專利名稱：一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑及其制法，活性成分包括こ酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏和維生素B1，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的活性成分是こ酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏和維生素B1的組合物， 對こ酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因為中樞興奮藥，與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，能加強解熱鎮(zhèn)痛作用；鹽酸去氧腎上腺素可收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部黏膜充血，減輕鼻塞癥狀；馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能減輕流淚、打噴嚏、流涕等過敏癥狀；維生素BI能促進碳水化合物的代謝，維持心臟、神經(jīng)和消化系統(tǒng)的正常功能。本品適用于緩解普通感冒及流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等癥狀，也可用于過敏性鼻炎。目前國內(nèi)上市的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物固體制劑有幸福醫(yī)藥有限公司進ロ的復(fù)方氨酚腎素片和兒童復(fù)方氨酚腎素片。上述片劑雖然篩選了特定的輔料進行制備，具有一定得優(yōu)點，但藥品的長期穩(wěn)定性不理想，不利于長期存放，藥物釋放速度及藥物釋放過程不能控制，因而會給臨床使用帶來隱患。脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子形成的薄膜中間所制成的超微型球狀定向藥物載體制劑，屬于靶向給藥系統(tǒng)的一種新劑型。脂質(zhì)體作為藥物載體，具有諸多優(yōu)點如脂質(zhì)體既能包封脂溶性藥物，又能包封水溶性藥物；減輕變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)；延緩釋放，降低體內(nèi)消除速度；能有效地保護被包裹藥物，提高生物利用度；改變藥物在體內(nèi)的分布，并能靶向性釋藥，能降低藥物的毒副作用；適合多途徑給藥等。脂質(zhì)體主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜所封閉的水相中或嵌入脂質(zhì)體雙層脂質(zhì)膜中，這種微粒具有類細胞結(jié)構(gòu)，進入人體內(nèi)主藥被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機體的自身免疫功能，并改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髄等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。為了提高復(fù)方氨酚腎素藥物組合物的穩(wěn)定性，提高生物利用度，增強其靶向性，本發(fā)明人對復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑進行研究。通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，采用特定賦形劑和復(fù)方氨酚腎素藥物組合物制成的脂質(zhì)體固體制劑有效的克服了主藥穩(wěn)定性差的問題，同時提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內(nèi)的保留時間。制備脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)在于選擇適當?shù)闹|(zhì)體組成成分和制法。由于脂質(zhì)體的性質(zhì)如穩(wěn)定性、包封率、起效時間、在體內(nèi)的循環(huán)時間、生物利用度和毒副作用等與脂質(zhì)體的組成直接地密切相關(guān)，而脂質(zhì)體的組成與所要包封的藥物性質(zhì)直接地密切相關(guān)，因此，選擇什么樣的成分形成具有良好品質(zhì)的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體是亟待解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容
為了提高復(fù)方氨酚腎素藥物組合物的穩(wěn)定性，提高生物利用度，本發(fā)明人對復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑進行研究。通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，采用特定賦形劑和復(fù)方氨酚腎素藥物組合物制成的脂質(zhì)體固體制劑有效的克服了主藥穩(wěn)定性差的問題，同時提高了藥物的溶出度，增加了藥物在體內(nèi)的保留時間。本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過選用特定重量配比的對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏和維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺，可以形成品質(zhì)優(yōu)異的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，再將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發(fā)明。為了形成品質(zhì)優(yōu)良的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，重要的是尋找能與復(fù)方氨酚腎素藥物組合物良好相容從而將其良好包封且不滲漏的成膜材料，以便形成品質(zhì)優(yōu)良的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，以及尋找能與復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體形成固體制劑的藥用輔料。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進行的大量研究和實現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)特定重量配比的對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺能制成復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，其中，藥物活性成分的包封率高，脂質(zhì)體粒徑小且分布均勻，所得固體制劑中的活性成分在體循環(huán)中的保留時間顯著延長，靶向性提高，生物利用度明顯提高，療效明顯提高。一方面，本發(fā)明提供一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，其由包括以下重量配比的成分制成
對乙醜氨基酚125份
無水咖p彳卜因0-15份
鹽酸去氧腎上腺素2.5份
馬來酸氯苯那敏I份
維生素B11-1.5份
蛋黃嶙脂酰絲氨酸50-100份
嶙脂酰乙醇胺25-75份
十八胺5-20份，作為用于形成脂質(zhì)體的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化卵磷脂、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰絲氨酸和卵磷脂酰肌醇等。合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油和聚乙二醇衍生化磷脂例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000 (DSPE-mPEG2_) ;二軟酯酰膽磷脂-聚乙二醇2000 (DPPG_mPEG2_);氫化大豆磷脂酰膽堿-聚こニ醇2000 (HSPC-mPEG2000) ;ニ油酰磷脂酰膽堿-聚こニ醇2000 (DOPC_mPEG2_等。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，蛋黃磷脂酰絲氨酸特別適于作為基礎(chǔ)磷脂膜材料包封活性藥物成分，并且適于多個活性成分的包裏，從而形成優(yōu)質(zhì)的脂質(zhì)體。蛋黃磷脂酰絲氨酸是ー種天然磷脂，易于形成穩(wěn)定的脂質(zhì)體膜。當使用其他上述磷脂時，難以形成品質(zhì)優(yōu)良的脂質(zhì)體，脂質(zhì)體的包封率、穩(wěn)定性和滲漏率等性質(zhì)差。 在本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體中，相對于125重量份的對こ酰氨基酚而言，蛋黃磷脂酰絲氨酸的用量為1-20重量份。如果蛋黃磷脂酰絲氨酸的用量低于I重量份，會有大量游離的藥物活性成分未被包封，脂質(zhì)體的載藥量低；反之，如果蛋黃磷脂酰絲氨酸的用量的用量高于20重量份，則藥物活性成分的包封率下降。在本發(fā)明的蛋黃磷脂酰絲氨酸藥物組合物脂質(zhì)體中，磷脂酰こ醇胺用于調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的膜穩(wěn)定性。磷脂酰こ醇胺是與蛋黃磷脂酰絲氨酸相結(jié)合，阻止其凝聚成晶體結(jié)構(gòu)。磷脂酰こ醇胺摻入蛋黃磷脂酰絲氨酸雙層膜中，類似干“緩沖劑”ー樣起到調(diào)節(jié)膜結(jié)構(gòu)“流動性”的作用。當?shù)陀谙嘧儨囟葧r，磷脂酰こ醇胺可以使膜減少有序排列，増加流動性；當高于相變溫度吋，磷脂酰こ醇胺可以增加膜的有序排列，從而降低膜的流動性。磷脂酰こ醇胺能使脂質(zhì)體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降低氧化水平，使脂質(zhì)體穩(wěn)定性顯著增強。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，相對于125重量份的對こ酰氨基酚而言，當磷脂酰こ醇胺的用量為重量份時，能形成穩(wěn)定的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體。當磷脂酰こ醇胺的用量低于重量份時，膜穩(wěn)定性降低，藥物的活性成分易于滲漏；當磷脂酰こ醇胺的用量低于重量份時，復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體膜流動性過高，被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的藥物的活性成分易于釋放。此外，研究發(fā)現(xiàn)，當磷脂酰こ醇胺的用量為重量份時，所形成的脂質(zhì)體毒性低。研究表明，脂質(zhì)體的穩(wěn)定性與生物利用度有密切的對應(yīng)關(guān)系。穩(wěn)定性越高，生物利用度越高。因此，本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的穩(wěn)定性高，是導(dǎo)致藥物生物利用度高的因素之一。此外，本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體中，相對于125重量份的對こ酰氨基酚而言，蛋黃磷脂酰絲氨酸的用量為1-20重量份，磷脂酰こ醇胺為O. 5-10重量份時，所形成的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的包封率高。在本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體中，使用十八胺來進一步改進脂質(zhì)體膜的穩(wěn)定性。當用于蛋黃磷脂酰絲氨酸雙層膜中時，能修飾并改善膜材料的性質(zhì)，提高該雙層膜之間的化學(xué)能，從而提高脂質(zhì)體在水性液體中的化學(xué)穩(wěn)定性，和改進藥物的溶解性和包封率，進而提高復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。在本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體中，相對于125重量份的對こ酰氨基酚而言，十八胺的用量為1-10重量份。如果十八胺的用量低于I重量份，則由于其用量過低導(dǎo)致對復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的穩(wěn)定性改進不夠，反之，如果十八胺的用量高于10重量份，則用于其用量過高而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜易于泄露。研究發(fā)現(xiàn)，當使用上述特定量的對こ酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰こ醇胺和十八胺時，可以得到品質(zhì)優(yōu)良的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，其包封率和穩(wěn)定性都很高，毒性低，釋放速度低，靶向性高，生物利用度高。不受理論限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當明白，本發(fā)明可能是蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺對復(fù)方氨酚腎素協(xié)同作用的結(jié)果。另一方面，本發(fā)明提供復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備方法，該方法包括以下步驟 (a)將對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，得到類脂膜；(b)加入緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾,制得脂質(zhì)體混懸液；(C)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟
(a)中所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇；在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟
(b)中所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、和醋酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為72的磷酸鹽緩沖溶液。通過上述方法，能制備顆粒小且粒徑分布均勻的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，其包封率高，穩(wěn)定性高，不易泄漏，生物利用度高。研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體的大小是影響脂質(zhì)體在體內(nèi)分布和停留時間的主要因素，脂質(zhì)體的粒徑越小，體內(nèi)停留時間越長。通過本發(fā)明方法制備的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體顆粒小，粒徑大小分布均勻，這是其在體內(nèi)代謝率低、生物利用度高的因素之一。再一方面，本發(fā)明提供復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其由復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體和其他藥用輔料制成。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的一個優(yōu)選的實施方案中，基于125重量份的對乙酰氨基酚而言，其他藥用輔料的量為50-250重量份。在本文中，所用術(shù)語“其他藥用輔料”或“藥用輔料”的意思與賦形劑的意思相同，是指為了制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑而使用的除了復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體以外的藥用物料，包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑及其組合。在本文中，所用術(shù)語“其他藥用輔料的量”是指上述藥用輔料的重量之和。各種藥用輔料的用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各輔料在固體制劑中的一般用量進行選擇，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的一個優(yōu)選的實施方案中，稀釋劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉和甘露醇。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的一個優(yōu)選的實施方案中，崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的一種或幾種，優(yōu)選羧甲淀粉鈉。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的一個優(yōu)選的實施方案中，粘合劑選自聚維酮K30、乳糖漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、こ基纖維素、阿拉伯膠、黃原膠中的ー種，優(yōu)選為聚維酮K30。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的ー個優(yōu)選的實施方案中，粘合劑溶劑選自40-80%的こ醇溶液，優(yōu)選70%的こ醇溶液。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的ー個優(yōu)選的實施方案中，潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、微粉硅膠、聚こニ醇4000、硬脂酸中的ー種或幾種，優(yōu)選為微粉娃膠。本發(fā)明提供的復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑是ロ服制劑，包括復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片和兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。其規(guī)格為每單位復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片對こ酰氨基酚250mg、無水咖啡因30mg、鹽酸去氧腎上腺素5mg、馬來酸氯苯那敏2mg、維生素BJmg ;每單位兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片對こ酰氨基酹125mg、鹽酸去氧腎上腺素2. 5mg、馬來酸氯苯那敏lmg、維生素B1Img15作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一，本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑所用的其他藥用輔料包含，稀釋劑淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解劑羧甲淀粉鈉5_20份、粘合劑聚維酮K30 2. 5-10份、潤滑劑微粉硅膠1-5份及其組合。作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一，本發(fā)明的復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑主要包括復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體125份、稀釋劑淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解劑羧甲淀粉鈉5-20份、粘合劑聚維酮K30 2. 5-10份、潤滑劑微粉硅膠1_5份及其組合。再一方面，本發(fā)明提供上述復(fù)方氨酚腎素藥物脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備將對こ酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰こ醇胺和十八胺混合制備脂質(zhì)體粉末；(2)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制備將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體與其他藥用輔料混合，制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中相對于125重量份的對こ酰氨基酚而言，所述其它藥用輔料包括稀釋劑淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解劑羧甲淀粉鈉5-20份、粘合劑聚維酮K30 2. 5-10份、潤滑劑微粉硅膠1-5份及其組合。其中，步驟(I)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備包括以下子步驟(a)將對こ酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰こ醇胺、十八胺溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，得到類脂膜；(b)加入緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾,制得脂質(zhì)體混懸液；(C)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。步驟(2)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制備包括以下子步驟(d)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑混合，過80目篩混合均勻，加入粘合劑溶液制備軟材，過20目篩制粒，干燥；
(e)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過20目篩整粒；(f)壓片，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(a)中所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇；在本發(fā)明復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(b)中所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、和醋酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為72的磷酸鹽緩沖溶液。在本發(fā)明的方法中，還可以根據(jù)需要對脂質(zhì)體或脂質(zhì)體固體制劑進行滅菌。滅菌 方法沒有特殊要求，可以使用制藥領(lǐng)域中常用的脂質(zhì)體滅菌方法，如加熱滅菌、過濾除菌、輻射滅菌或無菌操作等。本發(fā)明制得的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，增加了藥物在體循環(huán)中的保留時間，提高了藥物的生物利用度，療效明顯提高；并且制備方法簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。在本文中，如果沒有特別地說明，含量或用量都以重量計。


圖I是復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑中的對乙酰氨基酚釋放曲線。其中
—asi纖3 β
..........:丨 :................................Jn:丨》............
具體實施例方式以下通過具體實施方式
本發(fā)明進行進一步說明，本發(fā)明的特點和優(yōu)點將隨著這些說明而變得更為清楚。實施例I復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)對こ醜氨基酚250g
無水咖4因3 Og
鹽酸去氧腎上腺素5g
馬來酸氯苯那敏2g
維生素B13g
蛋黃嶙脂酰絲氨酸200g
嶙脂酰こ醇胺50g
十八胺IOg
淀粉50g
甘露醇50g
致曱淀粉鈉IOg
聚維酮K305g
微粉硅膠2g采用以下生產(chǎn)エ藝制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片(I)將對250g對こ酰氨基酚、30g無水咖啡因、5g鹽酸去氧腎上腺素、2g馬來酸氯苯那敏、3g維生素B1JOOg蛋黃磷脂酰絲氨酸、50g磷脂酰こ醇胺、IOg十八胺溶于5000mlこ醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去こ醇，得到類脂膜；(2)加入5000ml pH值為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500r/min,使磷脂膜完全水化,用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。(4)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和50g淀粉、50g甘露醇、IOg羧甲淀粉鈉混合，過80目篩混合均勻，加入5 %聚維酮K30的70%的こ醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒,干燥；(5)將干顆粒和2g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；
(6)壓片，制得1000片復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。實施例2復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)對乙醜氨基酚250g
無水咖p彳卜因3 Og
鹽酸去氧腎上腺素5g
馬來酸氯苯那敏2g
維生素B13g
蛋黃嶙脂酰絲氨酸IOOg
嶙脂酰乙醇胺IOOg
十八胺20g
淀粉IOOg
甘露醇IOOg
羧曱淀粉鈉3 Og
聚維酮K30IOg
微粉硅膠5g采用以下生產(chǎn)工藝制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片(I)將對250g對乙酰氨基酚、30g無水咖啡因、5g鹽酸去氧腎上腺素、2g馬來酸氯苯那敏、3g維生素B1UOOg蛋黃磷脂酰絲氨酸、IOOg磷脂酰乙醇胺、20g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇，得到類脂膜；(2)加入5000ml pH值為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為1000r/min,使磷脂膜完全水化,用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用
O.45 μ m微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。(4)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和IOOg淀粉、IOOg甘露醇、30g羧甲淀粉鈉混合，過80目篩混合均勻，加入10%聚維酮K30的70%的乙醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒,干燥；(5)將干顆粒和5g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得1000片復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。實施例3兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)對こ醜氨基酚125g
鹽酸去氧腎上腺素2.5g
馬來酸氯苯那敏Ig
維生素B1Ig
蛋黃嶙脂酰絲氨酸75g
嶙脂酰こ醇胺75g
十八胺IOg
淀粉IOOg
甘露醇IOOg
羧曱淀粉鈉20g
聚維酮K30IOg
微粉硅膠5g采用以下生產(chǎn)エ藝制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片(I)將對125g對こ酰氨基酚、2. 5g鹽酸去氧腎上腺素、Ig馬來酸氯苯那敏、Ig維生素Bi、75g蛋黃磷脂酰絲氨酸、75g磷脂酰こ醇胺、50g十八胺溶于5000mlこ醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去こ醇，得到類脂膜；(2)加入5000ml pH值為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為1000r/min,使磷脂膜完全水化,用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。(4)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和IOOg淀粉、IOOg甘露醇、20g羧甲淀粉鈉混合，過80目篩混合均勻，加入10%聚維酮K30的70%的こ醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒,干燥；(5)將干顆粒和5g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得1000片兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。實施例4兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片的制備處方(1000片)
對乙醜氨基酚125g
鹽酸去氧腎上腺素2.5g
馬來酸氯 苯那敏Ig
維生素B1Ig
蛋黃嶙脂酰絲氨酸50g
嶙脂酰乙醇胺25g
十八胺20g
淀粉80g
甘露醇40g
致曱淀粉鈉IOg
聚維酮K305g
微粉硅膠2.5g采用以下生產(chǎn)工藝制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片(I)將對125g對乙酰氨基酚、2. 5g鹽酸去氧腎上腺素、Ig馬來酸氯苯那敏、Ig維生素B1AOg蛋黃磷脂酰絲氨酸、25g磷脂酰乙醇胺、20g十八胺溶于5000ml乙醇中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去乙醇，得到類脂膜；(2)加入5000ml pH值為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500r/min,使磷脂膜完全水化,用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾，制得脂質(zhì)體混懸液；(3)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。(4)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和80g淀粉、40g甘露醇、IOg羧甲淀粉鈉混合，過80目篩混合均勻，加入5 %聚維酮K30的70%的乙醇溶液IOOml制備軟材，過20目篩制粒,干燥；(5)將干顆粒和2. 5g微粉硅膠混合均勻，過20目篩整粒；(6)壓片，制得1000片兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。對比例1-4采用與分別與實施例1-4中相同的生產(chǎn)工藝，將如下表I中所示的對比例1-4中的原輔料成分分別制成復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片表I對比例1-3中所用原輔料成分
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，其特征在于主要由以下重量配比的成分制成對乙醜氨基酚125份 無水咖p彳卜因0-15份鹽酸去氧腎上腺素2.5份馬來酸氯苯那敏I份維生素B11-1.5份蛋黃嶙脂酰絲氨酸50-100份嶙脂酰乙醇胺25-75份十八胺5-20份。
2.—種權(quán)利要求I所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (a)將對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，得到類脂膜； (b)加入緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾,制得脂質(zhì)體混懸液； (c)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中， 步驟(a)中所述有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、正己烷和二氯甲烷中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇； 步驟(b)中所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、和醋酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為7. 2的磷酸鹽緩沖溶液。
4.一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于主要由權(quán)利要求I所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體和其他藥用輔料制成，其中，基于125重量份的對乙酰氨基酚而言，其他藥用輔料的量為50-250份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中所述其他藥用輔料包括稀釋劑淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解劑羧甲淀粉鈉5_20份、粘合劑聚維酮K30 2. 5-10份、潤滑劑微粉硅膠1-5份及其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其特征在于所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物固體制劑包括復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片和兒童復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體片。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項所述的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制備方法，該方法包括以下步驟 (I)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備將對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺混合制備脂質(zhì)體粉末； (2)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制備將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體與其他藥用輔料混合，制備復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑，其中所述其它藥用輔料選自包括稀釋劑淀粉25-100份和甘露醇25-100份、崩解劑羧甲淀粉鈉5_20份、粘合劑聚維酮K30 2. 5-10份、潤滑劑微粉硅膠1-5份及其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于 步驟(I)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體的制備包括以下子步驟 (a)將對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、十八胺溶于有機溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓除去有機溶劑，得到類脂膜； (b)加入緩沖溶液，振搖，攪拌20分鐘，轉(zhuǎn)速為500-1000r/min，使磷脂膜完全水化，用組織搗碎機高速勻質(zhì)乳化10-15分鐘,轉(zhuǎn)速8000r/min,用O. 45 μ m微孔濾膜過濾,制得脂質(zhì)體混懸液； (c)將上述脂質(zhì)體混懸液噴霧干燥，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末； 步驟(2)復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑的制備包括以下子步驟 (d)將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體粉末和稀釋劑、崩解劑混合，過80目篩混合均勻,加入粘合劑溶液制備軟材,過20目篩制粒,干燥； (e)將干顆粒和潤滑劑混合均勻，過20目篩整粒； (f)壓片，制得復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體固體制劑及其制法。通過選定特定重量配比的對乙酰氨基酚、無水咖啡因、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏、維生素B1、蛋黃磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺和十八胺制成品質(zhì)優(yōu)異的復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體，再將復(fù)方氨酚腎素藥物組合物脂質(zhì)體以一般的制劑方法制成固體制劑。本發(fā)明提供的脂質(zhì)體固體制劑包封率高、粒徑均勻、藥物在血液循環(huán)中保留時間長，提高了制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，減少了毒副作用，并且制備方法簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/522GK102614182SQ20121005252
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月2日
發(fā)明者廖愛國, 曹仕霞 申請人:海南美大制藥有限公司