3-53甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-曱氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮-6-基，W是3-苯基-苯基、3-羥基苯基、3-(4-羥基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-甲氧基-苯基、3-[(4-絲-曱基氧基)-苯基-苯基或4-苯基-蓬哇-2-基，D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氫；或(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)其鹽。本發(fā)明尤其涉及具有以下式(A)所示構(gòu)型的式I化合物，其中R1、R2、Rll、W、D和E如對式I化合物所定義的，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。作為替代選擇，本發(fā)明尤其涉及以下式(B)所示的式I化合物，實施例中提供本發(fā)明具體實施方案、尤其式I化合物和/或其鹽，由此，在非常優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及選自實施例中給出的化合物的式I化合物或其鹽以及它們的用途。式I化合物或其鹽通過類似于，對于其他化合物而言，本領(lǐng)域中原則上已知的方法或其變體制備，因此對于式I的新化合物，該方法至少作為類似方法是新的，尤其如本文示例實施例中所述方法描述的或類似于所述制備方法方法，優(yōu)選一般通過如下方式制備:使式II的碳酸或其反應(yīng)性衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(II)其中PG是保護(hù)基和W和Rll如對式I化合物定義的，與式III的M化合物反應(yīng)，R1畫NH-R2,其中Rl和R2如對式I化合物定義的，和如果需要，在該縮合反應(yīng)之后，將可得到的式I化合物或其被保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為所述游離化合物或不同的鹽，將可得到的式I的游離化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖傻玫降氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離為單獨的異構(gòu)體；其中在任何式II和/或III的原料中，除了所提及的特定保護(hù)基外，可以存在其他保護(hù)基，和在恰當(dāng)?shù)碾A段除去任何保護(hù)基(尤其在"如果需要"下所提及的反應(yīng)之前或之后)，以獲得相應(yīng)的式I化合物或其鹽。優(yōu)選的反應(yīng)條件用于以上所提及的反應(yīng)以及用于所述轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)化的優(yōu)選反應(yīng)條件如下(或類似于實施例中所用的方法或如其中所述的方法)式II的碳酸或其反應(yīng)性衍生物的縮合優(yōu)選在常規(guī)縮合條件下進(jìn)行，其中在可能的式II酸的反應(yīng)性衍生物中，優(yōu)選反應(yīng)性酯(如羥基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羥基琥珀酰亞胺酯)、酰卣(如酰氯或酰溴)或反應(yīng)性酐(如與低級鏈烷酸的混合酐或?qū)ΨQ酐)。反應(yīng)性碳酸衍生物也可以和優(yōu)選地原位形成。該反應(yīng)如下進(jìn)行將式II和III化合物溶解于適合的溶劑(例如卣代烴如二氯曱烷、A^V-二甲基甲酰胺、A^V-二甲基乙酰胺、7V-曱基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或兩種或更多種這類溶劑的混合物)中，和加入適合的堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIEA)或7V-甲基嗎啉)以及，如果式II酸的反應(yīng)性衍生物是原位形成的，適合的原位形成優(yōu)選的式II碳酸的反應(yīng)性衍生物的偶聯(lián)劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺/l-羥基苯并三唑(DCC/HOBT)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(phosphinicchloride)(BOPCl)、6Kl，2-二氫-2-氧代-l-吡^^)-AyvyV'W-四甲基脲総四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-l-基氧基)-三吡咯烷基鱗-六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并三唑或/l-羥基-7-氮雜苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)、單獨的HOAt、4-(4，6-二甲氧基-1,3,5-三溱-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鑰(DMT-MM)或以1-氯-2-甲基-丙烯基)-二曱基胺(二l-氯-N，N，2-三甲基-l-丙烯基胺)。欲了解一些其他可能的偶聯(lián)劑，參見例如Klauser;Bodansky，Sj;w幼e^y1972，453-463。優(yōu)選在約-20至50。C、尤其0。C至30。C、例如室溫的溫度下攪拌所述反應(yīng)混合物。所述反應(yīng)可優(yōu)選在惰性氣體、例如氮氣或氬氣下進(jìn)行。為了獲得式I化合物，如果不希望在被保護(hù)狀態(tài)進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，則在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行保護(hù)基、例如PG、如叔丁氧基羰基、節(jié)基、911-藥-9-基-甲氧基羰基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的后續(xù)除去，也可參見下文在一般方法條件下所提及的文獻(xiàn)。例如，在酸如氫卣酸例如鹽酸存在下、在適合的溶劑、例如醚如二噁烷或醇如異丙醇中、在常規(guī)溫度如室溫下除去叔丁氧基羰基；千基的除去可例如如下實現(xiàn)與氯甲酸乙酯在適合的溶劑、例如甲苯中、在升高的溫度、例如80至110。C下反應(yīng)，隨后通過在堿、例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀存在下、在適合的溶劑、例如醇如乙醇中、在升高的溫度、例如80至120。C下水解而除去所得的乙氧基氣基，或通過借助三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯在叔氮堿如2，6-二甲基吡淀存在下、在適合的溶劑如囟代烴、例如二氯甲烷中除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基羰基的除去可例如通過與四低級烷基氟化銨如四乙基氟化銨、在適合的溶劑或溶劑混合物、例如卣代烴如二氯甲烷、和/或腈如乙腈中、優(yōu)選在升高的溫度、例如在回流條件下反應(yīng)而實現(xiàn)；9H-芴-9-基-曱氧基羰基保護(hù)基的除去可在仲胺、尤其哌咬存在下、在適合的溶劑、例如卣代烴如二氯甲烷中、在0至50°C的優(yōu)選溫度、例如約室溫下而實現(xiàn)。任選的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化根據(jù)任何一種前述過程直接獲得的式I化合物或其被保護(hù)形式(是指如果希望轉(zhuǎn)化，在上述縮合反應(yīng)中或在重新引入保護(hù)基之后不需要除去保護(hù)基)，即便沒有具體提及，其也被包括在內(nèi)l^作為用于轉(zhuǎn)化的原料，當(dāng)在除去保護(hù)基之后需要或希望時它們可以按照已知工藝轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物。如果式I化合物中Rl是氫，其可以如下轉(zhuǎn)化為其中Rl具有針對式I化合物所給出的非氫含義的相應(yīng)化合物與式IV化合物反應(yīng)，R1*Q(IV)其中RP如式I化合物中針對Rl的非氫定義，Q是離去基團(tuán)(例如優(yōu)選選自卣代、例如氯代、未取代或取代的芳基-磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、未取代或取代的烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基或三氟曱基磺酰氧基，其中使得所述反應(yīng)例如如下進(jìn)行在堿如較弱酸的堿金屬鹽、例如堿金屬碳酸鹽和/或堿金屬碳酸氫鹽如碳酸鈉或碳酸鉀和/或碳酸氬鈉或碳酸氬鉀(NaHC03或KHCO;0存在下、在適合的溶劑、例如二噁烷和/或H20中、在-20至50。C、例如-5至30。C的優(yōu)選溫度)，或其中Q是-CHO(如此式IV化合物是醛)和于是RP是包括亞甲基的Rl部分的補(bǔ)充部分(導(dǎo)致式Rl、CH2-的Rl)，例如在如下還原氨化條件下所述反應(yīng)優(yōu)選在還原氨化的常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在適合的氬化劑、如催化劑存在下的氫或復(fù)合氫化物、例如三乙酰氧基硼氫化鈉或M硼氫化鈉存在下，在適合的溶劑如卣代烴、例如二氯曱烷或l，2-二氯乙烷、以及任選的碳酸、例如乙酸中，在-10。C至50。C、例如0°C至室溫的優(yōu)選溫度下。羥基取代基、例如作為式IA、IB或IC部分的取代基R3，可以轉(zhuǎn)化為未取代或取代的烷氧基或者未取代或取代的芳基，例如通過與相應(yīng)未取代或取代的烷基-或芳基卣化物、例如其溴化物或碘化物在堿、例如碳酸鉀或堿金屬氬化物如氫化鈉存在下、在適合的溶劑、例如N，N-二甲基甲酰胺中、例如在0至50。C的優(yōu)選溫度下進(jìn)行烷基化或芳基化反應(yīng)。羥基取代基、例如作為式IA、IB或IC部分的取代基R3，可以如下轉(zhuǎn)化為未取代或取代的芳基如羥基苯基首先將OH轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，例如通過與三氟甲磺酸酐反應(yīng)生成三氟甲磺酰氧基，例如在叔胺如二異丙基乙基胺存在下、在適合的溶劑如二氯甲烷中、優(yōu)選在低溫、例如-80至0。C如-78。C下進(jìn)行；之后與未取代或取代的芳基-B(OH)2化合物反應(yīng)，例如在堿如磷酸鉀存在下、在適合的溶劑如二噁烷中、在催化劑、尤其Pd(PPh3)4存在下、在例如20至80。C、例如約60。C的溫度下進(jìn)行。g取代基可以通過與相應(yīng)的醇、例如CrCV鏈烷醇反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為酯化羧基，或通過與相應(yīng)的胺例如在類似于上文就式II化合物和式III化合基。B、、；…、、，、；、，、酯化皿取代基可以通過水解轉(zhuǎn)化為游離氛基，例如在堿如氫氧化鉀存在下、在適合的溶劑、例如四氫呋喃中、優(yōu)選在升高的溫度、例如50。C至所述反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。在一些情況下，所述轉(zhuǎn)化優(yōu)選以式1化合物的#1保護(hù)形式進(jìn)行；隨后保護(hù)基的除去可以如上文針對式II化合物和式III化合物之間的縮合反應(yīng)所述和下文"一般方法條件"所述的那樣實現(xiàn)，生成相應(yīng)的式I化合物。具有至少一個成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以按照本身已知的方式制備。例如，具有酸性基團(tuán)的式I化合物的鹽可以例如通過用以下物質(zhì)處理所述化合物而形成金屬化合物如適合有機(jī)羧酸的堿金屬鹽、例如2-乙基-己酸的鈉鹽；有M金屬或堿土金屬化合物如相應(yīng)氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氬鹽；相應(yīng)的鉤化合物；或氨或適合的有機(jī)胺，優(yōu)選使用化學(xué)計量量或僅僅少量過量的所述成鹽劑。式I化合物的酸加成鹽以常規(guī)方式獲得，例如通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理所述化合物。含有酸性和堿性成鹽基團(tuán)、例如游離羧基和游離氨58基的式I化合物的內(nèi)鹽可以例如通過如下方式形成例如使用弱堿中和鹽如酸加成鹽至等電點，或者用離子交換劑處理。式I化合物的鹽可以按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為所述游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過用適合的酸處理而轉(zhuǎn)化，酸加成鹽例如通過用適合的堿性試劑處理而轉(zhuǎn)化。在這兩種情況下，均可以使用適合的離子交換劑。立體異構(gòu)混合物、例如非對映體或?qū)τ丑w的混合物可以以本身已知的方式、借助適合的分離方法分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映體混合物例如可以借助分級結(jié)晶、色鐠、溶劑分配和類似工藝分離為它們單個的非對映體。該分離可以在所述起始化合物之一的水平進(jìn)行或者在式I化合物自身中進(jìn)行。對映體可以通過形成非對映體鹽而分離，例如通過與對映體純的手性酸成鹽，或借助色鐠法、例如HPLC使用具有手性配體的色譜底物而分離。中間體和終產(chǎn)物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法處理和/或純化，例如使用色譜方法、分配方法、(重)結(jié)晶等。也可以類似地用于其他化合物的一些可能的方法可見于實施例中。原料在對原料(該術(shù)語也包括中間體)及其合成的隨后描述中，Rl、R2、R3、R4、X，、X2、X3、X4、Rll、D、E、y、z和PG具有上文或?qū)嵤├袑Ω鱾€原料或中間體所給出的含義，如果沒有直接或通過上下文另外表明。如果沒有具體提及，可以引入保護(hù)基和在適合的步驟中除去以防止官能基團(tuán)參與反應(yīng)，所述官能基團(tuán)的反應(yīng)在相應(yīng)一個或多個反應(yīng)步驟中是不希望，應(yīng)用保護(hù)基、其引入和其除去的方法如上文和下文中所述的，例如在"一般方法條件"提及的參考文獻(xiàn)中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易能夠決定是否或什么樣的保護(hù)基有用或需要和在什么階段適合引入、交換和/或除去保護(hù)基。式II化合物可例如由式V化合物通過水解而制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Alk是醇的部分，例如甲基或乙基，PG是保護(hù)基，尤其叔丁氧基羰基，例如在堿如氫氧化鉀或氫氧化鈉存在下、在適合的溶劑、例如含水甲醇或乙醇或四氫呋喃或其混合物中、在升高的溫度、例如在回流條件下進(jìn)行。其中D和E各自是氫的式V化合物可由的其中D和E—起是氧代基的式V的相應(yīng)氧代化合物通過還原獲得，例如用適合的復(fù)合氫化物如BH3/四氫呋喃、在適合的溶劑如四氫呋喃中、例如在0至50。C的溫度下進(jìn)行。其中D和E—起是氧代基的式V化合物可由式VM匕合物如下獲得<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>**(V*)其中PGA是不同于式V化合物中PG的保護(hù)基，尤其千基，首先除去基團(tuán)PG*，例如在PGA-爺基的情況下使其與氯曱酸-l-氯-甲基酯在適合的溶劑、例如l，2-二氯乙烷中、在優(yōu)選升高的溫度、例如80。C至回流溫度下反應(yīng)，得到所述脫保護(hù)的化合物；向后者然后可以引入保護(hù)基PG，例如叔丁氧基羰基，通過與叔丁氧基碳酸酐在弱堿如堿金屬碳酸氬鹽如碳酸氫鈉存在下、在適合的溶劑如二氯甲烷中、在例如0至50°C的溫度下反應(yīng)。式V+化合物可優(yōu)選由式VI化合物例如通過如下方式制備，PG*<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中PG4口對式VM匕合物所定義的，首先使其與a-氯丙烯酸甲酯在叔堿如二異丙基乙基胺存在下、在適合的溶劑如乙腈中、例如在30至80°C的升高的溫度下反應(yīng)，得到式VII化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(VII)其中PG4口對式VM匕合物所定義的，然后可使其在足夠強(qiáng)的堿、尤其堿金屬氫化物存在下、在適合的溶劑、例如二甲基曱酰胺和/或四氫呋喃中、例如在0至50。C的溫度下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式VMt合物。式VI化合物可例如通過如下方式制備使式VIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(vni)其中PG4o對式VM匕合物所定義的，首先與氯曱酸乙酯在適合的溶劑、例如四氫呋喃中、在叔氮堿如三乙胺存在下、例如在0至50°C的溫度下反應(yīng)，然后使產(chǎn)物與強(qiáng)堿如堿金屬氯化物、例如氬化鈉和式IX化合物WNH2(IX)其中W如對式I化合物所定義的，例如在適合的溶劑如四氫呋喃中、例如在0至50。C的溫度下反應(yīng)，然后除去存在于同一氮上作為PGA的叔丁氧基羰基保護(hù)基，例如通過用酸如HCL在適合的溶劑如二噁烷中、例如在0至50。C下處理。根據(jù)一種替代方法，式VI化合物可如下獲得使式X化合物ci、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(x)(可例如類似于已知工藝的方式獲得，參見例如Eg.J.Pharm.Sci.&，251-261(1991))與式XI化合物反應(yīng)，PG*-NH2(XI)其中PG+如對式VM匕合物所定義的，例如在堿如碳酸鉀和堿金屬;^^物、尤其硪化鉀存在下、在適合的溶劑、例如乙腈中、在例如0至50。C的溫度下。式III化合物可例如通過如下方式制備使式XII的M化合物R1-NH2(XII)其中Rl如對式I化合物所定義的，與式XIII的醛反應(yīng)，R2*-CHO(XIII)其中112*是包括亞甲基的R2部分的補(bǔ)充部分(導(dǎo)致式R2、CH2-的基團(tuán)R2)，例如在如下反應(yīng)條件下。所勤目應(yīng)的反應(yīng)(還原氨化)可在常規(guī)條件下進(jìn)行，例如在適合的氫化劑如催化劑存在下的氫或復(fù)合氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下、在適合的溶劑如卣代爛、例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷、和/或醇如甲醇、以及任選的碳酸、例如乙酸中、在-10。C至50。C、例如0。C至室溫的優(yōu)選溫度下進(jìn)行。在其中112*是包含在環(huán)中的NH的雜環(huán)基(如P引哚基)的式XIII化合物中，通過與相應(yīng)(未取代或取代的烷基)-囟化物或-曱苯磺酸酯(包含甲苯磺酰氧基)反應(yīng)，H可被未取代或取代的烷基替代，例如在堿如氫化鈉或氫化鉀、相應(yīng)的鹵化鹽、例如碘化鉀、和適合的溶劑、例如N,N-二曱基甲酰胺等存在下、在例如-10至50。C、例如0至25。C的溫度下進(jìn)行，得到具有N結(jié)合的未取代或取代的烷基的式X相應(yīng)化合物。式XIII化合物可通過在適合的條件下還原相應(yīng)的式XIV的羥基亞甲基前體而獲得，R2*-CH2-OH(XIV)例如在二氧化錳和適合的溶劑、例如酯如乙酸乙酯存在下、在適合的溫度、例如10至80。C、例如約室溫至約60。C下進(jìn)4亍。式XIV的羥基亞甲基化合物可例如由式XV的碳酸酯通過在適合的條件下還原而獲得R2*-COOAlk(XV)其中R2A如對式XIII化合物所提及的，Alk是醇部分，例如曱基或乙基，例如在適合的復(fù)合氫化物如氫化鋁鋰存在下、在常規(guī)溶劑如環(huán)醚、例如四氫呋喃中、在例如-30至50。C、例如約0。C下進(jìn)^f亍。在其中R2A是攜帶羥基亞甲基(和可能的其他取代基)的取代芳基的式XIII或XV化合物中，所述羥基亞甲基可與未取代或取代的烷基-甲苯磺酸酯、例如d-C7-烷氧基-C廣C7-甲苯磺酸酯反應(yīng)，例如在堿如氫化鈉或氫化鉀或堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、相應(yīng)的卣化鹽如碘化鉀和適合的溶劑如N，N-二甲基曱酰胺等存在下、在例如-10至50。C、例如0至25。C的溫度下反應(yīng)，得到相應(yīng)的式X或XIII化合物，其攜帶(進(jìn)一步未取代或取代的)具有相應(yīng)未取代或取代的烷基-氧基-甲基取代基(例如CrCV烷氧基-d-C7-烷氧基-甲基)的芳基。其中R2是各自未取代或取代的芳基或雜環(huán)基的式III化合物可通過如下方式制備還原式XVI的硝基化合物，R2N02(XVI)其中R2是各自未取代或取代的芳基或雜環(huán)基，例如在非稀有金屬如鐵存在下、在酸如鹽酸存在下、在適合的溶劑、例如醇如乙醇中、例如在升高的溫度、例如40至80。C或至回流溫度下進(jìn)行。這得到式XVII化合物，R2-NH2(XVII)其中R2如剛才所述的，其可然后通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下引入M保護(hù)基、例如叔丁氧基羰基而被保護(hù)，例如叔丁氧基羰基，通過與叔丁氧碳酸酐在弱堿、例如堿金屬碳酸氳鹽如碳酸氫鈉存在下、在適合的溶劑如二氯甲烷中、在例如0至50。C的溫度下反應(yīng)。這得到式XVIII化合物，R2-NH-PGX(XVIII)其中R2如對式XVI化合物所述的，PGx是被引入的所述M保護(hù)基。該后者化合物可然后與式XIX化合物在強(qiáng)堿如堿金屬氬化物存在下、在適合的溶劑如四氫呋喃中、例如在0至50。C的溫度下反應(yīng)，Rl-L(XIX)其中L是離去基團(tuán)，例如鹵代如溴代或碘代。除去由此可獲得產(chǎn)物中的保護(hù)基，例如通過酸如鹽酸在適合的溶劑如二噁烷中于例如0至50。C的溫度下，于是得到相應(yīng)的式III化合物。在其中R2是包含在環(huán)中的NH的雜環(huán)基(如吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基)的式XVI化合物中，通過與相應(yīng)(未取代或取代的烷基)-卣化物或—甲苯磺酸酯(包含曱苯磺酰氧基)反應(yīng)，所述H可被未取代或取代的烷基替代，例如在堿如氫化鈉或氫化鉀、相應(yīng)的卣化鹽、例如;^f匕鉀、和適合的溶劑、例如N，N-二甲基甲酰胺等存在下、在例如-10至50。C的溫度、例如0至25。C下進(jìn)行，得到相應(yīng)的具有N結(jié)合的未取代或取代的烷基的式XVI化合物。為了引入非氫的R11部分，可用強(qiáng)堿處理式VI化合物以除去待被Rll取代的氫，如在四氫呋喃中的六甲基二硅基M鋰(LHMDS)或二異丙基氨基鋰、例如在4氐溫、例如-100至-50。C如-78。C，然后與C廣Cr烷基卣化物、環(huán)烴基卣化物、甲苯磺酸卣代-d-C7-烷基酯或甲苯磺酸卣代-環(huán)烴基酯反應(yīng)，以引入相應(yīng)的部分d-CV烷基、囟代-d-C7-烷基、環(huán)烴基或卣素-取代的環(huán)烴基。以上對于(未保護(hù)或保護(hù)的)式I化合物所提及的轉(zhuǎn)變反應(yīng)、尤其就R3-OH向未取代或取代的芳氧基或者未取代或取代的烷氧基的轉(zhuǎn)化而言，也可在其中基團(tuán)W攜帶羥基R3(其可首先4皮保護(hù)為例如甲氧基甲基，該保護(hù)基可在適合的階段除去，如文獻(xiàn)中已知，例如在實施例中所述的條件下)的任何較早的階段進(jìn)行。目前尚未提及的其他原料、例如還有式II、III、IV、V、VI、VII、vni、xix、x、xi、xn、xm、xiv、xv、xvi、xvn、xvni或xix的原料是本領(lǐng)域已知的，可按照本領(lǐng)域已知的方法制備和/或市售可得，或它們可按照類似于實施例中所提及的那些方法制備。一般方法M以下所述一般而言(如果可能)適用于上文和下文中提及的所有方法，但優(yōu)選上文或下文特別提及的反應(yīng)條件。在上文和下文中提及的任何反應(yīng)中，即便沒有特別提及，可以酌情使用保護(hù)基，以保護(hù)不應(yīng)參與給定反應(yīng)的官能基團(tuán)，和它們可在適合或需要的階段引入和/或除去。因此，在該說明書中無論何處述及沒有特別提及保護(hù)和/或脫保護(hù)的反應(yīng)，盡可能包括使用保護(hù)基的反應(yīng)。在本/>開的范圍內(nèi)，除非上下文中另外指出，僅有可容易除去的、不是特定所需的式I終產(chǎn)物的成分的基團(tuán)被定義為"保護(hù)基"。官能基團(tuán)被這類保護(hù)基的保護(hù)、保護(hù)基自身和適合用于其引入和除去的反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中述及，如丄F.W.McOmie，"有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"有機(jī)合成中的保護(hù)基"，第三版，Wiley,紐約1999;"肽"，第三巻(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981;"MethodenderorganischenChemie，，(有機(jī)化學(xué)方法)，HoubenWeyl，第4版，15/1巻，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;H,D.Jakubke和H.Jeschkeit，"Aminosauren，Peptide,Proteine"OiL&酸、狀、蛋白質(zhì))，VerlagChemie，Weinheim，DeerfieldBeach,andBasel1982，以及JochenLehmann，"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate，，(碳水化合物化學(xué)單糖及衍生物)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974。保護(hù)基的特征是它們可容易地除去(即不發(fā)生不希望的次級反應(yīng))，例如通過溶劑分解、還原、光解或作為選擇在生理條件下(例如通過酶解(enzymaticcleavage)》所有以上提及的方法步驟可在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選特別提及的那些，在不存在或通常在存在溶劑或稀釋劑、優(yōu)選對所用試劑呈惰性和溶解它們的溶劑或稀釋劑的情況下，在不存在或存在催化劑、縮合或中和劑、例如離子交換劑如陽離子交換劑、例如H+型的情況下，取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)試劑的性質(zhì)，在降〗氐的、正?；蛏叩臏囟取⒗缭诩s-100。C至約190。C、優(yōu)選約-80。C至約150。C的溫度范圍、例如在-80至-60。C、在室溫、在-20至40。C或在回流溫度下，在大氣壓下或在密閉容器中，酌情在壓力下，和/或在惰性氣氛、例如氬氣或氮氣氣氛下。除非在方法描述中另外指出，可從中選擇適合用于任何特定反應(yīng)的那些溶劑的溶劑包括特別提及的那些，例如水、酯如低級鏈烷酸低級烷基酯、例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚、例如二乙基醚，或環(huán)醚、例如四氬呋喃或二噁烷；液態(tài)芳族烴，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或l-或2-丙醇；腈，如乙腈；卣代烴，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基曱酰胺或二甲基乙酰胺；堿，如雜環(huán)氳堿，例如吡淀或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，如環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或這些的混合物，例如水溶液。這類'溶劑混合物也可用于處理、例如通過色i普法或分配法處理中。本發(fā)明還涉及這些方法的形式，其中在所述方法的任何階段作為中間體可獲得的化合物被用作原料并進(jìn)行其余的方法步驟，或其中原料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物的形式使用，例如被保護(hù)形式或鹽的形式，或通過本發(fā)明的方法可獲得的化合物在所述方法條件下制備并進(jìn)一步原位處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用生成所述優(yōu)選的式I化合物的那些原料。特別優(yōu)選與實施例中所提及的相同或類似的反應(yīng)條件。本發(fā)明還涉及本文所述的新的起始化合物和中間體、尤其生成新的式I化合物或本文作為優(yōu)選所提及的式I化合物的那些。藥學(xué)用途、藥物制劑和方法如上所述，式I化合物是腎素活性抑制劑，因此可用于治療高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常和/或醛固酮增多癥和/或其他認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。高血壓至少作為待治療疾病的一個作用因素是尤其優(yōu)選的，這意味著可以(預(yù)防性和/或治療性)治療單獨的高血壓或高血壓與一種或多種(尤其所提及的)其他疾病的組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，其包含單獨或與一種或多種藥學(xué)可接受載體組合的治療有效量的式I的藥理學(xué)活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于腸內(nèi)如口服或直腸、透皮和胃腸外施用于哺乳動物、包括人以抑制腎素活性和用于治療與(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性相關(guān)病癥的那些藥物組合物。這類病癥包括高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常和/或醛固酮增多癥和/或其他i人知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。尤其優(yōu)選的是包含高血壓的疾病、更尤其高血壓自身，其中用式I化合物的藥物組合物治療或式I化合物的合成用途在預(yù)防上和/或(優(yōu)選)治療上是有用的。因此，式I的藥理學(xué)活性化合物可應(yīng)用于制備藥物組合物，其包含有效量的式I化合物連同或混合有適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或栽體。優(yōu)選包含所述活性成分和以下物質(zhì)一起的片劑和明皿嚢a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還有c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和鄰，朱劑?？勺⑸浣M合物優(yōu)選是含水等張溶液或懸液，和栓劑有利地由脂肪乳劑或懸'液制備。所述組合物可以是經(jīng)殺菌的和/或含有助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也可含有其他治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物相應(yīng)地按照常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備，和含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%的所述活性成分。適合的透皮應(yīng)用制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物以及載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以幫助通過宿主的皮膚。就特征而言，透皮裝置為繃帶形式，其包括背襯、含有所述化合物任選以及載體的貯庫、任選的速率控制屏障以便以可控和預(yù)定的速率歷經(jīng)延長的時期將所述化合物遞送至宿主皮膚，以及將該裝置固定在皮膚上的手段。相應(yīng)地，本發(fā)明提供如上所述的藥物組合物，用于治療通過腎素活性介導(dǎo)的病癥，優(yōu)選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常和/或醛固酮增多癥，和/或其他認(rèn)知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙，以及它們的使用方法。所述藥物組合物可含有單獨或與另外治療劑組合的治療有效量的如本文定義的式I化合物，例如各自為本領(lǐng)域才艮道的有效治療劑量。這類治療劑包括a)抗糖尿病劑，如胰島素、胰島素衍生物和才莫擬物；胰島素促分泌素如磺酰脲類，例如格列吡嗪(Glipizide)、格列苯脲和亞莫利(Amaryl);促胰島磺酰脲受體配體，如格列奈類(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；過氧化物增殖物激活受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑如PTP-112;GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN畫57-05445;RXR配體如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑如T-1095;糖原砩酸化酶A抑制劑如BAYR3401;雙胍類如二曱雙胍；a-葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如LAF237;b)降血脂劑，如3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、新伐他汀(vdostatin)、氟伐他汀、達(dá)伐他汀(dalvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)和利伐他汀(rivastatin);鯊埽合酶抑制劑；FXR(法尼醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；消膽胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑如奧立司他；和d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑如依他尼酸、呋瘞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普里、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；神經(jīng)內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril);血管緊張素II類似物如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；P-腎上腺素能受體阻滯劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；正性肌力劑(inotropicagents)如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑如氨氯地平、千普地爾、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固酮合酶抑制劑。其他具體的抗糖尿病4匕合物由PatelMona在Ex/7eWO/^Vi/wveW/gD尸"^y，2003，12(4)，623-633頁圖1至7中描述，其在此引入作為參考。式I化合物可與其他活性成分同時、在其之前或之后施用，通過相同或不同的施用途徑分別施用或在同一藥物制劑中一起施用。通過編碼、屬名或商標(biāo)名確定的治療劑的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)綱要"默克索引"的現(xiàn)行版或得自數(shù)據(jù)庫，例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications).其相應(yīng)內(nèi)容在此引入作為參考。相應(yīng)地，本發(fā)明提供藥物產(chǎn)品或組合物，其包含單獨的治療有效量的式I化合物或其與治療有效量的另外治療劑的組合，所述另外治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑和抗高血壓劑，最優(yōu)選選自如上所述的抗糖尿病劑、抗高血壓劑和降血脂劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用作藥物的如上所述的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的藥物組合物或組合在制備用于治療通過(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，所述病癥優(yōu)選是高血壓、動脈粥樣硬化、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、梗死后心肌病、不穩(wěn)定型冠狀動脈綜合征、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病導(dǎo)致的并發(fā)癥如腎病、血管病和神經(jīng)病、冠狀血管疾病、血管成形術(shù)后再狹窄、眼內(nèi)壓升高、青光眼、血管生長異常和/或醛固酮增多癥、和/或其他《人知損傷、阿爾茨海默病、癡呆、焦慮狀態(tài)和認(rèn)知障礙等。因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的式I化合物、式I化合物在制備用于預(yù)防和/或治療通過(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物中的用途，以及用于通過(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、聯(lián)合藥學(xué)可接受的稀釋劑或栽體物質(zhì)。本發(fā)明進(jìn)一步提供預(yù)防和/或治療通過(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性介導(dǎo)的病癥的方法，其包括向需要該治療的溫血動物、尤其人施用治療有效量的式I化合物。用于約50-70kg哺乳動物的單位劑量可含有約lmg至1000mg、有利地約5-600mg所述活性成分。活性化合物的治療有效劑量取決于溫血動物的種屬(尤其哺乳動物、更尤其人)、體重、年齡和個體狀況、施用形式和所涉及的化合物。按照上文所述，本發(fā)明還提供藥物產(chǎn)品，其包含治療組合，例如試劑盒、組分包，例如用于任何本文所定義的方法中，其包含式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，與至少一種包含至少另一種治療劑的藥物組合物并行或相繼使用，所述另一種治療劑優(yōu)選選自抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑。所述試劑盒可包含用于其施用的說明書。類似地，本發(fā)明提供組分包，其包含(i)包含根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的藥物組合物；和(ii)包含選自以下化合物或其藥學(xué)可接受鹽的藥物組合物抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑，以組分(i)至(ii)的兩個分立單元形式。同樣，本發(fā)明提供如上所定義的方法，包括共同施用、例如并行或相繼施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及至少第二種藥物物質(zhì)，所述第二種藥物物質(zhì)優(yōu)選為抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑，例如如上所示。優(yōu)選地，將本發(fā)明的化合物施用于有需要的哺乳動物。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療響應(yīng)于(尤其不恰當(dāng)?shù)?腎素活性調(diào)節(jié)的疾病，尤其一種或多種以上所提及的特定疾病。最后，本發(fā)明提供方法和用途，其包括施用式I化合物與治療有效量的抗糖尿病劑、降血脂劑、抗肥胖劑或抗高血壓劑的組合。最后，本發(fā)明提供方法或用途，其包括施用如本文所述的藥物組合物形式的式I化合物。以上所述性質(zhì)可在體外和體內(nèi)試驗中、有利地使用哺乳動物、例如小鼠、大鼠、兔、狗、猴子或離體器官、組織和其制備物得到證實。所述化合物可在體外以溶液、例如優(yōu)選水溶液形式和在體內(nèi)經(jīng)腸、胃腸外、有利地靜脈內(nèi)、例如作為懸液或水溶液形式應(yīng)用。體外濃度水平可為約10-3摩爾至0-1()摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量取決于施用途徑可為約0.001至500mg/kg、優(yōu)選約0.1至100mg/kg。如上所述，本發(fā)明的化合物具有酶抑制性質(zhì)。具體而言，它們抑制天然酶腎素的作用。腎素由腎進(jìn)入血液，在那里發(fā)揮裂解血管緊張素原的作用，釋》文十肽血管緊張素I，其然后在肺、腎和其他器官裂解以形成八肽血管緊張素II。該八肽既通過動脈血管收縮而直接增加血壓，也通過由腎上腺釋放鈉離子儲留激素醛固酮而間接增加血壓，伴以細(xì)胞外液體容量增加，該增加可歸因于血管緊張素II的作用。腎素酶活性抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I的形成減少，并隨后產(chǎn)生更少量的血管緊張素II?；钚噪募に氐臐舛冉档褪悄I素抑制劑的降壓作用的直接原因。腎素抑制劑的作用可尤其通過試驗、借助體外試驗、測量各種系統(tǒng)(人血漿、純化的人腎素以及合成或天然的腎素底物)中血管緊張素I形成的減少來證實。尤其可以使用以下體外試驗將7.5nM濃度的重組人腎素(在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)與各種濃度的試驗化合物在室溫于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.05%CHAPS的O.IMTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育1小時。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile—His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至終濃度為2pM，并在microplate分光熒光計中于激發(fā)波長350nm和發(fā)射波長500nm記錄熒光的增加。由腎素活性抑制百分比相對于試驗化合物濃度計算IC50值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移，F(xiàn)RET試驗法)。在該試驗中，式I化合物優(yōu)選可顯示lnM至20卩M的IC5o值。作為替代選擇，將0.5nM濃度的重組人腎素(在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)與各種濃度的試驗化合物在37°C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.05%CHAPS的O，IMTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育2小時。加入合成肽底物Arg-Glu(EDANS)畫Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val陽Ile—His一Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至終濃度為4pM，并在microplate分光焚光計中于激發(fā)波長340nm和發(fā)射波長485nm記錄熒光的增加。由腎素活性抑制百分比相對于試驗化合物濃度計算IC50值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移，F(xiàn)RET試驗法)。在該試驗中，式I化合物優(yōu)選可顯示lnM至20juM的IC5o值。在另一試驗法中，將摻加0.8nM濃度重組人腎素(在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)的人血漿與各種濃度的試驗化合物在37。C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.025%(w/v)CHAPS的O.IMTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育2小時。加入合成肽底物Ac-Ile-His誦Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-扭s畫Asn-Lys-[DY畫505-X5]至終濃度為2.5pM。加入過量的阻斷抑制劑終止酶反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物通過毛細(xì)管電泳分離，并通過分光光度測量法于505nM波長定量。由腎素活性抑制百分比相對于試驗化合物濃度計算IC50值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移，F(xiàn)RET試驗法)。在該試驗中，式I化合物優(yōu)選可顯示lnM至20jiM的ICso值。在另一試驗法中，將0.8nM濃度的重組人腎素(在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)并使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)與各種濃度的試驗化合物在37°C于含有0.05MNaCl、0.5mMEDTA和0.025%(w/v)CHAPS的O.IMTris-HCl緩沖液pH7.4中溫育2小時。加入合成肽底物Ac-Ile-His國Pro隱Phe-His-Leu-Val-Ile畫His-Asn-Lys-[DY-505陽X5至終濃度為2.5pM。加入過量的阻滯抑制劑終止酶反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物通過毛細(xì)管電泳分離，并通過分光光度測量法于505nM波長定量。由腎素活性抑制百分比相對于試驗化合物濃度計算IC50值(熒光共振能量轉(zhuǎn)移，F(xiàn)RET試驗法)。在該試驗中，式I化合物優(yōu)選可顯示lnM至20MM的ICso值。在缺鹽動物中，腎素抑制劑使得血壓降低。人腎素可能不同于其他種屬的腎素。為了試驗人腎素抑制劑，可以使用靈長類例如marmosets(Callithrixjacchus)，因為人腎素和靈長類腎素在所述酶活性區(qū)域中基本上是同源的。尤其可使用以下體內(nèi)試驗。如文獻(xiàn)所述可于靈長類體內(nèi)試驗式I化合物(參見例如SchnellCR等人，"通過遙測術(shù)在清醒、未束繂絨猴中測量血壓和心率"，AmJPhysiol264(HeartCircPhysiol33).1993:1509-1516;或SchnellCR等人，"通過遙測術(shù)在清醒、未束綽絨猴中測量血壓、心率、體溫、ECG和活動，，，第五屆FELASA研討會論文集WelfareandScience.EdsBRIGHTON.1993.)。以下實施例除了代表本發(fā)明優(yōu)選實施方案外還用于闡釋本發(fā)明而非限制其范圍。縮寫Ac乙酰基aq.含水Boc叔丁氧基MBrine飽和氯化鈉溶液CeliteCeliteCorp.對于基于kieselguhr的助濾劑的商標(biāo)cone.濃縮的DCE1，2-二氯乙烷DCM二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIBAL二異丁基氫化鋁dppfl，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵DIEAN，N-二異丙基乙基胺DMFN，N-二甲基曱酰胺匪SO二曱基亞砜DMTMM氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三溱-2-基)-4-甲基嗎啉:EDCl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽ES-MS電噴霧質(zhì)"^普Et乙基EtOAc乙酸乙酯H小時HMPA六甲基磷酰胺HOAtl-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC高壓液相色語HyFlo基于硅藻土的助濾劑IPr異丙基LAH氬化鋁鋰U)A二異丙基M鋰mCPBA3-氯過苯甲酸Me曱基min分鐘mL毫升MOMC1甲H&曱基氯MS質(zhì)語MsCl甲基磺酰氯nBuLi正丁基鋰n-Hex正己基NaOMe甲醇鈉NMPl-曱基-2-吡咯烷酮NMR核磁共振Ph苯基RT室溫TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基銨四氟硼酸鹽TFA三氟乙酸Tf20三氟甲磺酸酐THF四氫吹喃TMS三甲基曱硅烷基TMSOTf三氟曱磺酸三甲基曱硅烷基酯WSCD=EDCHPLC條件所測定的以分鐘計的HPLC保留時間合成使用硅膠進(jìn)行快速色語法(Merck;40-63pm)。對于薄層色i普，使用預(yù)包被的硅膠(Merck60F254;MerckKGaA，Darmstadt,德國)板。MR測量使用三甲基曱珪烷作為內(nèi)標(biāo)在BrukerDXR400分光計上進(jìn)行?；瘜W(xué)位移(5)以距離四甲基甲硅烷低場的ppm表示。電噴霧質(zhì)譜用FisonsInstrumentsVGPlatformII獲得。市售可得的溶劑和化學(xué)品用于合成。HPLC條件色i普住Nucleosil100-3C18HD，125x4.0mm.流速1.0mL/min流動相A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)梯度線性梯度，在7min內(nèi)自20%B至100%B檢測UV254nmHPLC條件可通過實施例中給出的TRet值的下標(biāo)前綴確定。一般方案-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>中間體INT1、INT2、INT3、INT4、INT5、INT6、INT7、INT8、INT9作為外消旋混合物獲得，或者使用適合的手性酸(如酒石酸)光學(xué)拆分INT1或使用適合的手性胺(如辛可尼定、辛可寧、奎寧或奎尼定)光學(xué)拆分INT3和INT5，得到相應(yīng)的對映體純的INT1或INT3或INT5。作為替代選擇或此外，終產(chǎn)物INT8或INT9可通過常規(guī)技術(shù)如手性色i普法分離為純的對映體。實施例1:將中間體i,l(159mg，0.28mmol)和4NHCl二噁烷溶液(3mL)的混合物在N2下于室溫攪拌。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到實施例l，為白色固體；ES-MS:M+H=454;HPLC:t化產(chǎn)3.48min。中間體l.l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>將中間體1.2(110mg，0.29mmol)、環(huán)丙基(2，3-二曱基節(jié)基)胺和TBTU(160mg，0.42mol)在CH3CN(3mL)、Et3N(0.16mL，1.2mmol)中的混合物在室溫攪拌1小時。加入EtOAc，有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)MgS04干燥、在真空中蒸發(fā)。對殘余物進(jìn)行硅膠快速色語，得到中間體1.1，為油狀物；ES曙MS:M+H=554;HPLC:t&產(chǎn)4.80min。中間體1.2:將含中間體1.3(300mg,0.73mmol)的MeOH(4mL)和2MNaOH水溶液(2mL)的混合物回流30分鐘。加入1MHC1水'溶液后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有樹目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。對殘余物進(jìn)行硅膠快速色鐠，得到中間體1.2，為油狀物；ES-MS:M+H=397;HPLC:twe尸3.46miii。中間體13:將含中間體1.4(50mg，0.16mmol)和(Boc)20(44nL，0.19mmol)的DCM(2mL)和飽和NaHC03水溶液(0.5mL)的混合物在室溫攪拌2小時。加入H20后，將反應(yīng)混合物用DCM萃取。合并的有樹目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。對殘余物進(jìn)行硅膠快速色鐠，得到中間體1.3，為油狀物；ES畫MS:M+H=411;HPLC:W=4.02min。將中間體1.5(70mg，0.17mmo1)和氯甲酸-l-氯甲基酯(80juL，0.70mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物在卯。C攪拌6小時。在真空中蒸發(fā)后，加入MeOH(4mL)，將反應(yīng)混合物回流2小時。蒸發(fā)后，對殘余物進(jìn)行珪膠快速色鐠，得到中間體1.4,為油狀物；ES-MS:M+H-311;HPLC:t/^產(chǎn)2.64min。中間體1.5:將中間體1.6(1.80g，4.12mmol)和NaH(200mg，4.94mmol)在THF(15mL)和DMF(5mL)中的混合物在室溫攪拌30分鐘，在50°C攪拌10分鐘。加入1120后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有才M目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。對殘余物進(jìn)行硅膠快速色謙，得到中間體1.5，為油狀物；ES-MS:M+H=401;HPLC:t&產(chǎn)4.02min。中間體1.6:將中間體1.7(300mg，0.85mmo1)、ot-氯丙烯酸甲酯(O.lmL，1.28mmol)和DIEA(0.3mL，1.67mol)在CH3CN(3mL)中的混合物在60°C攪拌6小時。在真空中蒸發(fā)后，對殘余物進(jìn)行硅膠快速色鐠，得到中間體1.6，為油狀物；ES-MS:M+H-437;HPLC:t化尸4.54min。中間體1.7:將N-節(jié)基-N-叔丁氧基羰基甘氨酸(l.Og，3.77mmo1)(參見例如丄爿附.C/ie附.5Vc125,10664，2003)和氯甲酸乙基酯(0.4mL，4.14mmol)在THF(20mL)、Et3N(0.63mL，4.52mmol)中的混合物在室溫攪拌。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物過濾以除去無機(jī)鹽。將該粗產(chǎn)物在THF中的溶液用3-#^聯(lián)苯(765mg，4.52mmol)和NaH(230mg，0.5.7mmol)在室溫處理30分鐘。加入水后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有4M目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。然后，將該粗產(chǎn)物用4MHC1的二噁烷溶液(20mL)在室溫脫保護(hù)，得到中間體1.7，為白色固體；ES-MS:M+H-317;HPLC:W=3.09min。實施例2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>類似于實施例1的制備，通過中間體2.1(247mg，0.39mmol)的脫保護(hù)，合成實施例2。白色固體；ES-MS:M+H-537;HPLC:t&產(chǎn)3.46min。中間體2.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>類似于實施例1的制備，通過縮合中間體1.2(150mg，0.39mmol)和中間體2.2(131mg，0.50mmo1)，合成中間體2.1。白色固體；ES-MS:M+H=637;HPLC:t化尸4.67min。中間體2.2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將中間體2.3(780mg，3.6mmo1)、環(huán)丙胺(410mg，7.2mmo1)、AcOH(0.5mL)和NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)在DCM(3mL)和MeOH(lmL)中的混合物在N2下于0。C攪拌。在室溫攪拌l小時后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液淬滅，用DCM萃取。合并的有糾目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S(X0。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色譜，得到中間體2.2,為黃色油；ES-MS:M+H=202;HPLC:t及e產(chǎn)2.67min。中間體2.3:o在N2下于0。C向P引咮-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2.1g，9.0mmol)和KI(1.1g，7.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物加入NaH(320mg，7.5mmo1)。在50。C攪拌4小時后，將水加入反應(yīng)混合物，然后用EtOAc萃取。合并的有M目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色鐠，得到中間體2.3，為無色油；ES-MS:M+H=218，HPLC:W=3.18min。類似于實施例1-2的制M成表1中所列的以下實施例。對于市售不可得的情形，用于制備實施例3-15化合物的中間體的合成描述于以下表l中。星號(*)標(biāo)示所示部分結(jié)合至分子其余部分所經(jīng)由的鍵的末端。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>9*\0一oMS:M+l廣645HPLCt&產(chǎn)3.79min.10\0N、MS:[M+l廣627HPLCt&產(chǎn)3.48min.11*\ON，MS:[M+l廣525HPLCt&產(chǎn)3.32min.12H1MS:[M+l廣490HPLCt&產(chǎn)2.69min.13〉》'O6MS:[M+l廣518HPLCt&產(chǎn)2.89min.中間體3.1:類似于中間體l.l的制備，通過縮合中間體l.2P0Smg，0.Wmmol)和中間體3,2(178mg,0.67mmo1),合成中間體3.1。白色固體；ES-MS:M-tBu=588;HPLC:t^產(chǎn)4.67min。中間體3.2:0'、0NH類似于中間體2.2的制備，通過縮合中間體3.3(2.50g，ll.lmmol)和環(huán)85MS:[M+l474HPLCt&產(chǎn)3.26min.MS:M+l廣502HPLCt&產(chǎn)3.42min.丙基胺(1.16mL，16.7mmol),合成中間體3.2。黃色油；ES-MS:M+H=266;HPLC:W=2.48niin。中間體3.3:將中間體3.4(4.2g，18.6mmol)和Mn02(15g，過量)在甲苯(100mL)中的混合物在]\2下于室溫攪拌過夜。過濾除去Mn02后，將濾液在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色語，得到中間體3.3，為無色油；ES-MS:M+H=225;HPLC:t化產(chǎn)3.59min。中間體3.4:將中間體3.5(5g，19.7mmol)和LAH(528mg，20mmol)在THF(110mL)中的混合物在N2下于0°C攪拌3小時。加入7jc后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色譜，得到中間體3.4，為無色油；ES-MS:M+H-227;HPLC:t/e產(chǎn)2.85min。中間體3.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>OO在N2下向3-曱氧基-5-羥基苯曱酸甲酯(23.2g，127mmol)、甲苯-4-磺酸3-曱氧基-丙基酯(40.7g，167mmol)和KI(2.23g,13.4mmol)在DMF(350mL)中的混合物加入K2C03(53.1g，384mmo1)。在60。C攪拌17小時后，向反應(yīng)混合物補(bǔ)充水并用Et20萃取。合并的有糾目用水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色語，得到中間體3.5，為無色油；ES-MS:M+H=255,HPLC:W=3.80min。中間體4.1:類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體1.2(210mg，0.53mmol)和中間體4.2(144mg，0.69mmo1)，合成中間體4.1。白色固體；ES-MS:M-tBu=588;HPLC:t^尸4.40min。中間體4.2:類似于中間體2.2的制備，通過縮合中間體4.3(10.3g，45.9mmol)和環(huán)丙基胺(6.4mL，91.8mmo1)，合成中間體4.2。無色油；Rf=0.20(AcOEt:DCM-2:1);1HNMR(CDC13)50.33-0.45(m，4H)，2.12-2.18(m，1H)，3.39(s，3H)，3.54-3.63(m，4H)，3.79(s，3H)，4.54(s，2H)，6.75(s，1H)，6.77(s,1H)，6.85(s，1H)。中間體43:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將中間體4.4(12.9g，57mmol)和Mn02(17.5g，過量)在EtOAc(200mL)中的混合物在N2下于60。C攪拌4小時。過濾除去Mn02后，在減壓下濃縮濾液并進(jìn)行硅膠快速色i普，得到中間體4.3，為無色油；Rf=0.45(AcOEt:n-Hex=1:1);&NMR(CDC13)53.39(s，3H)，3.56-3.68(m，4H)，3.87(s，3H)，4.61(s，2H)，7.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.47(s,1H)，9.98(s，1H)。中間體4.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>類似于中間體3.4的制備，通過還原中間體4.5(824mg，3.3mmo1)，合成中間體4.4。白色粉末；HPLC:t及e尸2.52min;Rf=0.21(EtOAc:n-Hex=l:l)。中間體4.5:類似于中間體2.3的制備，通過烷基化3-(羥基甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲基酉旨(1.85g，9.4mmo1)(參見例如爭,to/cCb附細(xì)w/^/顯，2001，37，1921-1926),合成中間體4.5。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=255;HPLC:t&尸3.44min。中間體5.1:將中間體1.2(119mg，0.30mmol)和l-氯-N，N，2-三曱基-l-丙烯基胺(60jlU，0.45mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室溫攪拌1小時。在真空中濃縮后，將Et3N(O.lmL，0.72mmol)和中間體5.2(99mg,0.33)在THF(3mL)中的混合物在60。C攪拌過夜。加入水后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色i普，得到中間體5.1，為無色油；ES-MS:M+H=643;HPLC:t&產(chǎn)4.32min。中間體5.2:將中間體5.3(L08g，2.96mmol)用4MHC1的二噁烷溶液(10mL)在室溫處理。攪拌2小時后，在減壓下濃縮，得到中間體5,2，為白色粉末；ES陽MS:M+H=265;HPLC:t化尸2.05min。中間體53:將中間體5.4(1.59g，4.72mmo1)、Etl(0.41mL，5.19mmol)和NaH(208mg，5.19mmol)在THF(20mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。加入水后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色鐠，得到中間體5.3，為無色油；ES-MS:M+H-tBu=309;HPLC:t化產(chǎn)4.03min。中間體5.4:將中間體5.5(1.36g，5.74mmol)和(Boc)20(1.56g，28mmol)在THF(20mL)和Et3N(0.96mL，6.88mmol)中的混合物在室溫攪拌。攪拌2小時后，加入水后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有才W目用水、鹽水洗滌并干燥(Na;jS04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色i普，得到中間體5.4，為無色固體；ES-MS:M+H=337;HPLC:t&尸3.67min。中間體5.5:將中間體5.6(2.48g，9.33mmol)和Fe粉(1.56g，28mmol)在EtOH(30mL)和5MHC1水溶液(5.6mL)中的混合物在70°C攪拌。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾。加入水后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有樹目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色語，得到中間體5.5，為棕色固體；ES-MS:M+H=237;HPLC:t&產(chǎn)1.82min。中間體5.6:類似于中間體2.3的制備，通過烷基化6-硝基-2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮(582mg，3.00mmol)和曱苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(1.1g，4.50mmo1)，合成中間體5.6。棕色油；ES-MS:M+H=267;HPLC:t化尸3.18min。中間體6.1:通過縮合中間體6.2(200mg，0.41mmol)和中間體5.2(141mg,0.53mmo1)，合成中間體6.1。白色固體；ES-MS:M+H=733;HPLC:W=4.47min。中間體6.2:類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體6.3(767mg，1.53mmo1)，合成中間體6.2。白色固體；ES-MS:M+H=487;HPLC:t&尸3.77min。92類似于中間體2.3的制備，通過中間體6.5(600mg,1.71mmol)和3，5-二甲氧基芐基溴(594mg，2.56mmol)的烷基化，合成中間體6.4。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=501;HPLC:W=4.28min。中間體6.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>類似于中間體1.4和1.3的制備，通過脫保護(hù)和保護(hù)中間體6.5(8.0g，20.8mmo1)，合成中間體6.4。白色固體；ES-MS:M+H=351;HPLC:t&尸3.29min。中間體6.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>i類似于中間體1.5的制備，通過環(huán)化中間體6.6(13.6g，32.3mmo1)，合成中間體6.5。白色固體；ES畫MS:M+H=385;HPLC:t化尸3.63min。中間體6.6:類似于中間體1.6的制備，通過中間體6.7(20.0g，66.6mmol)的1，4-加成，合成中間體6.6。白色固體；ES-MS:M+H=421;HPLC:t&尸4.14min。中間體6.7:將中間體6.8(25g，108mmo1)、千基胺(23.4g，280mmol)、K2C03(32.8g，240mmol)和KI(1.38g，10mmol)在CH3CN(540mL)中的混合物在室溫攪拌過夜。在減壓下濃縮后，將反應(yīng)混合物用Et;jO萃取。合并的有樹目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色i普，得到中間體6.7，為無色油；ES-MS:M+H=301;HPLC:W=2.75min。中間體6.8:將2-氯-3'-羥基N-乙酰苯胺(25g，134.6mmol)(參見EgyptianJournalofPharmaceuticalSciences1991，32，251-61)、MOMCl(20.9mL，269.4mmol)和DIEA(71.0mL，539mmol)在DCM(270mL)中的混合物在室溫攪拌1小時。加入水后，將反應(yīng)混合物用DCM萃取。合并的有才M目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色譜，得到中間體6.8,為無色油；ES-MS:M+H-230;HPLC:t&尸3.09min。中間體7.1:\o類似于中間體l.l的制備，通過縮合中間體7.2(146mg，0.36mmol)和中間體2.2(121mg，0.47mmo1)，合成中間體7.1。白色固體；ES-MS:M+H=644;HPLC:t^產(chǎn)5.25min。中間體7.2:類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體7.3(190mg,0.46mmol),合成中間體7.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H+H20=422;HPLC:t^尸3.02min。中間體7.3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>類似于中間體1.4和1.3的制備，通過脫保護(hù)和保護(hù)中間體7.4(620mg，1.52mmol)，合成中間體7.3。白色固體；ES-MS:M+H=318;HPLC:t&尸2.83min。中間體7.4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>類似于中間體1.6和1.5的制備，通過中間體7.5(1.48g，4.1mmol)的1，4-加成和環(huán)化，合成中間體7.4。白色固體；ES-MS:M+H=408;HPLC:t/e尸4.81miii。中間體7.5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>類似于中間體1.7的制備，通過縮合和脫保護(hù)2-氨基-4-苯基瘞唑(1.95g,10.7mmol)和N-節(jié)基-N-叔丁氧基絲甘氨酸(3.0g,11.3mmo1)，合成中間體7.5。白色固體；ES-MS:M+H=324;HPLC:W=2.93min。中間體8.1:類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體6.2(202mg，0.51mmol)和中間體8.2(183mg，0.66mmo1)，合成中間體8.1。白色固體；ES-MS:M+H=655;HPLC:t&產(chǎn)4.84min。中間體8.2:\o類似于中間體2.2的制備，通過縮合中間體8.3(1.20g，5.10mmol)和環(huán)丙基胺(581mg，10.2mmo1)，合成中間體8.2。黃色油；ES-MS:M-H=275;HPLC:W產(chǎn)2.57min。中間體8.3:97\0類似于中間體2.3的制備，通過縮合6-氟H哚-3-甲醛(1.00g，7.40mmo1)和曱笨-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2,30g，9.60mmo1),合成中間體8.3。黃色油；ES畫MS:M+H=236;HPLC:t&產(chǎn)3.27min。中間體9.1:o類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體6.2(200mg，0.31mmol)和中間體9.2(147mg，0.53mmo1),合成中間體9，1。白色固體；ES-MS:M+H=745;HPLC:W產(chǎn)5.08min。中間體9.2:o類似于中間體2.2的制備，通過縮合中間體9.3(640mg，2.70mmol)和環(huán)丙基胺(308mg，5.40mmol)，合成中間體9.2。無色油；ES-MS:M+H-277;HPLC:t&產(chǎn)2.57min。中間體93:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>類似于中間體2.3的制備，通過縮合5-氟-P引咮-3-甲酪(500mg，3.10mmol)和甲苯-4-磺酸3-曱氧基-丙基酯(973mg，3.90mmo1),合成中間體9.3。黃色油；ES畫MS:M+H-236;HPLC:t&產(chǎn)3.22min。中間體10.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體10.2(193mg，0.40mmol)和中間體2.2(134mg，0.52mmo1),合成中間體10.1。白色無定形物質(zhì)；ES畫MS:M+H=727;HPLC:W=4.87min。中間體10,2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體10.3(200mg，0.40mmol)，合成中間體10.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=487;HPLC:t&產(chǎn)3.66min。中間體10.3:類似于中間體2.3的制備，通過中間體10.4(400mg，1.14mmol)和3，5-二曱氧基節(jié)基溴(393mg，1.70mmol)的烷基化，合成中間體10.3。白色無定形物質(zhì)；ES國MS:M+H-501;HPLC:t&產(chǎn)4.18mhi。中間體10.4:類似于中間體1,4和1.3的制備，通過脫保護(hù)和保護(hù)中間體10.5(500mg,1.30mmo1)，合成中間體10.4。白色固體；ES-MS:M+H=351;HPLC:t&產(chǎn)3.12min。中間體10.5:類似于中間體1.5的制備，通過環(huán)化中間體10.6(7.15g，17.0mmo1)，合成中間體10.5。白色固體；ES國MS:M+H=385;HPLC:t化產(chǎn)3.42min。中間體10.6:類似于中間體1.6的制備，通過中間體10.7(9.21g,30.7mmol)的1,4-加成，合成中間體10.6。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=421;HPLC:t/e尸4.24min。中間體10.7:類似于中間體6.7的制備，通過^J^1匕中間體10.8(7.45g，32.4mmo1)，合成中間體10.7。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=301;HPLC:t^尸2.40min。中間體10.8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>將2國氯-2'-羥基N-乙酰苯胺(8.0g，43.1mmo1)(參見EgyptianJournalofPharmaceuticalSciences1991，32，251-61)、MOMC1(5.1mL，65mmol)和DIEA(22.5mL，129mmol)在DCM(86mL)中的混合物在室溫攪拌1小時。加入水后，將反應(yīng)混合物用DCM萃取。合并的有樹目用水、鹽水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色鐠，得到中間體10.8,為無色油；ES-MS:M+H=230;HPLC:t&產(chǎn)3.15min。中間體ll.l:類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體1.2(25mg，0.063mmol)和中間體11.2(20.2mg，0.095mmo1)，合成中間體11.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H-625;HPLC:t&尸4.59min。中間體11.2:類似于中間體2.2的制備，通過還原氨化中間體2.3(3,0g，13.8mmo1)和2M乙基胺的THF溶液(10.3mL，20.6mmo1)，合成中間體11.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H-246;HPLC:t&尸2.36min。中間體12.1:102類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體1.2(300mg,0.76mmol)和中間體12.2(244mg,0.98mmol),合成中間體12.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M-'Boc=534;HPLC:t化產(chǎn)3.70min。中間體12.2:類似于中間體5.5的制備，通過還原中間體12.3(1.68，6.63mmo1)，合成中間體12.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=212;HPLC:t^尸2.19min。中間體12.3:類似于中間體3.5的制備，通過烷基化5-硝基愈創(chuàng)木酚(5.0g,29.6mmo1)，合成中間體12.3。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=242;HPLC:t及e產(chǎn)3.63min。中間體13.1:103類似于中間體5.3的制備，通過烷基化中間體12.1(230mg，0.39mmol)，合成中間體13.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=618;HPLC:t^尸4.03min。中間體14.1:類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體1.2(300mg，0.76mmol)和中間體14.2(194mg，0.99mmo1)，合成中間體14.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M」Boc=318;HPLC:W=4.45min。中間體14.2:類似于中間體5.5的制備，通過還原中間體14.3(8.4§，37.311111101),合成中間體14.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=196;HPLC:t&尸2.19min。中間體14,3:類似于中間體3.5的制備，通過烷基化5-硝基-o-甲酚(5.0g，32.6mmo1)，合成中間體14.3。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=226;HPLC:t&尸4.06min。中間體15.1:類似于中間體5.3的制備，通過烷基化中間體14.1(260mg，0.45mmo1)，合成中間體15.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=602;HPLC:t&產(chǎn)5.02min。實施例16:類似于實施例1的制備，通過脫保護(hù)中間體16.1(132mg，0.25mmo1)，合成實施例16。白色固體；ES畫MS:M+H-440;HPLC:t^產(chǎn)3.82min。中間體16.1:類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體16.2(120mg，0.31mmo1)，合成中間體16.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=540;HPLC:t&尸5.03min。中間體16.2:類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體16.3(382mg，0.96mmo1)，合成中間體16.2。白色固體；ES-MS:M+H=383;HPLC:t^產(chǎn)4.16min。中間體16.3:將中間體1.3(100mg，0.23mmol)和BH3-THF復(fù)合物(1.38mL，1.38mmol)在THF(3mL)中的1MTHF溶液的混合物在室溫攪拌3小時。向反應(yīng)混合物補(bǔ)充水并用Et20萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌并干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色i普，得到中間體16.3，為無色油；ES畫MS:M+H=397，HPLC:t/^尸4.75min。106類似于實施例16的制*成表2中所列的以下實施例。對于市售不可得的情形而言，用于制備實施例17-26化合物的中間體的合成在以下表2中i^L。星號(*)標(biāo)示所示部分結(jié)合至剩余分子所經(jīng)由的鍵的末端。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>中間體17.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體16.2(120mg，0.31mmol)和中間體2.2(106mg，0.41mmol)，合成中間體17.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=623;HPLC:W=4.89min。中間體18.1:類似于中間體l.l的制備，通過縮合中間體16.2(200mg，0.52mmol)和中間體3.2(143mg，0.68mmol),合成中間體18.1。白色固體；ES-MS:M+H=630;HPLC:t及e產(chǎn)4,99min。類似于中間體l.l的制備，通過縮合中間體16.2(205mg，0.54mmol)和中間體4.2(185mg，0.70mmo1)，合成中間體19.1。白色固體；ES-MS:M+H=630;HPLC:t&產(chǎn)4.78min。中間體20.1:\o類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體20.2(300mg，1.24mmol)和中間體2.2(417mg，1.60mmo1)，合成中間體20.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=563;HPLC:W=3.84min。中間體20.2:類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體20.3(1.57g，4.4mmo1)，合成中間體20.2。白色固體；ES-MS:M+H=323;HPLC:t^尸3.00min。中間體20J:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>類似于中間體16,3的制備，通過還原中間體6.4(2.0g，5.7mmo1)，合成中間體20.3。白色固體；ES-MS:M+H=337;HPLC:t,3.71min。中間體21.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體16.2(197mg，0.55mmol)和中間體8.2(149mg,0.71mmo1)，合成中間體21.1。白色固體；ES-MS:M+H=641;HPLC:t化尸5.07min。中間體22.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>類似于中間體l.l的制備，通過縮合中間體16.2(150mg，0.39mmo1)和中間體22.2(152mg，0.59mmo1)，合成中間體22.1。白色固體；ES-MS:M+H-625;HPLC:t&尸5.19min。中間體22.2:o類似于中間體2.2的制備，通過還原氨化中間體2.3(3.3g，15mmo1)，合成中間體22.2。無色油；ES-MS:M+H=261;HPLC:t&尸2.74min。中間體23.1:o類似于中間體2.3的制備，通過中間體20.1(200mg,0.36mmoI)和3，5-二甲氧基千基溴(99mg，0.42mmol)的烷基化，合成中間體23.1。白色固體；ES-MS:M+H=713;HPLC:W=4.97min。中間體24.1:112<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>將中間體24.2(215mg，0.31mmol)、4-羥基苯基代硼酸(64mg，0.47mmol)、K3P04(132mg，0.62mmol)和Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)在二噁烷(5mL)和H20(lmL)中的混合物在60oC攪拌2小時。加入H20后，將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌并干燥(MgS04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行硅膠快速色語，得到中間體24.1，為白色無定形物質(zhì)；ES曙MS:M+H=639;HPLC:t&尸4.22min。中間體24.2:將中間體20.1(230mg，0.41mmol)、Tf20(83pL，0.49mmol)和DIEA(0.18mL，l.Ommol)在DCM(4mL)中的混合物在-78。C攪拌30分鐘。加入飽和NaHC03溶液后，將反應(yīng)混合物用DCM萃取。合并的有才^目用水、鹽水洗滌并干燥(MgS04)。在減壓下濃縮并進(jìn)行珪膠快速色鐠，得到中間體24.2。無色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H=695;HPLC:t&產(chǎn)5.46min。中間體25.1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>類似于中間體1.1的制備，通過縮合中間體25.2(155mg，0.33mmol)和中間體2.2(lllmg，0.43mmo1)，合成中間體25.1。白色固體；ES-MS:M+H=713;HPLC:W=4.60min。中間體25.2:類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體25.3(162mg，0.33mmo1)，合成中間體25.2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+BN473;HPLC:t^產(chǎn)4.26min。中間體25.3:類似于中間體16.3的制備，通過還原中間體10.3(280mg，0.56mmo1)，合成中間體25.3。白色固體；ES-MS:M+H-487;HPLC:t&尸4.90min。中間體26.1:\O類似于中間體1.2的制備，通過水解中間體26.2(87.1mg，0.12mmo1)，合成中間體26.1。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H-697;HPLC:t&產(chǎn)4.13min。中間體26.2:oo類似于中間體24.1的制備，通過偶聯(lián)中間體24.2(400mg，0.58mmo1)和[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧雜borolan-2-基)苯氧基-乙酸乙酯(265mg,0.86mmol，WO2000027853),合成中間體26，2。白色無定形物質(zhì)；ES-MS:M+H-725;HPLC:W=4.78min。權(quán)利要求1.式I化合物，其中R1是氫、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基或者未取代或取代的環(huán)烴基；R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基，或?；?；W是選自式IA、IB和IC的部分，其中星號(＊)表示所述部分W被結(jié)合至式I中哌啶環(huán)上4-碳的位置，和其中X1、X2、X3、X4和X5獨立地選自碳和氮，其中式IB中的X4和式IC中的X1可具有這些含義之一或進(jìn)一步選自S和O，其中碳和氮環(huán)原子可攜帶所需數(shù)量的氫或取代基R3或(如果存在處于以下所給出的限度內(nèi))R4，以使來自環(huán)碳的鍵數(shù)完整為四、來自環(huán)氮的鍵數(shù)完整為三；條件是在式IA中，X1至X5的至少2個、優(yōu)選至少3個是碳，和在式IB和IC中，X1至X4的至少一個是碳，優(yōu)選X1至X4的兩個是碳；y是0、1、2或3；z是0、1、2、3或4；(必須的部分)R3僅可結(jié)合至X1、X2、X3和X4的任何一個(而不是無R3的虛構(gòu)環(huán)中的氫和替代之)，是未取代或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基、鹵代、羥基、醚化或酯化的羥基、未取代或取代的巰基、未取代或取代的亞磺酰基(-S(＝O)-)、未取代或取代的磺?；?-S(＝O)2-)、氨基、單-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的氨基磺?；⑾趸蚯杌?；R4(其優(yōu)選結(jié)合至非R3所結(jié)合的環(huán)原子)--如果y或z是2或更大--獨立地選自以下取代基未取代或取代的C1-C7-烷基、未取代或取代的C2-C7-烯基、未取代或取代的C2-C7-炔基、鹵代、羥基、醚化或酯化的羥基、未取代或取代的巰基、未取代或取代的亞磺?；?-S(＝O)-)、未取代或取代的磺?；?-S(＝O)2-)、氨基、單-或二取代的氨基、羧基、酯化或酰胺化的羧基、未取代或取代的氨基磺?；⑾趸颓杌?；D和E各自是氫，或者D和E一起形成氧代基(＝O)；和R11是氫、C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、環(huán)烴基、鹵素取代的環(huán)烴基或氰基，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中一般表述具有以下含義"低級"或"CVCV"定義具有不超過和包括最多7個、尤其不超過和包括最多4個碳原子的部分，所述部分為支鏈的(分支一次或多次)或直鏈的并經(jīng)由末端或非末端碳結(jié)合；卣代或卣素優(yōu)選是氟代、氯代、溴代或碘代，最優(yōu)選氟代、氯代或溴代，其中如果沒有明確或隱含地另外指出，卣代還可代表在部分如烷基、烷?；戎械亩嘤谝粋€卣素取代基；未取代或取代的烷基是CrC2o-烷基、優(yōu)選d-CV烷基，其是直鏈或支鏈的(分支一次或如果需要和可能的話，分支多次)，和其是未取代的或被一個或多個、例如不超過三個選自以下的部分取代未取代或取代的芳基或芳氧基，其中在這兩種情況中的芳基均如下文所述，尤其如下文針對未取代或取代的芳基所述的各自是未取代或取代的苯基、萘基、苯氧基或萘氧基，如下所述的未取代或取代的雜環(huán)基，尤其P比咯基、呋喃基、瘞吩基、瘞唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基、3-(d-CV烷基)-氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基、嘧咬基、嗎啉代、硫嗎啉代、哌咬基、P底溱基、吡咯烷基、四氫吹喃酮基、四氫吡喃基、吲味基、1H-indazanyl、苯并呋喃基、苯并參汾基、壹啉基、異奮啉基、1，2，3,4-四氫-1，4-苯并噁嗪基、2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基、2H,3H-1，4-苯并二噁烯基或苯并[1，2，5]噁二唑基，其如下文針對未取代或取代的雜環(huán)基所述的各自是未取代或取代的；如下所述的未取代或取代的環(huán)烴基，尤其環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其如下文針對未取代或取代的環(huán)烴基所述的各自是未取代或取代的；卣代、羥基、C廣Cr烷氧基、閨代-C廣C"烷氧基如三氟曱氧基、羥基-CrCV烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CT烷氧基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基、d-O烷酰氧基、苯曱?；趸蜉良柞；趸-CV烷硫基、卣代-d-CV烷硫基如三氟甲硫基、C廣C7國烷氧基誦Ci畫C7-烷硫基、苯J^克基或萘1^L基、苯基-或萘基-d-Cr烷硫基、d-CV烷酰硫基、苯甲?；蚧蜉?xí)貂；蚧?、硝基、氣基、?或二-(d-CV烷基和/或d-C"烷氧基-CVC7烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基、CrCV烷酰基氨基、苯甲酰基-或萘甲酰基M、C廣C"烷基磺酰基M、苯基-或萘基磺酰基M，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-CV烷基部分取代的；苯基畫或萘基-C廣C7-烷基磺?；鵐、羧基、C廣CV烷基-羰基、C廣CV烷氧基畫羰基、苯基-或萘氧基羰基、苯基-或萘基-d-C7畫烷氧基羰基、M曱酰基、N-單-或N,N-二-(d-C7-烷基)-氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C廣CV烷基)-氨基羰基、氰基、d-C"亞烯基或-亞炔基、d-CV亞烷二氧基、羥基硫基、亞磺酰基、d-CV烷基亞磺?；?、苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個CrCr烷基部分取代的；苯基-或萘基-d-C7-烷基亞磺酰基、磺?；?、d-Q-烷基磺?；⒈交?或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個C廣(V烷基部分取代的；苯基-或萘基-C廣CV烷基磺?；?、^J^磺?；?、N-單或N，N-二-(c廣c"烷基、苯基、萘基、苯基-<:1-€;7-烷基或萘基-<:1-(:7-烷基)-M磺?；驮谙鄬τ诮Y(jié)合碳的2位或更高位的(否則將導(dǎo)致落入?；椀奈慈〈蛉〈耐轷；?氧代基；未取代或取代的烯基具有2至20個碳原子和包括一個或多個雙鍵，更優(yōu)選是CVCr烯基，其如上文針對未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的，其中優(yōu)選乙烯基或烯丙基；未取代或取代的炔基優(yōu)選具有2至20個碳原子和包括一個或多個三鍵，更優(yōu)選是C2-CV炔基，其如上文針對未取代或取代的烷基所述的是未取代或取代的，其中優(yōu)選丙-2-炔基；未取代或取代的芳基是具有6至22個碳原子的單-或雙環(huán)芳基部分，尤其苯基(非常優(yōu)選)或萘基(非常優(yōu)選)，和是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個優(yōu)選獨立地選自以下的取代基取代的式-(Co-CV亞烷基)-(X)r-(d-CV亞烷基)-(Y)s-(Co-CV亞烷基)-H的取代基，其中Q-亞烷基是指存在鍵而不是被結(jié)合的亞烷基，r和s彼此獨立地是O或l,和X和Y各自，如果存在，彼此獨立地是-O-、-NV-、-S-、C(=0)、-G(=S)、-OCO—、-CO—O-、-NV—CO—、CO—NV—、-NV—S02—、-S02-NV、-NV-CO-NV-、-NV國CO-O-、-O-CO畫NV-、-NVS02-NV-，其中V是氫或如下文定義的未取代或取代的烷基；尤其選自d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-d-C7-烷基和囟代-d-C7-烷基；例如d-CV烷基如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、羥基-d-C7-烷基、<:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基如3-曱氧基丙基或2-甲氧基乙基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基、d-Cr烷酰氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷氧基羰基-d-CV烷基、氨基-Q-CV烷基如氨基甲基、(N-)單-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-CrCV烷基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基-c廣cv烷基、單-(萘基-或苯基)-氨基-d-CV烷基、單-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVCV烷基、d-Cr烷?；被?d-CV烷基、d-CV烷基-O-CO-NH-d-C"烷基、d-C7-烷基磺?；被?d-CV烷基、d-CV烷基NH-CO畫NH-d-C7-烷基、C廣C7-烷基-NH畫S02國NH畫d-C7-烷基、C廣CV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、d-CV烷酰基氨基畫d-C7-烷氧基、M-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基羰基-d-CV烷氧基、單-或二-(d-C7-烷基)-氨基羰基-d-C7-烷氧基、d-C"烷酰氧基、單-或二-(d-CV烷基)-氨基、單-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、N-單-d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基、d-CV烷酰基氨基、cvcv烷基磺?；被?、d-CV烷基-羰基、閨代-CrCV烷基羰基、羥基-d-C7-烷基羰基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷基羰基、氨基-d-C"烷基羰基、(N-)單-或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-d-C7-烷基羰基、C廣C7-烷酰基氨基-d-CV烷基羰基、d-CV烷氧基-羰基、羥基-d-C"烷氧基羰基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基、氨基-CrCV烷氧基羰基、(N-)單-(C廣CV烷基)-氨基-CrC7-烷氧基羰基、CrC7，烷?；被?d-CV烷氧基羰基、N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-氨基羰基、N-CrO烷氧基-d-C7-烷基氨基甲?；騈-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-^磺酰基；選自QrC7-烯基、C2-C"炔基、苯基、萘基、雜環(huán)基，尤其如下文針對雜環(huán)基定義的，優(yōu)選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基-CrC7-烷基或萘基-d-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基、3-d-Cr烷基-氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基、嘧咬基、嗎啉代、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基、四氫呋喃酮基、四氫吡喃基、吲咮基、吲唑基、1H-巧1唑基、苯并呋喃基、苯并瘙吩基、奮啉基、異喚啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁。秦-3(411)-酮基、苯并[l,2,5]噁二唑基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基；苯基-或萘基-或雜環(huán)基-d-CV烷基或-CrCV烷氧基，其中雜環(huán)基如下文定義的，優(yōu)選選自p比咯基、呋喃基、噻吩基、嘧"^&、吡唑基、他喳烷酮基、N-(C廣C7-烷基、苯基、萘基、苯基-d-CV烷基或萘基-d-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基、嘧《基、嗎淋代、艱t基、旅漆基、四氫吹喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl、苯并吹喃基、苯并噻吩基、會啉基、異奮啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯并噁溱基、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基-或苯并[l，2，5]噁二唑基；如爺基或萘基甲基、囟代-d-C7-烷6基如三氟甲基、苯氧基-或萘氧基-C廣CV烷基、苯基-d-CV烷氧基-或萘基-d-C7-烷氧基畫C廣C7-烷基、二-(萘基-或苯基)-氨基-d畫C7-烷基、二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-d-CV烷基、苯甲?；?或萘?xí)貂；被?d-CV烷基、苯基-或萘基磺?；被?d-cv烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-CV烷基部分取代；苯基-或萘基-d-CV烷基磺?；鵐-d-Cr烷基、皿-d-CV烷基、卣代、尤其氟代或氯代、羥基、苯基-d-CV烷氧基，其中苯基是未取代的或被d-C7-烷氧基和/或卣代取代、鹵代-d-CV烷氧基如三氟曱氧基、苯基氧基或萘基氧基、苯基-或萘基-d-cv烷氧基、苯基-或萘基-氧基-d-CV烷氧基、苯甲?；趸蜉?xí)貂；趸?、鹵代-c廣cv烷硫基如三氟曱硫基、苯基硫基或萘基硫基、苯基-或茶基-C廣Cr烷硫基、苯甲酰基-或萘甲?；蚧?、硝基、氨基、二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基、苯曱?；?或萘甲?；被?；苯基-或萘基磺?；被?，其中笨基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-CV烷氧基-CrC7-烷基或d-CV烷基部分取代的；苯基-或萘基-d-CV烷基磺?；被⒔z、(N,N-)二-(C廣C7國烷基)-氨基曙C廣CV烷氧基餘、鹵代-C廣C"烷氧基羰基、苯基-或萘基氧基羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、(N，N-)二-(C廣CV烷基)-氨基-C廣C7-烷氧基羰基、氨基甲?；-單或N，N-二-(萘基-、苯基-、CrC7-烷氧基苯基和/或d-CV烷氧基-萘基-)氨基羰基、N-單-或N，N-二-(萘基畫或苯基畫C廣C7-烷基)-絲羰基、絲；d-CV亞烷基，其是未取代的或被不超過四個d-CV烷基取代基取代的和被結(jié)合至所述芳基部分的兩個相鄰環(huán)原子；CVC7-亞烯基或-亞炔基，其^L結(jié)合至所述芳基部分的兩個相鄰環(huán)原子；羥基硫基、亞磺酰基、CrCV烷基亞磺?；?；苯基-或萘基亞磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-C7誦烷氧基-C廣C7-烷基或C廣C7-烷基部分取代的；苯基-或萘基-C廣CV烷基亞磺酰基、磺?；?、d-CV烷基磺?；?、卣代-d-CV烷基磺?；?、羥基-d-CV烷基磺?；?、d-C7-烷氧基-d-CV烷基磺酰基、^J^CVCV烷基磺?；?、(N，N-)二-(CVC"烷基)-氨基-d-C7-烷基磺?；VCV烷?；被?d-C7-烷基磺?；?；苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個或多個、尤其一至三個d-CV烷氧基-CrC7-烷基或d-C7-烷基部分取代的；苯基-或萘基-CrCV烷基磺?；?、氨基磺?；蚇-單或N，N-二畫(d畫CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d國C7-烷基和/或萘基-C廣C7-烷基)曙氨基磺?；黄渲懈鼉?yōu)選的芳基是苯基或萘基，其各自是未取代的或被一個或多個、例如不超過三個獨立地選自以下的取代基取代d-CV烷基、羥基-d畫CV烷基、C廣C7-烷氧基陽d-C7畫烷基、d-C7-烷氧基-d-C7-烷氧基-d畫C7-烷基、M曙C廣CV烷基、C廣C7-烷氧基國C!-C7-烷基JiJ^d畫C7-烷基、國C廣CV烷基、d-C7-烷氧基羰基-d-Cr烷基、卣代、尤其氟代、氯代或溴代、羥基、d-C7-烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基、^J^-CVC"烷氧基、N-d-CV烷?；被?CVC7-烷氧基、j^-cvcv烷氧基、C廣Cr烷氧基羰基-d-C7-烷氧基、氨基甲?；?d-C"烷氧基、N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-氨基甲?；?C廣O烷氧基、嗎啉代-d-0烷氧基、吡^^-d-C7國烷氧基、#J^、C廣CV烷?；鵡J^、C廣C"烷?；廣CV烷氧基-c廣C7-烷?；?、、氨基曱?；?、]\-(<:1-(:7-烷氧基-<:1-(:7-烷基)-氨基甲?；?、吡唑基、吡唑基-d-CV烷氧基、4-C廣C7-烷基哌咬-l-基、硝基和氰基；未取代或取代的雜環(huán)基是單-或多環(huán)、尤其單-或雙環(huán)雜環(huán)部分，其具有不飽和、部分飽和或飽和環(huán)系，所述環(huán)系具有優(yōu)選3至22個(更優(yōu)選3至14個)環(huán)原子和具有一個或多個、優(yōu)選一至四個獨立地選自氮(=]\-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、S^0)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或被一個或多個、例如不超過三個取代基取代的，所述取代基優(yōu)選獨立地選自上文針對芳基提及的取代基和選自氧代基(-O)和硫代基(-S);優(yōu)選未取代或取代的雜環(huán)基選自以下部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage11</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中在存在結(jié)合至環(huán)原子的氫、帶星號的鍵連接相應(yīng)雜環(huán)基部分與該分子其余部分的每種情況下，所述氫可被所述鍵替代，和如果存在，一個或多個另外的結(jié)合至環(huán)原子的H原子可被一個或多個剛才所述的取代基替代，其中優(yōu)選未取代或取代的雜環(huán)基是吲咮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)-酮基，其各自是未取代的或#:一個或多個、尤其不超過三個獨立地選自上文針對取代的芳基提及的取代基取代；未取代或取代的環(huán)烴基是單-或多環(huán)、更優(yōu)選單環(huán)的C3-d(r環(huán)烴基，其可包括一個或多個雙鍵(例如在環(huán)烯基中)和/或三鍵(例如在環(huán)炔基中)，和是未取代的或被一個或多個、例如一至三個取代基取代，所述取代基優(yōu)選獨立地選自上文針對芳基的取代基提及的那些；更優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；酰基是未取代或取代的芳基-羰基或-磺?；⑽慈〈蛉〈碾s環(huán)基羰基或-磺?；?、未取代或取代的環(huán)烴基羰基或-磺酰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈耐榛驶?磺?；?、或未取代或取代的烷氧基羰基或-氧基磺?；⑽慈〈蛉〈姆蓟?氧基羰基或-氧基磺?；?、未取代或取代的雜環(huán)基氧基羰基或-氧基磺酰基、未取代或取代的環(huán)烴基氧基羰基或-氧基磺?；騈-單-或N，N-二-(未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基；其中未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烴基和未取代或取代的烷基優(yōu)選如上文所述。優(yōu)選C廣CV烷?；缫阴；?，3-二甲基-丁酰基、2，2-二甲基-丙?；?，3-二曱基-丁?；晃慈〈騿?、二-或三-(閨代和/或C廣C7-烷基)-取代的苯甲?；蜉良柞；?，如4-甲基-苯甲酰基；C3-CV環(huán)烴基皿，如環(huán)丁基羰基；未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基、尤其苯基-吡咯烷基羰基；C廣CV烷基磺?；鐣趸酋；?=甲磺?；?；(苯基-或萘基)-CVC7-烷基磺?；?，如苯基甲磺酰基，或(未取代或[d-CV烷基-、苯基-、卣代-低級烷基-、卣代、氧代-d-CV烷基-d-CV烷氧基-、苯基畫C廣CV烷氧基-、鹵代-d攀CV烷氧基國、苯氧基誦、d-CV烷酰基絲-、氰基-、d-cv烷酰基-和/或d-cv烷基磺?；?取代的)(苯基-或萘基)-磺酰基，如苯基磺酰基(=苯磺酰基)、萘-l-磺?；?、萘-2-磺?；⒓妆?4-磺?；?-異丙基-苯磺?；?、聯(lián)苯基-4-磺酰基、2-三氟曱基-苯磺?；?-氯-苯磺?；?、3-氯-M酰基、2-氯-^t酰基、2，4-二氟-笨璜?；?，6-二氟-苯磺酰基、2，5-二氯-苯磺?；?，4-二氯-苯磺酰基、3，5-二氯-苯磺酰基、2，3-二氯-苯磺?；?、3-甲氧基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、2，5-二甲氧基-M?；?、4-三氟甲氧基-^t酰基、2-節(jié)氧基-M酰基、3-三氟甲基-苯磺?；?-苯氧基-M?；?、4-(2-氧代-丙基)-M酰基、4-乙?；?^-苯磺酰基、4-M-苯磺?；?、2-M-苯磺?；?、3-^-苯磺?；?、3-乙?；?M?；?-甲磺?；?,?；?、鹵代-瘞吩-2-磺?；?-氯-瘞吩-2-磺?；?、會啉-磺酰基如喹啉-8-磺?；?；(d-CV烷?；被?或CVC"烷基)-取代的噻唑-磺?；?-乙?；被?4-曱基-噻唑-5-磺?；?；(卣代和/或d-C"烷基)-取代的吡峻磺?；?-氯-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺?；?；吡咬-磺?；邕烈?3-磺?；?，或N-單-或N，N-二-(Ci-C"烷基、(未取代或鹵代-取代的)苯基或萘基、苯基-d-C"烷基、萘基-d-CV烷基或C3-Cs-環(huán)烴基)-氨基羰基，如N-叔丁基-M羰基、(3-氯-苯基)-M羰基、N-千基-g羰基、N-環(huán)己基-tJJl^、C廣C7-烷基M羰基或苯基-C廣C7烷基氨基羰基，或(CrCV烷基、苯基、萘基、苯基-d-C7-烷基和/或萘基-d-CV烷基)-氧基氛基，例如d-C7-烷氧基氛基如叔丁氧基羰基或異丁氧基羰基，或苯基-d-CV烷氧基羰基；"-氧基羰基-，，是指-0-<:(=0)-，"M羰基"在單取代的情況下是指-NH-C(=0)-，在雙取代的情況下第二個氫也被相應(yīng)的部分替代。例如，C廣CV烷氧基羰基是d-C"烷基國O畫C(O)-;醚化或酯化的羥基是用如上文定義的?；セ牧u基，尤其d-CV烷酰氧基；或優(yōu)選用烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基醚化的羥基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的；更優(yōu)選的是未取代或尤其取代的CrCV烷氧基，尤其具有選自以下的取代基C廣Cr烷氧基；苯基、四唑基、四氫呋喃酮基、氧雜環(huán)丁烷基、3-(CrC7-烷基)-氧雜環(huán)丁烷基、吡咬基或2H，3H-l，4-苯并二噁烯基，其各自是未取代的或被一個或多個、優(yōu)選不超過三個、例如1或2個取代基取代的，所述取代基獨立地選自d-CV烷基、羥基、d-Cr烷氧基、其中苯基是未取代的或被Q-C7-烷氧基和/或卣代取代、優(yōu)選不超過三次取代的苯氧基、其中苯基是未取代的或被c廣o烷氧基和/或鹵代取代、優(yōu)選不超過三次取代17的苯基-C廣Cr烷氧基；鹵代、絲、N-單-或N，N-二-(d-C"烷基、苯基、萘基、苯基-CrCV烷基或萘基-d-C7-烷基)氨基、d-CV烷?；?氨基、羧基、C廣C7-烷氧基羰基、苯基-或萘基-C廣C7-烷氧基羰基、N-單-或N，N畫二(d-CV烷基、苯基、萘基、苯基國C廣C7-烷基或萘基-d-C7-烷基)曙絲羰基、嗎啉代、嗎啉代-d-CV烷氧基、吡狄-d-CV烷氧基、吡唑基、4-C廣CV烷基哌啶-l-基和氰基；或選自嗎啉代；或未取代或取代的芳氧基，其具有如上所述的未取代的或取代的芳基，尤其是其中苯基是未取代的或被CVCV烷氧基和/或囟代取代、優(yōu)選不超過三次取代的笨氧基；或未取代或取代的雜環(huán)基氧基，其具有如上所述的未取代或取代的雜環(huán)基，優(yōu)選四氬吡喃氧基；取代的巰基可以是用如上所定義的?；?、尤其用低級烷酰氧基硫酯化的巰基；或優(yōu)選用烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基硫醚化的巰基，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的；更優(yōu)選未取代或尤其取代的d-CV烷硫基或者未取代或取代的芳硫基，其具有如剛才針對醚化羥基項的相應(yīng)部分所述的未取代或取代的d-C，烷基或芳基；取代的亞磺?；蚧酋；杀煌榛⑾┗?、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基取代，所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基或環(huán)烴基各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的；更優(yōu)選是未取代或尤其取代的CrCV烷基亞磺?；?磺?；蛘呶慈〈蛉〈姆蓟鶃喕酋；?磺?；?，其中具有如剛才針對醚化羥基項的相應(yīng)部分所述的未取代或取代的d-CV烷基或芳基；在單-或二-取代的氨基中，氨基被一個或多個取代基取代，所述取代基選自一?；?、尤其C廣CV烷?；⒈交驶?=苯曱?；?、d-CV烷基磺?；虮交酋；?，其中苯基是未取代的或被1至3個C廣CV烷基取代；和選自一個或兩個選自以下的部分烷基、烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烴基，其各自是未取代或取代的和優(yōu)選如上文針對相應(yīng)的未取代或取代的部分所述的；更優(yōu)選是CrCV烷?；鵐、單-或二-(苯基、萘基、CVC7-烷氧基-苯基、d-CV烷氧基萘基、萘基-d-CV烷基或苯基-CrC7-烷基)-羰基M(例如4-甲氧基苯甲?；鵐)、單-或二-(d-C"烷基和/或C廣CV烷氧基畫C廣C7誦烷基)-絲或單-或二-(苯基、萘基、d-CV烷氧基-苯基、C廣C"烷氧基萘基、苯基-d-CV烷基、萘基-d-C"烷基、d-CV烷氧基-萘基-d-C7畫烷基或d-C7-烷氧基-苯基-d-CV烷基)-氨基；酯化氛基優(yōu)選是烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基或環(huán)烴基氧基羰基，其中烷基、芳基、雜環(huán)基和環(huán)烴基是未取代或取代的和所述相應(yīng)部分及它們的取代基優(yōu)選如上文所述；優(yōu)選是d-CV烷氧基羰基、苯基卜d-CV烷氧基羰基、苯氧基羰基或萘氧基羰基；在酰胺化的羧基中，酰胺功能團(tuán)中結(jié)合至羰基的氨基部分是未取代的或如上文針對取代的氨基所述的那樣取代，但優(yōu)選不存在酰基作為氨基取代基，優(yōu)選是單-或二-(d-CV烷基和/或d-CV烷氧基-d-C7烷基)-氨基羰基或單-或二-(d-C7-烷氧基苯基、d-(V烷氧基萘基、萘基-CrCy-烷基或苯基-CVCV烷基)-氨基羰基；在取代的M磺?；?，氨基磺酰基功能團(tuán)中結(jié)合至磺?；陌被糠质俏慈〈幕蛉缟衔尼槍θ〈陌被龅哪菢尤〈?，優(yōu)選不存在酰基作為氨基取代基；更優(yōu)選是單-或二-(C廣C7-烷基和/或C廣C"烷氧基-C廣C7烷基)-M磺酰基或單-或二-(CrCV烷氧基苯基、CrC"烷氧基萘基、萘基-d-C7-烷基或苯基-d-C7-烷基)-氨基磺?；?；未取代或取代的d-CV烷基、未取代或取代的C2-CV烯基和未取代或取代的QrC7-炔基和它們的取代基如上文在相應(yīng)的(未)取代的烷基、(未)取代的烯基和(未)取代的炔基部分項中定義的，但具有所述烷基、烯基或炔基部分中給定數(shù)量的碳原子；或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項的式I化合物，其中Rl是氫、C廣C"烷基、C3-Q-環(huán)經(jīng)基或C3-C8-環(huán)經(jīng)基-Ci-C"烷基；R2是苯基、苯基-d-CV烷基、萘基、萘基-d-CV烷基、吲咮基、吲哚基-CrCV烷基、2H曙l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮基或2H-l，4-苯并噁溱-3(4H)畫酮基-d-CV烷基，其中苯基、萘基、吲咮基或2H-l，4-苯并噁噪-3(4H)-酮基各自是未取代的或優(yōu)選被一個或多個、尤其不超過三個、例如兩個獨立地選自以下的部分取代d-CV烷基、d-CV烷氧基-d-C7-烷基、d-C7-烷氧基-CVCV烷氧基-CrC7-烷基、d-CV烷氧基、Q-CV烷氧基-d-C7-烷氧基和卣代基；W是其中X,、X2、X3、X4、X4和Xs各自是CH的式IA部分，或其中&是S、X2是N、X;j是CH和X4是CH的式IC部分，和結(jié)合至式IA的XpX2、X3或X4中的任何一個或式IC的X3和X4中的任何一個的R3選自苯基、羥基、苯氧基-CrC7-烷基和苯基-d-Cr烷氧基，其中在W的本定義中所提及的每個苯基是未取代的或被一個或多個獨立地選自以下的部分取代羥基、CVCr烷氧基、羧基-CrCV烷氧基、CVCV烷氧基羰基《1-(:7-烷氧基和苯基-或萘基-<:1-0烷氧基-<:1-€:7-烷氧基；y和z各自是O(即不存在R4以替代H);D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氫；或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物，具有下式其中R1、R2、R3、D和E如所提及的權(quán)利要求任一項中對式I化合物定義的，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的式I化合物，其中Rl是氫、乙基或環(huán)丙基；HNR2是3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲氧基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-甲氧基-苯基、3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基-苯基、3-(2-甲氧基乙基)-4-曱基-苯基、2-(2,3-二曱基苯基)-甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基-甲基)-5-曱氧基-苯基曱基、3-(2-曱氧基-乙氧基-曱基)-5-甲氧基-苯基甲基、3-(3-曱氧基-丙氧基)-5-曱氧基-苯基甲基、3-(2-曱氧基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基甲基、1-(3-甲氧基-丙基)-吲哚-3-基-曱基、l-(2-甲氧基-乙基)-吲哚-3-基-甲基、5-氟-l-(3-甲氧基-丙基)j引哚—3-基-甲基、5-氟-l-(2-曱氧基-乙基K引哚-3-基-甲基、6-氟-l-(3-甲氧基-丙基H引味-3-基-曱基、6-氟小(2-曱氧基-乙基H引咮-3-基-甲基、4-(3-甲氧基丙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基或4-(2-曱氧基乙基)-2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-6-基，W是3-苯基-苯基、3-羥基苯基、3-(4-羥基苯基)-苯基、3-或2-[(3，5-二曱氧基-苯基)-甲氧基-苯基、3-[(4-羧基-曱基氧基)-苯基-苯基或取代或未取代的塞哇基如4-苯基-噻唑-2-基，D和E各自是氫，或者D和E—起形成氧代基；和Rll是氫；或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求l至5任一項的式I化合物，選自具有以下通式的化合物組或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的式I化合物，選自由以下通式所代表的式I化合物組和其基團(tuán)的定義列于下表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>8.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的式I化合物，選自由以下通式所代表的式I化合物組和其基團(tuán)的定義列于下表ow<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項的式I化合物，具有以下通式(A)所示的構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>W或具有以下通式(B)所示的構(gòu)型<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R1、R2、Rll、W、D和E如所提及的權(quán)利要求任一項中對式I化合物定義的，或其(優(yōu)選藥學(xué)可接受的)鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于"^斷性或治療性治療溫血動物。11.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于根據(jù)權(quán)利要求9治療依賴于腎素活性的疾病、尤其高血壓。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療依賴于腎素活性的疾病、尤其高血壓的藥物組合物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1至8、9或10任一項的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療依賴于腎素活性的疾病、尤其高血壓的用途。14.藥物制劑，包含權(quán)利要求1至11任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和至少一種藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)。15.治療依賴于腎素活性的疾病的方法，包括向需要這類治療的溫血動物、尤其人施用藥學(xué)有效量的如權(quán)利要求1至11任一項所述的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。16.制備權(quán)利要求1至9任一項所給出的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，所述方法包括4吏式II的碳酸或其反應(yīng)性;時生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>PG其中PG是保護(hù)基，W和R11如對式I化合物定義的，與式III的M化合物反應(yīng)，R1畫NH-R2,其中Rl和R2如對式I化合物定義的，和如果需要，在該縮合反應(yīng)之后，將可得到的式I化合物或其被保護(hù)形式轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為所述游離化合物或不同的鹽，將可得到的式I的游離化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖傻玫降氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離為單獨的異構(gòu)體；其中在任何式II和/或III的原料中，除了所提及的特定保護(hù)基外，可以存在其他保護(hù)基，和在恰當(dāng)?shù)碾A段除去任何保護(hù)基(尤其在"如果需要"下所提及的反應(yīng)之前或之后)，以獲得相應(yīng)的式I化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明涉及取代的3，4-或更高取代的哌嗪化合物；其在制備用于治療依賴于腎素活性的疾病的藥物制劑中的用途；該類化合物在治療依賴于腎素活性的疾病中的用途；用于診斷性和治療性治療溫血動物、尤其用于治療依賴于腎素活性的疾病的這些化合物；包含所述化合物的藥物制劑或產(chǎn)品；和/或包括施用所述化合物的治療方法；制備所述化合物的方法，以及新中間體、原料和/或用于它們合成的部分步驟。所述化合物尤其是式I化合物，其中R1、R2、R11、C、E和D如說明書中定義的。文檔編號A61K31/496GK101326180SQ200680019144公開日2008年12月17日申請日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2005年5月31日發(fā)明者二本柳厚子,升谷敬一,巖城勇紀(jì),鳥谷尾淳申請人:諾瓦提斯公司