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哌啶衍生物作為腎素抑制劑的制作方法

文檔序號:987922閱讀:374來源:國知局
專利名稱:哌啶衍生物作為腎素抑制劑的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及新的取代的哌啶化合物,它們的制備方法及其作為藥物,特別是作為腎素抑制劑的應用。
作為藥物使用的哌啶衍生物是已知的,例如見WO 97/09311。然而,尤其是對于腎素的抑制,仍然需要高效力的活性成分。在這方面,藥物動力學性質的改進處于最前沿。以更好的生物利用度為目標的這些性質是例如吸收、代謝穩(wěn)定性、溶解度或親脂性。
因此,本發(fā)明提供了通式(I)的取代的哌啶及其鹽,優(yōu)選其可藥用鹽 其中(A)R1是芳基,此時R2是四唑基或咪唑基,它可以被1-3個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基,或一個C1-6亞烷二氧基,和/或被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;或(B)R1是芳基,此時X是-O-CH-R11-CO-NR9;或(C)R1是芳基,此時Z是-alk-NR9-,其中alk代表C1-6亞烷基,且n為1;或(D)R1是苯基,它可以被1-4個以下基團取代乙脒基-C1-6烷氧基,乙脒基-C1-6烷基,?;?C1-6烷氧基-C1-6烷基,(N-?;?-C1-6烷氧基-C1-6烷氨基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基,2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基,5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基,6-烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基,C1-6烷基脒基,C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷基,二C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基-C2-6烷氧基,二C1-6烷氨基-C2-6烷氧基,C1-6烷氨基-C1-6烷基,二C1-6烷氨基-C1-6烷基,C1-6烷基氨甲?;﨏1-6烷基氨甲?;珻0-6烷基羰基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C0-6烷基羰基氨基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基,C1-6烷基磺?;珻1-6烷基磺?;?C1-6烷氧基,C1-6烷基磺?;?C1-6烷基,C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基,氨甲酰基,氨甲酰-C1-6烷氧基,氨甲酰-C1-6烷基,羧基-C1-6烷氧基,羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羧基-C1-6烷基,氰基,氰基-C1-6烷氧基,氰基-C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷基,環(huán)丙基-C1-6烷基,O,N-二甲基羥基氨基-C1-6烷基,鹵代-C1-6烷氧基,鹵代-C1-6烷基,鹵素,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷基,2-氧代唑烷基-C1-6烷氧基,2-氧代唑烷基-C1-6烷基,O-甲肟基-C1-6烷基或三氟甲基;或(E)R1是被以下基團取代的芳基3-乙酰氨基甲基吡咯烷基,3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基,3,4-二羥基吡咯烷基,2,6-二甲基嗎啉基,3,5-二甲基嗎啉基,二烷基,二氧戊環(huán)基,4,4-二氧代硫代碼啉基,二噻烷基,二硫戊環(huán)基,2-羥基甲基吡咯烷基,4-羥基哌啶基,3-羥基吡咯烷基,咪唑基烷氧基,咪唑基烷基,2-甲基咪唑基烷氧基,2-甲基咪唑基烷基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷氧基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷基,4-甲基哌嗪基,5-甲基四唑-1-基烷氧基,5-甲基四唑-1-基烷基,嗎啉基,[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,[1,2,4]二唑-5-基烷基,唑-4-基烷氧基,唑-4-基烷基,2-氧代-[1,3]嗪基,2-氧代唑烷基,2-氧代咪唑烷基,2-氧代吡咯烷基,4-氧代哌啶基,2-氧代吡咯烷基烷氧基,2-氧代吡咯烷基烷基,2-氧代四氫嘧啶基,4-氧代硫代嗎啉基,哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吡咯基,[1,2,4]三唑-1-基烷氧基,[1,2,4]三唑-4-基烷氧基,[1,2,4]三唑-1-基烷基,[1,2,4]三唑-4-基烷基,四唑-1-基烷氧基,四唑-2-基烷氧基,四唑-5-基烷氧基,四唑-1-基烷基,四唑-2-基烷基,四唑-5-基烷基,噻唑-4-基烷氧基,噻唑-4-基烷基,硫代嗎啉基;或者(F)R1是任選被取代的雜環(huán)基,特別是(D)或(E)中指定的雜環(huán)基,尤其是苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基,苯并呋喃基,苯并唑基,二氫苯并呋喃基,3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪基,二氫-3H-苯并[1,4]嗪基,二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,2,3-二氫吲哚基,二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1,1-二氧二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,吲唑基,吲哚基,[1,5]萘并吡啶基,唑基,2-氧代氮雜環(huán)庚烷基,3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪基,2-氧代苯并唑基,3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪基,2-氧代二氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,2-氧代二氫苯并[d] [1,3]嗪基,2-氧代二氫-1H-喹唑啉基,4-氧代二氫咪唑基,2-氧代-1,3-二氫吲哚基,1-氧代-3H-異苯并呋喃基,2-氧代哌啶基,2-氧代-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1-氧代吡啶基,2-氧代四氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基,5-氧代-4H-[1,2,4]三嗪基,二氮雜萘基,吡唑基,1H-吡呤基,1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,吡咯基,四氫喹喔啉基,四氫吡喃基,三嗪基,咪唑并[1,5-a]吡啶基,四氫咪唑并[1,5-a]吡啶基或1,1,3-三氧二氫-2H-1λ6-苯并[1,4]噻嗪基;R2是苯基、萘基、苊基、環(huán)己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡啶基、二嗪基、三唑基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、四唑基或咪唑基,這些基團可以被1-3個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基取代,或被一個C1-6亞烷二氧基取代,以及/或被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;L1、L2、L3、L4和L5各自獨立地是一個鍵,C1-8亞烷基,C2-8亞烯基或C2-8亞炔基,或是不存在;T1、T2、T3、T4各自獨立地是(a)一個鍵,或是不存在,或是以下基團之一(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(i)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)吡咯烷亞基,哌啶亞基或哌嗪亞基(t)-C(R11)(R12)-,其中從(b)至(t)出發(fā)的鍵若是從雜原子出發(fā),則指向相鄰基團的飽和或芳族的碳原子,并且(b)-(f)基團不超過2個,(g)-(h)基團不超過3個,(i)-(t)基團不超過1個;R3是氫,羥基,C1-6烷氧基或C1-6烯氧基;R4是C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,任選地N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的Cx烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基,芳基-C1-6烷氧基,芳氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C3-C8)環(huán)烷基-C1-C6烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰氧基,氰基烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基,C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基-C1-6烷氧基,羥基,羥基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基氧基,雜環(huán)基氧基-C1-6烷氧基或氧基;R5和R6各自獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷基或?;?,或者與它們所鍵合的N原子一起形成一個5至6元雜環(huán),環(huán)中可含另一個N、O或S原子或者一個-SO-或-SO2-基團,其中該另一個N原子可任選地被C1-6烷基基團取代;R7和R8與它們所鍵合的碳原子一起形成一個3-7元環(huán),該環(huán)可含有1或2個-O-或-S-原子或者-SO-或-SO2-基團;R9是氫,C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基,?;蓟?C1-6烷基,C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基;R10是羧基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷基,C1-6烷基或氫;R11是氫,鹵素或C1-6烷基;R12是氫,鹵素或C1-6烷基;R11和R12與它們所連接的C原子一起,也可以是Cx環(huán)烷基;U是氫,C1-6烷基,氰基,三氟甲基,任選取代的C3-C12環(huán)烷基,芳基或雜環(huán)基;X是一個鍵、氧或硫,或是>CR11R12、>CHOR9、-O-CO-、>CO、>C=NOR10、-O-CR11R12、-O-CR11R12-CO-NR9、-CO-NR9-或-NR9-,其中從氮、氧或硫原子出發(fā)的鍵是指向Z基團的飽和碳原子或指向R1;W是氧或硫;Z是C1-6亞烷基,C2-6亞烯基,羥基-C1-6亞烷基、-O-、-N-、-S-、-O-alk-、-NR9-alk-、-S-alk-、-alk-O-、-alk-S-或-alk-NR9-,其中alk代表C1-6亞烷基;并且(a)如果Z是-O-或-S-,則X是-CR11R12-,并且或是R2含有一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代基,或者R4是一個以上定義的非氫取代基;(b)如果Z是-O-alk-或-S-alk-,則X是-CR11R12-;(c)如果X是一個鍵,則Z是C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-NR9-alk-,-alk-NR9、-alk-O-或-alk-S-;n是1,或者當X是-O-CO-時,n是0或1;m是0或1。
C1-6烷基和烷氧基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、和甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-6亞烷二氧基優(yōu)選是亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基。C1-6烷?;膶嵗且阴;?、丙?;投□;-h(huán)烷基是有3至最多12個碳原子的飽和環(huán)烴基團,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基和金剛烷基。C1-8亞烷基是例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、四、五和六亞甲基,以及可以另外被1-3個酰基、C1-6烷氧基、芳基、C3-8環(huán)烷基或鹵原子取代的這些基團;C2-8亞烯基是例如亞乙烯基和亞丙烯基;C2-8亞炔基是例如亞乙炔基;?;峭轷;?,優(yōu)選C1-6烷?;蚴欠减;绫郊柞;?。芳基代表可以被單取代或多取代的單環(huán)或多環(huán)芳族基團,例如苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、四氫萘基或取代的四氫萘基,特別優(yōu)選的是苯基和取代的苯基。在這些芳基上的取代基的實例是C1-6烷基,三氟甲基,硝基,氨基,C1-6烯基,C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基,羥基,鹵素,氰基,氨甲?;然虲1-6亞烷二氧基,以及苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-6烷基或苯基-C1-6烷氧基,它們各自任選地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二羥基-C1-6烷基氨基羰基取代。芳基或雜環(huán)基上的取代基的其它實例是C1-6烷氧羰基苯基,羥基-C1-6烷基苯基,芐氧基,吡啶基羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烯氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,甲氧基芐氧基,羥基芐氧基,苯基乙氧基、亞甲二氧基芐氧基、二氧戊環(huán)基-C1-6烷氧基、環(huán)丙基-C1-6烷基、環(huán)丙基-C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷氧基、氨甲酰氧基-C1-6烷氧基、吡啶基氨甲酰氧基-C1-6烷氧基,苯甲酰氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基,C0-6烷基羰基氨基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷氧基,氰基-C1-6烷基,氰基-C1-6烷氧基,2-氧代唑烷基-C1-6烷基,2-氧代唑烷基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷基,C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基-C1-6烷基,C1-6烷氨基-C2-6烷氧基,二C1-6烷基氨基-C1-6烷基,二C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基,C1-6烷磺?;?C1-6烷基,C1-6烷磺?;?C1-6烷氧基,羰基-C1-6烷基,羧基-C1-6烷氧基,羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,酰基C1-6烷氧基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧羰基氨基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基,6-烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-?;?-C1-6烷氧基-C1-6烷氨基,C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基,5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基,2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基,氨甲酰-C1-6烷基,氨甲酰-C1-6烷氧基,C1-6烷基氨甲?;?,二C1-6烷基氨甲酰基,C1-6烷磺?;?,C1-6烷基脒基,乙脒基-C1-6烷基,O-甲肟基-C1-6烷基,O,N-二甲基羥基氨基-C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基-G1-6烷?;?,芳基-C1-6烷?;?,雜環(huán)基-C1-6烷?;灰约斑拎せ?、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶氨基、吡啶基-C1-6烷基、吡啶基-C1-6烷氧基、嘧啶基、嘧啶氧基、嘧啶硫基、嘧啶氨基、嘧啶基-C1-6烷基、嘧啶基-C1-6烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6烷基、噻吩基-C1-6烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6烷基、呋喃基-C1-6烷氧基,它們各自任選地被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或二羥基-C1-6烷氨基羰基取代。
術語雜環(huán)基代表有1-4個氮和/或1或2個硫或氧原子的單環(huán)或雙環(huán)的、飽和或不飽和的雜環(huán)基團,它可以是單取代的或多取代的,特別是(在不飽和雜環(huán)基團的情形)被烷基、羥基、烷氧基、氧化物、硝基或鹵素,或被以上對芳基定義的取代基取代,或者(在飽和的雜環(huán)基團的情形)被烷基或烷氧基取代。雜環(huán)基的實例是吡啶基,噻吩基,吡嗪基,三唑基,四唑基,咪唑基,苯并噻唑基,呋喃基,吡喃基,嘧啶基,嗎啉基,喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、2-氧代二氫苯并[d][1,3]嗪基,4-氧代二氫咪唑基,5-氧代-4H-[1,2,4]三嗪基,3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪基,四氫喹喔啉基,2-氧代二氫-1H-喹唑啉基,1,1,3-三氧二氫-2H-1λ6-苯并[1,4]噻嗪基,1-氧代吡啶基,二氫-3H-苯并[1,4]嗪基,2-氧代四氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,2-氧代二氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,1H-吡呤基,二氮雜萘基,1-氧代-3H-異苯并呋喃基,4-氧代-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基,3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪基,[1,5]萘并吡啶基,二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,1,1-二氧代二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,2-氧代-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]-嗪基,二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基,苯并唑基,2-氧代苯并唑基,2-氧代-1,3-二氫吲哚基,2,3-二氫吲哚基,吲唑基或苯并呋喃基。取代的雜環(huán)基的實例是硝基苯并噻唑基、苯基四唑基、苯基二唑基、苯基哌啶基、苯基哌嗪基、苯基吡咯烷基、噻吩基氧雜二唑基、呋喃基氧雜二唑基、芐基氧雜二唑基或苯基唑基。飽和的雜環(huán)基的實例是氮雜環(huán)丁基、二氧戊環(huán)基、二烷基、二硫戊環(huán)基、二噻烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-羥基甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3,4-二羥基吡咯烷基、4-羥基哌啶基、4-氧代哌啶基、3,5-二甲基嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、4-氧代硫代嗎啉基、2,6-二甲基嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1,3]嗪基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、2-氧代四氫嘧啶基等。
在R1、R4和R9的情形,芳基、芳?;碗s環(huán)基還可另外被雜環(huán)烷基、雜環(huán)基烷氧基,雜環(huán)基烷氧基烷基或雜環(huán)基取代,例如,哌啶基烷基,哌啶基烷氧基,哌啶基烷氧基烷基,嗎啉基烷基,嗎啉基烷氧基,嗎啉基烷氧基烷基,哌嗪基烷基,哌嗪基烷氧基,哌嗪基烷氧基烷基,[1,2,4]三唑-1-基烷基,[1,2,4]三唑-1-基烷氧基,[1,2,4]三唑-4-基烷基,[1,24]三唑-4-基烷氧基,[1,2,4]二唑-5-基烷基,[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷氧基,四唑-1-基烷基,四唑-1-基烷氧基,四唑-2-基烷基,四唑-2-基烷氧基,四唑-5-基烷基,四唑-5-基烷氧基,5-甲基四唑-1-基烷基,5-甲基四唑-1-基烷氧基,噻唑-4-基烷基,噻唑-4-基烷氧基,唑-4-基烷基,唑-4-基烷氧基,2-氧代吡咯烷基烷基,2-氧代吡咯烷基烷氧基,咪唑基烷基,咪唑基烷氧基,2-甲基咪唑基烷基,2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪基烷基,N-甲基哌嗪基烷氧基,N-甲基哌嗪基烷氧基烷基,以及烷氨基烷基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷基,單和多羥基烷基、-烷氧基、-烷氧基烷基和-烷氧基烷氧基,氨甲酰烷氧基,C1-6烷氧基,氨基-C1-6烷氧基,羥基C1-6烷氧基,二氧戊環(huán)基,二烷基,二硫戊環(huán)基,二噻烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吡咯基,4-甲基哌嗪基,嗎啉基,硫代嗎啉基,2-羥甲基吡咯烷基,3-羥基吡咯烷基,3,4-二羥基吡咯烷基,3-乙酰氨基甲基吡咯烷基,3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基,4-羥基哌啶基,4-氧代哌啶基,3,5-二甲基嗎啉基,4,4-二氧代硫代嗎啉基,4-氧代硫代嗎啉基,2,6-二甲基嗎啉基,2-氧代咪唑烷基,2-氧代唑烷基,2-氧代吡咯烷基,2-氧代[1,3]嗪基,2-氧代四氫嘧啶基等;或是被-O-CH2CH(OH)CH2NRx基團取代,其中NRx是一個單或者二C1-6烷基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或N-甲基哌嗪基團。
NR5R6所代表的5和6元雜環(huán)的實例是吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,嗎啉基,硫代嗎啉基,2-羥甲基吡咯烷基,3-羥基吡咯烷基,3,4-二羥基吡咯烷基,4-羥基哌啶基,4-氧代哌啶基,3,5-二甲基嗎啉基,4,4-二氧代硫代嗎啉基,4-氧代硫代嗎啉基,2,6-二甲基嗎啉基,2-氧代咪唑烷基,2-氧代唑烷基,2-氧代吡咯烷基,2-氧代[1,3]嗪基,2-氧代四氫嘧啶基等。CR7R8所代表的3-7元環(huán)的實例是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,3-二烷基、1,3-二硫戊環(huán)基和1,3-二噻烷基。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘。
術語多羥基烷基代表可以被2-6個羥基取代的C1-C7烷基,例如甘油等、阿糖醇基、山梨醇基。
式(I)化合物有至少3個不對稱碳原子,因此可以存在旋光純非對映異構體、非對映體混合物、非對映體外消旋物、非對映體外消旋物的混合物或內消旋化合物等形式。本發(fā)明包括所有這些形式。非對映體混合物、非對映體外消旋物或非對映體外消旋物的混合物可以用常規(guī)方法分離,例如用柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等方法分離。
“可藥用的鹽”一詞包括與無機酸或有機酸形成的鹽,這些酸的實例有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是通式(IA)化合物 其中R1、R2、R3、R4、W、X、Z、n和m均與以上對式(I)的定義相同。
進一步優(yōu)選的一組式(I)化合物,或者更優(yōu)選地,一組式(IA)化合物,是這樣的化合物,其中R1是在對(A)、(B)或(C)所指定的條件下的芳基,或是與在(D)或(E)情況所指定的一樣被取代的雜環(huán)基,其中雜環(huán)基更優(yōu)選選自苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、二氫苯并呋喃基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪基、二氫-3H-苯并[1,4]嗪基、二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、2,3-二氫吲哚基、二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1,1-二氧代二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基、吲唑基、吲哚基、[1,5]萘并吡啶基、唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪基、2-氧代苯并唑基、3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪基、2-氧代二氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,2-氧代二氫苯并[d][1,3]嗪基,2-氧代二氫-1H-喹唑啉基、4-氧代二氫咪唑基、2-氧代-1,3-二氫吲哚基、1-氧代-3H-異苯并呋喃基、2-氧代哌啶基、2-氧代-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1-氧代吡啶基,2-氧代四氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基,5-氧代-4H-[1,2,4]三嗪基,二氮雜萘基、吡唑基、1H-吡呤基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯基、四氫喹喔啉基、四氫吡喃基、三嗪基、咪唑基[1,5-a]吡啶基,四氫咪唑并[1,5-a]吡啶基或1,1,3-三氧代二氫-2H-1λ6-苯并[1,4]噻嗪基。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物,或者更優(yōu)選地,式(IA)化合物,是這樣的化合物及其或藥用的鹽,其中R1與權利要求1中對于(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)所指定的定義相同,更優(yōu)選的是與對(B)、(D)、(E)和(F)所指定的相同;R2是苯基,吡啶基,環(huán)己基,四唑基,或是被以下基團取代的苯基、吡啶基、環(huán)己基或四唑基鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰氧基C1-6烷基,C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基、C1-6亞烷二氧基,或是被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;或者是萘基或苊基;L1、L2、L3、L4和L5各自獨立地是一個鍵,C1-8亞烷基,C2-8亞烯基或C2-8亞炔基,或是不存在;T1、T2、T3、T4各自獨立地是(a)一個鍵,或是不存在,或是以下基團之一(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(i)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-
(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)吡咯烷亞基,哌啶亞基或哌嗪亞基(t)-C(R11)(R12)-,其中從(b)至(t)出發(fā)的鍵若是從雜原子出發(fā),則指向相鄰基團的飽和或芳族的碳原子,并且(b)-(f)基團不超過2個,(g)-(h)基團不超過3個,(i)-(t)基團不超過1個;R3是氫,羥基,C1-6烷氧基或C1-6烯氧基;R4是C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,任選地N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基,芳基-C1-6烷氧基,芳氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C3-C8)環(huán)烷基-C1-C6烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰氧基,氰基烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基,C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基-C1-6烷氧基,羥基,羥基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基氧基,雜環(huán)基氧基-C1-6烷氧基或氧基;R5和R6各自獨立地是氫,C1-6烷基或?;蛘吲c它們所鍵合的N原子一起形成一個可以另含一個N、O和S原子的5或6元雜環(huán)基;R7和R8與它們所鍵合的碳原子一起是一個可以含1或2個-O-或-S-原子的3-7元環(huán);R9是氫,C1-6烷基,酰基,芳烷基,C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6烷基;R11是氫或C1-6烷基;R12是氫或C1-6烷基;R11和R12與它們所連接的C原子一起可以是C3-8環(huán)烷基;
U是氫,C1-6烷基,C3-12環(huán)烷基,氰基,芳基或雜環(huán)基;X是氧、硫或是一個-CR11R12-、-CHOR9-、-O-CO-、-CO-、-O-CR11R12-、-O-CR11R12-CO-NR9-或-CO-NR9-基團;W是氧或硫;Z是C1-6亞烷基、O或-alk-O-,其中alk代表C1-6亞烷基;n是1,或者當x是-O-CO-時,是0或1;m是0,或者當R3是氫時,m是1。
進一步優(yōu)選的是其中W不存在(m為0)的式(I)和式(IA)化合物。X優(yōu)選為氧,硫,-O-CR11R12,-O-CR11R12-CO-NR9-,-CR11R12-或-CO-;Z優(yōu)選是亞甲基、O或-alk-O-。
一組優(yōu)選的R1基團包括上述取代的苯基和萘基,以及四氫萘基和甲基取代的四氫萘基。還優(yōu)選的R1基團是吡啶基、苯并咪唑基、二C1-6烷氧基嘧啶基、2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-喹啉基、6-和7-異喹啉基、6-和7-四氫喹啉基、6-和7-四氫異喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、吲哚基、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪基、二氫-3H-苯并[1,4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1,3-二氫吲哚基、2,3-二氫吲哚基、吲唑基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、四氫咪唑并[1,5-a]吡啶基或苯并呋喃基,它們均可被1-4個以下基團取代氰基,羥基,氧化物,氧基,鹵素,鹵代-C1-6烷氧基,鹵代-C1-6烷基、氨甲酰基,羧基、C1-6烷基,C1-6烷氧基,羥基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基C1-6烷氧基,二C1-6烷基氨基,2,3-二羥基丙氧基,2,3-二羥基丙氧基-C1-6烷氧基,3,3-二甲氧基丙氧基,甲氧基芐氧基,羥基芐氧基,苯基乙氧基,亞甲二氧基芐氧基,二氧戊環(huán)基C1-6烷氧基,環(huán)丙基-C1-6烷氧基,羥基C1-6烷氧基,吡啶基氨甲酰氧基-C1-6烷氧基,3-嗎啉基-2-羥基丙氧基,芐氧基-C1-6烷氧基,吡啶甲氧基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基C1-6烷基,C0-6烷基羰基氨基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基C1-6烷氧基C1-6烷基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷氧基,氰基-C1-6烷基,氰基-C1-6烷氧基,2-氧代唑烷基-C1-6烷基,2-氧代唑烷基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基C1-6烷基,C1-6烷氧羰基C1-6烷氧基,C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷基,C1-6烷磺酰氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷磺酰氨基C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷磺酰氨基C1-6烷氧基,C1-6烷氨基-C1-6烷基,C1-6烷氨基-C1-6烷氧基,二C1-6烷基氨基-C1-6烷基,二C1-6烷基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷磺酰-C1-6烷基,C1-6烷磺酰-C1-6烷氧基,羧基-C1-6烷基,羧基-C1-6烷氧基,羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,?;?C1-6烷氧基C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧羰基氨基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基,6-烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-?;?-C1-6烷氧基-C1-6烷氨基,C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲酰基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基,5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基,2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基,氨甲酰-C1-6烷基,氨甲酰-C1-6烷氧基,C1-6烷基氨甲?;?,二C1-6烷基氨甲酰基,C1-6烷基磺?;哙ね榛?,哌啶烷氧基,哌啶烷氧基烷基,嗎啉基烷基,嗎啉基烷氧基,嗎啉基烷氧基烷基,哌嗪基烷基,哌嗪基烷氧基,哌嗪基烷氧基烷基,[1.2.4]三唑-1-基烷基,[1.2.4]三唑-1-基烷氧基,[1.2.4]三唑-4-基烷基,[1.2.4]三唑-4-基烷氧基,[1.2.4]二唑-5-基烷基,[1.2.4]二唑-5-基烷氧基,3-甲基[1.2.4]二唑-5-基烷基,3-甲基[1.2.4]二唑-5-基烷氧基,5-甲基[1.2.4]二唑-3-基烷基,5-甲基[1.2.4]二唑-3-基烷氧基,四唑-1-基烷基,四唑-1-基烷氧基,四唑-2-基烷基,四唑-2-基烷氧基,四唑-5-基烷基,四唑-5-基烷氧基,5-甲基四唑-1-基烷基,5-甲基四唑-1-基烷氧基,噻唑-4-基烷基,噻唑-4-基烷氧基,唑-4-基烷基,唑-4-基烷氧基,2-氧代吡咯烷基烷基,2-氧代吡咯烷基烷氧基,咪唑基烷基,咪唑基烷氧基,2-甲基咪唑基烷基,2-甲基咪唑基烷氧基,N-甲基哌嗪基烷基,N-甲基哌嗪基烷氧基,N-甲基哌嗪烷氧基烷基,吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吡咯基,4-甲基哌嗪基,嗎啉基,硫代嗎啉基,2-羥基甲基吡咯烷基,3-羥基吡咯烷基,3,4-二羥基吡咯烷基,3-乙酰氨基甲基吡咯烷基,3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基,4-羥基哌啶基,4-氧代哌啶基,3,5-二甲基嗎啉基,4,4-二氧代硫代嗎啉基,4-氧代硫代嗎啉基,2,6-二甲基嗎啉基,2-氧代咪唑烷基,2-氧代唑烷基,2-氧代吡咯烷基,2-氧代[1,3 ]嗪基或2-氧代四氫嘧啶基。
R1最優(yōu)選是取代的3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪基。
優(yōu)選的R2基團是苯基或吡啶基,或是各自被下述基團取代的苯基或吡啶基鹵素,羥基,氰基,三氟甲基,C1-6烷基,鹵代C1-6烷基,羥基C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基,氰基C1-6烷基,羧基C1-6烷基,C1-6烷酰氧基C1-6烷基,C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷氧基或C1-6亞烷二氧基。
同樣優(yōu)選的R2基團是各自被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-T5-U取代的苯基或吡啶基,其中L1和L2優(yōu)選是不存在或是C1-8亞烷基,L3是不存在,U是氫、C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基,苯基哌啶基、苯基哌嗪基、苯基吡咯烷基、苯基,被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?;1-6亞烷二氧基、鹵素、苯甲酰C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷酰氧基或羥基取代的苯基;或萘基;或是吡啶基,噻吩基,吡嗪基,三唑基,咪唑基,苯基二唑基,噻吩基二唑基,呋喃基二唑基,苯基唑基,苯并噻唑基,呋喃基,嘧啶基,硝基苯并噻唑基,苯并四唑基,哌啶基,四氫吡喃基或嗎啉基。
在T1-T4基團的情形,優(yōu)選的是定義(a)-(c)、(e)-(h)、(k-n)和(r)-(t)。
特別優(yōu)選的R2基團的實例是苯基或是被以下基團取代的苯基2-苯并噻唑基硫代C1-6烷基,2-芐氧基-3-甲氧丙氧基,2-苯甲酰氧基-3-甲氧丙氧基,2,3-二羥基丙氧基,2-羥基-3-芐氨基丙氧基,2-羥基-3-苯氧基丙氧基,
2-羥基-3-苯基硫代丙氧基,2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基,2-甲氧基-3-芐氧基丙氧基,2-甲基-3-氟苯基丁氧基-C1-6烷氧基,2-甲基-3-苯氧基丙氧基,2-C1-6烯氧基-4-苯基丁基,3,4,5-三甲氧基苯基二唑基-C1-6烷氧基,6-硝基-2-苯并噻唑基硫代C1-6烷基,金剛烷氧基C1-6烷氧基,金剛烷基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,苯甲酰氨基C1-6烷氧基,苯甲酰氨基C1-6烷基,苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯氧基C1-6烷氧基,苯甲酰C1-6烷氧基及其縮酮,苯甲酰C1-6烷基及其縮酮,苯甲酰C1-6烷氨基羰基C1-6烷基,苯甲酰C1-6烷氧羰基C1-6烷基,苯甲酰C1-6烷氨基羰基,苯甲酰氧基,苯甲酰氧基C1-6烷基苯甲酰氧基C1-6烷氧基,苯甲酰氧基C1-6烷氧基,苯甲酰氧基C1-6烷基,苯并噻唑基硫代C1-6烷氧基,苯并噻唑基硫代C1-6烷基,芐基氨甲酰C1-6烷氧基,芐氧基C1-6烷氧羰基氧基-C1-6烷基,芐氧基C1-6烷氧基,芐硫基C1-6烷氧基,雙環(huán)氧代C1-6烷氧基,雙環(huán)C1-6烷氧基C1-6烷氧基,氨甲酰氧基C1-6烷氧基,氨甲酰氧基C1-6烷基,
羧基C1-6烷氧基,羧基C1-6烷基,氰基,氰基C1-6烷氧基,氰基C1-6烷基,氰苯基C1-6烷氧基,環(huán)己基羰氧基C1-6烷基,環(huán)己氧基C1-6烷氧基,環(huán)丙基羰氧基C1-6烷基,二氧戊環(huán)基C1-6烷氧基,呋喃基二唑基-C1-6烷氧基,呋喃甲酰氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷基,鹵代苯甲酰氧基C1-6烷氧基,鹵代苯甲酰氧基C1-6烷基,鹵代苯甲酰氧基C1-6烷氧基,鹵素,鹵代C1-6烷基,鹵代苯氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基C1-6烷基,鹵苯基C1-6烷氧基C1-6烷基,鹵苯基二唑基C1-6烷氧基,N-鹵苯基吡咯烷-3-基氧基,羥基,羥基苯甲酰氧基C1-6烷基,羥基苯甲酰氧基C1-6烷氧基,羥基C1-6烷氧基,羥基C1-6烷基,咪唑基羰氧基C1-6烷基,甲氧基苯甲酰C1-6烷基,甲氧基芐氧基C1-6烷氧基,
亞甲二氧基苯甲酰C1-6烷氧基,嗎啉基-C1-6烷氧基,嗎啉基羰氧基C1-6烷氧基,嗎啉基羰氧基C1-6烷基,N-甲氨基苯基羰氧基C1-6烷基,N-甲基芐氨基C1-6烷氧基,1-甲基環(huán)己氧基C1-6烷氧基,1-甲基環(huán)己氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,N-甲基吡咯基羰氧基C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基氧C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基氧C1-6烷氧基C1-6烷氧基,N-C1-6烷基苯甲酰氨基C1-6烷基,萘基C1-6烷氧基,煙酰氧基C1-6烷氧基,煙酰氧基C1-6烷基,C1-6烷?;郊柞Q趸鵆1-6烷基,C1-6烷酰氧基C1-6烷氧基,C1-6烷酰氧基C1-6烷基,C2-6烯基芐氧基C1-6烷氧基,C2-6烯氧基,C2-6烯氧基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基苯甲酰氧基C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷基C1-6烷基,C1-6烷氧基苯甲酰氨基C1-6烷基,C1-6烷氧基芐基羰氧基C1-6烷基,C1-6烷氧基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基芐硫基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基羰基C1-6烷基,C1-6烷氧基苯基二唑基C1-6烷氧基,
C1-6烷氧基苯氧基C1-6烷氧基,C1-6烷基,C1-6烷基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷基苯氧基C1-6烷氧基,C1-6亞烷二氧基,C1-6亞烷二氧基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷磺酰苯甲酰C1-6烷氧基,C1-6烷硫基苯甲酰氧基C1-6烷氧基,C1-6烷硫基芐氧基C1-6烷氧基,苯甲酰氧基芐基C1-6烷氧基,羥基芐基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基芐基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基芐基羰氧基C1-6烷氧基,苯氧基芐氧基C1-6烷氧基,苯氧基羰基C1-6烷基,苯氧基C2-6烯氧基,苯氧基C2-6炔氧基,苯基C1-6烷酰氨基C1-6烷基,苯基C2-6烯氧基,苯基C1-6烷氧基,苯基C1-6烷基,苯基C1-6烷氨基羰基,苯基C1-6烷基羰基C1-6烷氧基,苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基,苯氨基羰氧基C1-6烷氧基,苯氨基羰氧基C1-6烷基,苯基羥基C1-6烷基,苯基二唑基C1-6烷氧基,苯基二唑基C1-6烷基,苯基唑基C1-6烷氧基,苯氧基C1-6烷氧基,苯基氨磺酰C1-6烷基,
苯基亞磺酰C1-6烷基,苯磺酰C1-6烷氧基,苯磺酰C1-6烷基,苯基四唑基硫代C1-6烷基,苯硫基C1-6烷氧基,苯硫基C1-6烷基,吡嗪基羰氧基C1-6烷基,吡啶基氨基羰氧基C1-6烷氧基,吡啶基氨基羰氧基C1-6烷基,吡啶基氨甲酰氧基,吡啶基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,吡啶基C1-6烷氧基C1-6烷基,吡啶基二唑基C1-6烷氧基,吡啶基硫代C1-6烷基,嘧啶氧基C1-6烷氧基,嘧啶基硫代C1-6烷基,噻吩甲酰氧基C1-6烷氧基,噻吩甲酰氧基C1-6烷基,噻吩基二唑基C1-6烷氧基,三唑基C1-6烷氧基,三氟甲基芐氧基C1-6烷氧基,或三氟甲基。
非常優(yōu)選的R2基團的實例是被以下基團取代的苯基金剛烷氧基C1-6烷氧基,金剛烷基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,雙環(huán)氧-C1-6烷氧基,雙環(huán)C1-6烷氧基C1-6烷氧基,鹵代芐氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基C1-6烷基,鹵苯基C1-6烷氧基C1-6烷基,N-鹵苯基吡咯烷-3-基氧基,
1-甲基環(huán)己氧基C1-6烷氧基,1-甲基環(huán)己基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基氧-C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷基芐氧基C1-6烷氧基或C1-6烷基苯氧基C1-6烷氧基。
上面指定的化合物基團不要看作是固定不變的,而是可以用合理的方式,例如為了用更具體的定義取代一般的定義,將這些化合物基團的一部分彼此交換,或者換成所給定的定義或去掉它們。
式(I)化合物可以用與文獻中已知的方法相似的方式制備。例如,在WO 97/09311中描述了類似的制備方法。具體的制備方法變型的細節(jié)可在實施例中查到。
式(I)化合物也可以制備成旋光純的形式。對映體的分離可以用本身已知的方法進行,優(yōu)選在合成的早期階段利用與旋光性酸(例如(+)或(-)扁桃酸)形成鹽,用分級結晶法分離非對映異構的鹽;還優(yōu)選在較后階段通過用手性輔助構造單元(例如(+)或(-)樟腦酰氯)衍生轉化,用色譜法和/或結晶法分離非對映異構產物,隨后將與手性輔劑的鍵裂解掉。為確定生成的哌啶化合物的絕對構型,純的非對映體鹽和衍生物可以用普通的光譜法分析,其中單晶的X射線譜法是特別合適的方法。
式(I)和(IA)化合物還包括其中一個或多個原子被其無放射活性的穩(wěn)定同位素取代,例如,氫原子被氘取代的那些化合物。
本文中所述的化合物的前藥衍生物,是在體內施用時通過化學或生理過程釋放出原始化合物的那些衍生物。前藥可以在例如達到生理pH時或通過酶促轉化作用轉化成原始化合物。前藥衍生物可以是例如可游離存在的羧酸、硫醇的S-和O-?;苌?、醇或酚的酯,其中酰基與本文中的定義相同。優(yōu)選可藥用的酯衍生物,它通過在生理介質中的溶劑分解作用轉化成原始的羧酸,例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低級烯基酯、芐基酯、單或雙取代的紙級烷基酯如低級ω-(氨基、單或二烷基氨基、羧基、低級烷氧羰基)烷基酯或低級α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯;作為這種酯,新戊酰氧基甲酯和類似的酯是以常規(guī)的方式使用。
由于游離化合物、前藥衍生物及化合物鹽之間的緊密關系,本發(fā)明的某些化合物在可能和適當?shù)那樾芜€包括其前藥和鹽形式。
式(I)或(IA)化合物及其可藥用鹽對天然酶腎素有抑制作用。腎素由腎進入血液,在血液中引起血管緊張素原裂解,形成十肽血管緊張素I,它隨后在肺、腎和其它器官中裂解成八肽血管緊張素II。血管緊張素II通過動脈收縮直接地,并且通過釋放激素醛固酮間接地增高血壓,醛固酮會抑制鈉離子自腎上腺中的釋放,這與胞外液體體積增多有關。這一增多可歸因為血管緊張素II本身的作用,或是作為裂解產物由其生成的七肽血管緊張素III的作用。腎素酶活性的抑制劑引起血管緊張素I的形成減少,結果形成較少數(shù)量的血管緊張素II。這種活性肽激素的濃度下降是腎素抑制劑降壓作用的直接原因。
檢測腎素抑制劑的作用的一種實驗方法是體外試驗法,在該法中測定不同體系(人血漿、純化的人腎素加上合成或天然的腎素底物)中血管緊張素I的形成的減少。所使用的一種體外試驗是以下根據(jù)Nussberger等(1987)J.Cardiovascular pharmacol.Vol.9,p39-44的試驗。該試驗測定人血漿中血管緊張素I的形成。形成的血管緊張素I的數(shù)量在隨后的放射免疫分析中測定。在此體系中通過加入不同濃度的試驗物質測定這些抑制劑對血管緊張素I形成有何作用。IC50是指特定的抑制劑減少血管緊張素I形成50%時的濃度。本發(fā)明化合物在體外試驗體系中顯示出抑制作用的最低濃度為約10-6~10-10mol/L。
在缺鹽動物中,腎素抑制劑造成血壓降低。人腎素與其它物種的腎素不同。為試驗人腎素的抑制劑,使用靈長類動物(狨猴,Callithrixjacchus),因為人腎素和靈長類的腎素在酶活性區(qū)域內基本上是同源的。所使用的一種體內試驗如下用試驗化合物對兩種性別的血壓正常的狨猴進行試驗,狨猴的體重約350g,清醒狀態(tài),能自由活動,單籠飼養(yǎng)。使用在降主動脈中的導管測量血壓和心率,用輻射計法記錄。通過將一周低鹽飲食與單次肌內注射呋塞米(5-(氨磺酰)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)結合,激發(fā)腎素的內源性釋放。注射呋塞米16小時后,將試驗物質或是用注射導管的方法直接施加到股動脈中,或是以混懸液或溶液的形式用管飼法施加到胃中,評價其對血壓和心率的影響。本發(fā)明化合物在所述的體內試驗中在約0.003-0.3mg/kg(靜脈內)和約0.3-30mg/kg(口服)的劑量下有效地降低血壓。
式(I)化合物,或者最好是式(IA)化合物,及其可藥用鹽,可以以例如藥物組合物的形式作為藥物使用。該藥物組合物可以腸道給藥,例如以片劑、包膜片劑、糖衣片劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式口服;經鼻給藥,例如以鼻內噴霧劑的形式;直腸給藥,例如以栓劑的形式;或透皮給藥,例如以膏劑或貼劑的形式。也可以非腸道方式,例如肌內或靜脈內,以例如注射溶液的形式給藥。
為制備片劑、包膜片劑、糖衣片劑和硬明膠膠囊,可以將式(I)或式(IA)化合物或其可藥用鹽與可藥用的無機或有機惰性賦形劑一起加工。所用的這些賦形劑,例如對于片劑、包膜片劑和硬明膠膠囊,可以是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。對于軟明膠膠囊,合適的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
適合制備溶劑劑和漿劑的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、反轉糖、葡萄糖等。
適合注射液的賦形劑是例如水,醇,多元醇,甘油,植物油,膽酸,卵磷脂等。
適合栓劑的賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半固體或固體多元醇等。
藥物組合物中還可另外含有防腐劑、增溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑,用來改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂料或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物,或者優(yōu)選地式(IA)化合物,及其可藥用的鹽,在治療或預防高血壓和心力衰竭,以及青光眼、心肌梗死、腎衰竭和再狹窄中的應用。
式(I)化合物,或者最好是式(IA)化合物,及其可藥用鹽,還可以與一種或多種具有心血管作用的藥物聯(lián)合服用,例如α和β阻斷劑,如酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、2-甲基吩嗪、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾等;血管擴張劑,例如肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、氟司喹南等;鈣拮抗劑,例如氨力農、芐環(huán)烷、地爾硫、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、維拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等;ACE抑制劑,例如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等;鉀活化劑,例如吡哪地爾;抗血清素能劑,例如酮色林;血栓烷合酶抑制劑;中性內肽酶抑制劑(NEP抑制劑);血管緊張素II拮抗劑;以及利尿劑,例如氫氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、芐噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚達立酮、美托拉宗、螺內酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等;交感神經阻滯藥,例如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利血平;以及適合治療伴有糖尿病或腎病,例如急性或慢性腎衰竭的人和動物的高血壓、心力衰竭或血管病的其他藥物。這種聯(lián)合給藥可以分開使用或以含多個組分的制劑形式使用。
可以與式(I)或(IA)化合物聯(lián)合使用的其它物質是WO02/40007第1頁中(i)至(ix)類化合物(及其中列出的優(yōu)選例和實施例),以及在WO03/027091的第20-21頁中指出的物質。
劑量可以在很寬的范圍內變化,當然在每種個別情形為須要適合具體的情況。一般來說,對于口服給藥,成年人(70kg)的日劑量約3mg至約3g,優(yōu)選約10mg至約1g,例如約300mg,優(yōu)選分成1-3個分別的劑量(例如可以是同等大小),可能是合適的,但是如果覺得適當,也可以超過規(guī)定的上限;通常,兒童根據(jù)其年齡和體重接受較低的劑量。
下面的實施例示例說明了本發(fā)明。所有的溫度均為攝氏度,壓力為毫巴。除非另外說明,反應均在室溫下進行??s寫“Rf=xx(A)”意味著Rf值xx是在溶劑體系A中測定的。各溶劑的彼此相對比例總是按體積份數(shù)報道。終產物和中間產物的化學名稱藉助程序Auto Nom2000(自動命名)產生。除非另外說明,3-羥基(或烷氧基)-4-苯基-5-烷氧基哌啶單元的絕對立體化學結構是(3S,4S,5R)(或3S,4R,5R,取決于3-烷氧基團)。
薄層色譜洗脫劑體系A.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶20∶1B.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶20∶0.5C.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶10∶1D.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=90∶10∶1E.二氯甲烷∶甲醇∶水∶濃乙酸=750∶270∶50∶5F.二氯甲烷∶甲醇=1∶4G.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶5∶1H.二氯甲烷∶甲醇=9∶1I.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=40∶10∶1J.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=80∶10∶1K.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=60∶10∶1
L.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=90∶20∶1M.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶40∶1N.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶20∶1+10%甲醇O.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶100∶2P.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=95∶5∶1Q.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶15∶2R.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶20∶2S.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶15∶1T.二氯甲烷∶甲醇∶25%氨水=200∶50∶1在Hypersil BDS C-18(5μm)上的HPLC梯度;柱4×125mm.
I.90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈*,5分鐘內+2.5分鐘(1.5ml/分)II.95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈*,40分鐘內(0.8ml/分)*含0.1%三氟乙酸使用以下縮寫Rf在薄層色譜法中,物質移動的距離與洗脫液離開起點的距離之比Rt HPLC中物質的保留時間(分)m.p.熔點(溫度)通用方法A(N-BOC去保護)將1mmol“N-BOC衍生物”在5ml氯仿中的溶液依次與15ml甲醇和2.5ml 2N H Cl混合,在60℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫,倒在1M碳酸氫鈉水溶液(40ml)上,用叔丁基甲基醚(2×60ml)萃取。有機相用鹽水(1×60ml)洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。利用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物中得到標題化合物。
通用方法B(N-Cbz去保護)將1mmol“N-Cbz衍生物”在15ml四氫呋喃中的溶液于100-200mg 10%Pd/C存在下在15-20℃氫化2-20小時。反應混合物經過濾澄清,濾液用蒸發(fā)法濃縮。用急驟色譜法(SiO2 60F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法C(9-BBN還原)
將1mmol“內酰胺”在3ml四氫呋喃中的溶液與9-BBN(0.5M四氫呋喃溶液)(3.2-6.4當量)混合并回流攪拌1-2小時(用HPLC檢查轉化率)。將反應混合物冷卻至室溫,與乙醇胺(3.2-6.4當量)混合,蒸發(fā)濃縮。殘留物在1∶1的乙酸乙酯/庚烷(30ml)中于0℃攪拌過夜,過濾澄清,將濾液蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法D(O-烷基化)將1mmol“醇”、1.0-2.0mmol“芐基鹵”在2.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在-10℃和攪拌下與1.1mmol氫化鈉分散體(60%)混合。將反應混合物在-10℃攪拌1小時,室溫下攪拌18小時。將混合物倒在1M的碳酸氫鈉水溶液(50ml)中,用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。有機相依次用水(1×50ml)和鹽水(1×60ml)洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急聚色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法(氯化)將40mmol“苯甲醇”在6.40ml吡啶和100ml二氯甲烷中的溶液在0-5℃慢慢地逐滴到7.65ml亞硫酰二氯在20ml二氯甲烷中的預冷溶液中。將反應混合物在0℃、隨后在室溫下攪拌各1小時,隨后倒在200ml冰水上。用二氯甲烷(2×200ml)萃取該混合物。有機相依次用1M碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)和鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物中得到標題化合物。
通用方法F(酚烷基化I)將20mmol“酚”在60ml N,N-二甲基甲酰胺中的混合物與4.15g碳酸鉀和30mmol“鹵化物”或“甲苯磺酸鹽”在100℃下攪拌24小時。然后將反應混合物蒸發(fā)濃縮。殘留物與1M碳酸氫鈉水溶液(40ml)混合,用乙酸乙酯(2×60ml)萃取。有機相用鹽水(1×60ml)洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法G(酚烷基化II)
將1mmol“甲苯磺酸鹽”、2mmol“酚”、2mmol碳酸鉀和20ml乙腈的懸浮液在90℃攪拌24小時。然后將反應混合物蒸發(fā)濃縮。殘留物與碳酸氫鈉飽和水溶液混合,用乙酸乙酯(2×)萃取。有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法H(甲苯磺?;?將12mmol的對甲苯磺酰氯在15ml二氯甲烷中的溶液于0℃逐滴加到10mmol“醇”、15mmol三乙胺、1mmol 4-二甲基氨基吡啶在90ml二氯甲烷中的溶液里。將反應混合物于室溫下攪拌2-18小時,然后用二氯甲烷稀釋,依次用水和鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法I(酚烷基化III)將1mmol“酚”、1.0-1.5mmol“甲苯磺酸鹽”或“溴化物”、1.5mmol碳酸飽和2ml乙腈的懸浮液在80℃攪拌2小時。有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法J(醇脫甲硅基反應)1mmol“硅醚”在5ml四氫呋喃中的溶液與1.5-2.0mmol氟化四丁銨(1M四氫呋喃溶液)混合,室溫下攪拌該溶液1-2小時。將反應液隨后用水稀釋,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
通用方法K(硼烷還原)將1mmol“內酰胺”在3ml四氫呋喃中的溶液與硼烷-四氫呋喃絡合物(1M四氫呋喃溶液)(3.0-6.0當量)混合,室溫下攪拌1-3小時(用HPLC或TLC監(jiān)測轉化率)。將反應混合物冷卻至室溫,與甲醇混合(3.0-6.0當量),蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。
實施例14-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇與方法B相似,使用0.373g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始化合物制備如下a)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法J相似,0.590g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸進行反應。得到標題化合物,為無色固體。Rf=0.14(1∶1 EtOAc/庚烷);Rt=5.57。
b)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氫]苯基}-3-[4-(3-甲氫基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法K相似,0.740g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.45(1∶1EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法D相似,0.852g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.507g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮反應。得到淺黃色油狀的標題化合物。Rf=0.45(1∶2 EtOAc/庚烷)。
d)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羧基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法I相似,0.500g3-羥基-4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.455g1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基對甲苯-4-磺酸酯反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.43(1∶1 EtOAc/庚烷);Rt=7.42。
e)3-羥基-4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-基羧酸芐酯3.140g4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-3-醇在90ml乙酸乙酯中的溶液與90ml飽和碳酸氫鈉水溶液及1.57ml氯甲酸芐酯混合。將混合物激烈攪拌30分鐘,然后分離各相。水相用100ml乙酸乙酯萃取,合并的有機相用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)從殘留物得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.49(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水=200∶20∶1);Rt=5.89。
f)4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-3-醇與方法B相似,用5.210g4-(4-芐氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-3-醇進行反應。得到無色固體的標題化合物。Rf=0.19(二氯甲烷∶甲醇∶濃氨水=200∶20∶1);Rt=3.80。
g)4-(4-芐氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-3-醇在0℃下將150ml硼烷-四氫呋喃絡合物(1M四氫呋喃溶液)逐滴加到20.00g4-(4-芐氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-3-三異丙基硅烷氧基-1,2,3,4-四氫吡啶在280ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液里。隨后將反應溶液在30℃攪拌3小時,冷卻至室溫后用70ml水水解。將水解過的溶液再攪拌5分鐘,然后與56.00g過二碳酸鈉混合,在50℃攪拌該懸浮液1小時。將反應混合物倒在600ml水上,用2×500ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用各400ml的水和鹽水洗,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)由殘留物得到標題化合物。Rf=0.23(1∶2 EtOAc/庚烷);Rt=5.75。
h)4-(4-芐氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-3-三異丙基硅烷氧基-1,2,3,4-四氫吡啶將14.70g4-(4-芐氧基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫吡啶-3-醇[257928-45-3]在250ml二氯甲烷中的懸浮液與6.80ml2.6-二甲基吡啶混合,冷卻至0℃。逐滴加入12.60ml三氟甲磺酸三異丙基甲硅烷基酯,將該混合物在0℃再攪拌1小時。將反應液倒在400ml水中,分離兩相。水相用200ml二氯甲烷萃取,合并的有機相用硫酸鈉干燥,用蒸發(fā)法濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)由殘留物得到標題化合物,為黃棕色油狀物。Rf=0.66(1∶2 EtOAc/庚烷);Rt=5.83。
i)1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基對甲苯-4-磺酸酯向0.320g1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇、0.40ml三乙胺和0.022g N,N-二甲基氨基吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液分批加入對甲苯磺酰氯。將該溶液在室溫下放置24小時,隨后倒入30ml碳酸氫鈉飽和水溶液中。混合物用2×50ml的叔丁基甲基醚萃取,合并的有機相用30ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60F)由殘留物得到淺棕色固體標題化合物。Rf=0.45(1∶1 EtOAc/庚烷);Rt=5.15。
j)1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇一只50ml的Schlenk燒瓶中裝有0.800g(R)-(-)-3-吡咯烷醇鹽酸鹽和1.350g叔丁醇鈉,在氬氣下與5ml脫氣的甲苯混合。在室溫下攪拌該懸浮液30分鐘。加入1.000g3-氟溴苯,將混合物加熱至90℃。在90℃下加入0.272g三(二亞芐基丙酮)合二鈀-氯仿絡合物和0.334g(±)2,2’-二(二苯基膦)-1,1’-聯(lián)萘在5ml脫氣甲苯中的混合物,將該混合物在此溫度下攪拌3小時。經Hyflo(硅藻土)過濾,濾液與5g硅膠混合,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)由殘留物得到深棕色油狀標題化合物。Rf=0.21(2∶3 EtOAc/庚烷);Rt=3.55。
k)6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮與方法E相似,用0.37g6-羥甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮進行反應。得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.60(2∶1EtOAc/庚烷);Rt=4.05。
l)6-羥甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮將1.79g6-羥甲基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮、2.20ml 1-氯-3-甲氧基丙烷、10g KF/氧化鋁和0.033g碘化鉀在150ml乙腈中的懸浮液在攪拌下回流72小時。將混合物冷卻,過濾澄清,濾液用蒸發(fā)法濃縮至干。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到標題化合物。Rf=0.60(9∶1二氯甲烷/甲醇);Rt=2.74。
m)6-羥甲基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮將6.9g3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-羧酸甲酯在230ml四氫呋喃中的混合物冷卻至-40℃。在30分鐘內于-40℃下逐滴加入88.9ml氫化二異丁基鋁(1.5M甲苯溶液)。將反應混合物于-40℃至-20℃下攪拌1.5小時,隨后小心地倒在150ml2N HCl(冷)上。取出有機相,水相用四氫呋喃(5×100ml)洗。有機相用鹽水(1×100ml)洗,經脫脂棉過濾,蒸發(fā)濃縮。用結晶法(自乙醇中)由殘留物得到米色晶體標題化合物。Rf=0.16(2∶1 EtOAc/庚烷);Rt=2.23。m.p.186-187℃。
按照實施例1中所述的方法,用類似的方式制備以下化合物實施例8.4-{4-[3-(3-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇9.5-[4-(3-甲氧基丙基)3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-4-[4-(3-鄰甲苯氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-醇12.4-{4-[3-(2-氟苯氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇16.4-{4-[1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇17.4-{4-[1-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇20.4-{4-[3(R)-(2,5-二氟苯氧基)丁氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇起始物制備如下a)(R)-甲苯-4-磺酸3-(2,5-二氟苯氧基)丁酯按照通用步驟H,從0.8g(R)-3-(2,5-二氟苯氧基)丁-1-醇出發(fā),得到淺黃色油狀標題化合的。Rf=0.45(EtOAc/庚烷,1∶2);Rt=5.10。
b)(R)-3-(2,5-二氟苯氧基)丁-1-醇按照通用步驟J,從2g(R)-[3-(2,5-二氟苯氧基)丁氧基]三異丙基硅烷出發(fā),得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.25(EtOAc/庚烷,1∶2);Rt=3.73。
c)(R)-[3-(2,5-二氟苯氧基)丁氧基]三異丙基硅烷按照通用步驟I,1.85g(S)-甲磺酸1-甲基-3-三異丙基硅烷氧基丙酯與0.859g2,5-二氟苯酚反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.26(EtOAc/庚烷,1∶5);Rt=7.09。
d)(S)-甲磺酸1-甲基-3-三異丙基硅烷氧基丙酯向1.47g4-三異丙基硅烷氧基丁-2-醇和0.905g三乙胺在40ml無水四氫呋喃中的冷卻至-15℃的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.837g)。將混合物在該溫度下攪拌15分鐘,然后在室溫下攪拌2小時。隨后倒入50ml冰/水中,用叔丁基甲基醚萃取(2×100ml)。合并的有機相用30ml1N HCI和30ml鹽水洗,干燥(硫酸鈉)后蒸發(fā),得到無色油狀標題化合物。Rf=0.23(EtOAc/庚烷,1∶5)。
e)(S)-4-三異丙基硅烷氧基丁-2-醇向2.246g三異丙基氯硅烷和1g(S)-(+)-1,3丁二醇在15ml無水四氫呋喃中的溶液加入三乙胺(1.173g)。將混合物在室溫攪拌48小時,然后用400ml叔丁基甲基醚稀釋,依次用30ml1N HCI、50ml水和50ml鹽水洗。將有機相用硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)至干。殘余物用急驟色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.31(EtOAc/庚烷,1∶5)。
23.5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-4-{4-[2-(2-甲基芐氧基)乙氧基]苯基}哌啶-3-醇起始物制備如下a)甲苯-4-磺酸2-(2-甲基芐氧基)乙酯標題化合物按照方法H由2.900g2-(2-甲基芐氧基)乙醇得到,為淺黃色油狀物。Rf=0.32(EtOAc/庚烷,1∶2);Rt=4.99。
b)2-(2-甲基芐氧基)乙醇向乙二醇(1.500g)的甲苯(250ml)溶液中加入氧化二丁錫(6.100g)。將反應混合物在Dean-Stark裝置中的熱回流24小時,然后冷卻至90℃,加入溴化四丁銨(1.550g)和2-甲基芐基溴(6.62ml)。蒸餾出約50ml甲苯,留下的反應混合物加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮,殘留物用急驟色譜法(SiO260F)純化,得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.25(EtOAc/庚烷,1∶1);Rt=3.20。
實施例24-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇起始物制備如下a)3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-基羧酸芐酯與方法J相似,3.100g4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到黃色樹脂狀標題化合物。Rf=0.25(3∶1,EtOAc/庚烷);Rt=5.50。
b)4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法C相似,用3.800g4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.33(1∶1,EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法D相似,3.150g3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和1.583g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(實施例1K)反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.33(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=7.64。
d)3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法I相似,2.500g3-羥基-4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1a)與2.017g3-(2-甲氧基芐氧基)丙基對甲苯-4-磺酸酯反應。得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.43(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=7.42。
e)3-(2-甲氧基芐氧基)丙基對甲苯-4-磺酸酯與方法J相似,用59.00g3-(2-甲氧基芐氧基)丙-1-醇[188879-03-0]進行反應。得到無色固體的標題化合物。Rf=0.21(1∶4,EtOAc/庚烷)。Rt=5.05。
實施例34-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇與方法B相似,0.0352g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯用來制備標題化合物。
起始物制備如下a)3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法J相似,0.170g4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到發(fā)白的油狀標題化合物。Rf=0.05(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=4.72。
b)4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法K相似,0.200g4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在60℃進行反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.50(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=5.10。
c)4-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與實施例1c相似,0.375g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.210g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]唑-3-酮反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.46(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=7.02。
d)3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯將0.440g3-羥基-4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)在6ml丙酮中的溶液與0.088ml硫酸二甲酯及0.163g碳酸鉀混合。將該懸浮液在65℃攪拌18小時。冷卻后將反應混合物過濾,蒸發(fā)濃縮。殘余物與30ml水混合,用100ml叔丁基甲基醚萃取。有機相用30ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)由殘留物得到無色油狀的標題化合物。Rt=6.47。
實施例46-[5-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪按照方法B,用0.0672g3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法D相似,用0.0758g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)進行反應。得到無色油狀標題化合物。Rt=5.29。
實施例56-(5-甲氧基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}哌啶-3-基氧甲基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪與方法B相似,用0.145g3-甲氧基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)3-甲氧基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯將0.276g3-羥基-4-{4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例2a)和0.070ml甲基碘在5.0ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在攪拌和-10℃下與0.019g氫化鈉分散體(60%)混合。將反應混合物在-10℃下攪拌1小時,室溫下18小時。將混合物倒在1M碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)上,用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。有機相依次用水(1×50ml)和鹽水(1×60ml)洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。標題化合物用急驟色譜法(SiO260F)從殘留物中得到,為無色油狀物。Rf=0.37(2∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=5.92。
實施例64-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇將0.125g4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯溶于3.8ml二烷中。加入甲醇和40%氫氧化鉀水溶液各3.8ml,將反應混合物在密封的燒瓶中攪拌14小時,隨后冷卻至室溫,用30ml水稀釋,用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。合并的有機相用50ml水洗,干燥(硫酸鈉),過濾并蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物中得到標題化合物。
起始物制備如下a)4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]唑-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯按照方法J,用0.386g4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.16(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=5.64。
b)4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-基羧酸芐酯與方法K相似,用0.525g4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在60℃進行反應。得到橙色油狀標題化合物。Rf=0.08(1∶3,EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與實施例1c相似,0.460g4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.213g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮反應。得到橙色油狀標題化合物。Rf=0.10(1∶3,EtOAc/庚烷)。Rt=7.68。
d)4-{4-[3-(2-氯苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照方法I,使用0.400g3-羥基-4-(4-羥苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)和0.241g1-(3-溴丙氧基)-2-氯苯[50912-59-9]進行反應。得到橙色的標題化合物。Rf=0.10(1∶3,EtOAc/庚烷)。Rt=7.00。
實施例76-(4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-甲氫基哌啶-3-基氧甲基-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪按照實施例5,使用4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
實施例104-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇與方法B相似,使用0.144g4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)4-{4-[3-(氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙氧基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法J相似,用0.522g4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯反應。得到發(fā)白色油狀標題化合物。Rf=0.15(1∶1,EtOAc/庚烷)。Rt=5.51。
b)4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法K相似,0.688g4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在60℃下反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.49(1∶1,EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與實施例1c相似,0.548g4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.236g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rt=7.57。
d)4-{4-[3-(2-氟芐氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-基羧酸芐酯與方法I相似,0.400g3-羥基-4-(4-羥苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)和0.298g3-(2-氟芐氧基)丙基對甲苯磺酸酯反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.54(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=6.89。
e)3-(2-氟芐氧基)丙基對甲苯-4-磺酸酯按照方法H,5.94g3-(2-氟芐氧基)丙-1-醇進行反應。得到白色固體標題化合物。Rf=0.27(1∶4EtOAc/庚烷);Rt=4.99。
f)3-(2-氟芐氧基)丙-1-醇將10g2-氟苯甲醛、7.21g丙二醇和0.20g對甲苯磺酸吡啶在120ml己烷中的溶液于90℃在水分離器中攪拌17小時,然后濃縮。殘留物溶在90ml甲苯中,在0℃下冷卻。逐滴慢慢加入150ml氫化二異丁基鋁(25%,甲苯中),將反應混合物于0℃攪拌2小時。逐滴加入33g檸檬酸-水合物在120ml水中的溶液,隨后加入120ml2N HCl。將該混合物在0℃再攪拌1小時,倒入150ml水中,用甲苯萃取2次。合并的有機相用1M碳酸氫鈉溶液和鹽水洗,用硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO2F60)自殘留物中得到無色油狀標題化合物。Rf=0.39(2∶1EtOAc/庚烷);Rt=3.22。
實施例114-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇與方法B相似,使用0.140g4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氧-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法J相似,0.421g4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基甲硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.15(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=5.47。
b)4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法K相似,0.620g4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在60℃反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.47(1∶1EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照實施例1c,0.453g4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與0.209g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮反應。得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.47(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=7.26。
d)4-{4-[3-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照方法I,0.400g3-羥基-4-(4-羥基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)和0.236g2-(3-溴丙氧基)-1,4-二氟苯反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.09(1∶3EtOAc/庚烷);Rt=6.74。
e)2-(3-溴丙氧基)-1,4-二氟苯將9.78g2,5-二氟苯酚、150.24g1,3-二溴丙烷和15.585g碳酸鉀在160ml乙腈中的混合物在回流下攪拌16小時。將反應混合物冷卻,用400ml水稀釋,用400ml叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用400ml1N NaOH和300ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,過濾并蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到無色油狀標題化合物。Rf=0.66(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=4.89。
實施例134-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇與方法B相似,用0.200g4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯與方法J相似,0.410g4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應。得到淺黃色樹脂狀標題化合物。Rf=0.13(2∶1EtOAc/庚烷);Rt=5.31。
b)4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法K相似,0.590g4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸丁酯進行反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.40(1∶1 EtOAc/庚烷)。
c)4-{4-[2-(3-氟苯氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法D相似,0.575g4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-羥基-5-三氟異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和0.300g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮(實施例1k)反應。得到亮黃色油狀標題化合物。Rf=0.29(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=7.1 8。
d)4-{4-[2-(3-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-3-羥基-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與方法I相似,0.500g3-羥基-4-(4-羥苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)和2.017g2-(3-氟芐氧基)乙基對甲苯-4-磺酸酯反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.43(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=7.42。
e)2-(3-氟芐氧基)乙基對甲苯-4-磺酸酯與方法J相似,用3.010g2-(3-氟芐氧基)乙醇進行反應。得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.32(1∶2EtOAc/庚烷);Rt=4.82。
f)2-(3-氟芐氧基)乙醇將1.47ml乙二醇在360ml甲苯中的溶液與6.650g氧化二丁錫混合,隨后將反應液在水分離器上加熱回流20小時。將反應液慢慢冷卻,與3.380g溴化四丁銨和10.00g3-氟芐基溴混合。蒸餾出50ml甲苯,隨后將反應混合物加熱回流2小時。將反應混合物蒸發(fā)濃縮,用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到淺黃色液體的標題化合物。Rf=0.23(1∶1EtOAc/庚烷);Rt=3.04。
按照實施例13中所述的方法,以類似的方式制備以下化合物14.4-{4-[2-(2,5-二氟芐氧基)乙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇15.4-{4-[2-(2-氟芐氧基)乙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇24.4-{4-[3-(金剛烷-1-基氧)丙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇起始物制備如下a)甲苯-4-磺酸3-(金剛烷-1-基氧)-丙基酯將0.941g3-(金剛烷-1-基氧)丙-1-醇在12ml二氯甲烷中的溶液與0.99ml三乙胺、0.061g4-二甲基氨基吡啶、1.07g對甲苯磺酰氯混合,然后在室溫下攪拌3小時。隨后將反應混合物倒在50ml水,用50ml二氯甲烷萃取2次。合并的有機相用50ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,過濾并減壓蒸發(fā)。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物中得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.33(1∶3EtOAc/庚烷);Rt=5.91。
b)3-(金剛烷-1-基氧)丙-1-醇在0℃和攪拌下,將1.25g1-烯丙氧基金剛烷在85ml四氫呋喃中的溶液用1.62ml硼烷-甲硫醚絡合物處理。將反應溶液加熱回流1.5小時,隨后冷卻至5℃,與1.61ml2M NaOH及0.33ml H2O2(30%)混合。將混合物加熱回流,再攪拌1.5小時,隨后冷卻至室溫,與85ml1M碳酸鉀溶液混合。該混合物用叔丁基甲基醚(2×80ml)萃取,合并的有機相用40ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到無色油狀標題化合物。Rf=0.38(1∶1EtOAc/庚烷)。
c)1-烯丙氧基金剛烷將0.434g氫化鈉和75ml無水四氫呋喃的混合物與1.0g1-金剛醇和0.936ml烯丙基溴混合。將反應混合物加熱回流,再攪拌18小時,冷卻至室溫,倒在150ml水上,用叔丁基甲基醚(2×150ml)萃取。合并的有機相用100ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.79(1∶2EtOAc/庚烷)。
25.5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-4-{4-[3-(1-甲基環(huán)己氧基)丙氧基]苯基}-哌啶-3-醇實施例186-[5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪與方法B相似,使用0.027g3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備標題化合物。
起始物制備如下a)3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯將0.156g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)在4ml無水四氫呋喃中的溶液與0.028g氫化鈉(石蠟油中的60%分散體)混合。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘,隨后加熱回流。在5分鐘內逐滴加入0.083g2-甲氧基乙基對甲苯磺酸酯在2ml四氫呋喃中的溶液,然后將反應混合物加熱回流16小時。將反應混合物冷卻,與10ml水混合,用叔丁基甲基醚(2×20ml)萃取。合并的有機相用20ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)由殘留物得到無色油狀標題化合物。Rf=0.30(2∶1EtOAc/庚烷);Rt=5.21。
實施例196-[5-環(huán)己氧基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪標題化合物按照方法C由0.039g3-(環(huán)己-2-烯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始化合物制備如下a)3-(環(huán)己-2-烯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯按照方法D,0.105g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)與0.065g3-溴環(huán)己烯反應。得到無色油狀標題化合物。Rf=0.45(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.85。
實施例216-[5-環(huán)戊烯氧基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪標題化合物按照方法C由0.035g3-(環(huán)戊-2-烯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-(環(huán)戊-2-烯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸芐酯將0.105g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)和0.061g2,2,2-三氯乙酰亞胺酸環(huán)戊-2-烯基酯(CAS748780-85-0)在6ml二氯甲烷中的溶液于氬氣下冷卻至-60℃。逐滴加入三氟化硼合乙醚(0.023ml),將反應混合物在-60℃至-40℃下攪拌2小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應,用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。用急驟色譜法(SiO260F)純化殘留物,得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.50(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.69。
實施例224-{4-[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-醇標題化合物按照方法B由0.08g4-{4-[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)4-{4-[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯按照方法J,0.241g4-{4-[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯進行反應,得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.26。
b)4-{4-[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照方法D,0.458g4-(4-氯甲基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與0.159g2-(2,5-二氟苯氧基)乙醇反應。得到無色油狀的標題化合物。Rf=0.45(EtOAc/庚烷1∶2)。
c)4-(4-氯甲基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯向1g4-(4-羥甲基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在20ml冷卻至0℃的無水二氯甲烷中的溶液逐滴加入2.82g氯烯胺。將反應混合物在0℃攪拌5分鐘,室溫下攪拌18小時。然后倒入100ml水和100ml叔丁基甲基醚中。室溫下激烈攪拌該混合物1小時,分離出有機相,用75ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.40(EtOAc/庚烷1∶1.5)。
d)4-(4-羥甲基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照方法C,6.25g4-(4-甲氧羰基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與300ml BBN-H(4N四氫呋喃溶液)反應,回流48小時,然后與5.04ml乙醇胺反應。得到橙色油狀標題化合物。Rf=0.16(EtOAc/庚烷1∶2)。
e)4-(4-甲氧羰基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯按照方法D,7.97g3-羥基-4-(4-甲氧羰基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯與4.486g6-氯甲基-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮反應。得到橙色油狀標題化合物。Rf=0.25(EtOAc/庚烷1∶2);Rt=6.81。
f)3-羥基-4-(4-甲氧羰基苯基)-5-三異丙基硅烷氫基哌啶-1-羧酸芐酯在一只于氬氣下裝有80ml N,N-=甲基甲酰胺和60ml甲醇的高壓釜中加入0.402g1,3-二(二苯膦基)丙烷和0.217g乙酸鈀(II)。將該混合物在室溫下攪拌20分鐘,然后加入11.95g3-羥基-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯和5.469g三乙胺。將混合物在5巴的一氧化碳氣氛下于70℃攪拌3小時,然后冷卻至室溫。加入0.109g乙酸鈀(II)和0.201g1,3-二(二苯膦基)丙烷在40ml N,N-二甲基甲酰胺和30ml甲醇中的溶液,在5巴的一氧化碳氣氛下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓蒸出甲醇進行濃縮,倒入200ml水中,用2×250ml叔丁基甲基醚萃取。合并的有機相用50ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.31(EtOAc/庚烷,2∶3);Rt=6.36。
g)3-羥基-4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯向10g3-羥基-4-(4-羥苯基)-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1e)在80ml無水二氯甲烷中的溶液加入三乙胺(3.05ml)和7.66g N-苯基二(三氟甲磺酰亞胺)。將混合物在室溫下攪拌4小時后減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到標題化合物,為黃色油狀物。Rf=0.17(EtOAc/庚烷1∶3);Rt=6.60。
h)2-(2,5-二氟苯氧基)乙醇按照方法J,1.31g[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基]三異丙基硅烷進行反應,得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.23(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=3.18。
i)[2-(2,5-二氟苯氧基)乙氧基]三異丙基硅烷將0.800g2,5-二氟苯酚、1.65g碳酸鉀和1.98g1-碘-2-(三異丙基硅烷氧基)乙烷(CAS93550-77-7)在10ml丙酮中的混合物在80℃攪拌30小時。將混合物倒入75ml飽和碳酸氫鈉溶液中,用2×75ml叔丁基甲基醚萃取。合并的有機相用75ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.75(EtOAc/庚烷1∶10);Rt=6.67。
按照實施例22中所述方法,以類似的方式制備了以下化合物實施例264-{4-[2(S)-(2,5-二氟苯氧基)丙氧基甲基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇將0.069g4-{4-[2(S)-(2,5-二氟苯氧基)丙氧甲基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯、40%氫氧化鉀水溶液(2ml)、甲醇(2ml)和二烷(3ml)的混合物在密封管中于100℃加熱14小時。將反應混合物冷卻至室溫,倒在碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)上,用叔丁基甲基醚洗(2×50ml)。合并的有機相用水(15ml)、鹽水(10ml)洗,用硫酸鈉干燥,減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到標題化合物。
起始物制備如下a)(S)-2-(2,5-二氟苯氧基)丙-1-醇按照方法K,1.33g(S)-2-(2,5-二氟苯氧基)丙酸乙酯在60℃反應5小時,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.21(EtOAc/庚烷1∶3);Rt=3.51。
b)(S)-2-(2,5-二氟苯氧基)丙酸乙酯按照方法I,2.00g L-(-)-甲磺酰乳酸乙酯和1.256g 2,5-二氟苯酚在室溫下反應48小時,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.39(EtOAc/庚烷1∶5);Rt=4.53。
35.4-{4-[2-(2,5-二氯苯氧基)乙氧基甲基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇實施例274-{4-[2-(2-氯芐氧基)乙氧基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇將0.125g4-{4-[2-(2-氯芐氧基)乙氧基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯、40%氫氧化鉀水溶液(8ml)和甲醇(8ml)的混合物在密封管內于105℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫,用水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)稀釋。分離兩層,水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機物用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到標題化合物。
起始物與實施例1相似地由2-(2-氯芐氧基)乙醇(CAS199-30-0)出發(fā)制備。
實施例28二甲基氨基甲酸4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基酯標題化合物按照方法C由0.029g3-二甲基氨甲酰氧-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-二甲基氨甲酰氧基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.105g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)在2ml四氫呋喃中的溶液加入氫化鈉(0.007g)。室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入N,N-二甲基氨甲酰氯(0.029ml),將混合物加熱回流2小時。再加入氫化鈉(0.007g)和N,N-二甲基氨甲酰氯(0.010ml),將混合物再加熱回流1小時。用水猝滅反應,用叔丁基甲基醚(2x)萃取。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉)減壓濃縮,殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷3∶1);Rt=5.26。
實施例294-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3(R)基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇標題化合物按照方法C由0.022g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3(R)-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3(R)-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯將0.025ml偶氮二羧酸二異丙酯在1ml四氫呋喃中的溶液逐滴加到0.045g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1a)、0.015g苯甲酸和0.032g三苯膦在1ml四氫呋喃中的溶液里。將反應溶液在室溫下攪拌3小時,然后減壓濃縮。殘留物經過SiO2短柱純化。然后將粗物質溶在2.5ml甲醇/四氫呋喃(4∶1)中。向溶液中加入碳酸鉀(0.034g),室溫下攪拌該混合物16小時,隨后用水猝滅反應,用叔丁基甲基醚(2x)萃取。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。得到無色玻璃狀標題化合物,它可不作進一步純化直接使用。Rf=0.51(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.59。
實施例30乙酸4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[ 1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-酯標題化合物按照方法C由0.038g3-乙酰氧基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-乙酰氧基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氧-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.051g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)、0.002gN,N-二甲基氨基吡啶和0.036ml三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液加入乙酸酐(0.018ml)。室溫下攪拌該混合物24小時。用水猝滅反應,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.22(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.31。
實施例314-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3(R)基胺標題化合物按照方法C由0.106g3(R)-疊氮-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3(R)-疊氮-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯將0.174g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-甲磺酰氧基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯和0.141g疊氮化鈉在4ml二甲基甲酰胺中的混合物在100℃加熱24小時。將反應混合物倒在水上,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色蠟狀標題化合物。Rf=0.39(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.98。
b)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-甲磺酰氧基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.261g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例1a)、0.090ml三乙胺和0.005g N,N-二甲基氨基吡啶在1ml二氯甲烷中的溶液加入甲磺酰氯(0.040ml)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時,然后倒在碳酸氫鈉飽和水溶液上,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(Na2SO4),減壓濃縮。得到米色泡沫狀標題化合物,可不經純化直接用于下一步驟。Rt=5.76。
實施例322,2-二甲丙酸4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基酯標題化合物按照方法C由0.042g3-(2,2-二甲基丙酰氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-(2,2-二甲基丙酰氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.052g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)和0.003g N,N-二甲基氨基吡啶在2ml吡啶中的溶液加入新戊酰氯(0.020ml)。將混合物在回流下攪拌4小時,然后用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.31(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.89。
按照實施例32中所述的方法,用類似的方法制備了以下化合物實施例33異丁酸4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基酯實施例344-{4-[3-(2,5-二氟苯基)丙氧基甲基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇標題化合物按照實施例26由0.160g4-{4-[3-(2,5-二氟苯基)丙氧基甲基]苯基}-3-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯制備。
起始物與實施例22類似地由3-(2,5-二氟苯基)丙-1-醇制備。
起始物制備如下a)3-(2,5-二氟苯基)丙-1-醇按照方法K,2.10g3-(2,5-二氟苯基)丙酸(CAS130408-15-0)進行反應,得到標題化合物,為無色油狀物。Rf=0.21(EtOAc/庚烷1∶3);Rt=3.54。
實施例366-[4-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪標題化合物按照方法C由0.023g3-(4-氯苯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-(4-氯苯氧基)-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氧-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.050g3-羥基-4-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例3a)在2ml N,N-二甲基酰胺中的冷卻至0℃的溶液加入氫化鈉(0.012g)。將混合物在0℃攪拌15分,加入1-氯-4-氟苯(0.013ml),在70℃加熱2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物溶在乙酸乙酯(10ml)中,加入碳酸鈉飽和水溶液(10ml),將混合物冷卻至0℃。加入氯甲酸芐酯(0.015ml),然后將反應混合物激烈攪拌30分鐘。分離兩層,水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥,濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色蠟狀標題化合物。Rf=0.12(EtOAc/庚烷1∶2);Rt=5.94。
實施例374-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3(S)-基胺標題化合物與實施例31相似地由4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-3(R)-羥基-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(實施例29a)出發(fā)制備。
實施例38{4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基甲胺標題化合物按照方法C由0.046g3-(芐氧羰基甲基氨基)-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯出發(fā)制備。
起始物制備如下a)3-(芐氧羰基甲基氨基)-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.087g3-芐氧羰基氨基-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯在2ml N,N-二甲基酰胺中的冷卻(0℃)的溶液中加入氫化鈉(0.011g)。將混合物在0℃攪拌15分鐘,然后加入甲基碘(0.023ml)。室溫下攪拌該混合物16小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液猝滅反應,用叔丁基甲基醚萃取2次。合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色蠟狀標題化合物。Rf=0.15(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=6.09。
b)3-芐氧羰基氨基-4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯向0.090g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3(S)-基胺(實施例37)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液加入碳酸氫鈉飽和水溶液(3ml),并將混合物冷卻至0℃。加入氯甲酸芐酯(0.056ml),然后將反應混合物激烈攪拌30分鐘。分離兩層,水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥后濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色蠟狀的標題化合物。Rf=0.23(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.88。
實施例39(2-{4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-基氧}乙基)甲基胺向0.500g N-{2-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-3-基氧]乙基}-4,N-二甲基苯磺酰胺和0.341g-水合磷酸二氫鈉在14ml甲醇/四氫呋喃(6∶1)中的懸浮液于2小時內分批加入3.200gNa/Hg。在加完最后一份后,將反應混合物于室溫下攪拌16小時。經硅藻土(Hyflo)過濾,濾液減壓濃縮。殘余物溶在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液的2∶1混合物中。分離兩層,有機層用水洗,用硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化。
起始物制備如下a)N-{2-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-基氧]乙基}-4,N-二甲基苯磺酰胺向1.430g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰)哌啶-3-醇在10ml無水四氫呋喃中的溶液加入氫化鈉(0.306g)。將混合物溫熱至50℃,加入4.770g甲苯-4-磺酸2-[甲基(甲苯-4-磺酰)氨基]乙酯(CAS3559-06-6)在10ml四氫呋喃中的溶液。將反應溶液在50℃攪拌20小時,冷卻至室溫,用叔丁基甲基醚稀釋,用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗,干燥(硫酸鈉)并減壓濃縮。殘余物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到標題化合物,為無色泡沫體。Rf=0.47(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.95。
b)4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-醇向1.280g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-3-醇(實施例1)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液加入碳酸鈉飽和水溶液(25ml),將混合物冷卻至0℃。加入4-甲苯磺酰氯(0.460g),然后激烈攪拌反應混合物1小時。分離兩層,水層用乙酸乙酯萃取1次。合并的有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色泡沫狀標題化合物。Rf=0.16(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.40。
實施例404-(4-異丁基苯基)-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-甲氧基]哌啶-3-醇在攪拌下向102.5mg3-羥基-4-{4-[1-(2-甲氧基乙酰氧基)-2-甲基丙基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(非對映體混合物)在4ml乙醇中的溶液加入10μl乙醇胺和Pd/C(10%,Engelhard)。將混合物在0℃氫化14小時。然后該反應混合物經硅藻土墊過濾并減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.22(二氯甲烷/甲醇/氨,200∶20∶1);Rt=4.28。
起始物制備如下a)3-羥基-4-{4-[1-(2-甲氧基乙酰氧基)-2-甲基丙基]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸芐酯(非對映體混合物)在攪拌下向182.3mg4-{4-[1-(2-甲氧基乙酰氧基)-2-甲基丙基]苯基}-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(非對映體混合物)在1.5ml四氫呋喃中的溶液加入0.58ml氟化四丁銨(1M四氫呋喃溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時,用水猝滅反應,用乙酸乙酯萃取(2x)。合并的有機相用鹽水洗,用硫酸鈉干燥,減壓濃縮。殘余物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到泡沫狀標題化合物。Rf=0.18(EtOAc/庚烷2∶1);Rt=5.11。
b)4-{4-[1-(2-甲氧基乙酰氧基)-2-甲基丙基]苯基}-3-[4-( 3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(非對映異構體混合物)在0℃和攪拌下,向194mg4-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(非對映體混合物)在3.5ml甲苯中的溶液加入53μl吡啶、3.1mg4-二甲基氨基吡啶和56μl甲氧基乙酰氯。將溶液溫熱至室溫并攪拌2小時。用水猝滅反應,用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相同鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到淺黃色油狀標題化合物。Rf=0.26(EtOAc/庚烷2∶3)。
c)4-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(非對映異構體混合物)在0℃和攪拌下向320mg4-(4-甲酰苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在5ml四氫呋喃中的溶液加入0.49ml溴化異丙基鎂(1M四氫呋喃溶液)。攪拌1小時后,將反應混合物溫熱至室溫,用1M HCl猝滅反應,用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相同鹽水洗,干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.27(EtOAc/庚烷1∶2)。
d)4-(4-甲酰苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯在室溫和攪拌下,向230mg鄰碘酰基苯甲酸(IBX)在3ml二甲基亞砜中的溶液加入500mg4-(4-羥甲基苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-5-三異丙基硅烷氧基哌啶-1-羧酸芐酯(實施例22)在3ml二甲基亞砜中的溶液。將反應混合物攪拌30分鐘,加入0.5N NaOH。形成的混合物用叔丁基甲基醚萃取2次,合并的有機相用鹽水洗,干燥(硫酸鈉),減壓濃縮。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到黃色油狀標題化合物。Rf=0.54(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=6.09。
實施例416-{4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]哌啶-3-基氧甲基}-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪標題化合物按照實施例39由0.600g6-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪出發(fā)制備。
起始物制備如下a)6-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-基氧甲基]-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪向1.20g3-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-基氧]丙腈和2.36g疊氮基三甲基硅烷在15ml無水甲苯中的溶液加入氧化二丁錫(0.0686g)。將混合物在100℃攪拌19小時,然后冷卻至室溫,用100ml乙酸乙酯稀釋,用30ml 1N HCl洗。水相用100ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有機相用50ml水和50ml鹽水洗,用硫酸鈉干燥,減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.10(EtOAc);Rt=5.9。
b)3-[4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-基氧]丙腈在一只密封避光的管子中裝有1.85g4-{4-[1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基氧]苯基}-5-[4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺?;?哌啶-3-醇(實施例39b)和0.658g丙烯腈在12ml無水乙腈中的溶液,向其中加入0.378g2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜庚烯(DBU)。將該混合物在50℃攪拌48小時,然后冷卻至室溫。加入0.658g丙烯腈和0.378g DBU,將反應混合物在50℃攪拌24小時。重復此過程一次,然后將混合物減壓蒸發(fā)。殘留物用急驟柱色譜法(SiO260F)純化,得到無色油狀標題化合物。Rf=0.33(EtOAc/庚烷1∶1);Rt=5.74。
權利要求
1.通式(I)化合物及其鹽、前藥或其中一個或多個原子被其非放射性穩(wěn)定同位素置換的化合物,特別是可藥用的鹽 其中(A)R1是芳基,此時R2是四唑基或咪唑基,它可以被1-3個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基,或一個C1-6亞烷二氧基,和/或被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;或(B)R1是芳基,此時X是-O-CH-R11-CO-NR9;或(C)R1是芳基,此時Z是-alk-NR9-,其中alk代表C1-6亞烷基,且n為1;或(D)R1是苯基,它可以被1-4個以下基團取代乙脒基-C1-6烷氧基,乙脒基-C1-6烷基,?;?C1-6烷氧基-C1-6烷基,(N-?;?-C1-6烷氧基-C1-6烷氨基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷氧基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基,C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基咪唑-2-基,2-C1-6烷氧基-C1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基,1-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-5-基,5-C1-6烷氧基-C1-6烷基四唑-1-基,6-烷氧基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基氨甲?;?,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷氧羰基氨基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基,(N-C1-6烷基)-C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基,C1-6烷基脒基,C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,二C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷氨基羰基氨基-C1-6烷基,二C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,C1-6烷氨基-C2-6烷氧基,二C1-6烷氨基-C2-6烷氧基,C1-6烷氨基-C1-6烷基,二C1-6烷氨基-C1-6烷基,C1-6烷基氨甲酰基,二C1-6烷基氨甲?;珻0-6烷基羰基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C0-6烷基羰基氨基,C0-6烷基羰基氨基-C1-6烷基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基,C1-6烷基磺酰基,C1-6烷基磺?;?C1-6烷氧基,C1-6烷基磺酰基-C1-6烷基,C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基磺酰氨基-C1-6烷基,氨甲?;奔柞?C1-6烷氧基,氨甲酰-C1-6烷基,羧基-C1-6烷氧基,羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羧基-C1-6烷基,氰基,氰基-C1-6烷氧基,氰基-C1-6烷基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C3-6環(huán)烷基羰基氨基-C1-6烷基,環(huán)丙基-C1-6烷基,O,N-二甲基羥基氨基-C1-6烷基,鹵代-C1-6烷氧基,鹵代-C1-6烷基,鹵素,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷基,羥基-C1-6烷基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)-C1-6烷氨基羰基-C1-6烷基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷氧基,(N-羥基)氨基羰基-C1-6烷基,2-氧代唑烷基-C1-6烷氧基,2-氧代唑烷基-C1-6烷基,O-甲肟基-C1-6烷基或三氟甲基;或(E)R1是被以下基團取代的芳基3-乙酰氨基甲基吡咯烷基,3-C1-6烷氧基-C1-6烷基吡咯烷基,3,4-二羥基吡咯烷基,2,6-二甲基嗎啉基,3,5-二甲基嗎啉基,二烷基,二氧戊環(huán)基,4,4-二氧代硫代碼啉基,二噻烷基,二硫戊環(huán)基,2-羥基甲基吡咯烷基,4-羥基哌啶基,3-羥基吡咯烷基,咪唑基烷氧基,咪唑基烷基,2-甲基咪唑基烷氧基,2-甲基咪唑基烷基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷氧基,3-甲基[1,2,4]二唑-5-基烷基,5-甲基[1,2,4]二唑-3-基烷基,4-甲基哌嗪基,5-甲基四唑-1-基烷氧基,5-甲基四唑-1-基烷基,嗎啉基,[1,2,4]二唑-5-基烷氧基,[1,2,4]二唑-5-基烷基,唑-4-基烷氧基,唑-4-基烷基,2-氧代-[1,3]嗪基,2-氧代唑烷基,2-氧代咪唑烷基,2-氧代吡咯烷基,4-氧代哌啶基,2-氧代吡咯烷基烷氧基,2-氧代吡咯烷基烷基,2-氧代四氫嘧啶基,4-氧代硫代嗎啉基,哌嗪基,哌啶基,吡咯烷基,吡咯基,[1,2,4]三唑-1-基烷氧基,[1,2,4]三唑-4-基烷氧基,[1,2,4]三唑-1-基烷基,[1,2,4]三唑-4-基烷基,四唑-1-基烷氧基,四唑-2-基烷氧基,四唑-5-基烷氧基,四唑-1-基烷基,四唑-2-基烷基,四唑-5-基烷基,噻唑-4-基烷氧基,噻唑-4-基烷基,硫代嗎啉基;或者(F)R1是任選被取代的雜環(huán)基,特別是(D)或(E)中指定的雜環(huán)基,尤其是苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基,苯并呋喃基,苯并唑基,二氫苯并呋喃基,3,4-二氫-2H-苯并[1,4]嗪基,二氫-3H-苯并[1,4]嗪基,二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,2,3-二氫吲哚基,二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1,1-二氧二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪基,吲唑基,吲哚基,[1,5]萘并吡啶基,唑基,2-氧代氮雜環(huán)庚烷基,3-氧代-4H-苯并[1,4]嗪基,2-氧代苯并唑基,3-氧代-4H-苯并[1,4]噻嗪基,2-氧代二氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,2-氧代二氫苯并[d][1,3]嗪基,2-氧代二氫-1H-喹唑啉基,4-氧代二氫咪唑基,2-氧代-1,3-二氫吲哚基,1-氧代-3H-異苯并呋喃基,2-氧代哌啶基,2-氧代-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪基,1-氧代吡啶基,2-氧代四氫苯并[e][1,4]二氮雜環(huán)庚烯基,4-氧代-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基,5-氧代-4H-[1,2,4]三嗪基,二氮雜萘基,吡唑基,1H-吡呤基,1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基,吡咯基,四氫喹喔啉基,四氫吡喃基,三嗪基,咪唑并[1,5-a]吡啶基,四氫咪唑并[1,5-a]吡啶基或1,1,3-三氧二氫-2H-1λ6-苯并[1,4]噻嗪基;R2是苯基、萘基、苊基、環(huán)己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡啶基、二嗪基、三唑基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、四唑基或咪唑基,這些基團可以被1-3個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷氧基取代,或被一個C1-6亞烷二氧基取代,以及/或被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;L1、L2、L3、L4和L5各自獨立地是一個鍵,C1-8亞烷基,C2-8亞烯基或C2-8亞炔基,或是不存在;T1、T2、T3、T4各自獨立地是(a)一個鍵,或是不存在,或是以下基團之一(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(l)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)吡咯烷亞基,哌啶亞基或哌嗪亞基(t)-C(R11)(R12)-,其中從(b)至(t)出發(fā)的鍵若是從雜原子出發(fā),則指向相鄰基團的飽和或芳族的碳原子,并且(b)-(f)基團不超過2個,(g)-(h)基團不超過3個,(i)-(t)基團不超過1個;R3是氫,羥基,C1-6烷氧基或C1-6烯氧基;R4是C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,任選地N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基,芳基-C1-6烷氧基,芳氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C3-C8)環(huán)烷基-C1-C6烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰氧基,氰基烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基,C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基-C1-6烷氧基,羥基,羥基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基氧基,雜環(huán)基氧基-C1-6烷氧基或氧基;R5和R6各自獨立地是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷基或酰基,或者與它們所鍵合的N原子一起形成一個5至6元雜環(huán),環(huán)中可含另一個N、O或S原子或者一個-SO-或-SO2-基團,其中該另一個N原子可任選地被C1-6烷基基團取代;R7和R8與它們所鍵合的碳原子一起形成一個3-7元環(huán),該環(huán)可含有1或2個-O-或-S-原子或者-SO-或-SO2-基團;R9是氫,C1-6烷基,C1-6烷氧基C1-6烷基,?;?,芳基-C1-6烷基,C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基;R10是羧基-C1-6烷基,C1-6烷氧羰基-C1-6烷基,C1-6烷基或氫;R11是氫,鹵素或C1-6烷基;R12是氫,鹵素或C1-6烷基;R11和R12與它們所連接的C原子一起,也可以是C3-8環(huán)烷基;U是氫,C1-6烷基,氰基,三氟甲基,任選取代的C3-C12環(huán)烷基,芳基或雜環(huán)基;X是一個鍵、氧或硫,或是>CR11R12、>CHOR9、-O-CO-、>CO、>C=NOR10、-O-CR11R12、-O-CR11R12-CO-NR9、-CO-NR9-或-NR9,其中從氮、氧或硫原子出發(fā)的鍵是指向Z基團的飽和碳原子或指向R1;W是氧或硫;Z是C1-6亞烷基,C2-6亞烯基,羥基-C1-6亞烷基、-O-、-N-、-S-、-O-alk-、-NR9-alk-、-S-alk-、-alk-O-、-alk-S-或-alk-NR9,其中alk代表C1-6亞烷基;并且(a)如果Z是-O-或-S-,則X是-CR11R12-,并且或是R2含有一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代基,或者R4是一個以上定義的非氫取代基;(b)如果Z是-O-alk-或-S-alk-,則X是-CR11R12-;(c)如果X是一個鍵,則Z是C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、-NR9-alk-,-alk-NR9、-alk-O-或-alk-S-;n是1,或者當X是-O-CO-時,n是0或1;m是0或1。
2.權利要求1的相應于通式(1A)的化合物 其中取代基R1、R2、R3、R4、W、X和Z、n及m均與對權利要求1的式(1)化合物所指定的定義相同。
3.權利要求1或2的化合物及其可藥用的鹽,其中R1與權利要求1中對于(A)、(B)、(C)、(D)、(E)或(F)所指定的定義相同,更優(yōu)選的是與對(B)、(D)、(E)和(F)所指定的相同;R2是苯基,吡啶基,環(huán)己基,四唑基,或是被以下基團取代的苯基、吡啶基、環(huán)己基或四唑基鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷酰氧基C1-6烷基、C1-6烷氧羰氧基C1-6烷基,C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基、C1-6亞烷二氧基,或是被一個L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U基團取代;或者是萘基或苊基;L1、L2、L3、L4和L5各自獨立地是一個鍵,C1-8亞烷基,C2-8亞烯基或C2-8亞炔基,或是不存在;T1、T2、T3、T4各自獨立地是(a)一個鍵,或是不存在,或是以下基團之一(b)-CH(OH)-(c)-CH(OR6)-(d)-CH(NR5R6)-(e)-CO-(f)-CR7R8-(g)-O-或-NR6-(h)-S(O)0-2-(l)-SO2NR6-(j)-NR6SO2-(k)-CONR6-(l)-NR6CO-(m)-O-CO-(n)-CO-O-(o)-O-CO-O-(p)-O-CO-NR6-(q)-N(R6)-CO-N(R6)-(r)-N(R6)-CO-O-(s)吡咯烷亞基,哌啶亞基或哌嗪亞基(t)-C(R11)(R12)-,其中從(b)至(t)出發(fā)的鍵若是從雜原子出發(fā),則指向相鄰基團的飽和或芳族的碳原子,并且(b)-(f)基團不超過2個,(g)-(h)基團不超過3個,(i)-(t)基團不超過1個;R3是氫,羥基,C1-6烷氧基或C1-6烯氧基;R4是C1-6烷氧基,C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,任選地N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C1-6烷氧羰基氨基-C1-6烷氧基,任選N-C1-6烷基化的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基羰基氨基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰基-C1-6烷氧基,C1-6烷基羰氧基,芳基-C1-6烷氧基,芳氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C3-C8)環(huán)烷基-C1-C6烷基化的氨甲酰-C1-6烷氧基,任選N-單烷基化或N,N-二(C1-C6)烷基化的氨甲酰氧基,氰基烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基,C3-8環(huán)烷基-C1-6烷氧基,C3-8環(huán)烷氧基-C1-6烷氧基,羥基,羥基-C1-6烷氧基,羥基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基-C1-6烷氧基,雜環(huán)基氧基,雜環(huán)基氧基-C1-6烷氧基或氧基;R5和R6各自獨立地是氫,C1-6烷基或?;?,或者與它們所鍵合的N原子一起形成一個可以另含一個N、O和S原子的5或6元雜環(huán)基;R7和R8與它們所鍵合的碳原子一起是一個可以含1或2個-O-或-S-原子的3-7元環(huán);R9是氫,C1-6烷基,?;?,芳烷基,C3-8環(huán)烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6烷基;R11是氫或C1-6烷基;R12是氫或C1-6烷基;R11和R12與它們所連接的C原子一起可以是C3-8環(huán)烷基;U是氫,C1-6烷基,C3-12環(huán)烷基,氰基,芳基或雜環(huán)基;X是氧、硫或是一個-CR11R12-、-CHOR9-、-O-CO-、-CO-、-O-CR11R12-、-O-CR11R12-CO-NR9-或-CO-NR9-基團;W是氧或硫;Z是C1-6亞烷基、O或-alk-O-,其中alk代表C1-6亞烷基;n是1,或者當x是-O-CO-時,是0或1;m是0,或者當R3是氫時,m是1。
4.權利要求1至3中任一項的化合物,其中R2是被以下基團取代的苯基金剛烷氧基-C1-6烷氧基,金剛烷基-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,雙環(huán)氧-C1-6烷氧基,雙環(huán)-C1-6烷氧基-C1-6烷氧基,鹵代芐氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基C1-6烷基,鹵代苯氧基C1-6烷氧基C1-6烷基,N-鹵代苯基吡咯烷-3-基氧基,1-甲基環(huán)己氧基C1-6烷氧基,1-甲基環(huán)己基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基氧-C1-6烷氧基,4-甲基四氫吡喃-4-基C1-6烷氧基C1-6烷氧基,C1-6烷氧基,C1-6烷氧基芐氧基C1-6烷氧基,C1-6烷基芐氧基C1-6烷氧基或C1-6烷基苯氧基C1-6烷氧基。
5.權利要求1的通式(1)化合物制造藥物的用途。
6.權利要求1的通式(1)化合物制造用于預防、延遲進展或治療高血壓、心力衰竭以及青光眼、心肌梗死、腎衰竭和再狹窄的人用藥物的用途。
7.用來預防、延遲進展或治療高血壓和心力衰竭、以及青光眼、心肌梗死、腎衰竭和再狹窄的方法,其中使用治療有效量的權利要求1通式(1)化合物。
8.含有權利要求1的通式(1)化合物和常用賦形劑的藥物制劑。
9.由各個組分組裝形成的制劑形式或藥劑盒形式的藥物聯(lián)合體,其中包含a)一種權利要求1的通式(1)化合物和b)至少一種藥物劑型,其活性成分具有心血管作用。
全文摘要
本申請涉及通式(1)的新穎的取代哌啶化合物,其中R
文檔編號A61K31/538GK101014594SQ200580022749
公開日2007年8月8日 申請日期2005年7月11日 優(yōu)先權日2004年7月9日
發(fā)明者P·赫羅爾德, R·馬哈, S·斯涂特茨, A·斯托賈諾維克, V·特欣克, N·喬特蘭德, D·貝恩克 申請人:斯皮德爾實驗股份公司
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