專利名稱：二氮雜二環(huán)壬烯及四氫吡啶衍生物用作腎素抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的新型五-元雜芳基衍生物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法，包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，并特別涉及它們在心血管疾病和腎機(jī)能不全中作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
在血管緊張肽原酶-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中，生物活性血管緊張素II(Ang II)是通過一種兩步機(jī)制產(chǎn)生的。高度特異性的酶血管緊張肽原酶將血管緊張素原切斷成血管緊張素I(Ang I)，然后通過相對較低特異性的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)將血管緊張素I進(jìn)一步處理成Ang II。已知Ang II是在至少兩個被稱為AT1與AT2的受體亞型上發(fā)生作用的。盡管AT1似乎傳遞AngII的大多數(shù)的功能，然而AT2的作用仍然是未知的。
RAS的調(diào)節(jié)代表了心血管疾病治療中的一個重要的進(jìn)步。ACE抑制劑和AT1阻滯劑已經(jīng)被普遍接受用于治療高血壓(Waeber B.et al.，“The renin-angiotensin systemrole in experimental and human hypertension”，in BerkenhagerW.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science PublishingCo，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制劑還被用于腎的保護(hù)(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、預(yù)防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)與心肌梗塞(Pfeffer M.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
開發(fā)血管緊張肽原酶抑制劑的基本原理是血管緊張肽原酶的特異性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管緊張肽原酶的唯一已知的基質(zhì)是血管緊張素原，該血管緊張素原僅能通過血管緊張肽原酶(在生理條件之下)進(jìn)行處理。相比之下，ACE除了可以切斷Ang I之外，還可以切斷緩激肽，并可通過凝乳酶(一種絲氨酸蛋白酶)加以規(guī)避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制會導(dǎo)致引起咳嗽的緩激肽積累(5～20％)以及潛在性的危急生命的急性自發(fā)水腫(0.1～0.2％)(Israili Z.H.et al.，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。ACE抑制劑無法抑制凝乳酶。因此，在接受ACE抑制劑治療的患者中，仍可能形成AngII。另一方面，AT1受體的阻斷(例如通過洛沙坦)將其他的AT-受體亞型(例如AT2)過度暴露于Ang II之下，Ang II的濃度通過AT1受體的阻斷而被顯著的提高。總之，希望血管緊張肽原酶抑制劑在其阻擋RAS的效力方面和安全性上與ACE抑制劑和AT1阻滯劑具有不同的藥性。
由于血管緊張肽原酶抑制劑具有擬肽特征(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而導(dǎo)致口腔活度不足，因而僅僅對血管緊張肽原酶抑制劑進(jìn)行了有限的臨床實踐(Azizi M.et al.，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已經(jīng)有數(shù)種化合物的臨床研發(fā)由于它們存在成本過高的問題而被終止了。僅僅有一個具有4個手性中心的化合物進(jìn)入了臨床試驗(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；MealyN.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，需要具有良好口生物利用率和較長持續(xù)作用時間的血管緊張肽原酶抑制劑。最近，公開了首個顯示出較高體外活性的非肽血管緊張肽原酶抑制劑(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；專利申請WO97/09311；Mrki H.P.et al.，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，這些化合物的研發(fā)狀態(tài)仍是未知的。
本發(fā)明涉及一種非肽性的和低分子量的血管緊張肽原酶抑制劑的鑒定。并描述了長效作用的口腔活性的血管緊張肽原酶抑制劑在血壓調(diào)節(jié)之外的指示中是有作用的，在這種血壓調(diào)節(jié)指示中，可以將組織的血管緊張肽原酶-凝乳酶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致病理生理學(xué)改變的局部功能，例如腎、心臟和血管改型、動脈粥樣硬化、和可能的再狹窄。因此，本發(fā)明描述這些非肽血管緊張肽原酶抑制劑。
本發(fā)明描述非肽血管緊張肽原酶抑制劑。
本發(fā)明特別涉及通式(I)的新型化合物。
通式I其中Y和Z獨立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；X表示-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六-元非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。
V表示一個鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級烷基；R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜環(huán)基-低級烷基、芳氧基-低級烷基、雜芳氧基-低級烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-嗎啉-4-基、CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；
R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示氫、低級烷基、低級烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
在通式(I)的定義中——除非有另外的說明——術(shù)語“低級烷基”，單獨或與其它基團(tuán)結(jié)合時，是指含有1～7個、優(yōu)選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子飽和的、直鏈或支鏈基團(tuán)。低級烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。優(yōu)選為甲基、乙基和異丙基。
術(shù)語“低級烷氧基”是R-O基團(tuán)，其中R為低級烷基。低級烷氧基的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“低級鏈烯基”，單獨或與其它基團(tuán)結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級烯基的實例為乙烯基、丙烯基或丁烯基。
術(shù)語“低級炔基”，單獨或與其它基團(tuán)結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個三鍵的直鏈或支鏈基團(tuán)。低級炔基的實例為乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“低級亞烷基”，單獨或其它基團(tuán)結(jié)合時，是指包含1～7個、優(yōu)選1～4個可被鹵素任選取代的碳原子直鏈或支鏈二價鏈基團(tuán)。低級亞烷基的實例為亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。在本發(fā)明的另外一個具體實例中低級亞烷基指亞乙基、亞丙基或亞丁基。在本發(fā)明的另外一個具體實例中低級亞烷基指亞甲基。
術(shù)語“低級亞烯基”，單獨或其它基團(tuán)結(jié)合時，是指包含2～7個、優(yōu)選2～4個可被鹵素任選取代的碳原子以及一個烯鍵的直鏈或支鏈二價鏈基團(tuán)。低級亞烯基的實例為亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。
術(shù)語“低級亞烷基二氧基”是指在各個末端被一個氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基二氧基的實例優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙二氧基。
術(shù)語“低級亞烷基氧基”是指在一個末端被氧原子取代的低級亞烷基。低級亞烷基氧基的實例優(yōu)選為亞甲氧基、亞乙氧基和亞丙氧基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯和溴。
術(shù)語“環(huán)烷基”單獨或結(jié)合使用時，是指含有3～7個碳原子的飽和烴環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，并且可任選地被下述基團(tuán)獨立地單取代或多取代低級烷基、低級烯基、低級亞烯基、低級烷氧基、低級亞烷基氧基、低級亞烷基二氧基、羥基、鹵素、-CF3、-NR1R1’、-NR1COR1’、-NR1SO2R1’、-CONR1R1’、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’，其中R1’代表氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級烷基。優(yōu)選的基團(tuán)為環(huán)丙基。
術(shù)語“芳基”，單獨或結(jié)合使用時，是指苯基、萘基或茚滿基，優(yōu)選苯基，并且優(yōu)選被下述基團(tuán)獨立地單取代或多取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烯基或低級亞烷基從而與芳環(huán)形成五元或六元環(huán)、低級烷氧基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基氧基、羥基、羥基-低級烷基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級烷基、-NR1COR1’、-NR1SO2R1’、-CONR1R1’、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-SOR1、-SO2R1、-SO2NR1R1’、苯甲氧基，其中R1’定義如上。
對于取代基U，術(shù)語芳基指2-氯-3，6-二氟苯基或2，6-二氯-4-甲基苯基。
術(shù)語“芳氧基”是指Ar-O基團(tuán)，其中Ar為芳基。芳氧基的實例為苯氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨或結(jié)合使用時，是指包含一個或兩個可相同或不同的氮、氧或硫原子的飽和或不飽和(但非芳香性的)五-、六-或七-元環(huán)，并且該環(huán)任選可被低級烷基、羥基、低級烷氧基和鹵素任選取代。氮原子(如果存在)可以被-COOR2取代。這種環(huán)的實例為哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二氧六環(huán)基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑烷基、二氫吡唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基。
術(shù)語“雜芳基”，單獨或結(jié)合使用時，是指包含1～4個氮原子的六元芳環(huán)；包含1～3個氮原子的苯并六元芳環(huán)；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的五元芳環(huán)；包含1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子的苯并五元芳環(huán)；包含1個氧原子和1個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物；包含1個硫原子和1個氮原子或1個原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物；包含2個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物；包含3個氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑環(huán)。這種環(huán)系統(tǒng)的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、香豆素基、苯并噻吩基、喹唑啉基、喹喔啉基。這類環(huán)可被下述取代基所充分取代低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級亞烷基、低級亞烯基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷氧基、羥基-低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、氰基、-CF3、-OCF3、-NR1R1’、-NR1R1’-低級烷基、-N(R1)COR1、-N(R1)SO2R1、-CONR1R1’、-NO2、低級烷基羰基、-COOR1、-SR1、-S(O)R1、-S(O)2R1、-SO2NR1R1’、另一個芳基、另一個雜芳基或另一個雜環(huán)基等，其中R1’定義如上。
對于取代基M，術(shù)語雜芳基指3-甲基呲啶-4-基。
術(shù)語“雜芳氧基”是指Het-O基團(tuán)，其中Het為雜芳基。
術(shù)語“環(huán)烷基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的環(huán)烷基。
術(shù)語“芳基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的芳基。
術(shù)語“雜芳基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的雜芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的雜環(huán)基。
術(shù)語“芳氧基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的Ar-O基團(tuán)。
術(shù)語“雜芳氧基-低級烷基”指由低級烷基取代的如上定義的Het-O基團(tuán)。
術(shù)語“羥基-低級烷基”指由羥基取代的如上定義的低級烷基。
術(shù)語“低級烷基羰基”指低級烷基-CO-基團(tuán)。
術(shù)語“sp3-雜化”指一個碳原子以四個鍵和四個取代基相連，且這四個取代基圍繞該碳原子形成一個四邊形。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的對生物活體無毒性的鹽，并且當(dāng)式(I)的化合物為酸性的化合物時與無機(jī)堿比如堿金屬或堿土金屬例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等所形成的鹽。
通式(I)的化合物還可以包含兩個或多個不對稱碳原子，并且可以制備成光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映的消旋物的混合物、和內(nèi)消旋形式及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明包含全部這些形式?？梢酝ㄟ^本身已知的方式，例如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC或結(jié)晶法對混合物進(jìn)行分離。
一組優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中Z、Y、W、V、U、T、Q和M定義如通式(I)的化合物，且X表示-CH2CH2-。
一組優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中Z、Y、X、W、V、U、T、Q和M定義如通式(I)的化合物，且L表示H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；其中R2”和R3”分別獨立地表示低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷基，低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷基是不可取代的或被鹵素、氰基、羥基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2所單取代，附帶條件是如果該碳原子是sp3-雜化其至多連接一個雜原子。
另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中Z、Y、X、W、V和U定義如通式(I)的化合物，且T為-CONR1-；Q為亞甲基；M為芳基-O(CH2)VR5、雜芳基-O(CH2)VR5。
另一組更優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中Z、Y、X、V、U、T、Q和M定義如通式(I)的化合物，且W表示4-取代的苯基。
另一組更優(yōu)選的通式(I)的化合物為其中Z、Y、X、W、V、Q、T和M定義如通式(I)的化合物，且
U是由鹵素、低級烷基或低級烷氧基單-、二-或三取代的苯基。
一組最優(yōu)選的通式(I)的化合物為Z和Y表示氫；U表示獨立地由鹵素或C1-C4烷基三取代的苯環(huán)；V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-；W表示4-位由V取代的苯環(huán)，且該苯環(huán)連接四氫吡啶環(huán)1-位上的雙鍵碳原子；X表示-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-O-CH2-；T表示-CONR1-，其中R1為環(huán)烷基；Q表示-CH2-；M表示由C1-C4烷基取代的吡啶-O(CH2)VR5，其中R5為羥基；-COOR2，其中R2為氫或C1-C4烷基；或-CONR2R2’，其中R2和R2’為氫或C1-C4烷基。
另一組最優(yōu)選的通式(I)的化合物為Z和Y表示氫；U表示獨立地由鹵素三取代的苯環(huán)、或在2-和6-位由氯取代且在4-位由甲基取代的苯環(huán)。
V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-；W表示4-位由V取代的苯環(huán)，且該苯環(huán)連接四氫吡啶環(huán)1-位上的雙鍵碳原子；X表示-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-O-CH2-；T表示-CONR1-，其中R1為環(huán)丙基；Q表示-CH2-；
M表示取代的吡啶基-O(CH2)VR5，這里吡啶環(huán)由甲基取代，其中R5表示羥基；或-COOR2，其中R2表示氫或甲基；或R5為-CONH2且v為整數(shù)2或3；在本發(fā)明的一個具體實例中p為整數(shù)1或2。
在本發(fā)明的一個具體實例中r為整數(shù)1、2或3。
在本發(fā)明的一個具體實例中s為整數(shù)1、2或3。
在本發(fā)明的一個具體實例中t為整數(shù)3。
在本發(fā)明的一個具體實例中u為整數(shù)1或2。
在本發(fā)明的一個具體實例中v為整數(shù)2或3。
在本發(fā)明的一個具體實例中w為整數(shù)1。
在本發(fā)明的一個具體實例中w為整數(shù)2。
在本發(fā)明的一個具體實例中A和B獨立地表示-O-。
在本發(fā)明的一個具體實例中取代基R2表示OH或甲基。
在本發(fā)明的一個具體實例中取代基R5表示-OH、-COOR2或-CONR2R2’(其中R2和R2’為氫)。
特別優(yōu)選的通式(I)的化合物選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]-苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基-吡啶-2-基氧基)丙酸，(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基-吡啶-2-基氧基)丙酸甲酯，和(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-(2-氨甲酰基乙氧基)-3-甲基-吡啶-4-基甲基]環(huán)丙酰胺。
本發(fā)明的一個具體實例是通式(I)的化合物。
通式I其中Y和Z相互獨立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；如果k表示整數(shù)1，Y和Z同時表示氫。
X表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-、-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CO-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；
W表示六-元非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。
V表示一個鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級烷基；
R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜環(huán)基-低級烷基、芳氧基-低級烷基、雜芳氧基-低級烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-嗎啉-4-基、CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示氫、低級烷基、低級烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；k為整數(shù)0或1；m和n表示整數(shù)0或1，附帶條件是如果m表示該整數(shù)1，n表示整數(shù)0；n如果表示整數(shù)1，m表示整數(shù)0；k如果表示整數(shù)0，n表示整數(shù)0；X不表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-，n表示整數(shù)0。
p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；
u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、血管球性腎炎、腎絞痛、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病、青光眼、高眼內(nèi)壓、動脈粥樣硬化、再狹窄柱血管成形術(shù)、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、勃起功能障礙、醛甾酮過多癥、肺部纖維化、硬皮病、焦慮、認(rèn)知紊亂、使用免疫抑制劑治療引起的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)的疾病，該方法包括給人或動物服用以上定義的化合物。
在另一個具體實例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與下列相關(guān)的疾病的方法，如高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、腎功能不全、腎缺血、腎衰竭、腎纖維化、心功能不全、心臟肥大、心臟纖維化、心肌缺血、心肌病、糖尿病性并發(fā)癥比如腎病、血管病變和神經(jīng)病。
在另一個具體實例中，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療與腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)的疾病，以及上述疾病的治療。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明還另外涉及一種藥物組合物，其包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體材料或輔助劑。該藥物組合物可以用于治療或預(yù)防上述病癥；以及用于制備一種治療和/或預(yù)防上述疾病的藥劑。
式(I)化合物的衍生物和上述藥物組合物還可被用于與一種或多種其它的藥理學(xué)活性物質(zhì)聯(lián)合使用，包括ACE-抑制劑、中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑、交感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、α-腎上腺素能拮抗劑或與其它對上述疾病的預(yù)防或治療有益的藥物聯(lián)合。
在優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天2mg～1000mg。
在特別優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天1mg～500mg。
在更特別優(yōu)選的具體實例中，使用量為每天5mg～200mg。
所有形式的導(dǎo)致一個包含在通式(I)中的活性組分的前藥也包括在本發(fā)明中。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以例如包含至少一種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體材料或輔助劑的藥物組合物的形式用作藥劑。這些藥物組合物可以用于腸道給藥、非腸道給藥、或局部給藥。其可以例如經(jīng)口給藥的(例如片劑、糖衣片、糖錠劑、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式)、直腸給藥的(例如栓劑形式)、非腸道給藥的(例如注射溶液或浸劑溶液形式)、或表面給藥的(例如以膏劑、乳膏或油類形式)。
可以本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的方式來制造藥物制劑，即，通過一種已知方法方式，將所述的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，任選地與其他有治療價值的物質(zhì)混合，與適當(dāng)?shù)摹⒎嵌拘?、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料，以及如果需要，常見的藥品輔助劑，制成一種蓋侖制劑服用形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅可以是無機(jī)載體材料，也可以是有機(jī)載體材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可被用作例如片劑、糖衣片劑、糖錠劑、和硬膠囊的載體材料。用于軟膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如植物油、蠟脂肪以及半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質(zhì)，然而，在軟膠囊中并不需要載體)。用于該制造的溶液和糖漿適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖等等。用于注射液的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的適當(dāng)?shù)妮d體材料為例如天然或硬化油類、蠟、脂肪和半或液體多元醇。用于局部給藥的制劑適當(dāng)?shù)妮d體材料為甘油酯、半和合成物甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
可以考慮將常見的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改善劑、氣味改善劑、用于改變滲透壓力的鹽、緩沖劑、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑作為藥品輔助劑。
式(I)化合物的劑量可以在很大范圍內(nèi)變化并取決于所控制的疾病、患者的年齡和個體情況以及給藥模式，并且在各個具體情形中應(yīng)適應(yīng)于個體的要求。
本發(fā)明的另外形式涉及一種制備含通式(I)衍生物的藥物組合物的方法。根據(jù)所述步驟，通式(I)的一種或多種活性成分與已知的惰性賦形劑混合。
可以通過下述實施例中所描述的方法或類似方法制造通式(I)的化合物。
前體的制備前體是指被制備成關(guān)鍵中間體和/或砌塊并同時適合于進(jìn)行進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的化合物。此處大多數(shù)化學(xué)應(yīng)用在專利申請WO03/093267和WO04/002957中已有描述。
如

圖1所述，已知的化合物A可被衍生為三氟甲磺酸B。X1表示通式(I)中取代基X的前體。取代基X1可以在任何合成階段很方便地變成取代基X。Negishi-型偶聯(lián)(或使用過渡金屬進(jìn)行其它任何偶聯(lián)催化)得到C型化合物，其中Ra表示如通式(I)中所定義的U-V基團(tuán)的前體。通過基本的化學(xué)操作可以很容易將Ra轉(zhuǎn)化為U-V基團(tuán)。經(jīng)保護(hù)基處理(→D型化合物)，通過去保護(hù)和Mitsunobo-型反應(yīng)調(diào)整W-V-U連接程序，得到E型化合物。水解酯得到F型羧酸，然后酰胺與G型化合物耦合。除去Boc-保護(hù)基和烷化或?；饔茫玫紿型的前體。
圖1 圖2描述了溴代芳基成分的制備。Mitsunobo偶聯(lián)(→J型化合物)或一種醇和一種芐型氯化物(或溴化物→K型化合物)烷化通常是最便利的方法。按照這些方法，從1-(3-氯代丙氧基甲基)-2-甲氧苯(Vieira E.et al.，Bioorg.Med.Letters，1999，9，1397)或3-(5-溴代吡啶-2-基氧基)丙烷-1-醇(專利申請WO 98/39328)一步制得衍生物L(fēng)和M。也可以使用用于制備醚或硫醚的其它方法，像韋廉穆森(Williamson)合成法(見例如March，J，″Advanced Organic Chemistry，″，3rded.，John Wiley and sons，1985)。
圖2 仲胺的制備仲胺的制備可以如圖3舉例描述的方法。吡啶衍生物N可以市售的2-氯-異煙酰氯化物制得。比如用BuLi在該衍生物的3-位脫質(zhì)子化，隨后用適合的親電子試劑烷化得到O型衍生物，其中Rd表示可用化學(xué)引進(jìn)且之后可轉(zhuǎn)化為通式(I)描述的所需取代基的合適取代基。用DIBAL酰胺還原為醛得到P型化合物，然后還原胺化得到O型胺，這里R1表示如上定義的取代基。最后用HO(CH2)VR5型醇取代氯原子得到R型胺，其中R5可以仍是保護(hù)的?？梢杂猛瑯拥姆椒ㄖ苽銱O(CH2)2O(CH2)WR5型醇。
圖3 對苯基衍生物而言，最好從S型化合物開始，其中PG’表示適合的保護(hù)基。酰胺與N-甲苯胺偶聯(lián)得到T型衍生物，然后去保護(hù)得到U型衍生物。經(jīng)Mitsunobu型反應(yīng)或由相應(yīng)的鹵代烷構(gòu)成醚鍵，得到V型化合物。還原得到W型醛，然后還原胺化得到X型胺。可以用同樣的方法制備HO(CH2)2O(CH2)WR5型醇。
圖4 最終化合物的制備從如上所述制備的前體，最終化合物可以用類似化學(xué)技術(shù)制備。具體實例參見試驗部分。H型二氮雜二環(huán)壬烯可以用標(biāo)準(zhǔn)步驟(圖5)去保護(hù)。通過預(yù)備的HPLC純化產(chǎn)生相應(yīng)的TFA鹽或甲酸鹽。
圖5 下述實施例用于更具體地說明本發(fā)明。但是，這些實施例并非是對本發(fā)明的范圍的任何限制。
實施例縮寫ACE血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶Ang血管緊張素aq.含水的Boc叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白Bu 正丁基BuLi 正丁基鋰conc. 濃縮DIBAL 二異丁基氫化鋁DIPEA 二異丙基乙胺DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EDC·HCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸鹽EIA酶免疫測定Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯FC 快速閃蒸色譜HOBt 羥基苯并三唑MeOH 甲醇o(jì)rg. 有機(jī)PG 保護(hù)基
RAS 血管緊張肽原酶血管緊張素系統(tǒng)rt. 室溫sat.飽和的sol.溶液TBAF四正丁基氟化銨TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基TEMPO 2，2，6，6-四甲基吡啶-1-烴氧基Tf 三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃前體的制備(消旋)-(1R*，5S*)-8-甲基-3-三氟甲烷硫酰氧基-8-氮雜二環(huán)-[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(B1)將化合物8-甲基-3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(Majewski，M.，Lazny，R.，J.Org.Chem.，1995，60，5825，1.81g，9.12mmol)的THF(35mL)溶液冷卻至0℃，加入NaH(約60％，溶于礦物油，435mg，約10.0mmol)。觀察到逸出氣體。20分鐘后，加入Tf2NPh(3.86g，10.8mmol)。10分鐘后，除去冰浴。攪拌該溶液一整夜并用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到標(biāo)題化合物(2.37g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷硫酰氧基-3-硫-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(B2)從二異丙基胺(5.8mL，41.2mmol)、BuLi(1.6M，溶于己烷，26.2mL，42.0mmol)和THF(60mL)制得LDA溶液。該溶液冷卻至-78℃并逐滴加入9-甲基-3-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-one(Jerchel，D；et al.；JustusLiebigs Ann.Chem.，1957，607，126；Zirkle，C.L.；et al.；J.Org.Chem.，1961，26，395，6.42g，37.5mmol)的THF(70mL)溶液超過3分鐘。該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌3小時，然后加入甲基氰基甲酸酯(3.87mL，48.9mmol)。該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，然后加入溶有AgNO3(9.12g，53.7mmol)的H2O/THF(1∶1，70mL)溶液。10分鐘后加入H2O(35mL)和AcOH(35mL)并將反應(yīng)混合物升溫至室溫。加入氨樹膠(25％，溶于水，120mL)。用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到中間體甲酯(7.59g，88％)。
將之前二環(huán)壬酮產(chǎn)物(550mg，2.40mmol)的THF(10mL)溶液冷卻至0℃，加入NaH(約60％，溶于礦物油，144mg，約3.60mmol)。觀察到逸出氣體。20分鐘后，加入Tf2NPh(1.11g，3.12mmol)。10分鐘后，除去冰浴。攪拌該溶液一整夜并用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到油狀標(biāo)題化合物(667，77％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-9-甲基-7-三氟甲烷硫酰氧基-3-氧雜-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(B3)將溶有NaH(0.91g，60％，溶于油，21mmol)和二甲基碳酸鹽(2.18g，24mmol)的環(huán)己烷(16mL)混合物在氮氣下加熱至60℃。加入9-甲基-7-氧代-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(Jerchel，D；et al.；Justus Liebigs Ann.Chem.，1957，607，126；Zirkle，C.L.；et al.；J.Org.Chem.，1961，26，395，1.55g，10.0mmol)并在回流中攪拌混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，加入冰和水。分離相，并用水洗滌有機(jī)相(1次)。含水萃取物用NH4Cl飽和溶解并用CHCl3萃取。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到中間體甲酯(1.02g，48％)。
將以上得到產(chǎn)物(4.67g，21.9mmol)的THF(100mL)溶液冷卻至0℃，加入NaH(約60％，溶于礦物油，1.13g，約26mmol)。觀察到逸出氣體。20分鐘后，加入Tf2NPh(10.0g，28mmol)。10分鐘后，除去冰浴。攪拌該溶液一整夜并用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到油狀標(biāo)題化合物(6.11g，81％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(叔丁二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(C1)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；16.47g，50.0mmol)的THF溶液(250mL)冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，31.0mL，50mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(1M，溶于THF，52mL，52mmol，由ZnCl2在150℃下干燥整夜和THF制得)。將混合物升溫至室溫。加入乙烯基三氟甲磺酸B1(7.90g，24.0mmol)的THF(20mL)，然后加入Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)。加熱該混合物至回流90分鐘，并加入1M HCl(1mL)水溶液?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(8.44g，82％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(叔丁二甲基硅烷氧基)乙氧基]苯基}-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸甲酯(C2)將[2-(4-溴代苯氧基)乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(專利申請WO03/093267，26.2g，79.0mmol)的THF(450mL)溶液冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，49.4mL，79.0mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(1M，溶于THF，85.3mL，85.3mmol，由ZnCl2在150℃下干燥整夜和THF制得)。將混合物升溫至室溫。加入乙烯基三氟甲磺酸B1(14.5g，44.0mmol)的THF(50mL)，然后加入Pd(PPh3)4(913mg，0.78mmol)。加熱該混合物至40℃30分鐘，并加入1M HCl(1mL)水溶液?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用1MNaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC(MeOH/CH2Cl22∶98→4∶96→10∶90→15∶85)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(13.6g，71％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(叔丁二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(C3)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；1.52g，4.61mmol)的THF溶液(20mL)冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，2.88mL，4.61mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(1M，溶于THF，5.00mL，5.00mmol，由ZnCl2在150℃下干燥整夜和THF制得)。將混合物升溫至室溫。加入乙烯基三氟甲磺酸B2(667mg，1.85mmol)的THF(20mL)，然后加入Pd(PPh3)4(107mg，0.093mmol)。加熱該混合物至50℃30分鐘，并加入1M HCl(1mL)水溶液?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(818mg，96％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(叔丁二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲酯(C4)將[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；9.88g，30.0mmol)的THF溶液(200mL)冷卻至-78℃。加入BuLi(1.6M，溶于己烷，18.7mL，30.0mmol)。30分鐘后加入ZnCl2(1M，溶于THF，30mL，30mmol，由ZnCl2在150℃下干燥整夜和THF制得)。將混合物升溫至室溫。加入乙烯基三氟甲磺酸B3(5.87g，17.0mmol)的THF(30mL)，然后加入Pd(PPh3)4(390mg，0.34mmol)。加熱該混合物至40℃持續(xù)30分鐘，并加入1M HCl(1mL)水溶液?；旌衔镉肊tOAc稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(5.87g，77％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(D1)將1-氯乙基氯甲酸酯(7.98g，56.0mmol)加入二環(huán)辛烯C1(8.07g，18.8mmol)的1，2-二氯乙烷(120mL)溶液中。加熱溶液至回流。4小時后，冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，在減壓條件下除去溶劑。加入MeOH(100mL)。在75℃下攪拌該混合物30分鐘，并在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘渣并用1M NaOH水溶液洗滌(2次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣溶于CH2Cl2(50mL)，加入DIPEA(4.70g，36.0mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(4.65g，21.0mmol)并在0℃下攪拌該混合物1小時，然后在室溫下攪拌2小時。該混合物用1M HCl水溶液(1次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.81g，64％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-[4-(2-(羥基乙氧基)苯基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(D2)將1-氯乙基氯甲酸酯(34.5mL，316mmol)和NaHCO3(29.2g，348mmol)加入二環(huán)辛烯C2(13.6g，31.6mmol)的1，2-二氯乙烷(270mL)溶液中。加熱溶液至回流。90分鐘后，冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，過濾，在減壓條件下除去溶劑。殘渣在高真空中干燥。加入MeOH(200mL)。在75℃下攪拌該混合物30分鐘，并在減壓條件下除去溶劑。用CH2Cl2稀釋殘渣并用10％Na2CO3水溶液洗滌(2次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣在高真空中干燥。殘渣溶于CH2Cl2(270mL)，加入DIPEA(21.6mL，126mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(7.60g，34.8mmol)并在0℃下攪拌該混合物1小時，然后在室溫下攪拌整夜。該混合物用1M HCl水溶液(1次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/heptane 1∶8→1∶4→3∶7→1∶1→7∶3→EtOAc)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(5.66g，44％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-3-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯6-甲酯(D3)將1-氯乙基氯甲酸酯(1.93mL，17.7mmol)加入二環(huán)壬烯C3(818mg，1.77mmol)和NaHCO3(1.49g，17.7mmol)的1，2-二氯乙烷(20mL)溶液中。加熱溶液至回流。3小時后，冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，過濾，在減壓條件下徹底除去溶劑。加入MeOH(20mL)并在60℃下攪拌該混合物20分鐘。冷卻混合物至室溫并在減壓條件下除去溶劑。殘渣溶于CH2Cl2(20mL)，加入DIPEA(1.82mL，10.6mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(1.16g，5.31mmol)并在0℃下攪拌該混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。該混合物用1M HCl水溶液(1次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(586mg，76％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(2-(羥基丙基)苯基]-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯6-甲酯(D4)化合物D3(586mg，1.35mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液冷卻至0℃并加入3-氯過苯甲酸(70％，359mg，2.97mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時并再次加入3-氯過苯甲酸(70％，359mg，2.97mmol)。再次攪拌混合物2小時并用更多CH2Cl2稀釋。該混合物用飽和的NaHCO3水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(578mg，92％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-[4-(3-(羥基丙基)苯基]-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯6-甲酯(D5)
將1-氯乙基氯甲酸酯(5.90g，41mmol)加入二環(huán)壬烯C4(5.72g，12.8mmol)的1，2-二氯乙烷(75mL)溶液中。加熱溶液至回流。4小時后，冷卻該反應(yīng)混合物至室溫，在減壓條件下除去溶劑。用MeOH(50mL)稀釋殘渣，在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后在80℃下攪拌45分鐘。在減壓條件下除去溶劑且殘渣溶于CHCl3。該混合物用1M NaOH水溶液(1次)和鹽水(1次)洗滌。用CHCl3萃取該結(jié)合的含水萃取物(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣溶于CH2Cl2(60mL)，加入DIPEA(3.18g，24.6mmol)，并將該混合物冷卻至0℃。加入Boc2O(3.14g，14.4mmol)并在0℃下攪拌該混合物1小時，然后在室溫下攪拌2小時。該混合物用1M HCl水溶液(1次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.17g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-3，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(E1)向溶有二環(huán)辛烯D1(1.04g，2.59mmol)、2-氯-3，6-三氟苯酚(833mg，5.10mmol)和偶氮二羧基二哌啶(1.29g，5.10mmol)的甲苯溶液(25mL)中加入三丁基磷化氫(1.61mL，7.2mmol)。加熱該混合物至回流2小時，并冷卻至室溫。在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化，得到標(biāo)題化合物(1.11g，78％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯2-甲酯(E2)向溶有化合物D2(5.56g，14.0mmol)、2，6-二氯-p-甲酚(3.71g，21.0mmol)和偶氮二羧基二哌啶(5.30g，21.0mmol)的甲苯溶液(120mL)中加入PBu3(12.1mL，42mmol)。加熱該混合物至回流1小時。冷卻至室溫，在減壓條件下除去部分溶劑。使用EtOAc稀釋殘渣。用1M NaOH水溶液洗滌混合物(2次)并在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC(EtOAc/庚烷1∶9→2∶8→3∶7)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(5.95g，76％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯6-甲酯(E3)向溶有二環(huán)壬烯D4(578mg，1.24mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(407mg，2.48mmol)和偶氮二羧基二哌啶(626mg，2.48mmol)的甲苯溶液(10mL)中加入三丁基磷化氫(85％，1.08mL，3.72mmol)。加熱該混合物至回流2小時，并冷卻至室溫。在減壓條件下除去部分溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(668mg，88％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯6-甲酯(E4)向溶有二環(huán)壬烯D5(4.04g，9.7mmol)、2-氯-3，6-二氟苯酚(2.89g，17.5mmol)和偶氮二羧基二哌啶(7.05g，30.0mmol)的甲苯溶液(80mL)中加入三丁基磷化氫(7.05g，30.0mmol)。加熱該混合物至回流2小時，并冷卻至室溫。在減壓條件下除去部分溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.60g，84％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯(F1)二環(huán)辛烯E1(2.42g，4.40mmol)溶于EtOH(50mL)。加入1M NaOH(40mL)水溶液并加熱混合物至80℃。在80℃下攪拌該溶液5小時并冷卻至室溫。用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后用EtOAc萃取混合物(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(2.48g，定量的產(chǎn)量)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2，8-二羧酸8-叔丁酯(F2)將化合物E2(5.95g，10.6mmol)的EtOH(120mL)溶液加熱至70℃。加入1M NaOH(95mL)水溶液并在70℃下攪拌混合物。4小時后冷卻混合物至室溫。在減壓條件下除去部分溶劑。用EtOAc稀釋殘渣并加入1M HCl水溶液至pH＝1。振蕩并分離相。用EtOAc萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在高真空中干燥殘渣得到標(biāo)題原生化合物(5.88g，定量的產(chǎn)量)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[2-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯(F3)二環(huán)壬烯E3(668mg，1.09mmol)溶于EtOH(7mL)。加入1M NaOH(3mL)水溶液并加熱混合物至80℃。在80℃下攪拌該溶液5小時并冷卻至室溫。用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后用EtOAc萃取混合物(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣可直接用于下一步反應(yīng)而無需純化(624mg，96％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6，9-二羧酸9-叔丁酯(F4)二環(huán)壬烯E4(4.60g，25mmol)溶于EtOH(200mL)。加入1M NaOH(200mL)水溶液并加熱混合物至80℃。在80℃下攪拌該溶液5小時并冷卻至室溫。用1M HCl水溶液酸化至pH＝1-2后用EtOAc萃取混合物(3次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。使用FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.50g，定量的產(chǎn)量)。
(消旋)-(1R*，5S*)-2-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲酰)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G1)向化合物F1(3.45g，6.46mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入胺R(2.26g，6.46mmol)、DMAP(197mg，1.62mmol)、DIPEA(4.42mL，25.8mmol)、HOBt(1.30g，9.69mmol)和EDC.HCl(3.09g，16.2mmol)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入EDC.HCl(2.00g，1.00mmol)和DIPEA(3.50mL，20.4mmol)。在室溫下攪拌混合物3天。加入胺R(2.00g，5.71mmol)、EDC.HCl(2.00g，1.01mmol)、和HOBt(1.00g，7.40mol)。2天后(共6天)用更多CH2Cl2稀釋該混合物，并用1M HCl水溶液(3次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7→2∶4)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(3.43g，61％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-2-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲酰)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基-苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G2)向化合物F2(3.50g，6.38mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入胺R(2.28g，6.38mmol)、DMAP(195mg，1.60mmol)、DIPEA(4.26mL，25.5mmol)、HOBt(1.29g，9.57mmol)和EDC.HCl(3.06g，16.0mmol)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入EDC.HCl(2.00g，1.01mmol)和DIPEA(3.50mL，21.0mmol)。在室溫下攪拌混合物3天。加入胺R(2.00g，5.60mmol)、EDC.HCl(2.00g，1.01mmol)、和HOBt(1.00g，7.40mol)。2天后(共6天)用更多CH2Cl2稀釋該混合物，并用1M HCl水溶液(3次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7→2∶4)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(2.95g，52％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔丁酯(G3)向化合物F3(2.23g，3.72mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入胺R(1.96g，5.59mmol)、DMAP(114mg，0.93mmol)、DIPEA(2.25mL，14.9mmol)、HOBt(757mg，5.59mmol)和EDC.HCl(1.79g，9.32mmol)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入EDC.HCl(716mg，3.72mmol)。2天后(共3天)用更多CH2Cl2稀釋該混合物，并用1M HCl水溶液(3次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl21∶99→2∶98→3∶97→4∶96→5∶95→1∶9)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(2.16g，62％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-6-({2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基-吡啶-4-基甲基}環(huán)丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸叔丁酯(G4)向化合物F4(2.05g，3.72mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入胺R(1.96g，5.59mmol)、DMAP(114mg，0.93mmol)、DIPEA(2.25mL，14.9mmol)、HOBt(757mg，5.59mmol)和EDC.HCl(1.79g，9.32mmol)。在室溫下攪拌混合物一整夜。加入EDC.HCl(716mg，3.72mmol)。2天后(共3天)用更多CH2Cl2稀釋該混合物，并用1M HCl水溶液(3次)和飽和的NaHCO3水溶液(1次)洗滌。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl21∶99→2∶98→3∶97→4∶96→5∶95)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(3.00g，91％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-2-{環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酰}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G5)在0℃下，向?qū)嵤├?(1.19g，1.82mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入DIPEA(0.80mL，4.56mmol)和Boc2O(0.61g 2.74mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘并在減壓條件下蒸餾。加入飽和NH4Cl(5mL)水溶液，并用CH2Cl2萃取混合物(3次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(EtOAc/庚烷＝1∶1)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(1.09g，80％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-2-{[2-(2-羧基乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]環(huán)丙基氨基甲酰}-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G6)向化合物G5(400mg，0.53mmol)的含TEMPO(0.4mg)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入含KBr(6.4mg)和Bu4NCl(7.8mg)的飽和NaHCO3(0.22mL)水溶液?；旌衔锢鋮s至0℃并逐滴加入NaOCl(2M，1.2ml)、NaHCO3(0.56mL)和鹽水(1.2mL)溶液超過45分鐘。得到分離的兩層。含水層用濃縮的HCl溶液酸化并用CH2Cl2萃取(3x)。在Na2SO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl21∶9)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(154mg，38％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-2-{環(huán)丙基-[2-(2-甲酯基乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]-氨基甲酰}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G7)將化合物G6(110mg，0.14mmol)和Dowex 50H+(0.13g)的MeOH(5mL)溶液在室溫下攪拌24小時。過濾后在減壓條件下蒸餾反應(yīng)混合物，原生的標(biāo)題化合物可直接用于下-步反應(yīng)而無需純化(70mg，64％)。
(消旋)-(1R*，5S*)-2-{[2-(2-氨基甲酰乙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]環(huán)丙基氨基甲酰}-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(G8)將溶有化合物G6(70mg，0.09mmol)、EDC.HCl(44.6mg，0.228mmol)和NH3(25％，0.10ml)水溶液的CH2Cl2(5ml)溶液在室溫下攪拌24小時。得到分離的兩層，并用CH2Cl2萃取水相(1x)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl29∶1)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(54mg，79％)。
2-氯-N-苯基異煙酰胺(N)在0℃下，在約30分鐘內(nèi)，向2-氯異煙酰氯化物(Anderson，W.K.，Dean，D.C.，Endo，T.，J.Med.Chem.，1990，33，1667，10g，56.8mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液加入溶有苯胺(5.70mL，62.5mmol)和DIPEA(10.2ml，59.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。該反應(yīng)在0℃下攪拌約30分鐘隨后在95℃下攪拌1小時。在室溫下加入水(30mL)并濾出混合物。濾液用CH2Cl2(200mL)萃取。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。殘渣在MeOH/水1∶10(110mL)中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(12.12g，92％)。LC-MSRT＝0.87min；ES+＝233.1。
2-氯-3-N-二甲基-N-苯基異煙酰胺(O)在-78℃下，向化合物N(8.79g，37.8mmol)的THF(90mL)溶液中加入BuLi(1.6M，溶于己烷，52mL，83.2mmol)。30分鐘后，在相同溫度下逐滴加入MeI(7.70mL，124mmol)?；旌衔镌?78℃下攪拌1小時并升溫至33℃?；旌衔镌?3℃下攪拌30分鐘。在室溫下逐滴加入10％NH4OH水溶液，且混合物用Et2O萃取。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化，得到標(biāo)題化合物(8.67g，88％)。LC-MSRT＝0.85min；ES+＝261.2。
2-氯-3-甲基吡啶-4-甲醛(P)在-78℃下，向吡啶衍生物O(9.58g，36.7mmol)的CH2Cl2(190mL)溶液加入DIBAL(1M，溶于CH2Cl2，55.1mL，55.1mmol)，該混合物在-78℃下攪拌1.5小時。加入飽和的酒石酸單鈉單鉀鹽水溶液(20mL)并加熱混合物至室溫。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.4g，77％)。LC-MSRT＝0.76min；ES+＝156.1。
(2-氯-3-甲基吡啶-4-基甲基)-環(huán)丙基胺(Q)溶有醛P(4.70g，30.2mmol)和環(huán)丙基胺(4.20ml，60.4mmol)的MeOH(65mL)在室溫下攪拌4小時。加入NaBH4(1.55g，39.2mmol)并在室溫下攪拌混合物12小時。隨后加入水和1M NaOH，并在減壓條件下除去部分溶劑。用CH2Cl2萃取水相(2次)。在MgSO4上干燥合成的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(4.66g，79％)。LC-MSRT＝0.43min；ES+＝197.1。
{2-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙氧基]-3-甲基吡啶-4-基甲基}-環(huán)丙基胺(R)溶有胺Q(1.24g，6.30mmol)和2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-丙烷-1-醇(403mg，10.1mmol)的二氧己環(huán)(5mL)溶液在115℃下加熱12小時。在減壓條件下除去溶劑，加入水，用Et2O萃取混合物(2次)。在MgSO4上干燥結(jié)合的有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC純化粗制品，得到標(biāo)題化合物(192mg，9％)。LC-MSRT＝0.84min；ES+＝351.4。
最終化合物的制備實施例1(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺將化合物G1(3.43g，3.95mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl/二氧己環(huán)(4M，35mL)。15分鐘后除去冰浴并在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑且殘渣在高真空中干燥15分鐘。該殘渣用CH2Cl2稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl25％→10％→15％→20％)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(1.25g，48％)。
實施例2(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺將化合物G2(2.95g，3.34mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl/二氧己環(huán)(4M，30mL)。15分鐘后除去冰浴并在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑且殘渣在高真空中干燥15分鐘。該殘渣用CH2Cl2稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl25％→10％→15％→20％)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(1.32g，59％)。
實施例3(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺將化合物G3(2.16g，2.32mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl/二氧己環(huán)(4M，25mL)。15分鐘后除去冰浴并在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑且殘渣在高真空中干燥15分鐘。該殘渣用CH2Cl2稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl26％→8％→10％→15％→20％→30％)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(740mg，44％)。
實施例4
(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺將化合物G4(2.16g，2.32mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液冷卻至0℃。加入HCl/二氧己環(huán)(4M，25mL)。15分鐘后除去冰浴并在室溫下攪拌混合物1小時。在減壓條件下迅速除去溶劑且殘渣在高真空中干燥15分鐘。該殘渣用CH2Cl2稀釋并用1M NaOH水溶液洗滌(1次)。在MgSO4上干燥有機(jī)萃取物，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。通過FC(MeOH/CH2Cl26％→8％→10％→15％→20％→30％)純化殘渣，得到標(biāo)題化合物(1.06g，68％)。
實施例5(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]-苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基-吡啶-2-基氧基)丙酸化合物G6(70mg)的HCl/Et2O(2M，2mL)溶液在室溫下、在N2下攪拌一整夜。蒸餾該反應(yīng)混合物并用HPLC純化(9.9mg，15％)。
實施例6(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基吡啶-2-基氧基)丙酸甲酯化合物G7(70mg)的HCl/Et2O(2M，2mL)溶液在室溫下、在N2下攪拌一整夜。蒸餾該反應(yīng)混合物并用HPLC純化(13.3mg，20％)。
實施例7(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-(2-氨甲?；已趸?-3-甲基吡啶-4-基甲基]環(huán)丙酰胺化合物G8(50mg)的HCl/Et2O(2M，2mL)溶液在室溫下、在N2下攪拌一整夜。蒸餾該反應(yīng)混合物。通過HPLC純化得到標(biāo)題化合物(35mg，76％)。
進(jìn)行下述試驗以便測定通式(I)的化合物及其鹽的活性。
通過本發(fā)明的化合物對人重組血管緊張肽原酶的抑制在384孔聚丙烯板(Nunc)中實施體外酶試驗。試驗緩沖劑由包含1mMEDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA組成。孵化液由50μL每孔的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管緊張肽原酶抑制劑組成。酶混合物是在4℃下預(yù)混和的并且包括下述組分·人重組血管緊張肽原酶(0.16ng/mL)·合成人血管緊張素(1-14)(0.5μM)·羥基喹啉硫酸酯(1mM)將該混合物在37℃下孵化3小時。
通過在384孔板(Nunc)進(jìn)行酶免疫測定(EIA)檢測累積的Ang I，以測定酶活性及其抑制。將5μL氟化物或標(biāo)準(zhǔn)品轉(zhuǎn)移到免疫板中，其中在該免疫板上預(yù)先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共價配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述試驗緩沖液的75μL Ang I-抗體，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗滌孵化板3次，然后使用抗兔-過氧化物酶偶聯(lián)抗體(WA 934，Amersham)在室溫下孵化2小時。在水洗3次后，加入過氧化物酶基質(zhì)ABTS(2.2’-連氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室溫下將該板孵化60分鐘。使用pH為4.3的0.1M檸檬酸終止反應(yīng)后，在微板讀數(shù)器中在405nm下評價該孵化板。計算每個集中點的抑制百分比并且測定在酶活性被抑制50％(IC50)時的血管緊張肽原酶抑制的濃度。所測定的所有混合物的IC50-值都低于10uM。
抑制的實施例實施例10.25nM
實施例20.18nM實施例35.51nM實施例40.55nM實施例53.0nM實施例66.7nM實施例73.0nM
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物。 通式I其中Y和Z獨立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；X表示-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六-元非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。V表示一個鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(芳基)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級烷基；R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜環(huán)基-低級烷基、芳氧基-低級烷基、雜芳氧基-低級烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-嗎啉-4-基、CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-NR2R2’、-CONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-OCONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示氫、低級烷基、低級烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物，其中Z、Y、W、V、U、T、Q和M定義如通式(I)且X表示-CH2CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1～2中任一項所述的通式(I)的化合物，其中Z、Y、X、W、V、U、T、Q和M定義如通式(I)且L表示H、-COR3”、-COOR3”、-CONR2”R3”；R2”和R3”分別獨立地表示低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷基，低級烷基，低級環(huán)烷基-低級烷基是不可取代的或被鹵素、氰基、羥基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2所單代，附帶條件是如果該碳原子是sp3-雜化其至多連接一個雜原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項所述的通式(I)的化合物，其中Z、Y、X、W、V和U定義如通式(I)且T為-CONR1-；Q為亞甲基；M為芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項所述的通式(I)的化合物，其中Z、Y、X、V、U、T、Q和M定義如通式(I)且W表示4-取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項所述的通式(I)的化合物，其中Z、Y、X、W、V、Q、T和M定義如通式(I)且U是由鹵素、低級烷基或低級烷氧基單-、二-或三取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項所述的式(I)的化合物，其中Z和Y表示氫；U表示獨立地由鹵素或C1-C4烷基三取代的苯環(huán)；V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-；W表示4-位由V取代的苯環(huán)，且該苯環(huán)連接四氫吡啶環(huán)1-位上的雙鍵碳原子；X表示-CH2-CH2-、-CH2-SO-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-O-CH2-；T表示-CONR1-，其中R1為環(huán)烷基；Q表示-CH2-；M表示由C1-C4烷基取代的吡啶-O(CH2)vR5，其中R5為羥基；-COOR2，其中R2為氫或C1-C4烷基；或-CONR2R2’，其中R2和R2’為氫或C1-C4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項所述的式(I)的化合物，其中Z和Y表示氫；U表示獨立地由鹵素三取代的苯環(huán)、或在2-和6-位由氯取代且在4-位由甲基取代的苯環(huán)。V表示-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-；W表示4-位由V取代的苯環(huán)，且該苯環(huán)連接四氫吡啶環(huán)1-位上的雙鍵碳原子；X表示-CH2-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-O-CH2-；T表示-CONR1-，其中R1為環(huán)丙基；Q表示-CH2-；M表示取代的吡啶基-O(CH2)vR5，這里吡啶環(huán)由甲基取代，其中R5表示羥基；或-COOR2，其中R2表示氫或甲基；或R5為-CONH2且v為整數(shù)2或3。
9.如權(quán)利要求1～8任一項所述的化合物，其選自下列化合物所組成的組(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[2-(2，6-二氯-4-甲基苯氧基)乙氧基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3，3-二氧代-3λ6-硫-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸環(huán)丙基-[2-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基吡啶-4-基甲基]酰胺，(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]-苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基-吡啶-2-基氧基)丙酸，(消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-{[(3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羰基)環(huán)丙胺]甲基}-3-甲基-吡啶-2-基氧基)丙酸甲酯，和(消旋)-(1R*，5S*)-3-{4-[3-(2-氯-3，6-二氟苯氧基)丙基]苯基}-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸[2-(2-氨甲?；已趸?-3-甲基-吡啶-4-基甲基]環(huán)丙酰胺。
10.通式(I)的化合物 通式I其中Y和Z相互獨立地表示氫、氟、甲基，或Y和Z一起形成環(huán)丙基環(huán)；如果k表示整數(shù)1，Y和Z同時表示氫。X表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-、-CH2-CH(K)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2SOCH2-、-CH2SO2CH2-、-CO-NL-CO-、-CO-NL-CHR6-、-CHR6-NL-CO-；W表示六-元非苯并的苯基或3-或4-位由V取代的雜芳基環(huán)。V表示-個鍵、-(CH2)r-、-A-(CH2)s-、-CH2-A-(CH2)t-、-(CH2)s-A-、-(CH2)2-A-(CH2)u-、-A-(CH2)v-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-、-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-、-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-、-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-、-O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O、-O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-C(CH3)2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-O-、-O-CH2-CH(CH3)-O-、-O-CH(CH3)-CH2-O-、-O-CH2-C(CH2CH2)-O-、-O-C(CH2CH2)-CH2-O-；A和B獨立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO2-；U表示芳基、雜芳基；T表示-CONR1-、-(CH2)pOCO-、-(CH2)pN(R1)CO-、-(CH2)pN(R1)SO2-、-COO-；Q表示低級亞烷基、低級亞烯基；M表示芳基-O(CH2)vR5、雜芳基-O(CH2)vR5、芳基-O(CH2)2O(CH2)wR5、雜芳基-(CH2)2O(CH2)wR5；L表示-R3、-COR3、-COOR3、-CONR2R3、-SO2R3、-SO2NR2R3、-COCH(Aryl)2；K表示-H、-CH2OR3、-CH2NR2R3、-CH2NR2COR3、-CH2NR2SO2R3、-CO2R3、-CH2OCONR2R3、-CONR2R3、-CH2NR2CONR2R3、-CH2SO2NR2R3、-CH2SR3、-CH2SOR3、-CH2SO2R3；R1表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、芳基、環(huán)烷基-低級烷基；R2和R2’獨立地表示氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基；R3表示氫、低級烷基、低級烯基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基-低級烷基、芳基-低級烷基、雜芳基-低級烷基、雜環(huán)基-低級烷基、芳氧基-低級烷基、雜芳氧基-低級烷基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代、二取代或三取代羥基、-OCOR2、-COOR2、低級烷氧基、氰基、-CONR2R2’、CO-嗎啉-4-基、CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’或低級烷基，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R4和R4’獨立地表示氫、低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、羥基-低級烷基、-COOR2、-CONH2；R5表示-OH、-OCOR2、-COOR2、-MR2R2’、-OCONR2R2’、-NCONR2R2’、氰基、-CONR2R2’、SO3H、-SONR2R2’、-CO-嗎啉-4-基、-CO-((4-低級烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4’，前提是在碳原子為sp3-雜化時，該碳原子至多與一個雜原子相連；R6表示氫、低級烷基、低級烷氧基，其中這些基團(tuán)可以不取代或被以下基團(tuán)單取代羥基、-CONH2，、-COOH、咪唑啉基、-NH2、-CN、-NH(NH)NH2；k為整數(shù)0或1；m和n表示整數(shù)0或1，附帶條件是如果m表示該整數(shù)1，n表示整數(shù)0；n如果表示整數(shù)1，m表示整數(shù)0；k如果表示整數(shù)0，n表示整數(shù)0；X不表示-(CH2)m-N(L)-(CH2)m-，n表示整數(shù)0。p為整數(shù)1、2、3或4；r為整數(shù)1、2、3、4、5或6；s為整數(shù)1、2、3、4或5；t為整數(shù)1、2、3或4；u為整數(shù)1、2或3；v為整數(shù)2、3或4；w為整數(shù)1或2；以及光學(xué)純的對映體、對映體的混合物例如消旋物、非對映體、非對映體的混合物、非對映的消旋物、非對映消旋物的混合物、和該內(nèi)消旋型、和藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和晶體形式。
11.一種藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1～10任一項所述化合物以及常見的載體材料和輔助劑，其用于治療和或預(yù)防與血管緊張肽原酶血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的病癥的預(yù)防和治療，所述的疾病包括心血管疾病和腎病、高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發(fā)癥、以及其他目前已知的與RAS相關(guān)的疾病。
12.一種用于與RAS相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療的方法，其中所述的疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來的并發(fā)癥、以及其他目前已知的與RAS相關(guān)的疾病，該方法包括給人或動物服用一種權(quán)利要求1～10任一項所述的化合物。
13.權(quán)利要求1～10任一項所述的的化合物用于治療和/或預(yù)防與RAS相關(guān)的疾病的用途，所述疾病包括高血壓、充血性心力衰竭、肺性高血壓癥、心功能不全、腎功能能不全、腎或心肌缺血、動脈粥樣硬化、腎衰竭、勃起功能障礙、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病性并發(fā)癥、血管或心臟術(shù)后并發(fā)癥、再狹窄、器官移植后使用免疫抑制劑處理帶來并發(fā)癥、以及其他目前已知的與RAS相關(guān)的疾病。
14.如權(quán)利要求1～10任一項所述的化合物與一種或多種其他的藥理學(xué)活性物質(zhì)結(jié)合使用的以治療如權(quán)利要求10～13所述的疾病的用途，其中所述的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括ACE-抑制劑、血管緊張素II受體拮抗體、內(nèi)皮素受體拮抗體、血管擴(kuò)張劑、鈣拮抗劑、鉀活化劑、利尿劑的、感神經(jīng)阻滯劑、β-腎上腺素能拮抗劑、以及中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、α-腎上腺素能拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型雙環(huán)衍生物及相關(guān)化合物，并以其作為活性成分制造藥物組合物。本發(fā)明還涉及該化合物制備方法、包含一種或多種該化合物的藥物組合物，并特別涉及它們作為血管緊張肽原酶抑制劑的用途。
文檔編號A61P13/12GK1930170SQ200480030679
公開日2007年3月14日 申請日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者奧利維爾·貝曾康, 蒂埃里·西費朗, 丹尼爾·比爾, 瓦爾特·菲施利, 托馬斯·韋勒, 尤博斯·雷門, 西爾維婭·理查德-比洛斯泰恩 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司